BR112013027028B1 - Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "preparo de gadobutrol de alta pureza". a presente invenção refere-se a um processo para produzir o gadobutrol de alta pureza em uma pureza (de acordo com hplc) maior do que 99,7 ou 99,8 ou 99,9% e o uso para o preparo de uma formulação farmacêutica para a administração parenteral. o processo é executado usando condições de cristalização especificamente controladas. os desenvolvimentos mais recentes no campo dos agentes de contraste mr contendo gadolínio (ep 0448191 b1, patente ca 1341176, ep 0643705 b1, ep 0986548 b1, ep 0596586 b1) incluem o agente de contraste mrt gadobutrol (gadovist(r) 1.0) que foi aprovado há um tempo relativamente longo na europa e mais recentemente também nos eua sob o nome gadavist(r).
Description
[0001] A presente invenção se refere a um processo de preparar o gadobutrol com elevada pureza, o gadobutrol em uma pureza superior a 99,7 ou 99,8 ou 99,9% e ao uso para o preparo de uma formulação farmacêutica para a aplicação parenteral.
[0002] Os desenvolvimentos mais recentes no campo dos agentes de contraste MR contendo gadolínio (EP 0448191 B1, US 5,980,864, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1) incluem o agente de contraste MRT gadobutrol (Gadovist® 1.0) que foi aprovado há um tempo relativamente longo na Europa e mais recentemente também nos EUA sob o nome Gadavist®.
[0003] A ação do contraste é à base do gadobutrol, um complexo não-iônico consistindo em gadolínio (III) e do ligante macrocíclico ácido di-hidróxi hidroximetil propiltetraazo ciclododecano triacético (bu- trol), que leva entre outras coisas nas dosagens clinicamente recomendadas a tempos de relaxamento mais curtos dos prótons da água dos tecidos,
[0004] Devido à sua importância para o diagnóstico por imagem, particularmente como diagnóstico por MRI, complexos metálicos, particularmente o complexo com gadolínio N-(1 -hidroximetil-2,3-di- hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetra- azociclododecano"gadobutrol" (DE 4009119) pode ser preparado por várias vias. Apesar do progresso feito em comparação com os processos originais, há ainda uma necessidade de síntese que seja mais ambientalmente amigável e rentável, e seja adequada para a implementação especialmente em uma escala industrial. Especialmente, há uma elevada exigência por alta produtividade do produto e alta quali-dade. Nos últimos anos, tem existido uma tendência em substituir alguns ou todos os agentes de contraste de cadeia aberta por agentes de contraste cíclicos. Aqui, existe a exigência pela produção de produtos particularmente puros, que adicionalmente também devem ser rentáveis. Em geral, estas são exigências que são mutuamente exclusivas, já que os produtos de alta qualidade são caros para produzir devido a medidas de purificação específicas. Para o ótimo controle de qualidade, é necessário ter disponível um método altamente confiável de determinação analítica que permita a detecção e a quantificação de todos os componentes menos relevantes presentes.
[0005] Consequentemente, há uma necessidade de um processo economicamente favorável para produção de gadobutrol, e também de um método analítico que permita a detecção seletiva e a quantificação de quantidades mínimas de componentes menos relevantes (monitoramento da produção).
[0006] Aspectos muito importantes na preparação de gadobutrol são qualidade e custos de produção do produto final. Devido a exigências reguladoras, os padrões de alta qualidade têm de ser ajustados. De interesse neste contexto são a pureza e o teor do composto ativo. Ligado à pureza, é particularmente o espectro de subprodutos tendo de ser monitorado. Os componentes menos relevantes têm de ser to- xicologicamente qualificados e avaliados. Consequentemente, eles são listados em especificações e a ocorrência máxima no produto é definida. Por razões da segurança dos produtos e pelo bem do paciente, o espectro de subproduto e/ou a presença de contaminantes indivi-duais são mantidos como baixos enquanto possível.
[0007] Neste contexto, o polimorfismo do composto ativo é de importância, já que isso está estreitamente relacionado à solubilidade em água e o prazo de armazenamento. Consequentemente, é desejável para o processo de acordo com a invenção produzir a forma polimorfa tendo uma melhor solubilidade em água e é a mais estável pelo arma-zenamento.
[0008] A técnica anterior descreve uma preparação de alta rentabilidade de gadobutrol partindo do cicleno (1,4,7,10-tetra- azociclododecano) da fórmula 1, que é conhecido da literatura (DE19608307
[0009] A técnica anterior muito próxima (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 e DE 19724186 A, DE19608307 A) e EP 1343770 B1 descrevem processos onde o ligante butrol é isolado como um complexo de lítio e convertido adicionalmente no produto final.
[00010] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo que permita o gadobutrol ser produzido no alto rendimento e na pureza mais alta (concordando com a especificação).
[00011] Este objetivo é atingido pela invenção, um processo de produzir o gadobutrol com elevada pureza (= o complexo com gadolí- nio do N-(1 -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil) -1,4,7-triscarboximetil- 1,4,7,10-tetra-azociclododecano) que compreende a reação do materi-al de partida cicleno (1,4,7,10-tetra-azociclododecano) com 4,4-dimetil- 3,5,8-trioxobiciclo [5,1,0] octano e cloreto de lítio no álcool em temperaturas elevadas, alquilação com o monocloroacetato de sódio em meio alcalino, trabalho sob condições ácidas, remoção dos sais e adição de óxido de gadolínio, depois o ajuste do pH com o hidróxido de lítio a um valor neutro ligeiramente básico, concentração da solução e adição de álcool, depois aquecendo sob o refluxo e, após o arrefecimento, isolamento e secagem do produto bruto, dissolução do produto bruto em água e purificação em resina de troca iônica, depois tratamento com o carbono ativado seguido da filtração estéril, depois fervendo sob o refluxo, arrefecimento e isolamento e secagem do produto.
