JP2022510430A - モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 - Google Patents

モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書において、式（Ｉ）によって表される化合物TIFF2022510430000188.tif3681またはその薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、ならびにその調製方法及び使用方法を記載する。変数Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で定義されるとおりである。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第３５条§１１９（ｅ）に基づいて、出願日２０１８年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／７７５，５５８号の出願日の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に援用される。
核及び細胞質の両方における広範囲の細胞タンパク質が、Ｏ－グリコシド結合を介して結合する単糖２－アセトアミド－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド（β－Ｎ－アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後修飾される。この単糖は、一般的にＯ－結合型Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。β－Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多数の核細胞質タンパク質の特定のセリン及びスレオニン残基に翻訳後結合させる酵素は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、その結果、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の存続期間中に数回発生する動的サイクルとなる。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞シグナル伝達を含む広範囲の重要な細胞機能を調節する。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内にタンパク質と栄養素を分配するために不可欠な微小管の重要な細胞ネットワークの安定化に関与する細胞骨格タンパク質「タウ」を含む、多くの構造タンパク質にも認められる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関係している。
アルツハイマー病及び進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの関連するタウオパチーは、部分的に、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発症を特徴とすることが十分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の集合体であり、異常な形態のタウからなる。ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化され、それによってその正常な機能が破壊され、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。
タウの６つのアイソフォームがヒトの脳において認められる。ＡＤ患者では、ＮＦＴにおいてタウの６つすべてのアイソフォームが認められ、すべてが著しく過剰リン酸化される。健康な脳組織内のタウは、２つまたは３つのリン酸基しか有さないが、一方、ＡＤ患者の脳に認められるタウは平均して８つのリン酸基を有する。
リン酸化レベルの増加は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルの減少をもたらし、逆に、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルの増加は、リン酸化レベルの減少と相関することが最近明らかになった。脳内のグルコースの利用可能性の低下は、タウの過剰リン酸化をもたらすことが示されている。グルコースの輸送と代謝が徐々に損なわれると、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃが減少し、タウ（及び他のタンパク質）の過剰リン酸化が起こる。したがって、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、タウからのＯ－ＧｌｃＮａｃの除去を防ぐことによってタウの過剰リン酸化を防止するが、これにより、健康な個体及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患に罹患している患者の、加齢に伴う脳内のグルコース代謝障害を相補するはずである。
しかしながら、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳動物グリコシダーゼの機能を遮断するための阻害剤を開発する際の主要な課題は、高等真核生物の組織には多数の機能的に関連する酵素が存在していることである。したがって、ある特定の酵素の細胞及び生物の生理学的役割を研究する際に、非選択的阻害剤を使用すると、そのような機能的に関連する酵素が同時に阻害されることにより複雑な表現型が生じるため、複雑になる。β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ機能を遮断するように作用する既存の化合物は非特異的であり、リソソームのβ－ヘキソサミニダーゼを阻害するように強力に作用する。
前述の技術的課題を考慮し、そしてＡＤ、タウオパチー及び他の神経学的疾患を治療するためのＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの調節の可能性を考えると、強力で選択的なＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤を開発する必要性が残されている。
本明細書において、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質に関連するものを含むがこれらに限定されない、様々な疾患、障害、及び病状の治療に有用な化合物を記載する。
本発明の化合物の第１の実施形態は、以下の構造式：
Figure 2022510430000002
 またはその薬学的に許容される塩で表され、式中：
Ａｒは、任意置換の５～１０員アリールまたは任意置換の５～１０員ヘテロアリールであり、Ａｒは、ｍとｐの合計が１である場合、１～４個の窒素原子を有する９員二環式ヘテロアリールではなく；
Ｗは、Ｏまたは－ＮＲｄであり；
Ｘは、－ＣＲ２Ｒ２、－（ＣＲ２Ｒ２）２、－（ＣＲ２Ｒ２）Ｏ－または－Ｏ（ＣＲ２Ｒ２）－であり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｚは、－ＣＲ２Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）、－（ＣＲ２Ｒ２）２、または－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒｃは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒｄは、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
ｍとｐの合計が３でない限り、ｐは０または１であり；
ｎは、０または１～９の整数であり；
ｎが０以外である場合、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または－Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであり；
あるいは、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、－Ｈまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；そして、
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、任意置換の５～７員ヘテロシクリルを形成する。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または病態を有する対象の治療方法も提供する。
また、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法も提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または病態の治療方法も提供する。一実施形態では、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または病態は、アルツハイマー病である。
本明細書において、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅにより修飾されるタンパク質に関連するものを含むがこれらに限定されない、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物を記載する。
第一の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（Ｉ）：
Figure 2022510430000003
 またはその薬学的に許容される塩で表され、式中、変数は、式（ＩＡ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩について、要約において上記で定義されたとおりである。
第２の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＢ’）もしくは（ＩＩＣ）のうちの１つ：
Figure 2022510430000004
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１は、ハロまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、残りの変数は、第１の実施形態で定義されたとおりである。
第３の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、及び（ＩＩＩＢ’）のうちの１つ：
Figure 2022510430000005
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；残りの変数は、第１または第２の実施形態で定義されたとおりである。
第４の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＩＩＣ－１）及び（ＩＩＩＣ－２）のうちの１つ：
Figure 2022510430000006
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒｄは、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ１は－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、それぞれ独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；残りの変数は、第１または第２の実施形態で定義されたとおりである。
第５の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＡ）：
Figure 2022510430000007
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１は－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり；残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されたとおりである。
第６の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＡ’）：
Figure 2022510430000008
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３であり；残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されたとおりである。
第７の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＢ）及び（ＩＶＢ’）のうちの１つ：
Figure 2022510430000009
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ａｒは、第１、第２または第３の実施形態で定義されたとおりである。
第８の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＩＶＣ－１）及び（ＩＶＣ－２）のうちの１つ：
Figure 2022510430000010
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒｄは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；残りの変数は、第１、第２、または第４の実施形態で定義されたとおりである。
第９の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＡ）、（ＶＡ－１）、（ＶＡ－２）、（ＶＡ－３）、（ＶＣ－１）及び（ＶＣ－２）：
Figure 2022510430000011
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２は、－Ｈまたは－ＣＨ３であり；Ａｒは、第１、第２、第４、または第８の実施形態で定義されたとおりである。
第１０の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造式（ＶＡ’）、（ＶＡ’－１）、（ＶＡ’－２）、（ＶＡ’－３）のうちの１つ：
Figure 2022510430000012
 またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２は、－Ｈまたは－ＣＨ３であり；Ａｒは、第１または第２の実施形態で定義されたとおりである。
第１１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意置換の５員または６員単環式ヘテロアリールである。
第１２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０または第１１の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、１つ以上の窒素原子を含む、任意置換の６員単環式ヘテロアリールである。
第１３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１または第１２の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意置換のピリジニル、任意置換のピリミジニル、または任意置換のピラジニルである。
第１４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、１つ以上の窒素原子を含む、任意置換の単環式ヘテロアリールである。
第１５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、ピリジニル、任意置換のピリミジニル、または任意置換のピラジニルである。
第１６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、
Figure 2022510430000013
 である。
第１７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、
Figure 2022510430000014
 である。
第１８の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の基で任意に置換され；
式中、
Ａｒ上のＣ１－Ｃ４アルキル基置換基は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）で任意に置換され；
Ａｒ上のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基置換基は、任意選択で、かつ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され；
各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり；ＲｘまたはＲｙで表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｚは、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり；Ｒｚで表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；そして
ｉは、０、１、または２である。
第１９の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７または第１８の実施形態に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲｚ、及び－ＮＲｘＲｙから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
第２０の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－ＯＲｚから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の基で任意に置換され；Ｒｚは、１つ以上のハロ基で任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。
第２１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の基で任意に置換される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書の例示に記載の化合物から選択される。これには、その薬学的に許容される塩及び中性形態が含まれる。
本発明の別の実施形態は、以下からなる群から選択される化合物である：
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）エチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）エチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（ｃｉｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２，４－ジメチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２，４－ジメチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（５－（（３－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；及び
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－メチル－３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」とは、完全飽和の分岐または直鎖炭化水素部分を指す。特に明記しない限り、アルキルは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、または最も好ましくは１～４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、基－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルであり、この用語は上で定義されているとおりである。アルコキシ基の非限定的な例として、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族基」及び「芳香族環」は、同じ意味で用いられ、芳香族の５～１２員単環式または二環式炭素環系を指す。単環式アリール系の例として、シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イル、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
