UA123472C2 - N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga - Google Patents
N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga Download PDFInfo
- Publication number
- UA123472C2 UA123472C2 UAA201907115A UAA201907115A UA123472C2 UA 123472 C2 UA123472 C2 UA 123472C2 UA A201907115 A UAA201907115 A UA A201907115A UA A201907115 A UAA201907115 A UA A201907115A UA 123472 C2 UA123472 C2 UA 123472C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- Prior art date
Links
- FRVXHWNHGWUTQO-CABZTGNLSA-N N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]piperidin-1-yl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound FC=1N=C(SC=1CN1[C@H](C[C@H](CC1)OCC1=NOC(=N1)C)C)NC(C)=O FRVXHWNHGWUTQO-CABZTGNLSA-N 0.000 title 1
- 229940126137 O-GlcNAcase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 5-methyl-1,2,4-oxadiazole -3-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 16
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMHZEQGOBNCVHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1CCC=C2SCNC21 BMHZEQGOBNCVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPSDAOHIMIKWFU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1CCC=C2OCNC21 QPSDAOHIMIKWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYBFLOWKQRBST-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(carboxymethyl)amino]acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O FMYBFLOWKQRBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRBYUWRYRRPKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)S1 KJRBYUWRYRRPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1Br UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241001301224 Onesia Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004179 neuropil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- HQFTZNVQVRRDLN-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;fluoride;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[F-].C[N+](C)(C)C HQFTZNVQVRRDLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей, і застосування сполук формули (І) для лікування нейродегенеративних захворювань і розладів, таких як хвороба Альцгеймера.
Description
Цей винахід має відношення до нових сполук 5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілу, до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, до способів застосування цих сполук для лікування фізіологічних розладів, і до проміжних хімічних сполук і процесів, що застосовуються в синтезі цих сполук.
Цей винахід має відношення до лікування хвороби Альцгеймера, прогресуючого супрануклеарного параліча (РОР) та інших захворювань і розладів, пов'язаних з тау- опосередкованою нейродегенерацією, разом відомих як таупатії.
Хвороба Альцгеймера є руйнівним нейродегенеративним розладом, який вражає мільйони пацієнтів у всьому світі. Зважаючи на те, що на цей час схвалені засоби, які наявні у продажу, надають тільки тимчасові симптоматичні впливи, сприятливі для пацієнта, існує значна незадоволена потреба в лікуванні хвороби Альцгеймера.
Олігомеризація асоційованого у мікротрубочки тау-білка у волокнисті структури, такі як парні спіральні нитки (РНЕ) і прямі або скручені нитки, які призводять до утворення нейрофібрилярних клубків (МЕТ) і нейропільних ниток (МТ), є однією з патологічних особливостей, за якими розпізнають хвороби Альцгеймера та інші таупатії. Було виявлено, що кількість МЕТ в головному мозку людей з хворобою Альцгеймера тісно співвідноситься з тяжкістю захворювання, що свідчить про ключову роль тау-білка в дисфункції нейронів і нейродегенерації (Ме!зоп еї а!., У Меигораїної Ехр Меишго!., 71(5), 362-381 (2012)). Було показано, що тау-патологія корелює з тривалістю захворювання у разі РОР; у випадках захворювання з більш агресивним перебігом спостерігали більш високий вміст тау-білка, ніж у випадках захворювання з більш повільним прогресуванням. (У/Піатзв еї аї., Вгаїп, 130, 1566-76 (2007)).
Недавні дослідження (Уигула єї аЇ., Маї Снет Віої, 4(8), 483-490 (2008)) підтверджують терапевтичний потенціал інгібіторів О-СісМАсазе (ОСА) щодо обмеження гіперфосфорилювання та агрегації тау в патологічний тау-білок для лікування хвороби
Альцгеймера і супровідних тау-опосередкованих нейродегенеративних розладів. Зокрема, інгібітор ОСА Тпіатеї-с; пов'язують з уповільненням втрати моторних нейронів у мишачій моделі УМРІ З їаи (Мигма еї аї!., Маї Снет Віої, 8, 393-399 (2012)) і зменшенням тау-патології та дистрофічного невриту у мишачій моделі Т44510 їаи (Станат еї аі!., Меигорпаптасоіоду, 79, 307- 313 (2014)). Відповідно, інгібітори ОСА визнані як ефективний терапевтичний спосіб зменшення
Зо накопичення гіперфосфорильованих патологічних форм тау-білка, таких як МЕТ і МТ.
У патенті США Мо 9,120,781 розкриті похідні гексагідробензооксазолу "та гексагідробензотіазолу, які мають інгібувальну активність відносно ОСА, і які також розкриваються як придатні для лікування захворювань і розладів, пов'язаних з дефіцитом або надекспресією ОСА, та/або накопиченням чи дефіцитом 2-ацетамідо-2-дезокси-58-0- глюкопіранозиду (О-СІСМАс). Крім того, у 05 2016/0031871 розкриті деякі інгібітори глікозидази для лікування хвороби Альцгеймера.
Інгібітори ОСА, які є пенетрантами головного мозку, є бажаними, щоб надавати лікування тау-опосередкованих нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера і РЗР. Цим винаходом надані деякі нові сполуки, які є інгібіторами ОСА.
Відповідно, цим винаходом надана сполука Формули дон д-В о днУязмула ще в вен З І | З Я»
І; СчИ ШИ ж н або її фармацевтично прийнятна сіль.
Крім того, цим винаходом надана сполука Формули Іа ух шк хе ул З й
Кут, ге в н або її фармацевтично прийнятна сіль.
Цим винаходом також наданий спосіб лікування хвороби Альцгеймера у пацієнта, який потребує такого лікування, який включає введення цьому пацієнту ефективної кількості сполуки
Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі.
Цим винаходом також наданий спосіб лікування згаданого прогресування помірного когнітивного розладу у хворобу Альцгеймера у пацієнта, який потребує такого лікування, який включає введення цьому пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі.
Цим винаходом також наданий спосіб лікування прогресуючого супрануклеарного параліча у пацієнта, який потребує такого лікування, який включає введення цьому пацієнту ефективної кількості сполуки Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом також наданий спосіб лікування тау-опосередкованих нейродегенеративних розладів у пацієнта, який включає введення цьому пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, цим винаходом надана сполука Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії, зокрема, для застосування при лікуванні хвороби
Альцгеймера або для застосування для запобігання прогресуванню помірного когнітивного розладу у хворобу Альцгеймера. Крім того, цим винаходом надана сполука Формули І або
Формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні прогресуючого супрануклеарного паралічу. Цим винаходом також надана сполука Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні тау-опосередкованих нейродегенеративних розладів.
Крім того, цим винаходом надане застосування сполуки Формули І або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби
Альцгеймера або для запобігання прогресуванню помірного когнітивного розладу у хворобу
Альцгеймера. Крім того, цим винаходом надане застосування сполуки Формули І або Формули
Іа або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування прогресуючого супрануклеарного паралічу. Цим винаходом також запропоноване застосування сполуки Формули | або Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування тау-опосередкованих нейродегенеративних розладів.
Цим винаходом також надана фармацевтична композиція, яка містить Сполуку Формули або Формули Іа або її фармацевтично прийнятну сіль з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Цим винаходом також наданий
Зо спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки Формули І або
Формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Цей винахід також охоплює нові проміжні хімічні сполуки та способи синтезу сполук Формули І та Формули Іа.
Помірний когнітивний розлад було визначено як потенційну продромальну фазу деменції, пов'язаної з хворобою Альцгеймера, на підставі клінічної картини та прогресування помірного когнітивного розладу у пацієнта до пресенільної деменції альцгеймерівського типу з перебігом часу. Термін "запобігання прогресуванню помірного когнітивного розладу у хворобу
Альцгеймера" включає обмеження, уповільнення, припинення або звертання прогресування помірного когнітивного розладу у пацієнта у хворобу Альцгеймера.
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "лікування" або "лікувати" охоплюють обмеження, уповільнення, припинення або звертання прогресування або тяжкості існуючого симптому або порушення.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" стосується людини.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" стосується кількості або дози сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, яка при одноразовому або багаторазовому введенні пацієнту забезпечує бажаний результат у пацієнта з діагнозом або у процесі лікування.