[00012] Este é particularmente um processo onde o material de partida cicleno (1,4,7,10-tetra-azociclododecano) é reagido com 4,4- dimetil-3,5,8-trioxobiciclo [5,1,0] octano e cloreto de lítio em isopropa- nol em temperaturas elevadas, depois destilado em água e alquilado com o monocloroacetato de sódio em meio alcalino, trabalhado sob condições hidroclorídricas, os sais são removidos pela adição do metanol e o ligante bruto é reagido com o óxido de gadolínio em água em temperaturas elevadas, o pH é depois ajustado com o hidróxido de lítio de 7,1 a 7,4, a solução é concentrada e o etanol é acrescentado em tal quantidade que um teor de água de 7 a 17%, preferivelmente de 8,0 a 9,0%, são atingidos, a mistura é depois aquecida sob o refluxo durante pelo menos 60 minutos e o produto bruto é, após o arrefecimento, isolado e seco, preferivelmente seca de 46 a 48°C, o produto bruto é depois dissolvido em água e purificado em uma cascata de resina de troca iônica, onde a solução é passada primeiro através da resina de troca iônica ácida e depois através da básica, a solução purificada, tendo uma condutividade < 40 pS/cm, é depois concentrada, tratada com o carbono ativado, submetida à filtração estéril e, pela adição exata de etanol, é ajustada a um teor de água na faixa de 7 a 17%, preferivelmente de aproximadamente 11%, depois fervida sob o refluxo e resfri- ada, e o produto é isolado e seco.
[00013] Esse é um processo em particular onde o material de partida cicleno (1,4,7,10-tetra-azociclododecano) é reagido com 4,4-dimetil- 3,5,8-trioxobiciclo [5,1,0] octano e cloreto de lítio em isopropanol em temperaturas elevadas, depois destilado em água e alquilado com o monocloroacetato de sódio em meio alcalino e trabalhado sob condições hidroclorídricas, os sais são removidos pela adição do metanol e o ligante bruto é reagido com o óxido de gadolínio em água em temperaturas elevadas, o pH é depois ajustado com o hidróxido de lítio de 7,1 a 7,4, a solução é concentrada e o etanol é acrescentado em tal quantidade que um teor de água de particularmente preferivelmente 8,5% é atingido, a mistura é depois aquecida sob o refluxo durante pelo menos 60 minutos e o produto bruto é, após o arrefecimento, isolado e seco de 46 a 48°C, o produto bruto é depois dissolvido em água e purificado em uma cascata de resina de troca iônica, onde a solução é passada primeiro através da resina de troca iônica ácida e depois através da básica, a solução purificada, tendo uma condutividade < 20 pS/cm, é depois concentrada, tratada com o carbono ativado, depois submetida à filtração estéril e, pela adição exata de etanol durante o período de 120 minutos, ajustada a um teor de água de 10 a 12%, preferivelmente 11%, depois fervida sob o refluxo e resfriada, e o produto é isolado e seco, preferivelmente seco de 53 a 55°C.
[00014] Para as cascatas de resina de troca iônica, as seguintes resinas de troca iônica são empregadas no processo:
[00015] As resinas de troca iônica adequadas são os resinas trocadoras de íons comerciais usuais.
[00016] Vantajosamente, a resina de troca iônica ácida usado é Amberlite IRC 50, e a resina de troca iônica básica usada é IRA 67. Depois dessa purificação por uma cascata de resina de troca iônica, onde a solução é passada primeiro através da resina de troca iônica ácida e depois através da básica, a solução assim purificada, tendo uma condutividade < 20 pS/cm, é depois concentrada, tratada com o carbono ativado, tal como carbono ativado da Norit SX Plus, depois submetida à filtração estéril e, pela adição exata de etanol durante o período de 120 minutos, ajustada a um teor de água de preferivelmente 11%, depois fervida sob o refluxo e resfriada, e o produto é isolado e seco de 53 a 55 °C.
[00017] Uma descrição detalhada do novo processo de acordo com a invenção é dada detalhadamente: • Depois da complexação do ligante butrol, presente na solução aquosa, com o óxido de gadolínio (120 minutos, 90°C) e ajuste do pH com o monoidrato de hidróxido de lítio ao pH 7,1 a 7,4, a mistura é substancialmente concentrada sob pressão reduzida. O etanol é acrescentado à solução remanescente. Aqui, é assegurado que o teor de água final atingido seja de 7,0 a 9,5%, preferivelmente de 8,0 a 9,0%, e particularmente preferivelmente 8,5% (isso é atingido pela nova adição de etanol ou alternativamente de água). A mistura é aquecida sob o refluxo (60 minutos), e a agitação é continuada em uma temperatura de camisa de 100°C durante 480 minutos. A mistura é resfriada a 20°C. O produto bruto é isolado usando uma centrífuga ou filtro nutsch de pressão, e a torta filtrada é lavada com etanol e depois seca a 58°C (camisa) sob pressão reduzida até que uma temperatura interna de 48°C seja atingida. • O produto bruto (gadobutrol, bruto) é dissolvido em água. A nova purificação é efetuada via uma cascata de resina de troca iôni- ca no modo abaixo: a solução aquosa é inicialmente acrescentada à resina de troca iônica ácida AMBERLITE IRC 50. O eluído é depois acrescentado diretamente à resina de troca iônica básica IRA 67. O eluído é bombeado de volta sobre a resina de troca iônica ácida etc. A solução é reciclada até que a condutividade da solução tenha atingido um valor < 20 pS/cm. No evaporador de camada fina, a solução é depois concentrada cuidadosamente e suavemente a 50 mbar. O trata-mento com resina de troca iônica fornece um produto que já é de muito alta qualidade. A análise mostra que muito poucas quantidades dos seguintes componentes ainda estão presentes: Vide Figura 14, fórmula III.
[00018] Devido à sua carga negativa, Gd-DOTA é adsorvido completamente na resina de troca iônica aniônica. Gd-DO3A é um composto eletricamente neutro e não é desse modo, absorvido na resina de troca iônica. Em contraste com outras duas impurezas (ligantes di- TOBO e ligante butrol), o Gd-DO3A tem uma natureza mais lipofílica. Entretanto, surpreendentemente, a análise detecta os ligantes diaste- reoisoméricos di-TOBO (os complexos de Gd potenciais, que não são muito estáveis, podem perder o gadolínio na resina de troca iônica ca- tiônica). Além disso, é observada a ocorrência do ligante butrol livre (aqui, também, a resina de troca iônica ácida pode remover Gd do complexo). Para a pessoa versada na técnica, a ocorrência dos ligantes di-TOBO e do ligante butrol depois dessa etapa de purificação é surpreendente, já que iria se esperar que potencialmente as substâncias que contêm amina e grupos ácidos são absorvidas quantitativamente pela resina de troca iônica.