基中の炭素原子の数は、本明細書中では接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で定義する１つ以上のハロ基によって置換された、本明細書中で定義するアルキルを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「複素環式」及び「複素環式環」は、同じ意味で用いられ、飽和、不飽和、非芳香族、単環式または二環式（例えば、縮合）環系を指す。３～１２環員、特に３～６環員または５～７環員を有し、その少なくとも１つがヘテロ原子であり、最大４つ（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）がヘテロ原子であってもよく、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され、Ｃは酸化することができ（例えば、Ｃ（＝Ｏ））、Ｎは酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化（例えば、Ｎ＋）することができ、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化することができる。非芳香族ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル、及びチオピラニルなどが挙げられる。二環式非芳香族複素環系の例として、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル、及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロ芳香族環」は、同じ意味で用いられ、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、芳香族５～１２員単環式または二環式環系を指し、Ｎは、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化することができ、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化することができる。「ヘテロアリール」には、フェニル基または非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジンなどに融合した複素芳香族基が含まれる。本明細書中で使用する場合、ヘテロアリール基Ａｒは、空の原子価を有する任意の環において、本発明の化合物の残りに結合することができる。ヘテロアリールの例として、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、１－オキソ－ピリジル、チエニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロペンタイミダゾリル、シクロペンタトリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサロピリジニル、プリニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ナフチリジルなどが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３～１２個の炭素原子、３～６個の炭素原子または５～７個の炭素原子の完全飽和単環式または二環式（例えば、縮合）炭化水素基を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ハロシクロアルキル」とは、本明細書中で定義する１つ以上のハロ基によって置換された、本明細書中で定義されるシクロアルキルを指す。
置換されたアルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基とは、１つ以上の置換基を有するアルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基である。適切な置換基は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＢ’）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ’）、（ＩＩＩＣ－１）、（ＩＩＩＣ－２）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＡ’）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＢ’）、（ＩＶＣ－１）、（ＩＶＣ－２）、（ＶＡ）、（ＶＡ’）、（ＶＡ－１）、（ＶＡ’－１）、（ＶＡ－２）、（ＶＡ’－２）、（ＶＡ－３）、（ＶＡ’－３）、（ＶＣ－１）、（ＶＣ－２）の化合物（これ以降、まとめて、式（Ｉ）～（ＶＣ－２））のいずれか１つの化合物と称する）、またはその薬学的に許容される塩のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害活性を有意に低下させない置換基である。アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基の適切な置換基の例として、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキル基の置換基は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）で任意に置換される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基の置換基は、任意選択で、かつ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換される。これらの置換基において、各Ｒｘ及び各Ｒｙは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。これらの置換基において、Ｒｚは、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚで表されるＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。これらの置換基において、ｉは、０、１、または２である。
本明細書に開示する化合物の薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本明細書で提供する化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩として化合物を調製し、投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩またはα－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させることによって取得し；生理学的に許容される陰イオンを提供してもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩を作成することもできる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。適切な塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部は、分子中に１つ以上の不斉中心を含む。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造には、純粋なまたは実質的に純粋な形態のすべての様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、または鏡像異性的に濃縮された混合物）が包含されることを理解されたい。そのような光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）は当技術分野で周知である。開示される化合物は、互変異性形態及び混合物で存在し得、別個の個々の互変異性体が企図される。また、いくつかの化合物は多形性を示し得る。
開示される方法で使用する化合物の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）が名称または構造によって表される場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」は、すべての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量％を意味する。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写される構造が複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマーペアのように）、包含される立体異性体のうちの１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または描写される立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で割ることによって決定される。
本明細書中で使用する用語「ピーク１」とは、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーの分離中の第１の溶出ピークを指し、続いて溶出される「ピーク２」、ならびに任意選択で「ピーク３」、及び「ピーク４」がその後に続く。
一実施形態では、水素が占める任意の位置には、重水素の天然存在量を超過する重水素による濃縮も含まれることを意味する。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍（０．０１５％（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素取り込み））、少なくとも３５００倍（指定された各重水素原子での５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００倍（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００倍（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００倍（７５％重水素）、少なくとも５５００倍（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００倍（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３倍（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７倍（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００倍（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３倍（９９．５％重水素取り込み）の存在量で重水素に置き換えられる。一実施形態では、水素は、その天然存在量ですべての位置に存在する。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体の形態及び混合物で存在し得、別個の個々の互変異性体が企図される。
本発明の一態様は、細胞内のグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害方法を含み、方法は、細胞を、有効量の式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。グリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ、さらにより好ましくはＯ－グリコプロテイン－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。一実施形態では、細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで接触させる。一実施形態では、細胞を接触させることは、化合物を対象に投与することを含む。
本発明の一態様は、それを必要とする対象におけるグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害方法を含み、方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＣ－２）、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、それにより対象のグリコシダーゼを活性化することを含む。グリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ、さらにより好ましくはＯ－グリコプロテイン－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。
本発明の一態様は、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）の生存の促進方法、またはその細胞の寿命の延長方法を含み、方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与し、それにより真核細胞の生存を促進するか、またはその細胞の寿命を延長することを含む。
本発明の一態様は、対象におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性によって引き起こされ、媒介され、及び／または伝播される疾患または病態の治療方法を含み、方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。好ましくは、疾患または病態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、疾患または病態は神経学的障害である。一実施形態では、神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーホルデン・スパッツ病（脳内鉄蓄積を伴う神経変性症１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・脳橋・黒質変性症、グアム型パーキンソニズム－認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）を含む）、バリアント型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパシーである。別の実施形態では、神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知症（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパシーである。さらに別の実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
本発明の一態様は、対象におけるタウの過剰リン酸化（例えば、脳におけるタウの過剰リン酸化）を特徴とする疾患または病態の治療方法を含み、方法は、治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、疾患または病態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーホルデン・スパッツ病（脳内鉄蓄積を伴う神経変性症１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・脳橋・黒質変性症、グアム型パーキンソニズム－認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）を含む）、バリアント型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。別の実施形態では、疾患または病態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、脳卒中、軽度認知症（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。さらに別の実施形態では、疾患または病態はアルツハイマー病である。
本明細書中で使用する場合、用語「対象」及び「患者」は、同じ意味で用いられ、治療を必要とする哺乳動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書中で使用する場合、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であり、以下の結果のうちの１つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度の軽減；障害に関連する臨床症状または指標の改善または向上；疾患、障害または症候群の進行の可能性の遅延、阻害、または低減。
用語「有効量」とは、対象に投与する場合に、臨床効果、すなわち、対照と比較して、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患または病態の進行を逆転、緩和、阻害、低下または遅延させ、あるいは、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物によって治療可能な疾患もしくは病態、または、例えば臨床症状によって決定される１つ以上症状の発症可能性を低下させる、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の量、例えば、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ体重を意味する。表現「有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効な量、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日あたり５００ｍｇ／ｋｇを包含する。
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本明細書に記載の１つ以上の疾患または病態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた、含まれる。本明細書ではまた、本明細書に記載の１つ以上の疾患または病態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が含まれる。本明細書に記載の１つ以上の疾患または病態を有する対象の治療に使用するための式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた、含まれる。さらに、式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で薬学的に許容される担体と共に含む、本明細書に記載の１つ以上の疾患または病態の治療に使用するための医薬組成物も含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは、製剤化する化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさず、ヒトへの使用にも安全な非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を指す。本開示の組成物で使用し得る薬学的に許容される担体として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
他の賦形剤、例えば、香味剤；甘味料；ならびにメチル、エチル、プロピル、及びブチルパラベンなどの防腐剤もまた、含めることができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））に記載されている。当業者であれば、様々なタイプの投与経路に適した製剤の調製方法を理解しているであろう。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に公開されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ ＮＦ１９）に記載されている。