Ефективна кількість може бути легко визначена фахівцем у цій галузі шляхом використання відомих методик і вивчення результатів, одержаних за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості для пацієнта до уваги беруть ряд факторів, в тому числі, але не обмежуючись ними: конкретного пацієнта; його розмір, вік і загальний стан здоров'я; конкретне наявне захворювання або розлад; ступінь ураження або тяжкість захворювання чи розладу; реакцію окремого пацієнта; конкретну сполуку, яку вводитимуть; спосіб введення; характеристики біодоступності препарату, який вводитимуть; вибрану схему приймання лікарського засобу; використання супутнього лікарського засобу; та інші відповідні обставини.
Сполуки за цим винаходом зазвичай є ефективними в широкому діапазоні доз. Наприклад, дози на добу зазвичай знаходяться в діапазоні від приблизно 0,1 мг/кг маси тіла до приблизно 15 мг/кг маси тіла. У деяких випадках рівні доз нижче нижньої межі вищевказаного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть бути використані ще більш високі дози з прийнятними побічними ефектами, і, отже, вищевказаний діапазон доз не є призначеним для обмеження обсягу цього винаходу будь-яким чином.
Сполуки за цим винаходом виготовляють переважно у вигляді фармацевтичних композицій, які вводять будь-якими шляхами, які забезпечують біологічну доступність цієї сполуки, в тому числі пероральним і черезшкірним шляхами. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції і способи їх одержання добре відомі в цій галузі (Дивись, наприклад, Кетіпдіоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, І.М. АПеп, Еайог, 2279 Едйоп, Рпагтасеціїса! Ргезв, 2012).
Сполуки Формули І і Формули Іа або їх фармацевтично прийнятні солі особливо придатні в способах лікування за цим винаходом, але певним конфігураціям цих сполук віддається перевага. В наведених нижче параграфах описані такі конфігурації, яким віддається перевага.
Слід розуміти, що ці віддання переваги застосовні як до способів лікування, так і до сполук за цим винаходом.
До Сполук за цим винаходом належать: о ен Ман р х ї х К х че ях н
У у Місжннй няня МЕ ї - ач в ба Я 700 Формулвій
М Ж ЕЗ х Меч е нь р
М з В Ме що грн х г; х Я й : с т й в , як діячі ав я Форму а їЬ тм хо д ї кю
Кох е шо» души ше Ше н
Я кое дні Ме
Коня дя р 5 я ! бою Кв Формуяа іс
Ж Вк дет ж н г яю ж і НИ Я Женя, бе А Ж х ї кчллллий хлл що Ж, : КК
І НИ: М
Н і їх фармацевтично прийнятні солі.
Обсяг цього винаходу охоплює сполуку Формули І, де замісники метилу і кисню на піперидиновому кільці знаходяться в цис- або транс-конфігурації, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому перевагу віддають цис-конфігурації. Наприклад, фахівцю у цій галузі є зрозумілим, що метил у положенні 2 знаходиться в цис-конфігурації відносно кисню в положенні 4, як показано на наведеній нижче Схемі А.
х
Ж г
КЕ 73 м хх ше з й 7 сук жур ї. о о Ще ї М не ще ОГНгу ца
Обов ше ОЇ і: КЕ не К Ши, шо
М й х
У шко Ж. х. Во
Жодні де. -
ШИ Формула є в ри мо шо
Ко дня А г
Та ГИ їй
НН
Крім того, фахівцю у цій галузі є зрозумілим, що метил у положенні 2 знаходиться в транс- конфігурації відносно кисню в положенні 4, як показано на наведеній нижче Схемі В. 4 х х, Кях х плення КК ки ни ек ск муУля ЇВ воаеайкя Ох ; че М ; ВИ: Я
Нв а х х
Б й х. дж ї- ! ще ме НЯ бозмуза Ці а ше ше Бормула Ні
Ох, КЕ Я Ж жо ке ва ДИ дея Я З о
В ше НА ЧНІ: ет сх не ша
М
Перевагу також віддають сполукам, в яких хіральний центр в положенні 2 піперидинового кільця знаходиться в 5-конфігурації. Незважаючи на те, що цей винахід охоплює всі окремі енантіомери та діастереомери, а також суміші енантіомерів згаданих сполук, в тому числі рацематів, особливу перевагу віддають сполукам з абсолютною конфігурацією, яку представлено нижче.
Особливу перевагу віддають М-І4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметокси|-1-піперидил|метил/ігіазол-2-іл|Іацетаміду і його фармацевтично прийнятним солям; та
Н-(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметокси|-1- піперидил|метилігіазол-2-іліацетаміду віддають особливу перевагу.
Особливу перевагу віддають кристалічній формі М-(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-((5-метил- 1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметокси|-1-піперидил|метилігіазол-2-ілїацетаміду. Перевагу віддають також кристалічній формі /М-(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметокси|-1-піперидил|метил/ігіазол-2-ілІацетаміду, яка характеризується піком у спектрі порошкової рентгенограми при куті дифракції 2-тета 12,17 У поєднанні з одним або декількома піками, вибраними з групи, яку складають піки при кутах 15,3", 21,67, 22,27, 22,17, 23,57, 24,37, і 26,8", з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.
Окремі ізомери, енантіомери та діастереоіїзомери можуть бути відокремлені або розділені фахівцем в цій галузі в будь-якій прийнятній точці у процесі синтезу сполук за цим винаходом із застосуванням таких методів як селективна кристалізація або хіральна хроматографія (дивись, наприклад, .). Чдасдиезв, еї аї!., "Епапіотегв5, Насетаїев, апа Везоїшіопв", допп У/їеу апа бопв,
Іпс., 1981, та Е.І... Есе! апа 5.Н. УМеп, "егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав", УММІеу-Іпіегзсієпсе, 1994).
Фармацевтично прийнятна сіль сполук за цим винаходом може бути одержана, наприклад, шляхом реакції відповідної вільної основи сполуки за цим винаходом і відповідної фармацевтично прийнятної кислоти у прийнятному розчиннику в стандартних умовах, добре відомих в цій галузі. Одержання таких солей є добре відомим і визнаним в цій галузі. Дивись, наприклад, Сюоціа, Р.І., "Заїї веІесійп ог Ббавзіс агидв", Іпіегпайопаї! доштпаї ої Рнаппасецшіїйсв, 33: 201-217 (1986); Вавійп, В..., еї а). "Заїї ЗеІесіоп апа Оріїтігайоп Ргоседигев їТог Рпаптасеціісаї
Мем Спетіса! Епійіе5", Огдапіс Ргосез5 Везєагсі апа Юемеіортепі, 4: 427-435 (2000); та Вегає,
З.М., вії а)., "Рпагтасеціїса! Зав", дошигпаї ої Рнаптасешіїса! Зсієпсев, 66: 1-19, (1977).
Сполуки за цим винаходом або їх солі можуть бути одержані різноманітними способами, відомими фахівцю в цій галузі, деякі з яких ілюструються наведеними нижче схемами, препаративними методиками та прикладами. Фахівцю у цій галузі зрозуміло, що для одержання сполук за цим винаходом або їх солей конкретні етапи синтезу кожного з описаних шляхів можуть комбінуватись різноманітними способами або здійснюватись у поєднанні з етапами різних схем. Продукти кожного етапу наведених нижче схем можуть бути виділені традиційними методами, добре відомими у цій галузі, у тому числі екстрагуванням, випарюванням, осадженням, хроматографуванням, фільтруванням, розтиранням в порошок та кристалізацією.
На схемах, наведених нижче, всі замісники, якщо не вказано інше, є такими як визначено раніше. Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними для фахівця в цій галузі. Наведені нижче схеми, препаративні методики і приклади надані для додаткової ілюстрації цього винаходу без обмеження обсягу даного винаходу. Крім того, фахівцю у цій галузі зрозуміло, що сполуки Формули Іа, Формули ІБ, Формули Іс і Формули 4 можуть бути одержані з використанням вихідного матеріалу з відповідною стереохімічною конфігурацією, який може бути одержаний фахівцем у цій галузі. Наприклад, в Схемах, наведених нижче, використовують
Зо вихідні матеріали з конфігурацією, яка зрештою відповідає Формулі Іа.
Здебільшого сполука Формули іа може бути одержана зі сполуки Формули І (Схема 1).