[00019] Visto que os 3 subprodutos mencionados são as impurezas críticas que em todos os casos devem ser mantidas tão baixas quanto possível, uma nova etapa de purificação é necessária. Aqui, as condições têm de ser escolhidas de tal modo que o rendimento máximo com a qualidade ótima seja atingido.
[00020] Pela adição de água, a fração concentrada que contém o produto da purificação de troca iônica é ajustada a uma concentração de 19,1 a 20,9% (p/p). Isso é seguido do tratamento com o carbono ativado, o objetivo do qual é a maior redução possível do valor de en- dotoxina do produto (preparação para administração parenteral). Neste ponto final, o produto é agitado com NORIT SX plus (condutividade 20 pS) a 20°C durante 60 minutos e depois separados do carbono pela filtração, e o filtrado é filtrado através uma vela de filtração estéril e concentrado suavemente sob pressão reduzida (temperatura da camisa no máximo a 80°C). A temperatura de camisa é baixada a 75°C e uma primeira quantidade parcial de etanol é acrescentada, uma segunda quantidade parcial de etanol é depois acrescentada durante o período de 120 minutos de tal modo que a temperatura (interna) não caia abaixo de 72°C. O teor de água da solução é determinado de acordo com o método Karl-Fischer. O valor deve ser de 10,0 a 12,0, preferivelmente de 10,5 a 11,5%, particularmente preferivelmente 11%. Se o valor desejado não for atingido, ele pode ser precisamente ajustado por nova adição de água ou etanol. A mistura é depois fervida sob o refluxo durante 120 minutos. A mistura é deixada resfriar a 20°C e o produto é isolado usando uma centrífuga ou um filtro nutsch de pressão, a torta filtrada sendo lavada com etanol.
[00021] A secagem do gadobutrol, puro é realizada sob pressão reduzida em uma temperatura interna > 53°C e uma temperatura de camisa de 55°C. O produto final é colocado em bolsas de PE revestidas de alumínio. Pela seleção apropriada dos parâmetros de secagem, é possível reduzir a quantidade residual de etanol a < 202 ppm.
[00022] A invenção também se refere ao gadobutrol de uma pureza (de acordo com HPLC) superior a 99,7 ou 99,8 ou 99,9% e ao gadobutrol de uma pureza superior a 99,7 ou 99,8 ou 99,9%, compreendendo íons livres de gadolínio III em uma quantidade inferior a 0,01%, tendo um teor residual do solvente etanol inferior a 200 ppm e compreendendo o ligante butrol (= N-(1 -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7- triscarboximetil-1,4,7,10-tetra-azociclododecano) em uma proporção inferior a 0,03%.
[00023] Uma exigência é manter o teor do formador do complexo livre (ligante butrol, fórmula 3) tão baixo quanto possível.
[00024] Durante a preparação da composição farmacêutica GADO- VIST® um pequeno excesso de formador de complexo (da ordem de aproximadamente 0,1 %) na forma do complexo cálcio/butrol (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093) é acrescentado à formulação. O calcobu- trol é um aditivo nas formulações farmacêuticas de gadobutrol e tem a tarefa de prevenir uma liberação de gadolínio livre na formulação (soluções) (ver EP 0 270483 B2).
[00025] Esta aproximação assegura a estabilidade máxima das soluções aquosas e permite o armazenamento por um relativamente longo período de tempo. O problema encontrado durante o armazenamento de agentes de contraste compreendendo gadolínio em solução aquosa é a trans-quelação do gadolínio no complexo com íons metálicos do vidro dos frascos (por exemplo Zn, Cr, etc.), que também formam complexos estáveis e resultariam na formação de íons tóxicos de gadolínio livre. Se nenhum excesso do formador de complexo for acrescentado à formulação, o gadolínio livre é formado. Ao contrário o termodinamicamente menos estável complexo de cálcio do ligante butrol prontamente troca o cálcio. Como o cálcio é um elemento que ocorre naturalmente no corpo, o mesmo é toxicologicamente aceitável e assim assegura a segurança absoluta do paciente (a formação do gadolínio livre pode ser excluída com a certeza absoluta).
[00026] O excesso do formador de complexo (na forma do complexo de cálcio) na formulação é limitado por uma especificação muito estreita (de 0,08 a 0,14%), e o uso do gadobutrol com elevada pureza no qual a proporção do ligante butrol é tão baixa quanto possível é, desse modo, um já que de condição prévia de outra maneira o excesso do formador de complexo total seria > 0,14% mol (soma de complexo cálcio/butrol e ligante butrol). Isso leva lotes "fora da especificação", isso é, lotes que não ajustam a especificação, na produção farmacêutica, que resultaria em perdas econômicas consideráveis. Isso representou um problema sério na preparação inicial de gadobutrol e houve, desse modo, uma necessidade urgente de controlar este componente menos relevante (ligante butrol) por um processo de produção estável e por um método analítico sensível.
[00027] Uma condição prévia essencial da preparação do gadobutrol com elevada pureza é um método analítico especial que permita a detecção e a quantificação de produtos principais e subprodutos (impureza). Por muito tempo, o problema principal especificamente na análise gadobutrol foi esta quantificação da proporção do ligante butrol livre. A detecção que já foi só por um método de titulação não-seletivo (ver exemplos), os ligantes di-TOBO (ver o esquema de fórmula abaixo de) também foram medidos e a totalização foi mostrada. Todos os lotes gadobutrol preparados conforme a técnica anterior foram caracterizados por este "método de totalização". Quanto ao limite crítico acima descrito baseado no teor do formador do complexo livre (ligante butrol), isso era uma situação absolutamente insatisfatória, que tinha de ser resolvida. Além do objetivo de fornecer um ótimo processo de preparação que forneça um produto da qualidade excelente é desse modo, um outro objetivo fornecer um processo analítico para monitorização seletiva da impureza principal que permita a determinação do teor de ligante butrol e ligante di-TOBO com uma exatidão < 0,01%. Só combinando processo de preparação e análise, é possível produzir gadobutrol > 99,7% (=> 99,9% uma qualidade de mancha/pico).