式（Ｉ）～（ＶＣ－２）のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の組成物は、例えば、経口、非経口、舌下、局所、直腸内、鼻噴、頬側、膣内、経皮、パッチ、ポンプ投与、または移植リザーバを介して投与してもよく、それに応じて医薬組成物を製剤化する。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻噴、肺内、髄腔内、直腸内及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
本開示に含まれる他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２、及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は当技術分野で公知であり；例えば、参照によりその全体が援用される米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般的な方法
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦまたはＥＬＳＤ精製システムを備えたＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２のいずれかを使用して、２０～４０ｕＭ（粒子サイズ）、２５０～４００メッシュ、または４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
分析用ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：２．７５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び２．５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＵｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０Ａ装置を使用して、以下の方法により実施した：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。
塩基性ＨＰＬＣ： ２ｍＬ／４Ｌ ＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＸｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０Ａ装置を使用して、以下の方法により実施した：
方法Ｄ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で４．０分間、６０％で２分間保持。
方法Ｅ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で４．０分間、６０％で２分間保持。
方法Ｆ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で４．０分間、６０％で２分間保持。
分析用ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：１．５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び０．７５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡ アセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ．（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置で、以下の方法を使用して実施した：
１．５分間の方法：
一般的な方法：以下の溶出勾配を使用 １．５ｍｌ／分の流速で、５％～９５％（溶媒Ｂ）で０．７分間、９５％で０．４分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
２分間の方法：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で０．９分間、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で０．９分間、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 １．２ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で０．９分間、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分間の方法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；０．０～０．１分は、初期値を保持；０．１～３．２５分は、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％へ直線傾斜；３．２５～３．５分は、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％を保持；ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
４分間の方法：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で３分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で３分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で３分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
７分間の方法：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、３０％～９００％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
塩基性ＬＣＭＳ：２ｍＬ／４Ｌ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置で、以下の方法を使用して実施。
３分間の方法：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 １ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で２分間、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 １ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で２分間、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 １ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で２分間、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分間の方法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；０．０～０．１分は、初期値を保持；０．１～３．２５分は、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％へ直線傾斜；３．２５～３．５分は、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％を保持；ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
７分間の方法：
方法Ａ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、０％～６０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、１０％～８０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：以下の溶出勾配を使用 ０．８ｍｌ／分の流速で、３０％～９０％（溶媒Ｂ）で６分間、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
ＳＦＣ分析分離
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＣＯ２にはＡ、エタノール（０．０５％ＤＥＡ）にはＢ。濃度勾配：Ｂ ４０％。流速：２．５ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃。波長：２２０ｎｍ
分取ＨＰＬＣ精製
一般的方法：分取ＨＰＬＣは、２２０／２５４ｎｍ ＵＶ検出 Ｇｉｌｓｏｎ ２８１自動収集を備えたＧｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５６で実施した。
酸性条件：使用する２つの酸等級系：塩酸及びギ酸。
方法Ａ：塩酸塩：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、水及び対応する酸（０．０５％ＨＣｌ）を含む０～１００％のアセトニトリルを使用した。
方法Ｂ：ギ酸：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配は、水及び対応する酸（０．２２５％ギ酸）を含む０～１００％のアセトニトリルを使用し、勾配の形状は、個々の分離について最適化した。
中性条件：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、０～１００％（水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）を使用し、勾配の形状は、個々の分離について最適化した。
塩基性条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ １０ｕｍ、勾配は、０～１００％の水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリルを使用し、勾配の形状は、個々の分離について最適化した。
分取ＨＰＬＣ－ＭＳ精製
使用するカラム：
酸：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５ｕｍ、ＯＢＤ １９×１００ｍｍ
塩基：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ
濃度勾配特性：１２分間の実行：初期条件：Ａ－９５％：Ｂ－５％；０．０～０．５分は、初期値を保持；０．５～７．５分は、Ａ－５％から可変Ｂ－％（通常の範囲はＢ－４０％～Ｂ－７５％）への直線傾斜；７．５～８．０分は、Ｂ－％～Ｂ－９５％への直線傾斜；８．０～１０．０分は、Ａ－５％：Ｂ－９５％で保持；ＤＡＤ／ＭＳ検出の終了；１０．０～１０．５分は、初期条件まで直線傾斜で下落させ、初期条件で１．５分間保持。
移動相：酸：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）。塩基：Ａ：０．１％アンモニア水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）
分取ＳＦＣ精製
装置：ＭＧＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＣＯ２にはＡ、エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）にはＢ。濃度勾配：Ｂ ５０％。流速：４０ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍ。サイクル時間：約８分。
１Ｈ－ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ ＭＲで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）単位で表す。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分割パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（シングル）、ｄ（ダブル）、ｔ（トリプレット）、ｄｄ（ダブル ダブレット）、ｄｔ（ダブル トリプレット）、ｄｑ（ダブル カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として指定される。
以下の一般的な反応スキーム１、２、３、及び４は、本化合物を調製するための有用な詳細を提供する。必要な中間体は、いくつかの場合では市販されているか、文献の手順に従って調製することができる。例示的な反応スキームは、列挙される化合物によって、または例示の目的で用いる特定の置換基によって制限されず、反応スキームに示される置換基のラベル（すなわちＲ基）は、特許請求の範囲において使用される置換基と必ずしも相関せず、多くの場合、明確化のために、上記の式（Ｉ）の定義の下で複数の置換基が許容される化合物に、単一の置換基を結合させて示す。
スキーム１
Figure 2022510430000015
中間体１
Figure 2022510430000016
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート：ＤＭＥ（８．９ｍＬ）中のＮｉＣｌ２（グライム）（０．０３９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（０．０４８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及びＩｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（０．０２０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を１５分間注入した。ニッケル溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．４９９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン（０．３１５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．５７５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．７１ｍＬ）、及び水酸化リチウム（０．１７０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物にＮ２を注入（１５分間）した後、反応物に青色ＬＥＤ（４８ワット、４５０ｈｖ）を一晩照射した。セライトを反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（０．１０ｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ（－ｔ－Ｂｕ）］２４２．
中間体２
Figure 2022510430000017
（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリン塩酸塩：ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．８４０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．６８ｍＬ）に加えた。２時間後、混合物を真空で濃縮して、表題化合物（０．０７８ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］１９８．
実施例１－１
Figure 2022510430000018
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（０．０４０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、５５℃に加温した。反応物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～７０％ＥｔＯＡｃ：エタノール（３：１ ｖ／ｖ）／ヘプタン）で精製して、表題化合物（０．０３０ｇ 収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ＝２．７５， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－２
Figure 2022510430000019
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－３
Figure 2022510430000020
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ＝３．２６， １１．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－４
Figure 2022510430000021
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）］チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－５
Figure 2022510430000022
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシ－３－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－６
Figure 2022510430000023
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－１－フルオロ－２－メトキシベンゼン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－７
Figure 2022510430000024
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－クロロ－２－メトキシピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－２．０９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－８
Figure 2022510430000025
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－クロロ－６－メトキシピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３－４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－９
Figure 2022510430000026
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ９．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－１０
Figure 2022510430000027
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｑ， Ｊ＝８．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－１１
Figure 2022510430000028
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－エトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－１２
Figure 2022510430000029
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－イソプロポキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ＝３．６６， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１－１３
Figure 2022510430000030
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ＝５４．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－１４