Більш конкретно, для одержання сполуки Формули Іа у прийнятному розчиннику, такому як етилацетат, сполуку Формули Іа відновно алкілують М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іллуацетамідом у присутності прийнятного відновника, такого як триацетоксиборогідрид натрію у прийнятному розчиннику. /М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іллацетамід може бути одержаний способами, відомими в хімічній галузі а також способами, представленими в наведених нижче
Препаративних методиках і Прикладах.
Сполука Формули Па може бути одержана зі сполуки Формули Ша, де Ру є відповідною амінозахисною групою. Більш конкретно, сполуку Формули Ша, де Ра являє собою трет- бутилкарбоксилат (І-ВОС), піддають взаємодії з кислотою, такою як хлористоводнева кислота або трифтороцтова кислота, у прийнятному розчиннику, такому як діоксан або дихлорметан, і одержують сполуку Формули Па. Відповідні амінозахисні групи відомі в хімічній галузі і охоплюють І-ВОС і Сб, а також ті, що обговорюються в Т. МУ. Стгеєп, Р. сх. М. МУціїв, "Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів" М Пеу-Іпівєтвсіеєпсе, Мем ХотКк, 1999.
М. ОМ Зах ше нн щей їде сечу дю Дим чо « я є т й З Щі 7 х ллють ВК га: й ую м ! і
Мк Н ту МОЯ я Не 3 ет х і ши с Н Я і: в І
Сполука Формули Ша, де Ро являє собою відповідну амінозахисну групу, може бути одержана зі сполуки Формули ІМа (Схема 2). Більш конкретно, для одержання сполуки Формули
Ша сполуку Формули ІМа, де Руд являє собою трет-бутилкарбоксилат, вводять в реакцію з 3- (хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадіазолом у присутності основи, такої як трет-бутоксид натрію.
Вказану реакцію без утруднень здійснюють в розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід. Сполука Формули ІМа, де Руд являє собою трет-бутилкарбоксилат, може бути одержана по суті так, як описано у МО 2004/094380 А1. Більш конкретно, сполуку Формули
Ма вводять в реакцію з відновником, таким як три(втор-бутил)борогідрид літію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і одержують сполуку Формули ІМа, де Руд являє собою трет- бутилкарбоксилат. Сполука Формули Ма, де Ра являє собою відповідну амінозахисну групу, може бути одержана способами, відомими в хімічній галузі, в тому числі способами, описаними в УМО 2004/094380 А1. о-
У о ов 7 о у ет с ц ше к ї й й с, дк, в Шк ТАК сх ЧЕ ку
Уа Ма Ще
Препаративна методика 1
Синтез трет-бутил-М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)укарбамату
М
Шк ЕВ І
Ох
Фторид цезію (227 г, 1480 ммоль) додають до розчину трет-бутил-М-(4-хлор-5-формілтіазол- 2-іл)укарбамату (38,8 г, 148 ммоль; для одержання трет-бутил-М-(4-хлор-5-формілтіазол-2- іл)укарбамату (дивись, наприклад, М. Мазиаа, еї а!., Вісога Мед Спет, 12, 6171-6182 (2004)) в
РМ5О (776 мл) при кімнатній температурі. Цю реакційну суміш перемішують на нагрівальній плитці при температурі 145 "С з внутрішньою температурою 133 "С протягом 48 год., після чого суміш охолоджують на водяній бані з льодом. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (500 мл), розсіл (500 мл) і етилацетат (500 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв, після чого фільтрують через діатомову землю, промиваючи етилацетатом (500 мл). Фільтрат переносять у ділильну лійку, і шари розділяють, після чого водний шар екстрагують етилацетатом (1 л). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (1 л), після чого шар з розсолу екстрагують етилацетатом (300 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують, і одержують залишок.
Залишок пропускають через шар силікагелю (330 г), елюючи 5 96 розчином етилацетату в дихлорметані (1,5 л), фільтрат концентрують, і одержують залишок (24,2 г).
Залишок (32,7 г об'єднаних партій, 133 ммоль) розчиняють в ізопропанолі (303 мл), фільтрують, після чого очищають 5ЕС (надкритична флюїдна хроматографія) з використанням
ІС-колонки (похідне полісахариду целюлози:трис(3,5-дихлорфенілкарбамат, 30 х 250 мм, 5 мкм) з 10 95 ІРА (без домішка) при 180 мл/хвилину з З мл впорскуваннями. Фракції, що містять продукт, концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку (16,1 г) М5 т/2 247,0 (М.-Н).
Препаративна методика 2
Синтез М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)лацетаміду (Спосіб А) нн ххх - М А
До суміші трет-бутил-М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)укарбамату (33,5 г, 136 ммоль) і дихлорметану (503 мл) у посудині з сорочкою при кімнатній температурі однією порцією додають бромід цинку (91,9 г, 408 ммоль). Цю реакційну суміш перемішують протягом ночі при внутрішній температурі 37 "С, після чого температуру сорочки встановлюють на -10 "С, і краплями додають тетрагідрофуран (111 мл) протягом 15 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 6 "С. Потім температуру сорочки встановлюють на -30 "С, і краплями протягом 5 хвилин додають піридин (110 мл, 1360 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Температуру сорочки встановлюють на 0 "С, і краплями протягом 5 хвилин додають оцтовий ангідрид (116 мл, 1220 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при внутрішній температурі 37 "С, потім охолоджують до кімнатної температури і пропускають через тонкий шар діатомової землі, елююючи тетрагідрофураном (500 мл). Фільтрат переносять у колбу, суміш концентрують до одержання залишку, який потім концентрують з толуолу (50 мл).
Зо До залишку додають розчин моногідрату лимонної кислоти (57,2 г, 272 ммоль) у воді (400 мл) і 2-метилтетрагідрофуран (400 мл), і суміш перемішують при температурі 40 "С протягом 5 хвилин, після чого пропускають через тонкий шар діатомової землі, елююючи 2- метилтетрагідрофураном (100 мл). Фільтрат переносять у ділильну лійку, і шари відокремлюють. Водний шар екстрагують 2-метилтетрагідрофураном (2 х 250 мл), і об'єднані органічні шари розбавляють водою (500 мл). До суміші порціями протягом 5 хв при перемішуванні додають твердий бікарбонат натрію до припинення виділення газу. Суміш переносять у ділильну лійку, шари відокремлюють, після чого водний шар екстрагують 2- метилтетрагідрофураном (200 мл і 100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують, і одержують залишок, який розбавляють -2- метилтетрагідрофураном (100 мл), і суміш пропускають через тонкий шар силікагелю (250 г), елююючи 2-метилтетрагідрофураном (2,5 л). Фільтрат концентрують, і одержують залишок, який суспендують у суміші (1:11) дихлорметану і гептану (202 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв, після чого фільтрують. Відфільтровану тверду речовину сушать під вакуумом при температурі 40 "С протягом 2 год., і одержують вказану в заголовку сполуку (18,0 г, 70 95). М5 т/: 189,0 (М'-Н).
Альтернативний синтез М-І-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)ацетаміду (Спосіб В).
До 2-аміно-4-хлортіазол-5-карбальдегіду (100 г, 0,61 моль) і піридину (194,6 г, 2,46 моль) додають дихлорметан (1325 г, 15,6 моль), і охолоджують до температури 0-57С. Краплями додають оцтовий ангідрид (188,4 г, 1,85 моль), підтримуючи температуру на рівні 0-5 70. Після завершення додавання температуру доводять до 20-25"С, і перемішують протягом 41 год.
Концентрують при зниженому тиску, і потім додають 35 95 водного розчину НСІ (200 мл) і води (1,5 л), підтримуючи температуру нижче 40 "С. Охолоджують до температури 20-25 С, і перемішують протягом 18 год. Суміш фільтрують, і зібрану тверду речовину промивають водою.
Тверду речовину сушать при температурі 60-65 "С протягом 24 год., і одержують М-|-(4-хлор-5- формілтіазол-2-іл)лацетаміду (75 г, 0,4 моль).
У інертній атмосфері до М-(4-хлор-5-формілтіазол-2-іллацетаміду (50 г, 0,244 моль, одержаного безпосередньо перед цим), хлориду тетраметиламонію (107,1 г, 0,977 моль) і фториду цезію (370,6 г, 2,44 ммоль) додають сульфолан (1000 мл). Нагрівають до температури 130 С, і перемішують протягом 23 год. Дослідження за допомогою ВЕРХ показує 75 95 конверсію з 45 95 виходом іп 5йши вказаної в заголовку сполуки.