[00028] O novo processo de acordo com a invenção permite, pela combinação de condições de cristalização especificamente controladas, junto com um método analítico altamente seletivo, de detectar subprodutos < 0,01%, e assim fornecer o controle muito bom sob a pureza do composto ativo gadobutrol, e manter o nível de impurezas tão baixo quanto possível.
[00029] O esquema de preparação abaixo serve para ilustrar a origem da impureza principal de gadobutrol: Vide Figura 12, Fórmula II
[00030] Começando com o cicleno (1,4,7,10-tetra-azociclododecano), que é conhecido na literatura, em uma primeira etapa na qual o anel de biciclotrioxaoctane (TOBO) é fundido tal como descrito em EP 0986548 B1 (Schering AG) (abertura do epóxido com o cloreto de lítio em isopro- panol sob o refluxo leva ao N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepanil-5) - complexo 1,4,7,10-tetra-azociclododecano/LiCI). Além do composto mo- nossubstituído desejado, dois novos compostos são obtidos como subprodutos. Estes são o duplamente produtos de alquilado (Di-TOBO = 1,7- e 1,4- bis (N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5il)-complexo1,4,7,10- tetraazaciclododecan/LiCI), que são também obtidos na forma de com-plexos de Li (4 diastereoisômeros de compostos substituídos 1,4- e 1,7- na forma racêmica, isto é, um total de 8 espécies). Depois da reação, os produtos não são isolados mas a mistura é diretamente adicionalmente processada. O produto bruto desta etapa de reação ainda compreende o cicleno (1) residual não reagido que é transferido na etapa seguinte (pela destilação, o solvente de isopropanol é substituído com a água).
[00031] Na etapa seguinte, usando o sal de sódio de ácido cloroa- cético, os produtos são alquilado sob condições básicas controladas para fornecerem os ácidos acéticos correspondentes (etapa butrol). É importante manter o pH> 12 sempre. Nesta etapa de processo, a impureza contida no produto principal é são alquilado, também, dando um espectro de impureza característico neste estágio. Além do diaste- reoisomérico os ligantes di-TOBO, DOTA e DO3A (pela alquilação incompleta) são formados do cicleno. Depois do trabalho ácido com o ácido clorídrico, os sais (principalmente NaCI) são filtrados de depois da adição do metanol e o ligante butrol está preparado como uma solução aquosa para a complexação com o óxido de gadolínio.
[00032] A complexação com o óxido de gadolínio em água dá um produto bruto correspondente que, componente como principal, compreende essencialmente gadobutrol. Entretanto, os subprodutos descritos acima são ligantes também complexantes pelo gadolínio, e eles fornecem os complexos Gd correspondentes (4 diastereoisomérico complexos de Gd-di-TOBO, Gd-DOTA, Gd-DO3A).
[00033] Nesses termos, o processo é análogo ao procedimento da técnica anterior. A técnica anterior descreve o uso de etanol para cristalização de gadobutrol bruto e puro, e o etanol aquoso também é mencionado.
[00034] Surpreendentemente, foi encontrado agora que, pela seleção apropriada dos parâmetros de cristalização tanto nos estágios brutos como puros do gadobutrol, é possível atingir rendimentos excelentes e qualidades de produto superiores.
[00035] O que é novo é o procedimento específico descrito abaixo que permite a preparação do gadobutrol com elevada pureza tendo pureza (de acordo com HPLC) > 99,7 ou 99,8 ou 99,9% em 4 etapas de processo:
[00036] Um fator importante no novo processo de acordo com a invenção é, surpreendentemente, o ajuste exato de um determinado teor de água na cristalização tanto do produto bruto como do produto puro. Surpreendentemente, os limites são muito estreitos e fornecem resultados ótimos somente nesta faixa de variação. Surpreendentemente, selecionando um teor de água específico, é possível reduzir a quantidade de ambas, a impureza lipofílica (por exemplo DO3A) e também a impureza fortemente hidrofílica (ligantes di-TOBO, ligante butrol), com um rendimento total ótimo de gadobutrol. Para a pessoa versada na técnica, isso não foi óbvio, e foi, desse modo, surpreendente para todos.
[00037] Os rendimentos totais obtidos no novo processo de acordo com a invenção (começando com o cicleno) são excelentes e são mostrados na tabela abaixo:
[00038] Em combinação com a pureza muito alta, um tão alto rendimento total leva a uma melhora significante em termos econômicos do processo de produção.
[00039] A representação esquemática abaixo resume como o rendimento total e a pureza são relacionados ao teor de água na cristalização final (o princípio também se aplica à primeira cristalização):
[00040] Vide Figura 4: Rendimento, pureza e teores de água depois da cristalização final.
[00041] Com o teor de água crescente (lado esquerdo), uma redução no rendimento e ao mesmo tempo um aumento de impureza lipofílica são observados. Com teor de água reduzindo (lado direito), o rendimento aumenta; entretanto, ao mesmo tempo aumenta a proporção de impurezas hidrofílicas. Consequentemente, foi muito surpreendente que um tão alto rendimento total (em comparação com a técnica anterior) pudesse ser atingido combinado com uma qualidade excelente.
[00042] Um novo ponto importante do processo de acordo com a invenção está baseado no fato de que praticamente só um polimorfo principal é obtido na preparação (um segundo polimorfo não desejado também é observado, mas só em quantidades insignificantes). As propriedades físicas são de grande interesse e muito importantes porque elas estão relacionadas à estabilidade no armazenamento e à solubilidade do produto. Com um prazo da validade longo, é possível produzir estoques do produto que pode depois ser usado para produzir a preparação farmacêutica, no presente caso GADOVIST®, sob encomenda. Isso permite uma flexibilidade ótima no processo de preparação.