Figure 2022510430000031
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－クロロ－２－メチルピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８．
実施例１－１５
Figure 2022510430000032
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－１６
Figure 2022510430000033
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－１７
Figure 2022510430000034
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝７２．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ５．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ＝３．６６， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝９．７７， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－１８
Figure 2022510430000035
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．
実施例１－１９
Figure 2022510430000036
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、５－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １２．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， ７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｔ， Ｊ＝３．０５， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－２０
Figure 2022510430000037
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－２１
Figure 2022510430000038
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ＝３．３６， １１．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ＝９．７７， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１－２２
Figure 2022510430000039
 Ｎ－（５－（－１－（（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）エチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－（５－（１－クロロエチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例１－２３
Figure 2022510430000040
 実施例１－２２から得られたジアステレオマーの混合物、すなわちＮ－（５－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）エチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドとＮ－（５－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）モルホリノ）エチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む３０％イソプロパノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ：
ピーク１：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６．
ピーク２：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６．
中間体３
Figure 2022510430000041
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチルモルホリン－４－カルボキシレート（１．０１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２２．００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物を５％硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率９８％）を得た。
中間体４
Figure 2022510430000042
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ブロモエチル）モルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．７４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２．０ｍＬ）攪拌溶液に、テトラブロモメタン（３．２１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過により除去した。濾液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（０．５４ｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ （－ｔＢｕ）］ ２３８．
実施例１－２４
Figure 2022510430000043
 Ｎ－（５－（（２－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ブロモエチル）モルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）］チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例１－２５
Figure 2022510430000044
 実施例１－２４から得られたジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物、すなわちＮ－（５－（（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（５－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む３０％イソプロパノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．８３， ３．３６， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７７， １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７７， １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ピーク３： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ピーク４： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ＝２．４４， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝９．７７， １０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体５
Figure 2022510430000045
 （（２Ｓ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチルモルホリン－２－イル）メタノール：（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール（３．０ｇ）をトルエン（５７．６ｍＬ）に溶解し、（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（２．５０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を加えた。過塩素酸リチウム（２．８８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ（２．１４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、混合物をゆっくりと加え、室温で３６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（３．７０ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２２２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２４－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．９， ６．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体６
Figure 2022510430000046
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：（（２Ｓ，５Ｓ）－４－ベンジル－５－メチルモルホリン－２－イル）メタノール（３．７０ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００．０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム炭素（１．８８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗ）を加え、続いてＢｏｃ無水物（３．６５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．３２ｇ、収率５９％）を得た。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体７
Figure 2022510430000047
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（９３９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６．２ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（ポリマー支持体）（３．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（２．６９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に到達させ、室温で１６時間撹拌した。反応物をシリカとセライトのパッドで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（４０５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ）］ １９４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０８ （ｄｔ， Ｊ＝６．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
中間体８
Figure 2022510430000048
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール及び（２Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシランから、中間体７の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ）］ １９４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０８ （ｄｔ， Ｊ＝６．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．５５ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体９
Figure 2022510430000049
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール及び（２Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシランから、中間体７の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ）］ １９４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．４４－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
中間体１０
Figure 2022510430000050
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール及び（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシランから、中間体７の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ）］ １９４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３５－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４５－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－２６
Figure 2022510430000051
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．９， ６．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．０４－１．０９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１－２７
Figure 2022510430000052
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－２８
Figure 2022510430000053
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－２９
Figure 2022510430000054
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２２－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１－３０
Figure 2022510430000055
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２－３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１－３１
Figure 2022510430000056
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－５－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１２－１２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１－３２
Figure 2022510430000057
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．９， ６．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
実施例１－３３
Figure 2022510430000058
 Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、５－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０－２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
中間体１１
Figure 2022510430000059
 ｔｅｒｔ－ブチル ｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸（０．７５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３－ＴＨＦ（１．０Ｍ、５．５１ｍＬ）の溶液を２５分かけて滴下した。反応物を室温まで加温し、ＭｅＯＨ：酢酸（９：１、５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、次の変換に持ち越した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ （－ｔＢｕ）］ １７６． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ３．７７－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２－１．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体１２
Figure 2022510430000060
 ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－２－（ブロモメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボキシレートから、中間体７と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ］＊ ２９３． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ４．０８ （ｄｔ， Ｊ＝６．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－３４
Figure 2022510430000061
 Ｎ－（５－（（（ｃｉｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－２－（ブロモメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－３５
Figure 2022510430000062
 実施例１－３４のエナンチオマーの混合物、すなわちＮ－（５－（（（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドとＮ－（５－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－６－メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
中間体１３
Figure 2022510430000063
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（ポリマー支持体）（１０．２１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（８．６０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、７２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～７０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（２．２６ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－ｔＢｕ）］ ２３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ９Ｈ）