Альтернативний синтез М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)іацетаміду (Спосіб С).
До тетрагідрату тетраметиламонійфториду (10,2 г, 109,0 ммоль) додають 2-пропанол (150 мл), і суміш концентрують під вакуумом до 2-3 об'ємів, підтримуючи внутрішню температуру на рівні 70"С для видалення води. Додають 2-пропанол (200 мл), і суміш концентрують під вакуумом до 2-3 об'ємів. Повторюють це ще два рази. Додають ЮОМЕ (200 мл), і концентрують під вакуумом до 2-3 об'ємів. Додають ТНЕ (200 мл), і концентрують під вакуумом до 2-3 об'ємів.
Повторюють це ще два рази. Завантажують М-(4-хлор-5-формілтіазол-2-іл)ацетамід (1,22 г, 5,96 ммоль, одержаний за наведеним вище способом В) і ОМЕ (12 мл). Нагрівають до температури 110 "С, ії перемішують протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджують до 2570. Додають 2- метилтетрагідрофуран (40 мл) і воду (40 мл). Шари відокремлюють, і водний шар екстрагують 2- метилтетрагідрофураном (40 мл). Шари відокремлюють, і об'єднані органічні шари промивають водою (20 мл). Шари відокремлюють, і органічний шар концентрують. Додають етилацетат (20 мл) і воду (5 мл). Шари відокремлюють, і органічний шар концентрують для видалення розчинника. Додають етилацетат (2 мл) і гептан (2 мл), і фільтрують. Відфільтровану тверду речовину сушать під вакуумом при температурі 55 "С протягом 18 год., і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді 93 9о суміші з М-(4-хлор-5-формілтіазол-2-іл)луацетамідом.
Препаративна методика З
Синтез трет-бутил-(25, 45)-4-гідрокси-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. ши
До колби вносять трет-бутил-(25)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (50 г, 234,44 ммоль) і тетрагідрофуран (500 мл). Суміш охолоджують до температури -65 "С в атмосфері азоту, і краплями протягом 45 хв додають три(втор-бутил)борогідрид літію (304,77 мл, 304,77 ммоль; 1 М розчин в тетрагідрофурані), підтримуючи внутрішню температуру нижче -60 70.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., потім охолоджують до
Зо температури -30 "С. До реакційної суміші додають суміш води (25,34 мл) і тетрагідрофурану (100,16 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -20 "С. Краплями протягом 1 год. додають розчин перекису водню (118,88 мл, 1,17 моль, 30 95 (мас.)) у воді (126,70 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. До суміші додають водний розчин хлориду водню (46,89 мл, 234,44 ммоль, 5 М) і метил-трет-бутиловий ефір (1,00 л), і цю суміш нагрівають до кімнатної температури. Шари відокремлюють, і органічну фазу перемішують з розчином метабісульфіту натрію (222,84 г, 1,17 моль) у воді (500 мл) протягом 10 хв при кімнатній температурі. Шари відокремлюють, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією (0-5095 метил-трет-бутиловий простий ефір/ізогексан, силікагель) і фракції, що містять продукт, об'єднують, концентрують, і одержують вказану в заголовку сполуку (40,4 г, 78 Ус). ЕБ/М5 (т/е) 238 (М--Ма).
Альтернативний синтез трет-бутил-(25, 45)-4-гідрокси-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. сон з еб в
У реактор, футерований склом, який вміщує деіонізовану воду (460 л) і дигідрофосфат калію (6,5 кг, 0,41 екв.), при температурі 20 "С завантажують ОМ50О (27,4 кг, 1,0 об'єм.) і моногідрат О-
(-)-глюкози (28,9 кг, 1,25 екв.). Внутрішню температуру доводять до 30 "С, і рН реакційної суміші доводять до 6,9 додаванням водного розчину гідроксиду натрію (8 905, 15 л, 0,28 екв.). У реактор завантажують трет-бутил-(25)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (24,9 кг, 1,0 екв (99,1 95 еє)), і суміш перемішують при температурі 30 "С протягом 15 хв. Безпосередньо до реакційної суміші через відкритий люк завантажують кеторедуктазу (КАЕО-130, 250 г, 1 95 (мабс.)), глюкозодегідрогеназу (СОН-101, 250 г, 1 95 (мас.)) і НАДФ, натрієву сіль (63 г, 0,25 95 (мас.)).
Суміш витримують при температурі 30 "С їі рН 7,0240,2 шляхом додавання 8 95 водного розчину
Мансоз. Після перемішування протягом 16,5 год. (99,5 95 перетворення) до реакційної суміші додають Сеїйе "м (12,5 кг, 50 95 (мас.)) і толуол (125 л, 5 об'ємів.). Після перемішування протягом 30 хв при температурі 30 "С суміш протягом 1 год. переносять в інший 2000 л реактор через лінійний фільтр САЕ (4 картриджі). Суміш відстоюють протягом 30 хв без перемішування, шари відокремлюють, і водний шар піддають зворотному екстрагуванню толуолом (2 х 125 л).
Об'єднані органічні шари фільтрують (лінійний фільтр САБРЕ), і суміш з толуолом промивають водним розчином хлориду натрію (25 95, 125 л, 5 об'ємів) при температурі 25 "С. Одержаний розчин в толуолі піддають азеотропному сушінню (низький вакуум, внутрішня температура -60 "С) до 0,10 905 (мас.) води, і охолоджують до температури 20 "С. Суміш відфільтровують з реактора через картридж-фільтр в чисті барабани під позитивним тиском азоту. Потім реакційну суміш переносять з барабанів у 500 л посудину, футеровану склом, і концентрують під вакуумом («60 "С) до цільового залишкового об'єму 56 л (2,25 об'єми). При температурі 40 С завантажують н-гептан (169 кг, 10 об'ємів.), і суміш засівають 25 г трет-бутил-(25, 45)-4- гідрокси-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Одержану густу суспензію розбавляють додатковою кількістю н-гептану (25 л, 1 об'єм), і охолоджують до температури 16 "С протягом 4 год. Продукт виділяють центрифугуванням, промивають н-гептаном (25 л на центрифугування; необхідним є 4-разове центрифугування), і одержують 20,3 кг (81 Фо; »99,9 до еє) після сушіння протягом 11 год. у лотковій сушарці при температурі 30 "С. ЕБ/М5 (т/є) 238 (М-е-Ма).
Препаративна методика 4
Синтез трет-бутил-(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-ілуметокси|піперидин- 1- карбоксилату. в"
КК й пк спра
Е
-т у
Зо До розчину трет-бутил-(25, 45)-4-гідрокси-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (29,5 г, 137 ммоль) в ацетонітрилі (590 мл) при кімнатній температурі додають 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4- оксадіазол (43,5 г, 301 ммоль). Реакційну суміш перемішують на водяній бані з льодом, і порціями протягом 10 хв додають трет-бутоксид натрію (54,3 г, 548 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. Реакційну суміш перемішують на водяній бані з льодом при внутрішній температурі 5"С протягом 9 год., потім повільно нагрівають до кімнатної температури, і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують на водяній бані з льодом, і протягом 5 хв додають насичений водний розчин хлориду амонію (200 мл), підтримуючи внутрішню температуру під час додавання нижче 10 "С. Потім суміш розбавляють водою (100 мл), і нагрівають до кімнатної температури. Суміш екстрагують метил-трет- бутиловим простим ефіром (2 х 300 мл), і об'єднані органічні шари промивають розсолом (300 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують, і одержують залишок.
Цей залишок швидко пропускають через шар силікагелю (300 г), елююючи метип-трет- бутиловим простим ефіром (1 л), і фільтрат концентрують до одержання вказаної в заголовку сполуки (46,5 г, 109 95). М5 т/2 334,0 (М--Ма).
Альтернативний синтез трет-бутил-(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уметокси|Іпіперидин-1-карбоксилату.