[00043] É encontrado que 2 polimorfos estão presentes na forma de monoidratos (teor de água 3 a 3,5%):
[00044] Monoidrato I e monoidrato II (vide exemplos na parte final).
[00045] Foi encontrado que, quando uma pureza muito alta, preferivelmente > 99,7 ou 99,8 ou 99,9%, é atingida, o que está presente é substancialmente o polimorfo I. Isso é importante já que este polimorfo também tem propriedades mais favoráveis em comparação com o polimorfo II, particularmente quanto à solubilidade dos polimorfos em água. A melhor solubilidade do polimorfo I assegura a preparação ótima das formulações farmacêuticas (soluções para administração parenteral em água). De interesse especial aqui é a solução 1 molar de GADOVIST® que é baseada especificamente na alta solubilidade do gadobutrol. Quanto melhor a solubilidade do material na produção farmacêutica, melhor e mais reprodutível o processo. Isso assegura uma alta segurança e uma reprodutibilidade na preparação.
[00046] Solubilidades dos polimorfos I e II em água.
[00047] A tabela abaixo mostra a solubilidade dos dois polimorfos Ie II de gadobutrol a 20°C em água.
[00048] Os valores determinados para a solubilidade de gadobutrol mostram que é solúvel em água em quase qualquer razão. Surpreendentemente, o polimorfo I monoidrato I é mais solúvel do que o monoi- drato II. Isso é favorável em relação ao processo de preparação da formulação, mas não tem nenhum efeito sobre a segurança da preparação (no caso do polimorfo II, a agitação mais longa é necessária/em geral, os lotes compreendendo uma proporção do polimorfo II não são usados por causa de um processo padronizado de preparação).
[00049] Estabilidade no armazenamento.
[00050] Os três lotes do monoidrato I e um lote do monoidrato II foram guardados sob condições ICH. Ambas as formas permaneceram inalteradas durante 6 meses a 40°C/umidade atmosférica relativa de 75% e durante 36 meses a 25°C/umidade atmosférica relativa de 60% e 30°C/umidade atmosférica relativa de 75%. Nenhum produto de de-composição foi observado, e nenhum outro parâmetro da especificação foi substancialmente modificado. No armazenamento, os lotes mantiveram o seu estado sólido.
[00051] Comportamento dos monoidratos durante a preparação da composição farmacêutica.
[00052] As diferenças entre os dois monoidratos I e II foram observadas durante a dissolução do composto ativo. Em geral, o tempo necessário para colocar o monoidrato I em solução é 45 minutos de 40 a 50°C. Durante este tempo, o monoidrato II não foi completamente dissolvido. Para a dissolução, períodos de tempo significativamente mais longos foram necessários.
[00053] Caraterização analítica do gadobutrol.
[00054] Como já mencionado, o problema principal na análise foi a análise da diferenciação e a quantificação do ligante butrol e do ligante di-TOBO. Surpreendentemente, foram encontradas condições que permitiram a determinação desta impureza principal com uma exatidão analítica < 0,01%, que representa uma ruptura principal em toda a cadeia de produção. Com este processo, pela primeira vez, foi possível diferenciar os processos de cristalização em relação às suas eficiência e produtividade. As tabelas abaixo mostram os parâmetros essenciais desse método (vide também os exemplos). Condições de HPLC Comprimento de coluna: 250 mm Diâmetro interno: 4,6 mm Fasel estacionária: Luna Fenil-Hexil 3 pm Temperatura de coluna: 50°C Temperatura de autoamostrador: 10°C Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Detector de coroa: 100 pa Detector de UV: 195 nm Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Parâmetros do gradiente: Fase A móvel: 0,0025% de ácido fórmico forte + 0,5% de aceton itri la Fase B móvel: acetonitrila.
[00055] A qualidade dos lotes gadobutrol preparados pelo novo processo de acordo com a invenção para cristalização específica pode ser resumida como se segue:
[00056] O processo de acordo com a invenção permite a produção rentável de gadobutrol em lotes individuais em uma escala de 100 quilogramas. Aqui, selecionando os parâmetros de cristalização, foi possível atingir o rendimento ótimo combinado com uma pureza ótima. Devido à elevada pureza, é possível produzir o polimorfo I de uma maneira reprodutível, que significa primeiramente grande flexibilidade em relação ao armazenamento do composto ativo e em segundo lugar uma boa taxa de dissolução na produção da formulação farmacêutica.
[00057] A invenção adicionalmente compreende o uso do gadobutrol com elevada pureza para produzir uma formulação farmacêutica para administração parenteral. As condições de tal preparação são conhecidas da técnica anterior e são familiares para a pessoa versada na técnica (EP 0448191 B1, Patente CA 1341176, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1).
[00058] A invenção é ilustrada pelos exemplos abaixo, onde os seguintes métodos analíticos foram usados:
[00059] Métodos: 1) Métodos usados para determinar a pureza:
[00060] O método descrito abaixo foi usado primeiro e também serviu para determinar a pureza dos processos de preparação descritos na técnica anterior. I .1. Método: titulação fotométrica não seletiva dos formadores de complexo livres.
[00061] Princípio do método:
[00062] O composto ativo é quantificado pela titulação. A modificação na cor é monitorada fotometricamente.
[00063] Reagentes: Solução 1N de hidróxido de sódio Ácido clorídrico 1% [m/V] Água Rg 0688, a solução III de indicador/tampão Solução de padrão 0,00025N de sulfato de gadolínio Solução de padrão 0,00025M de edeteato de sódio
[00064] Procedimento de teste:
[00065] Para laboratórios compreendendo equipamentos de análise automatizada, o procedimento de trabalho abaixo não se aplica; é substituído pelo procedimento correspondente de trabalho de laboratório.
[00066] Solução do teste:
[00067] Em um copo grande 50 ml_, 0,2250 a 0,2750 g da substância de teste, m, é dissolvido em um copo grande de 50 ml_ em 5,0 ml_ da solução de sulfato de gadolínio, V [1], A solução é depois aquecida em um banho de água fervente por 15 minutos. Os após o arrefecimento, 10,0 ml_ de indicador Rg 0688/solução tampão III é acrescentada, e o pH é ajustado a 5,0 usando ácido clorídrico 1% [p/v] ou solução de hidróxido de sódio 1N. O pH é potenciometricamente medido usando uma combinação de eletrodo de vidro.