実施例１－３６
Figure 2022510430000064
 Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．２７， ８．５５， １２．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ＝５．８０， １３．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， １３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．８９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－３７
Figure 2022510430000065
 実施例１－３６のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：３０％ＩＰＡ ｗ／ ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
実施例１－３８
Figure 2022510430000066
 Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， １３．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．８８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１－３９
Figure 2022510430000067
 実施例１－３８のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む４０％ＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
実施例１－４０
Figure 2022510430000068
 Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ＝５．４９， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， １３．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１－４１
Figure 2022510430000069
 実施例１－４０のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む３５％ＩＰＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
中間体１４
Figure 2022510430000070
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（ポリマー支持体）（１０．８２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（９．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、７２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（２．７１ｇ、収率６７％）を得た。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５６－３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３１－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ ｐｐｍ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例１－４２
Figure 2022510430000071
 Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｑ， Ｊ＝１２．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７－２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１－４３
Figure 2022510430000072
 実施例１－４２のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む４０％ＩＰＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
実施例１－４４
Figure 2022510430000073
 Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．２８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１－４５
Figure 2022510430000074
 実施例１－４４のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む４０％ＩＰＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
実施例１－４６
Figure 2022510430000075
 Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝５．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１－４７
Figure 2022510430000076
 実施例１－４６のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下の条件を使用して分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミンを含む４０％ＩＰＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、ピーク１及びピーク２として。
スキーム２
Figure 2022510430000077
中間体１５
Figure 2022510430000078
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：メタンスルホニルクロリド（６．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ）を、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．１ｇ、９０ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ４６５ （Ｍ＋Ｎａ）．
中間体１６
Figure 2022510430000079
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（２９．８ｇ、３４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流した。３時間後、さらに５ｇのＬｉＢｒを加えた。混合物を１時間加熱還流した後、さらに５ｇを加えた。反応をさらに１時間還流状態に維持した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（１２．５ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ 観察されず， ３２７ ＆ ３２９ （Ｍ－Ｂｏｃ）を観察． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９－７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９－５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）．
中間体１７
Figure 2022510430000080
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ＤＭＥ（２０ｍｌ）中のＮｉＣｌ２グライム（１７．９ｍｇ、８１．４ｕｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１８ｍｇ、１６．３ｕｍｏｌ）及びＢＢＢＰＹ（２１．８ｍｇ、８１．４ｕｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。別のバイアルにおいて、ＤＭＥ（６ｍｌ）中の４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン１，４－ジカルボキシレート（６９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（８１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。窒素下で第１の溶液を第２の溶液に加えた。次いで、反応混合物を２×ｂｌｕｅ Ｋｅｓｓｅｌ Ｌａｍｐ（青色光）で４０℃、一晩照射した。反応混合物を木炭で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４４０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．７８， １９．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体１８
Figure 2022510430000081
 ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）－メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、０．９１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４０．
中間体１９
Figure 2022510430000082
 ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－５－メチル－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－［（２－メチル－４－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、塩酸塩）及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（１６４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．７５３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１ ｖ／ｖ ２％ ＮＨ４ＯＨ）：ヘプタン）で精製して、表題化合物（３１６ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４９４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝１４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ＝３．３９， １３．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．６４， １１．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－４８
Figure 2022510430000083
 （Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート、５－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１及び中間体２６と同様の方法で表題化合物を調製した（ＷＯ２０１８／１４０２９９Ａ１に記載の文献手順に従って調製した）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｓ， ２ Ｈ） ４．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４３， ３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．６２ － ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１０ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９７ － ３．０８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２３ － ２．２５ （ｍ， ３ Ｈ）．
実施例１－４９
Figure 2022510430000084
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３イル）メチル）モルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート、５－ブロモ－２－メチルピリジン、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム１及び中間体２６と同様の方法で表題化合物を調製した（ＷＯ２０１８／１４０２９９Ａ１に記載の文献手順に従って調製した）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８．１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５６ － ３．７５ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７５ － ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ５．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５７ （ｓ， １ Ｈ） ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４１ － ２．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ）
実施例２－１
Figure 2022510430000085
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－２－［（２－メチル－４－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３％、１．０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させて、表題化合物（２８２ｍｇ、収率１０５％、ＨＢｒ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－２
Figure 2022510430000086
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２，４－ジメチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－［（２－メチル－４－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、臭化水素酸塩）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７％、１．００ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、３１ｕＬ）を加えた。次いで、反応溶液をマイクロ波中、８０℃で２０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率４３％、ＴＦＡ塩）を得た。（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ＝１０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．３５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－３
Figure 2022510430000087
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－［（２－メチル－４－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、臭化水素酸塩）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、７９ｕＬ）を加えた。次いで、反応溶液をマイクロ波中、８０℃で２０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題生成物（１９ｍｇ、収率３３％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ＝３．０１， １３．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５４， １３．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－４
Figure 2022510430000088
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アセチル－２－メチル－５－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－［［（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－［（２－メチル－４－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、臭化水素酸塩）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１０７ｕＬ）、及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、７９ｕＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率５８％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．８１－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－５
Figure 2022510430000089
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－６
Figure 2022510430000090
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， １３．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－７
Figure 2022510430000091
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アセチル－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６－５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－８
Figure 2022510430000092
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－９
Figure 2022510430000093
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：５－ブロモ－２－メチルピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１－４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１０
Figure 2022510430000094
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－３．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１１
Figure 2022510430000095