М.М а ке
Ку М й т ота
До розчину трет-бутил-(25, 45)-4-гідрокси-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (0,25 г, 1,16 ммоль) і 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу (0,308 г, 2,32 ммоль) в М, М- диметилформаміді (3 мл) в атмосфері азоту при температурі 0 "С порціями протягом 5 хв додають трет-бутоксид натрію (0,35 г, 3,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв, потім при температурі 40 "С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім гасять водою (10 мл). Шари відокремлюють, і водну фазу екстрагують метил-трет-бутиловим простим ефіром (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водним розчином хлориду літію (5 95), сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску, і одержують вказану в заголовку сполуку (0,49 г, 0,7 ммоль, 81 95 вихід, 60 95 чистота) у вигляді масла коричневого кольору. МО т/2 334,0 (М--Ма).
Препаративна методика 5
Синтез 5-метил-3-((25, 45)-2-метил-4-піперидил|оксиметил|д-1,2,4-оксадіазолу гідрохлориду. в й такі
М
Колбу, в яку вміщений трет-бутил-(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уметокси|Іпіперидин-1-карбоксилат (4,03 г, 12,9ммоль), занурюють у водяну баню з льодом. До цієї колби протягом 5 хв краплями при перемішуванні додають 4 М розчин хлористоводневої кислоти в 1,4-діоксані (25,9 мл, 104ммоль), підтримуючи внутрішню температуру під час додавання нижче 20 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого концентрують до одержання вказаної в заголовку сполуки (3,56 г, 92 95 вихід на основі 83 95 чистоти, визначеної за допомогою "Н-ЯМР. М5 т/2 212,0 (МАН).
Альтернативний синтез 5-метил-З3-|(25, 45)-2-метил-4-піперидил|оксиметилі|-1,2.4- оксадіазола гідрохлориду.
До трет-бутил-(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-ілуметокси|піперидин- 1- карбоксилату (12,9 г, 0,041 моль) додають метанол (50 мл). Суміш охолоджують до температури 0 "С. До охолодженої суміші краплями додають 4М розчин хлористоводневої кислоти в метанолі (80 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С. Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Після цього суміш концентрують
Зо до видалення розчинника. Додають ацетон (10 мл), і суміш перемішують протягом 20 хв.
Додають тетрагідрофуран (40 мл), і суміш перемішують протягом З год. Тверду речовину відфільтровують у атмосфері азоту, і відфільтрований твердий осад промивають тетрагідрофураном. Після цього відфільтровану тверду речовину сушать у вакуумі при температурі 45 "С протягом 2 год., і одержують вказану в заголовку сполуку з 90 95 чистотою.
Перекристалізація з використанням ацетону може підвищити чистоту вказаної в заголовку сполуки до 95 95.
Препаративна методика 6
Синтез 5-метил-3-((25, 45)-2-метил-4-піперидил|оксиметил|д-1,2,4-оксадіазолу.
У ре ех й
М
До розчину трет-бутил-(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси|піперидин- 1-карбоксилату (0,49 г, 1,бммоль) в дихлорметані (10 мл) у атмосфері азоту додають трифтороцтову кислоту (1,8 мл, 23 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Суміш концентрують при зниженому тиску, і одержують масло жовтого кольору.
Залишок розчиняють у метанолі (5 мл), і виливають на катіонообмінний картридж, елююючи спочатку метанолом (2 х 10 мл), потім 2М розчином аміаку в метанолі (10 мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску до одержання вказаної в заголовку сполуки (0,3 г, 1,4 ммоль, 91 95). М5 т/: 212,0 (МН).
Приклад 1
Синтез М-(4-фтор-5-І((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уметокси|-1- піперидил|метилігіазол-2-іл|ацетаміду. ат шк
З Е
До розчину 5-метил-3-|((25, 45)-2-метил-4-піперидил|оксиметил|д-1,2,4-оксадіазолу гідрохлориду (48,7 г, 185 ммоль, 94 95 чистоти) в етилацетаті (707 мл) при кімнатній температурі додають Н-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іллацетамід (28,3 г, 150 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі, і краплями протягом 1 хв додають спочатку М, М- діізопропілетиламін (3411 МЛ, 195 ммоль), потім однією порцією додають триацетооксиборогідрид натрію (98,5 г, 451 ммоль). Реакційну суміш перемішують на нагрівальній плитці при температурі 31 "С протягом ночі з внутрішньою температурою 30 с, потім охолоджують на водяній бані з льодом до внутрішньої температури 5 "С. До суміші протягом 15 хв додають 2М водний розчин хлористоводневої кислоти (226 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. До суміші додають воду (250 мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хв. Шари відокремлюють, і органічний шар екстрагують сумішшю 2М розчину хлористоводневої кислоти (28 мл) та води (50 мл). Перший водний шар перемішують на водяній бані з льодом, і краплями протягом 10 хв додають 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (25,7 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10"С. Суміш розбавляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл), потім перемішують при
Зо кімнатній температурі протягом 10 хв, після чого екстрагують етилацетатом (3 х 400 мл).
Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і концентрують до одержання залишку. Другий водний шар, одержаний під час екстракції водним розчином хлористоводневої кислоти, розбавляють 2-метилтетрагідрофураном (200 мл), і суміш пропускають через тонкий шар діатомової землі. Фільтрат переносять у ділильну лійку, і шари відокремлюють. Водний шар перемішують на водяній бані з льодом, і краплями протягом 5 хв додають 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (3,15 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. Суміш розбавляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хв, після чого екстрагують етилацетатом (З х 40 мл) і 10 95 розчином ізопропанолу в етилацетаті (100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, і концентрують до одержання залишку, який об'єднують із залишком від першої частини обробки. Об'єднаний залишок пропускають через шар силікагелю (350 г), елююючи етилацетатом (3,5 л), і фільтрат концентрують до одержання залишку (45,8 г).
Залишок (47,5 г об'єднаних партій, 123,9 ммоль) очищають флеш-хроматографією, елююючи 50-100 9о розчином етилацетату в гептані. Фракції, що містять продукт, концентрують до залишку, який суспендують у суміші (1:11) метил-трет-бутилового простого ефіру і гептану (448 мл). Суміш перемішують на нагрівальній плитці при температурі 46 "С протягом 30 хв при внутрішній температурі 45 "С, потім охолоджують до кімнатної температури протягом 2 год. при перемішуванні. Суміш фільтрують, тверду речовину промивають сумішшю (1:1) метил-трет- бутилового простого ефіру і гептану (30 мл). Відфільтровану тверду речовину сушать у вакуумі при температурі 40 "С протягом ночі, з одержують вказану в заголовку сполуку (28,5 г). М5 т/7 384,0 (МН);
ІФого---33,47 (С0-0,26, метанол).
Альтернативний синтез /М-І4-фтор-5-І(25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметокси|-1-піперидил|метил/ігіазол-2-ілІацетаміду.
До розчину М-(4-фтор-5-формілтіазол-2-іл)уацетаміду (0,05 г, 0,28 ммоль) і 5-метил-3-((25, 45)-2-метил-4-піперидил|оксиметил/)-1,2,4-оксадіазолу (0,04 г, 0,19 ммоль) в дихлорметані (10 мл) в атмосфері азоту додають М, М-діїззопропілетиламін (0,1 мл, 0,57 ммоль) і триацетооксиборогідрид натрію (0,12 г, 0,57 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш виливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію (10 мл). Шари відокремлюють, і водну фазу екстрагують дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску, і одержують масло оранжевого кольору.
Залишок розчиняють у метанолі (до загального об'єму 9,8 мл), фільтрують, і очищають препаративною ВЕРХ (Рпепотепех Сіетіпі-МХ 10 Містоп 50 х 150 мм С-18) (СНЗІСМ і вода з 10
ММ розчином гідрокарбонату амонію, доводять до рнН 9 гідроксидом амонію, від 15 95 до 100 95
СНіСМ протягом 10 хвилин при 110 мл/хв) (1 впорскування) (271/204 нм), і одержують вказану в заголовку сполуку (0,02 г, 0,05 ммоль, 28 95). М5 т/2 384,2 (М.Н).
Приклад ТА
Кристалічний / М-(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-((5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметокси|-1- піперидилі|метилігіазол-2-іл|Ііацетамід.