[00068] Prática:
[00069] Com a agitação magnética, a solução de edeteato de sódio, V [2], é titulada na solução de teste até que o ponto final eletronicamente determinado seja atingido. A modificação da cor de violeta- vermelho via amarelo-laranja a amarelo é monitorada fotometricamen- te. A avaliação é realizada traçando a curva ou usando o software do instrumento. O ponto de equivalência é determinado estendendo a linha de partida e a tangente da virada; o volume de titulação lido corresponde à solução padrão, V [2], consumido.
[00070] Condições de teste:
[00071] Instrumento: por exemplo Titroprocessor 682, de Metrohm.
[00072] Fotômetro: por exemplo Fotômetro de fibra ótica 662.
[00073] Comprimento de onda: 570 nm.
[00074] Valor inicial de transmissão: 15%.
[00075] Bureta: por exemplo Dosimat 665; 10 ml_ precisão de 0,005 ml_.
[00076] Taxa de titulação: alta.
[00077] Agitador: agitação intensa.
[00078] Cálculos:
[00079] Formador do complexo livre em %, calculo como butrol (ZK 00150307), calculo para substância anidra e sem solvent
V [1] = consumo de solução de sulfato de gadolínio em mL VI [2] = consumo de solução de padrão de edeteato de sódio em mL T [1] = título de solução de sulfato de gadolínio T [2] = título de solução de edeteato de sódio m = substância de teste pesada, em g m = substância de teste pesada, em g W = resultado de medição de água de método de teste em % LM = resultado de medição de etanol de método de teste em % 450.49 = massa de molar de ZK 00150307 em g/mol
[00080] 1 mL da solução de padrão de edeteato de sódio corres ponde a 450,49 mg de ZK 00150307. 2) Novo método seletivo para determinação de ligantes butrol e di-TOBO.
[00081] No contexto do desenvolvimento do novo processo de preparação de acordo com a invenção para o gadobutrol, um método HPLC muito específico de diferenciação do ligante butrol de outra impureza (por exemplo: o ligante de di-TOBO) foi desenvolvido:
[00082] Parâmetros de método: Condições de HPLC Comprimento de coluna: 250 mm Diâmetro interno: 4,6 mm Fase 1 estacionária: Luna Fenil-Hexil 3 pm Temperatura de coluna: 50°C Temperatura de autoamostrador: 10°C Taxa de fluxo: 1.0mL/min Detector de coroa: 100 pA Detector de UV: 195 nm Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
[00083] Parâmetros de gradiente: Fase A móvel: 0,0025% ácido fórmico forte + acetonitrila a 0,5% Fase B móvel: acetonitrile
[00084] Fase A móvel: 50 pl de ácido fórmico forte 50% em 995 g de água + 5 ml_ de ACN pipeta em utilização de uma pipeta de transferência Qualidade ácido fórmico: para HPLC ou LC-MS Qualidade de acetonitrila: Hiper grau
[00085] Solução de teste: em frascos de 10 ml_, as amostras são dissolvidas na fase A móvel, e o frasco enchido à marca. Volume de injeção: 20 pl Notas: pesado: 25,0 mg/10 ml_
[00086] As amostras têm de ser enchidas em frascos de polipropi- leno.
[00087] A tabela abaixo mostra os tempos de retenção de gadobutrol e as impurezas principais relevantes:
[00088] Tempos de retenção e tempos de retenção relativos.
[00089] A síntese de Gd-di-TOBO (n° 1b, o contraíon usado foi acetato em vez do cloreto):
[00090] Para um método de determinação inequívoco do complexo com gadolínio do ligante di-TOBO, isso esteve especialmente preparado (EP 0985548 B1, Exemplo 1). Entretanto, foi encontrado nas investigações que não há nenhum complexo Gd do ligante di-TOBO presente no produto final (o complexo não é suficientemente estável e provavelmente decompõe-se na resina de troca iônica ácida) Vide Figura 13, Fórmula III Vide Figura 5 espectros do MS Exemplo 1 Preparação de gadobutrol (complexo de Gd de N-(1- hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil) -1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetra- azociclododecano)
[00091] De modo similar a Exemplo 1 e Exemplo 5 a publicação aberta EP 0986548 B1, que começam com o cicleno, o gadobutrol, bruto é preparado em uma reação de um pote e depois purificada em resinas trocadoras de íons e finalmente convertido pela cristalização em gadobutrol, puro. A. Preparação de gadobutrol, bruto
[00092] 160 quilogramas do cicleno (1,4,7,10-tetra-azociclodo- decano), 154 quilogramas de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxobiciclo [5,1,0] oc- tano e 34,7 quilogramas do cloreto de lítio são inicialmente carregados em 325 quilogramas de isopropanol e aquecidos sob o refluxo por 1320 minutos.
[00093] 1250 L de água são acrescentados, e a mistura é destilada até que uma temperatura interna de 78°C seja atingida. A mistura é depois composta com 805 L de água, e 375 quilogramas do monoclo- roacetato de sódio são acrescentados a 35°C, seguidos em 120 quilogramas da resistência de 50% solução de hidróxido de sódio aquosa. A mistura é aquecida a uma temperatura interna de 65°C, e novos 85 quilogramas da resistência de 50% a solução de hidróxido de sódio aquosa é acrescentada. Se o pH cair abaixo de 12, é reajustado com 10 quilogramas da solução forte de hidróxido de sódio aquoso 50% (gradual). A mistura é agitada em uma temperatura interna de 65°C durante 90 minutos. Após o arrefecimento a 50°C, 240 quilogramas de ácido clorídrico aquoso de 36% são acrescentados de tal modo que o pH é agora 3,1 a 4,9 (se adequado, o ácido clorídrico adicional tem de ser acrescentado; é importante que o pH de alvo seja atingido). Em uma temperatura de camisa de 95°C e sob pressão reduzida, o solvente (mistura de isopropanol/água) é depois destilado da uma soma total de 1200 quilogramas.