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２，４－ジメチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４－３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７９， １３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１２
Figure 2022510430000096
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－エチル－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－３と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｑ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４２， １３．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－１３
Figure 2022510430000097
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２，６－ジメチルピリミジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１４
Figure 2022510430000098
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２－メトキシピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１５
Figure 2022510430000099
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アセチル－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２６－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－１６
Figure 2022510430000100
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アセチル－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３５－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－１７
Figure 2022510430000101
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－３．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２－１８
Figure 2022510430000102
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．８９， １３．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ＝２．８９， １３．４３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体２０
Figure 2022510430000103
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（３．０５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ボランジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、１．６７ｍＬ）を０℃で滴下し、次いで混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、表題化合物（１．０１ｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１－７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体２１
Figure 2022510430000104
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：中間体１５と同様の方法で表題化合物を調製した。得られた粗製物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
中間体２２
Figure 2022510430000105
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：中間体１６と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４－５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２－１９
Figure 2022510430000106
 Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例２－２０
Figure 2022510430000107
 実施例２－１９のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを分離した。光学分離法：ＳＦＣ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ；０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、流速（ｍｌ／分）：８０。生成物は以下であった：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２． ２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．００ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２． ２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．００ （ｍ， １Ｈ）．
中間体２３
Figure 2022510430000108
 ２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－イル）メトキシ）－２－オキソ酢酸：丸底フラスコに４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を入れ、続いてジエチルエーテル（３５．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（５．８ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。均一な反応混合物を２８℃まで加温し、１８時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。２５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を分液漏斗に移し、水層の混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ ３２３．
中間体２４
Figure 2022510430000109
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ジオキサン（１６．０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシピリジン（５０．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－イル）メトキシ）－２－オキソ酢酸（１１２．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮｉＣｌ２グライム（５．８ｍｇ、２６．５９ｕｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（３．０ｍｇ、２．６６ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１０．７ｍｇ、３９．８９ｕｍｏｌ）及びＣｓＨＣＯ３（１５４．７ｍｇ、７９７．７９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、Ｎ２下、６０℃で青色ＬＥＤを６０時間照射した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して不純な生成物２０ｍｇを得、分取ＨＰＬＣ（（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：ｗａｔｅｒ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０×５ｕｍ；検出波長：２２０ｎｍ）で精製して表題化合物（５．０ｍｇ、収率４．２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４－６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体２５
Figure 2022510430000110
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２８．９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０ｐｓｉのＨ２（ｇ）下、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３０８．
中間体２６
Figure 2022510430000111
 ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４１．５２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を５０℃で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４６２．
実施例２－２１
Figure 2022510430000112
 Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ９まで塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；カラム：ｘｔｉｍａｔｅ ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；検出波長：２２０ｎｍ）で精製して表題化合物（３０．０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２．得られたエナンチオマーを、キラルＳＦＣを使用して分離した。
実施例２－２２
Figure 2022510430000113
 実施例２－２１のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを分離した。光学分離法：ＳＦＣ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；ＣＯ２中のエタノール（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）。生成物は以下であった：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２． ２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．００ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２． ２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．００ （ｍ， １Ｈ）．
中間体２７
Figure 2022510430000114
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル１，４－ジアゼパン－１，２，４－トリカルボキシレート：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル１，４－ジアゼパン－１，３－ジカルボキシレート（５．００ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１１ｇ、４１ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でベンジルカルボノクロリデート（３．６３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、水の添加により反応をクエンチした。有機層を、水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（６．８０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ－Ｂｏｃ］ ２９３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２３－７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９－５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３－１．４５ （ｍ， ９Ｈ）．
中間体２８
Figure 2022510430000115
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル１，４－ジアゼパン－１，２，４－トリカルボキシレート（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。さらに３０分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチした。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（８５５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ３８７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２２－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０３－５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４８－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３－１．４５ （ｍ， ９Ｈ）．
中間体２９
Figure 2022510430000116
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（８５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５８９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、８０７ｕＬ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２１６ｕＬ）を０℃で滴下した。次いで反応物を室温まで加温した。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（８８０ｍｇ、収率８５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ４６５；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２２－７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１－５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．５０ （ｍ， ９Ｈ）．
中間体３０
Figure 2022510430000117
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート ８７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１．３７ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を５０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、続いて真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、白色の沈殿物を形成させ、濾過により除去した。溶出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ］ ４４９／４５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．２９－７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６－５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）．
中間体３１
Figure 2022510430000118
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート：２－ブロモ－５－フルオロピリミジン及び１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレートから、中間体１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４４５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１－８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８８－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．３３－１．４４ （ｍ， ９Ｈ）．
中間体３２
Figure 2022510430000119
 ベンジル２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート塩酸塩：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレートから、中間体２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５．
中間体３３
Figure 2022510430000120
 ベンジル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート：ベンジル２－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート塩酸塩及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、中間体１９と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４９９；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２７－８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－４．９４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７３－４．７９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４９－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２－２３
Figure 2022510430000121
 Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ベンジル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートから、実施例２－１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， １５．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２－２４
Figure 2022510430000122
 Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－［［３－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－３．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．２７ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２－２５
Figure 2022510430000123
 Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２－メトキシピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．６５， １３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２－２６
Figure 2022510430000124
 Ｎ－（５－（（４－アセチル－３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド臭化水素酸塩から、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９０－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝６．４０， １５．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２－２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２－２７
Figure 2022510430000125
 Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２－メチルピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， １５．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２－２８
Figure 2022510430000126
 Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ブロモメチル）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， １５．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．５３， １３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ， Ｊ＝３．０１， ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－２９
Figure 2022510430000127
 Ｎ－（５－（（４－アセチル－３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．１６ （ｄ， Ｊ＝１８．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝１９．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．６１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２－３０
Figure 2022510430000128
Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８．
スキーム３
Figure 2022510430000129
中間体３４
Figure 2022510430000130
 １－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，６－ジメチルピリジン－４－オール（２５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１９３ｕＬ）及びＫ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ブロモメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。真空下ですべての溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、表題生成物（１１６ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４７０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２５－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５０－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４－５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ， ｄ， ＝１３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｂｒ， ｄ， ＝１５．５６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９－１．５１（ｍ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， ＝７．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体３５
Figure 2022510430000131
 ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートから、スキーム３と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７０．
中間体３６
Figure 2022510430000132
 ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、スキーム３と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ５２４．
実施例３－１
Figure 2022510430000133
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレートから、スキーム３と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｔ， Ｊ＝３．０１， １３．４３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３－２
Figure 2022510430000134
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ．
実施例３－３
Figure 2022510430000135
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－４－アセチル－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－４と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４３２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ．
実施例３－４
Figure 2022510430000136
 Ｎ－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５メチルモルホリノ）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－メチルモルホリンＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから、スキーム３と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ．
中間体３７
Figure 2022510430000137
 Ｎ－（５－（（６－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１－メチル－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（１．７０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ ３：１、ヘプタン中の２％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２９９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３－５
Figure 2022510430000138
 Ｎ－（５－（（６－（（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－［［６－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（１００ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン（５９ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０．１１ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、純度６０％）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にメタノールを加え、続いて真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム４
Figure 2022510430000139
中間体３８
Figure 2022510430000140
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．５６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＣｂｚ－Ｃｌ（７．６８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加すると溶液が濁り、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を３０℃まで１０時間加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、表題化合物（１０．５ｇ、収率６７．７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体３９
Figure 2022510430000141
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（７．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＣａＣｌ２（３．２９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、塩が溶解するまで３０℃で撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、発泡が止むまで撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物（５．１２ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体４０
Figure 2022510430000142
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：（ＣＯＣｌ）２（１７．３９ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（１６．０６ｇ、２０５．５ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下し、３０分間撹拌した。４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１２．０ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２７．７ｇ、２７４．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下し、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）で精製して、表題化合物（８．２０ｇ、収率６８％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体４１
Figure 2022510430000143
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８．２０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｓＮＨＮＨ２（４．３４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１、次いで３：１）で精製して、表題化合物（１１．５０ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ （－Ｂｏｃ）］ ４１７．
中間体４２
Figure 2022510430000144
４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ボロン酸（２９２．２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０２．６０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）で精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ、収率５９％）を得た。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体４３
Figure 2022510430000145
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：中間体２５と同様の方法で表題化合物を調製した。
中間体４４
Figure 2022510430000146
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：中間体２６と同様の方法で表題化合物を調製した。得られたエナンチオマーを、キラルＳＦＣを使用して分離した。
中間体４５
Figure 2022510430000147
 中間体４４のエナンチオマーの混合物、すなわちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）で分離して、表題化合物（１００．０ｍｇ、収率３１、Ｒｔ＝４．５６分）をピーク１及びピーク２として得た。
実施例４－１
Figure 2022510430000148
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；中間体４５（１００．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）にＨＣｌのジオキサン（０．２１７ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）溶液を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥して、表題化合物（８０．０ｍｇ、塩酸塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４－２
Figure 2022510430000149
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；中間体４６から、実施例４－１と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４－３
Figure 2022510430000150
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩；実施例４－１から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．５３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－４
Figure 2022510430000151
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩；実施例４－２から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．５３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
中間体４７
Figure 2022510430000152
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート、（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、中間体２６と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４７９．
実施例４－５
Figure 2022510430000153
 Ｎ－（５－（（３－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）－２－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．９８ｇ、２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ８に調整した。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたエナンチオマーをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ））で分離して、実施例４－６を得た。
実施例４－６
Figure 2022510430000154
 実施例４－５のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、以下のように分離した。
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７（ｓ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－７
Figure 2022510430000155
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート、（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例４－６と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例４－８
Figure 2022510430000156
 得られた実施例４－７のエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、流速（ｍｌ／分）：５０）：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２． ８３－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．９８ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－９
Figure 2022510430000157
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－メチル－３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；実施例４－８から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－１０
Figure 2022510430000158