Неочищений /- М-І(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уметокси|-1- піперидил|метилігіазол-2-іл|іацетамід (29,9 г) суспендують в 448 мл 50 95 метил-трет-бутилового простого ефіру в гептані при температурі 46 "С протягом 30 хв. Суміш перемішують, і охолоджують до температури 19 "С протягом двох годин перед фільтруванням, після чого промивають 30 мл 50 95 розчину метил-трет-бутилового простого ефіру в гептані, і одержують вказану в заголовку сполуку (28,5 г, 95 95 вихід). Порошкова рентгенографія (ХАРО) сполуки
Прикладу ТА
Порошкові рентгенограми (ХАРО) кристалічних твердих речовин одержують із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометру ВгиКег 04 Епаєамог, спорядженого джерелом СиКа (А-1,54060 А) і детектором Мапієс, що працює при 35 кВ і 50 мА. Зразок сканують від 4" у 20 до 40" у 26 з величиною кроку, що становить 0,0087" 29, при швидкості сканування 0,5 с/крок, з 0,6 мм розходженням, фіксованим рівнем антирозсіювання 5,28 мм та 9,5 мм діафрагмами детектору. Сухим порошком наповнюють кварцовий тримач зразку; і гладеньку поверхню одержують із застосуванням предметного скла. З кристалографії добре відомо, що для будь-якої конкретної кристалічної форми відносна інтенсивність дифракційних піків може змінюватись унаслідок переважної орієнтації, що є наслідком таких факторів, як морфологія і форма кристалу. Якщо наявні впливи переважної орієнтації, інтенсивність піків змінюється, однак позиції характеристичних піків поліморфних модифікацій залишаються незмінними (дивись, наприклад, Те 0.5. Рнаптасореїа 38-Майопа! Боптиіагу 35 СНарієг 941
Спагасієгігайоп ої сгузіаїййпе ап рапіанйу сгувіаНпе 5оЇїд5 ру Х-гау ромжмадег аїйкасіоп (ХАРО)
Онісіа! Мау 1, 2015). Окрім того, з кристалографії також добре відомо, що для будь-якої даної кристалічної форми кутові положення піків можуть дещо змінюватись. Наприклад, положення піків можуть зсуватись унаслідок змін температури або вологості, при яких досліджують зразок, зміщення зразку або наявності чи відсутності внутрішнього стандарту. У даному разі змінність положення піків 50,2 29 буде враховувати потенційні зміни без перешкоджання однозначній ідентифікації вказаної кристалічної форми. Підтвердження кристалічної форми може бути здійснено на підставі будь-якої унікальної комбінації відмінних піків (в градусах 20), зазвичай бо піків, які найбільше виступають. Порошкові рентгенограми кристалічної форми, зібрані при температурі і відносній вологості навколишнього середовища, коригують із використанням як основи стандартних піків МІСТ 675 при 8,85 і 26,77 градуса 2-тета.
Приготовлений зразок кристалічного /М-(4-фтор-5-І(25, 45)-2-метил-4-|(5-метил-1,2,4- оксадіазол-З3-іл)уметокси|-1-піперидил|метилігіазол-2-іліацетаміду характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням джерела випромінювання Сика, як такий, що має піки дифракції (значення 2-тета), наведені нижче у Таблиці 1. Зокрема, рентгенограма має пік при 12,17 у поєднанні з одним або декількома піками, вибраними з групи, яку складають піки при кутах 15,3", 21,67, 22,27, 22,77, 23,57, 24,37 і 26,8" з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.
Таблиця 1
Піки порошкової рентгенограми кристалічного М-І(4-фтор-5-((25, 45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4- оксадіазол-З3-іл)уметокси|-1-піперидил|метилігіазол-2-іліацетаміду, сполуки Прикладу ТА найінтенсивнішого піку) нини хжннниИниннннн нишшш нер Н НЕІюІНИШЕлІинншишишишиши: пиши 6 17777198 28112116 81111116
Іп міто дослідження ферменту ОСА людини Одержання білків ОСА
Нуклеотидну послідовність, що кодує непроцесовану людську О-С1іІсСМАс-в-М- ацетилглюкозамінідазу (ММО12215), вставляють у вектор рЕазіВас!і (Іпмігодеп) з М-кінцневою полігістидиновою (НІ5) міткою. Бакуловірус одержують за протоколом системи експресування бакуловірусу (Вас-ю-Вас Васиціоміги5 Ехргезвіоп зузієт, Іпийгодеп).
Клітини 519 інфікують з розрахунку 1,5 х 106 клітин/мл з використанням 10 мл вірусу Р1 на літр культури, і інкубують при температурі 28 "С протягом 48 год. Клітини центрифугують, промивають РВ5 (забуферений фосфатом фізіологічний розчин), і клітинний дебріс зберігають при температурі -80 "С. Згаданий вище білок ОСА (Ніз-ОСІА) очищають так: 4 л клітин лізують в 200 мл буфера, що містить 50 мМ Ттіз, рН 8,0, 300 мМ Масі, 10 95 гліцерину, 10 мМ імідазолу, 1
ММ дитіотреїтола (ОТ), 0,1 96 Тийоп'м Х-100, 4 таблетки інгібіторів протеаз (повністю вільних від ЕОТА, Носпє) протягом 45 хв при температурі 4 "С. Потім цей клітинний лізат центрифугують протягом 40 хв при 16500 об/хв при температурі 4 "С, і супернатант інкубували з 6 мл смоли МІі-МТА (нікель-нітрилотриоцтова кислота) протягом 2 год. при температурі 4 "С.
Після цього смолу завантажують на колонку, і промивають спочатку сумішшю 50 мМ Ттгі5, рН 8,0, 300 мМ Масі, 10 95 гліцерину, 10 мМ імідазолу, 0,1 95 Т/йоп'"м Х-100, 1 мМ ОТТ, потім сумішшю 50 мМ Тті5, рН 8,0, 150 мМ Масі, 10 мМ імідазолу, 10 95 гліцерину, 1 мМ ОТТ. Білки елююють сумішшю 50 мМ Ттіз, рН 8,0, 150 мМ Масі, 300 мМ імідазолу, 10 95 гліцерину, 1 мМ
ОТТ. Об'єднані фракції, що містять Ніз-ОСА, концентрують до б мл, і завантажують на
Зо зЗирегаех75 (16/60). Білок елююють сумішшю 50 мМ Ттіз, рН 8,0, 150 мМ Масі, 10 95 гліцерину, 2
ММ ОТТ. Фракції, що містять Ніб-ОСІА, об'єднують, і концентрацію білка визначають за допомогою ВСА (колориметричний метод Бредфорда). Дослідження ферменту ОСА
Фермент ОС6ІА каталізує видалення О-СпісМАс з нуклеоцитоплазматичних білків. Для визначення цієї активності флуоресцеїн ді-М-ацетил-ВД-М-ацетил-О-глюкозамінід. (ЕО-СіІсМАс,
Кіт, Єшпп Уи; Капа, Оає ОокК; І оме, Бопа С; Напомег, щдонп А. Сагропуагаїе Везвєагсі (2006), 341 (8), 971-982) використовується як субстрат при кінцевій концентрації 10 мкМ (у 96-лунковому аналітичному форматі) або 6, мкМ (у 384-лунковому аналітичному форматі). Цей флуорогенний субстрат стає флуоресцентним при розщепленні ОСА, через що активність ферменту може бути визначена за збілошенням флуоресценції, яку виявляють при 535 нм (збудження при 485 нм).
Буфер для дослідження готують так, щоб кінцева концентрація становила 50 мМ НаМаРОз
НМ2РО», 0,01 95 бичачого сироваткового альбуміну і 0,01 95 Тийоп'м Х-100 у воді при рН 7.
Кінцева концентрація ферменту становить З нМ (у 9б-лунковому аналітичному форматі) або 3,24 нМ (у 384-лунковому аналітичному форматі). Обидва аналітичні формати дають по суті еквівалентні результати.
Сполуки, призначені для випробовування, розбавляють в чистому диметилсульфоксиді (0М5090), використовуючи десятиточкові криві залежності "концентрація-відповідь". Максимальна концентрація сполуки в реакційній суміші становить 30 мкМ. Сполуки у відповідній концентрації попередньо інкубують з ферментом ОСА протягом 30 хв перед започатковуванням реакції додаванням субстрату. Тривалість реакції становить 60 хв при кімнатній температурі. Після цього зчитують флуоресценцію без зупинення реакції. Значення ІСсо обчислюють шляхом побудови кривих залежності між нормалізованими даними і 0д сполуки, і підгонки даних із застосуванням чотирипараметричного логістичного рівняння.