[00094] Em 40°C, 2554 quilogramas do metanol são acrescentados e o pH é ajustado a 1,4 ou menos (1,1 a 1,3, condição favorável 1,2) pela utilização de 282 quilogramas de ácido clorídrico aquoso a 36 %. A mistura é agitada em 40°C durante 35 minutos. A mistura é depois resfriada a 20°C e o cloreto de sódio precipitado (NaCI) é separado da utilização de uma centrífuga ou uma pressão nutsche filtro (a torta filtrada é lavada com o já que de metanol o produto está na solução). 996 (isso é ainda sendo examinado) I da água são acrescentados, e o metanol é substancialmente destilado de em uma temperatura de camisa de 90°C (250 mbar), com a água, a mistura é concentrada a uma massa de 966 quilogramas, e adicionalmente 1200 L de água são depois acrescentados. 155 quilogramas de óxido de gadolínio são acrescentados a esta solução, e a mistura é aquecida em 95°C durante 120 minutos. A mistura é deixada resfriar a 50°C e ajustado ao pH 7,1 a 7,4 monoidrato de hidróxido de lítio usando (necessita-se aproximadamente 85 quilogramas do monoidrato de hidróxido de lítio). Em uma temperatura de camisa de 120°C e sob pressão reduzida, 895 quilogramas de água são depois destilados de. A mistura é deixada resfriar a 73°C, 5286 quilogramas de álcool (MEK = cetona de etil de metil desnaturada) são acrescentados e o teor de água é verificado usando o método de Karl-Fischer. O teor de água é ajustado a 8,5%. (Se o valor for menos do que 7,0, uma quantidade apropriadamente calculada de água é acrescentada. Se o valor for superior a 9,5%, uma quantidade apropriada de etanol é acrescentada. Para o processo, é importante que o valor esteja na faixa de 7,0 a 9,5).
[00095] A mistura é depois aquecida sob o refluxo (78°C) durante 60 minutos. Consequentemente, a cristalização espontânea ocorre. A mistura é agitada em uma temperatura de camisa de 100°C durante 480 minutos e depois deixados resfriar a 20°C.
[00096] O produto é isolado usando uma centrífuga ou pressão nutsche, a torta filtrada sendo lavada duas vezes com etanol. Em um secador de remo, o produto bruto é seco em uma temperatura de camisa de 58°C durante 90 minutos sob pressão reduzida (até que uma pressão < 62 mbar e uma temperatura > 46°C sejam atingidos) ou lavado com etanol três vezes e seco em < 34°C. O produto é depois seco em uma temperatura interna de 48°C durante 60 minutos. O produto bruto é resfriado a 20°C e colocado em reservatórios. Isso dá 540 quilogramas de um pó cristalino sem cor (rendimento> 96 %).
[00097] B. Purificação com resina de troca iônica de gadobutrol, bruto.
[00098] Parte do lote preparado acima é purificada como se segue:
[00099] 120 quilogramas de gadobutrol, o bruto é dissolvido em 1200 quilogramas de água e inicialmente bombeado sobre uma coluna que contém a resina de troca iônica ácida (AMBERLITE IRC 50). O eluído é bombeado diretamente sobre uma coluna que trocador de íons básico (IRA 67) e o eluído é depois bombeado de volta sobre a resina de troca iônica ácida (e assim por diante). A solução é refeita circular até que um valor de limite de condutividade < 20 pS/cm seja atingido.
[000100] A solução é transferida para evaporador de camada fina e cuidadosamente concentrada a 50 mbar (89 quilogramas em aproximadamente 585 I de água, rendimento 74,1%).
[000101] C. Cristalização final o gadobutrol, bruto.
[000102] 16 quilogramas de carbono ativado NORIT SX PLUS são acrescentados a 324 quilogramas de gadobutrol, bruto (19,1 a 20,9% solução forte em água) (condutividade 20 nós), e a mistura é agitada a 20°C durante 60 minutos. O carbono ativado é filtrado de e lavado du- as vezes com a água. A solução de filtrado que contém o produto é depois filtrada através uma vela de filtro estéril e concentrada em uma temperatura de camisa de 80°C sob pressão reduzida (a quantidade do destilado aproximadamente 1600 I). A temperatura de camisa é depois levantada a 75°C e, em uma primeira etapa, 100 quilogramas de álcool são medidos em, a temperatura de camisa é depois aumentada a 98°C (> 75°C temperatura interna), e novos 1360 quilogramas de álcool são acrescentados de tal modo que a temperatura interna não cai abaixo de 72°C (tempo total da adição exata aproximadamente 120 minutos). Neste momento, o teor de água da solução é determinado de acordo com o método Karl-Fischer. De maneira ideal, o valor deve ser 10 a 12%. Se o valor for mais alto ou inferior, é ajustado a 11% exatamente pela adição de água ou álcool (em pequenas porções). Uma vez que o teor de água desejado é atingido, a mistura é aquecida sob o refluxo durante 120 minutos. A mistura é deixada resfriar a 20°C, o produto é isolado usando uma centrífuga ou pressão nutsche e a torta filtrada é lavada com etanol. O produto é depois seco sob pressão reduzida (temperatura da camisa 55°C) até que uma temperatura interna > 53°C seja atingida. O produto é depois colocado em bolsas de PE revestidas de alumínio.
[000103] Rendimento: 314 quilogramas (96,9% da teoria) de um pó cristalino sem cor, polimorfo I. Teor de água (Karl-Fischer): 3,1% Quantidade de solvente etanol residual: < 200 ppm Teor: 100,4% (em comparação com referência externa) HPLC (método de 100%):> 99,7% (99,8 ou 99,9%) Gd3+ livre < 0,01% Ligante de butrol: < 0,03% Ligante de di-TOBO geralmente < 0,03% Gd-DO3A: não detectável < 0,03% Endotoxina: < 0.5 UE Impureza não especificada: < 0,03%
[000104] A tabela abaixo mostra os dados analíticos de 6 lotes tomados durante o curso da produção gadobutrol e produzidos pelo processo descrito acima:
[000105] Caraterização de polimorfos I e II. 1. Difração de raios-X.