Сполука Прикладу 1 була випробувана по суті так, як описано вище, і продемонструвала
ІСвюо 2,36 нМа0,786 (п-8). Ці дані демонструють, що сполука Прикладу 1 інгібує активність ферменту ОСА іп міїто.
Цільноклітинне дослідження для визначення інгібування активності ферменту ОСА
Висівання клітин:
Використовуючи стандартні умови, відомі в цій галузі, клітини ТНех-293, модифіковані для індуцибельної експресії форми РЗО15-1М4А асоційованого у мікротрубочки тау-білка, одержують і підтримують в середовищі для вирощування, що складається з ОМЕМ (модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла) з високим вмістом глюкози (Зідта, Мо за каталогом 05796), доповненого 10 95 ембріональної бичачої сироватки без тетрацикліну (ЕВ5, бідта, Мо за каталогом Е2442) 20 мМ НЕРЕБ5, бластицидином (5 мкг/мл) (І їе
Тесппоіодіех, Мо за каталогом АЇЇ 139-03) і зеоцином (200 мкг/мл) (І йе Тесппоіодіе5, Ме за каталогом Н2г50-01). Для експериментів клітини висівають у середовище для вирощування з розрахунку 10000-14000 клітин на лунку на 384-лунковий планшет Согтіпуд Віосоаї (356663), сенсибілізований полі-Б-лізином, і інкубують протягом 20-24 год. в клітинному інкубаторі при 37 С/595 СО». Експерименти проводять без індукування експресії тау-білка. Обробка
Зо сполуками:
Сполуки, що підлягають випробуванню, послідовно розбавляють 1/3 в чистому ОМ5О із застосуванням десятиточкових кривих залежності "концентрація-відповідь", і далі розбавляють у середовищі для вирощування. Через 20-24 год. після висівання, клітини обробляють досліджуваною сполукою у середовищі для вирощування; максимальна концентрація сполуки становить 15 мкМ (0,15 55 ОМ50). Максимальне інгібування визначають шляхом повторюваних вимірювань при обробці 15 мкМ ТНіатеї С, а мінімальне інгібування визначають шляхом повторюваних вимірювань при обробці 0,15 95 розчином ЮОМ5О. Клітини повертають в інкубатор при 37 "С/595 СО протягом 20-24 год. Сполуки випробовують з повторенням на кожному планшеті.
Імунозабарвлення
Після 20-24 год. обробки сполукою, середовище з аналітичного планшета видаляють, в кожну лунку додають 25 мкл 3,7 96 розчину формальдегіду (бідта, Мо за каталогом Е1635) в
ОРВ5 (бідта, Мо за каталогом 08537), і інкубують протягом 30 хвилин. Після цього клітини один раз промивають ОРВ5, і потім підвищують коефіцієнт проникності за допомогою 0,1 95 розчину
Тийоптм Х-100 (Зідта, Мо за каталогом 79284). Через 30 хв клітини двічі промивають ОРВ5, потім в кожну лунку додають блокувальний розчин (1 95 ВБА/ЮРВБ/О,1 95 Тійоп'Мм Х-100), і інкубують протягом 60 хв. Блокувальний розчин видаляють, до клітин додають розчин 0,40-0,33 мкг/мл антитіла проти білка О-СІСМАс (клон ВІ 2, Тнепто, МА 1072) в блокувальному розчині, і відстоюють протягом ночі при температурі 2-8 "С. Наступного дня клітини двічі промивають
ОРВ5, в кожну лунку додають друге антитіло, козячий антимишачий Ідсї АІеха Рішог 488 (І іїте
Тесппоіодіех, Мо за каталогом А11001) (2 мкг/мл в ОРВ5), і відстоюють при кімнатній температурі протягом 90 хв. Друге антитіло видаляють, клітини двічі промивають ОРВ5Б, Її до кожної лунки додають розчин БАРІ (бідта, Мо за каталогом 09564) і розчин РНКази (5Зідта, 86513) в ОРВ5 у концентрації 1 мкг/мл і 50 мкг/мл, відповідно. Планшет герметизують, інкубують протягом однієї години, і досліджують на Асутеп ехХЗ Нсі (ТТР І арієсн). Всі етапи інкубації та промивання, описані вище, проводять при кімнатній температурі, за винятком етапів інкубації та промивання для першого антитіла.
Дослідження і результати:
Планшети досліджують на приладі Аситеп ехЗ із застосуванням 488 нм і 405 нм лазерів бо збудження і двох фільтрів для випромінювання РІ 2 (500-530 нм) і РІ 1 (420-490 нм). Згаданий фільтр випромінювання РІ/2 приймає сигнал, який відповідає антитілу проти білка О-СІСМАс (клон ВІ2), а фільтр випромінювання РІ 1 приймає сигнал, який відповідає ядрам клітин (АРІ).
Для аналізування даних використовують співвідношення Повне РБі/2/Повне РБІ1 (Повна флуоресценція кожної лунки без відбору об'єкта або популяції). Дані нормалізують до максимального інгібування, яке надається обробкою 15 мкМ ТПіатеї С, і мінімального інгібування, яке досягається обробкою 0,1595 розчином ОМ5О. Дані підганяють (із застосуванням нелінійної кривої (4-параметричне логістичне рівняння), і значення ІСво обчислюють і реєструють.
Сполука Прикладу 1 була випробувана по суті так, як описано вище, і виявила ІСво 21,9 нНМа7,3 (п-5). Ці дані демонструють, що сполука Прикладу 1 інгібує активність ферменту ОСА в клітинному дослідженні.
Claims (15)
1. Сполука формули ее де Ме або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, у якій метил в положенні 2 знаходиться в цис-конфігурації відносно кисню в положенні 4 на піперидиновому кільці: І: х Й Ше Й в або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де ця сполука являє собою М-І4-фтор-5-((25,45)-2-метил-4-|((5- метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметокси|-1-піперидил|метил/ігіазол-2-іл|ацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 3, яка являє собою М-(4-фтор-5-І(25,45)-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол- Зо З-ілуметокси|-1-піперидил|метил|ігіазол-2-іл|Іацетамід.
5. Сполука за п. 4, де ця сполука є кристалічною.
6. Сполука за п. 5, яка характеризується піком у спектрі порошкової рентгенограми при куті дифракції 2-тета 12,17 у поєднанні з одним або декількома піками, вибраними з групи, яку складають піки при кутах 15,37, 21,67, 22,27, 22,17, 23,57, 24,37 і 26,8", з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.
7. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера у пацієнта, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб запобігання прогресуванню помірного когнітивного розладу у хворобу Альцгеймера у пацієнта, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
9. Спосіб лікування прогресуючого супрануклеарного паралічу у пацієнта, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі.
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в терапії.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування при лікуванні хвороби Альцгеймера.
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування при запобіганні прогресуванню помірного когнітивного розладу у хворобу Альцгеймера.
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6 для застосування при лікуванні прогресуючого супрануклеарного паралічу.
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-6 з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
15. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-6 з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762451137P | 2017-01-27 | 2017-01-27 | |
| PCT/US2018/014331 WO2018140299A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-01-19 | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123472C2 true UA123472C2 (uk) | 2021-04-07 |
Family
ID=61157343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201907115A UA123472C2 (uk) | 2017-01-27 | 2018-01-19 | N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10081625B2 (uk) |
| EP (1) | EP3573983B1 (uk) |
| JP (1) | JP6738970B2 (uk) |
| KR (1) | KR102275338B1 (uk) |
| CN (1) | CN110198940B (uk) |
| AR (1) | AR110747A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018213029B2 (uk) |
| CA (1) | CA3049141C (uk) |
| CL (1) | CL2019001978A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019007711A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190320A (uk) |
| CY (1) | CY1124257T1 (uk) |
| DK (1) | DK3573983T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2019000187A (uk) |
| EA (1) | EA038368B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19053616A (uk) |
| ES (1) | ES2871949T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20211011T1 (uk) |
| HU (1) | HUE054990T2 (uk) |
| IL (1) | IL267693B (uk) |
| JO (1) | JOP20190182B1 (uk) |
| LT (1) | LT3573983T (uk) |
| MA (1) | MA47368B1 (uk) |
| MD (1) | MD3573983T2 (uk) |
| MX (1) | MX2019008846A (uk) |
| MY (1) | MY197494A (uk) |
| PE (1) | PE20191406A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019501707A1 (uk) |
| PL (1) | PL3573983T3 (uk) |
| PT (1) | PT3573983T (uk) |
| RS (1) | RS61979B1 (uk) |
| SI (1) | SI3573983T1 (uk) |
| TW (1) | TWI654978B (uk) |
| UA (1) | UA123472C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018140299A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201904171B (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6563017B2 (ja) | 2014-08-28 | 2019-08-21 | エースニューロン・ソシエテ・アノニム | グリコシダーゼ阻害剤 |
| US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
| EP3419971B1 (en) | 2016-02-25 | 2022-04-20 | Asceneuron SA | Glycosidase inhibitors |
| KR20180132060A (ko) | 2016-02-25 | 2018-12-11 | 아셰뉴론 에스아 | 피페라진 유도체의 산 부가 염 |
| MX2018010191A (es) | 2016-02-25 | 2019-05-20 | Asceneuron S A | Inhibidores de glucosidasa. |
| AR111693A1 (es) | 2017-05-25 | 2019-08-07 | Lilly Co Eli | Compuestos de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo con actividad inhibitoria de oga |
| EP3672959A1 (en) | 2017-08-24 | 2020-07-01 | Asceneuron SA | Linear glycosidase inhibitors |
| TWI726329B (zh) | 2018-06-22 | 2021-05-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶化合物 |
| CN112469476B (zh) * | 2018-07-31 | 2024-07-16 | 伊莱利利公司 | 5-甲基-4-氟-噻唑-2-基化合物 |
| EP3829634A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-06-09 | Eli Lilly and Company | Combination therapy |
| WO2020039029A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
| US12016852B2 (en) | 2018-08-22 | 2024-06-25 | Asceneuron Sa | Pyrrolidine glycosidase inhibitors |
| WO2020039028A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
| KR20210060513A (ko) * | 2018-09-19 | 2021-05-26 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | O-당단백질-2-아세트아미도-2-데옥시-3-d-글루코피라노시다제 억제제 |
| TWI716107B (zh) | 2018-09-26 | 2021-01-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物 |
| JP2022510430A (ja) * | 2018-12-05 | 2022-01-26 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド | モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 |
| WO2020163193A1 (en) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Biogen Ma Inc. | Bicyclic ether o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors |
| WO2021094312A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolidine and bicycloheteroaryl containing oga inhibitor compounds |
| WO2021110656A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oga inhibitor compounds |
| CA3160367A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Jose Manuel Bartolome-Nebreda | Oga inhibitor compounds |
| CA3160405A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Jose Manuel Bartolome-Nebreda | Oga inhibitor compounds |
| WO2021123291A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oga inhibitor compounds |
| AR123031A1 (es) * | 2020-07-23 | 2022-10-26 | Lilly Co Eli | Régimen de dosis baja y formulación de un compuesto 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo |
| BR112023002013A2 (pt) | 2020-08-03 | 2023-05-02 | Biogen Ma Inc | Formas cristalinas de um inibidor de o-glicoproteína-2-acetamido-2-desóxi-3-d-glucopiranosidase |
| KR20240099297A (ko) * | 2021-10-22 | 2024-06-28 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | O-GlcNAcase (OGA) 억제제 조합 요법 |
| IL314657A (en) | 2022-02-03 | 2024-09-01 | Lilly Co Eli | TAU regional imaging for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease |
| WO2024083820A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and composition for determining the level of o-glcnacylation in horses |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8726763D0 (en) | 1987-11-16 | 1987-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole compounds |
| CN1777584A (zh) | 2003-04-18 | 2006-05-24 | 伊莱利利公司 | 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物 |
| SE0302116D0 (sv) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CA2634250A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
| EP2139332A4 (en) * | 2007-03-28 | 2010-04-21 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
| TWI431004B (zh) * | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Ｂａｃｅ抑制劑 |
| EP2569291B1 (en) | 2010-05-11 | 2016-04-06 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
| AU2014241065B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-08-31 | Merck Patent Gmbh | Glycosidase inhibitors |
| WO2014192868A1 (ja) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミノメチルピリミジン誘導体 |
| JP6563017B2 (ja) * | 2014-08-28 | 2019-08-21 | エースニューロン・ソシエテ・アノニム | グリコシダーゼ阻害剤 |
| WO2017106254A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
| EP3555087A1 (en) * | 2016-12-16 | 2019-10-23 | Janssen Pharmaceutica NV | Monocyclic oga inhibitor compounds |
-
2018
- 2018-01-12 AR ARP180100080A patent/AR110747A1/es unknown
- 2018-01-12 TW TW107101135A patent/TWI654978B/zh active
- 2018-01-19 EP EP18703154.7A patent/EP3573983B1/en active Active
- 2018-01-19 MX MX2019008846A patent/MX2019008846A/es unknown
- 2018-01-19 ES ES18703154T patent/ES2871949T3/es active Active
- 2018-01-19 WO PCT/US2018/014331 patent/WO2018140299A1/en active Application Filing
- 2018-01-19 SI SI201830274T patent/SI3573983T1/sl unknown
- 2018-01-19 EA EA201991515A patent/EA038368B1/ru unknown
- 2018-01-19 DK DK18703154.7T patent/DK3573983T3/da active
- 2018-01-19 CN CN201880008537.9A patent/CN110198940B/zh active Active
- 2018-01-19 PT PT187031547T patent/PT3573983T/pt unknown
- 2018-01-19 CR CR20190320A patent/CR20190320A/es unknown
- 2018-01-19 MD MDE20191326T patent/MD3573983T2/ro unknown
- 2018-01-19 PL PL18703154T patent/PL3573983T3/pl unknown
- 2018-01-19 AU AU2018213029A patent/AU2018213029B2/en active Active
- 2018-01-19 US US15/874,947 patent/US10081625B2/en active Active
- 2018-01-19 UA UAA201907115A patent/UA123472C2/uk unknown
- 2018-01-19 HU HUE18703154A patent/HUE054990T2/hu unknown
- 2018-01-19 JP JP2019537118A patent/JP6738970B2/ja active Active
- 2018-01-19 MA MA47368A patent/MA47368B1/fr unknown
- 2018-01-19 JO JOP/2019/0182A patent/JOP20190182B1/ar active
- 2018-01-19 RS RS20210757A patent/RS61979B1/sr unknown
- 2018-01-19 LT LTEP18703154.7T patent/LT3573983T/lt unknown
- 2018-01-19 PE PE2019001459A patent/PE20191406A1/es unknown
- 2018-01-19 CA CA3049141A patent/CA3049141C/en active Active
- 2018-01-19 KR KR1020197021750A patent/KR102275338B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-19 MY MYPI2019004268A patent/MY197494A/en unknown
-
2019
- 2019-06-26 ZA ZA2019/04171A patent/ZA201904171B/en unknown
- 2019-06-27 IL IL267693A patent/IL267693B/en unknown
- 2019-07-12 CL CL2019001978A patent/CL2019001978A1/es unknown
- 2019-07-18 CO CONC2019/0007711A patent/CO2019007711A2/es unknown
- 2019-07-18 DO DO2019000187A patent/DOP2019000187A/es unknown
- 2019-07-25 PH PH12019501707A patent/PH12019501707A1/en unknown
- 2019-07-26 EC ECSENADI201953616A patent/ECSP19053616A/es unknown
-
2021
- 2021-06-10 CY CY20211100516T patent/CY1124257T1/el unknown
- 2021-06-28 HR HRP20211011TT patent/HRP20211011T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123472C2 (uk) | N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga | |
| EP3630755B1 (en) | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds | |
| KR101947976B1 (ko) | 이소인돌 화합물 | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| CA3158079A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
| CN117580831A (zh) | Grk2抑制剂及其用途 | |
| TWI619719B (zh) | 選擇性ｂａｃｅ１抑制劑 | |
| JP2022539939A (ja) | 置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用 | |
| CN112469476B (zh) | 5-甲基-4-氟-噻唑-2-基化合物 | |
| NZ754849B2 (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| BR112019013535B1 (pt) | N-4-flúor-5-[[(2s,4s)-2-metil-4-[(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)metóxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2- il]acetamida como inibidor da oga, seu uso, composição farmacêutica e processo para preparação da referida composição | |
| CN118084881A (zh) | Protac小分子及其药物组合物和应用 | |
| KR20170034093A (ko) | 아크릴로니트릴 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 |