[000106] As ilustrações gráficas abaixo mostram os espectros de difração de raios-X dos dois polimorfos em comparação com o material amorfo.
[000107] Método:
[000108] Difração em pó de raios-X (XRPD).
[000109] A medição foi realizada no modo de transmissão usando o Difratômetro de Pó STOE STADI P. Detector: detector sensível a posição linear radiação: radiação CuKcd de germanio- monocromatizado (À = 1,5406 A) Modo: transmissão Faixa de variação: 3o < 20 <40° ou 3o < 20 <35° Passo: 0,5° ou 1,0° Medição de tempo: t > 60 s/passo Preparação de mostra: camada fina
[000110] Vide Figura 6 difratograma de raios-X do polimorfo monoidrato I (acima) em comparação com a difratograma teórica calculada do monoidrato (abaixo).
[000111] Vide Figura 7, difratograma de raios-X de polimorfo II monoidrato II.
[000112] Vide Fig.8, difratograma de raios-X de gadobutrol amorfo. 2. Espectros de IR:
[000113] Vide Figura 9, espectro de IR de monoidrato I (preparação nujol).
[000114] Vide Figura 10, espectro de IR de monoidrato II (preparação nujol).
[000115] Figura 11, espectro de IP de material amorfo (preparação nujol). 3. Análise térmica diferencial (DTA) e termogravimetria (TG).
[000116] Método:
[000117] As medições DTA/TG simultâneas são registradas em um Seteram DSC 111. Taxas de aquecimento: 5 K/min Faixa de temperatura: 25°C a 250°C (parcial até 500°C) Gás de purga: nitrogênio seco Suporte de mostra: cadinhos de alumínio Vide Figura 1, DTA/TG traços de monoidrato I Vide Figura 2, DTA/TG traços de monoidrato II Vide Figura 3, DTA/TG traços de fase amorfa Descrição das figuras e Fórmula. Figura 1 - DTA/TG traços de monoidrato I Figura 2 - DTA/TG traços de monoidrato II Figura 3 - DTA/TG traços de fase amorfa Figura 4 - Rendimento, pureza e teores de água depois da cristalização final Figura 5 - Espectros do MS Figura 6 - Difratograma de raios-X de monoidrato de polimorfo (acima) em comparação com a difratograma teórico calculado do monoidrato (abaixo) Figura 7 - Difratograma de raios-X de polimorfo II monoidrato II Figura 8 - Difratograma de raios-X de amorfo gadobutrol Figura 9 - Espectro JR de monoidrato, (preparação nnjol) Figura 11 - Espectro JR de material amorfo (preparação nnjol) Figura 12 - Fórmula I Figura 13 - Fórmula II Figura 14 - Fórmula III
Claims (4)
1. Processo para produção do gadobutrol com elevada pureza (= o complexo com gadolínio de N-(1-hidroximetil-2,3-di- hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetra-azociclododecano), caracterizado pelo fato de que: o material de partida cicleno(1,4,7,10-tetra-azociclodo- decano) é reagido com 4,4-dimetil-3,5,8-trioxobiciclo[5,1,0]octano e cloreto de lítio em isopropanol em temperaturas elevadas, em seguida destilado em água e alquilado com o monoclo- roacetato de sódio em meio alcalino, trabalhado sob condições hidro- clorídricas, os sais são removidos pela adição do metanol e o ligante bruto é reagido com o óxido de gadolínio em água em temperaturas elevadas, o pH é depois ajustado com o hidróxido de lítio de 7,1 a 7,4, a solução é concentrada e o etanol é acrescentado em tal quantidade que um teor de água de 7,0 a 9,5%, é atingido, a mistura é depois aquecida sob o refluxo durante pelo menos 60 minutos e o produto bruto é, após o arrefecimento, isolado e seco em 46 a 48°C, o produto bruto é depois dissolvido em água e purificado em uma cascata de resina de troca iônica, onde a solução é passada primeiro através da resina de troca iônica ácida e depois através da básica, a solução purificada, tendo uma condutividade < 20 pS/cm, é depois concentrada, tratada com o carbono ativado, submetida à filtração estéril e, pela adição exata de etanol, ajustada a um teor de água na faixa de 10 a 12%, depois fervida sob o refluxo e resfriada, e o produto é isolado e seco entre 53 e 55°C.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o material de partida cicleno(1,4,7,10-tetra- azociclododecano) é reagido com 4,4-dimetil-3,5,8- trioxobiciclo[5,1,0]octano e LiCI em isopropanol em temperaturas elevadas, em seguida destilado em água e alquilado com o monoclo- roacetato de sódio em meio alcalino e trabalhado sob condições hidro- clorídricas, os sais são removidos pela adição do metanol e o ligante bruto é reagido com o óxido de gadolínio em água em temperaturas elevadas, o pH é depois ajustado com o hidróxido de lítio de 7,1 a 7,4, a solução é concentrada e o etanol é acrescentado em tal quantidade que um teor de água de preferivelmente 8,5% é atingido, a mistura é depois aquecida sob o refluxo durante pelo menos 60 minutos e o produto bruto é, após o arrefecimento, isolado e seco de 46 a 48°C, o produto bruto é dissolvido em água e purificado em uma cascata de resina de troca iônica, onde a solução é passada primeiro através da resina de troca iônica ácida, a solução purificada apresentando uma condutividade < 20 pS/cm, é concentrada, tratada com o carbono ativado, depois submetida à filtração estéril e, pela adição exata de etanol durante o período de 120 minutos, ajustada a um teor de água na faixa de 10 a 12%, depois fervida sob o refluxo e resfriada, e o produto é isolado e seco em 53 a 55°C.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o Gadobutrol obtido apresenta uma pureza (de acordo com HPLC) superior a 99,7%, compreendendo menos do que 0,01% de íons livres de gadolínio (III), compreendendo um teor residual do solvente etanol inferior a 200 ppm e compreendendo uma pro- porção do ligante butrol (= N-(1 -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7- triscarboximetil-1,4,7,10-tetra-azociclododecano) inferior a 0,03%.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o Gadobutrol obtido apresenta um teor de água de 3,0 a 3,5%.
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