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－メチル－３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；実施例４－９から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－１１
Figure 2022510430000159
 Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例４－１０と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例４－１２
Figure 2022510430000160
 実施例４－１２から得られたエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）によって分離した：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５－３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－１３
Figure 2022510430000161
 Ｎ－（５－（（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート、（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例４－６と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例４－１４
Figure 2022510430000162
 実施例４－１４から得られたエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；開始 Ｂ：４５％；終了 Ｂ：４５％；流速（ｍｌ／分：５０）で分離した：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４－１５
Figure 2022510430000163
 （Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－メチル－３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；実施例４－１４から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４－２．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－１６
Figure 2022510430000164
 （Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－メチル－３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド；実施例４－１５から、実施例２－２と同様の方法で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４－２．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）．
中間体４８
Figure 2022510430000165
 ４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｚ）－２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチレン）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｚ）－２－（（２－トシルヒドラジネリデン）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン（０．５９９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０９２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びリチウム２－メチルプロパン－２－オレート（０．４６５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４５８．
中間体４９
Figure 2022510430000166
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｚ）－２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチレン）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（９４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１０％純度）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（４０Ｐｓｉ）下、３０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶出液を減圧下で濃縮して残渣を取得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で精製して、表題化合物（３２．０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３２６．
実施例４－１７
Figure 2022510430000167
 Ｎ－（５－（（３－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｘ；上記）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから、実施例２－２２と同様の方法で表題化合物を調製した。
実施例４－１８
Figure 2022510430000168
 実施例４－１８から得られたエナンチオマーの混合物、すなわち（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを、ＳＦＣ（装置：ＳＦＣ－１４；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ）；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）；開始 Ｂ：３５％；終了 Ｂ：３５％；流速（ｍｌ／分）：５０）で分離した：
ピーク１： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．９６ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
生物学的データ
ＯＧＡ酵素阻害生化学アッセイ
組換え完全長ヒトＯＧＡ酵素はＯｒｉｇｅｎｅから購入した。４－ＭＵＧｌＣＮＡｃ基質はＳｉｇｍａから購入した。その他の試薬はすべてＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ緩衝液は、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝系、ｐＨ６．４（０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を０．１Ｍクエン酸と混合）及び０．０１％ＢＳＡからなる。反応物は、１ｎＭ ＯＧＡ、１００μＭ ４－ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋｍ）、及び最終容量１０μｌの化合物からなる。反応物を室温で９０分間インキュベートし、４０μｌの３Ｍグリシン、ｐＨ１０でクエンチし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）。化合物は、４倍希釈で２０μＭから開始する１０ポイントの用量反応で試験した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、可変勾配の４パラメータフィッティングを使用してフィッティングした。
Figure 2022510430000169
Figure 2022510430000170
Figure 2022510430000171
いくつかの実施形態を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として示された特定の実施形態ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
本出願を通じて引用したすべての参考文献（参考文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。

Claims (30)

  1. 以下の構造式によって表される化合物：
    Figure 2022510430000172
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ａｒが、任意置換の５～１０員アリールまたは任意置換の５～１０員ヘテロアリールであり、Ａｒが、ｍとｐの合計が１である場合、１～４個の窒素原子を有する９員二環式ヘテロアリールではなく；
    Ｗが、Ｏまたは－ＮＲｄであり；
    Ｘが、－ＣＲ２Ｒ２、－（ＣＲ２Ｒ２）２、－（ＣＲ２Ｒ２）Ｏ－または－Ｏ（ＣＲ２Ｒ２）－であり；
    Ｙ１及びＹ２が、それぞれＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも一方がＮであり；
    Ｚが、－ＣＲ２Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）、－（ＣＲ２Ｒ２）２、または－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり；
    Ｒｃが、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒｄが、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
    ｍが、１または２であり；
    ｍとｐの合計が３でない限り、ｐが０または１であり；
    ｎが、０または１～９の整数であり；
    ｎが０以外である場合、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルコキシであり；
    Ｒ２が、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または－Ｃ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであり；
    あるいは、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３が、－Ｈまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；そして、
    Ｒ４が、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    あるいは、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、任意置換の５～７員ヘテロシクリルを形成する、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、以下の構造式：
    Figure 2022510430000173
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が、ハロまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、以下の構造式：
    Figure 2022510430000174
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ２が、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の構造式：
    Figure 2022510430000175
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ２が、－Ｈ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が：
    Figure 2022510430000176
     から選択される構造式またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が－ＣＨ３であり；Ｒ２が、－Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、以下の構造式：
    Figure 2022510430000177
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ２が、－Ｈ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が：
    Figure 2022510430000178
     から選択される構造式またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が－ＣＨ３であり、Ｒ２が、－Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が：
    Figure 2022510430000179
     から選択される構造式またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が、ハロまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が：
    Figure 2022510430000180
     から選択される構造式またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ２が、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が：
    Figure 2022510430000181
     から選択される構造式またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１、８及び９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、以下の構造式：
    Figure 2022510430000182
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒ１が、ハロまたは－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下の構造式の１つ：
    Figure 2022510430000183
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中：
    Ｒｄが、－Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２が、それぞれ独立して、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、以下の構造式の１つ：
    Figure 2022510430000184
     またはその薬学的に許容される塩で表され；式中、Ｒｄが、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１、１１及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、以下の構造式の１つ：
    Figure 2022510430000185
     またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１及び１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式中、Ａｒが、任意置換の５員または６員単環式ヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式中、Ａｒが、１つ以上の窒素原子を含む、任意置換の６員単環式ヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式中、Ａｒが、任意置換のピリジニル、任意置換のピリミジニル、または任意置換のピラジニルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式中、Ａｒが、
    Figure 2022510430000186
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 式中、Ａｒが、
    Figure 2022510430000187
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 式中、Ａｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換され；
    式中、
    Ａｒ上の前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基置換基が、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）で任意に置換され；
    Ａｒ上の前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基置換基が、任意選択で、かつ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｚ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換され；
    各Ｒｘ及び各Ｒｙが、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり；ＲｘまたはＲｙで表される前記Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒｚが、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルであり；Ｒｚで表される前記Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基が、－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びフェニル（－ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；そして
    ｉが、０、１、または２である、
    請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 式中、Ａｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲｚ、及び－ＮＲｘＲｙから選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 式中、Ａｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－ＯＲｚから選択される１つ以上の基で任意に置換され、Ｒｚが、１つ以上のハロ基で任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 式中、Ａｒが、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｆ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  25. 神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または病態を有する対象の治療方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項２４に記載の有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
  26. 前記疾患または病態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーホルデン・スパッツ病（脳内鉄蓄積を伴う神経変性症１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・脳橋・黒質変性症、グアム型パーキンソニズム－認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）を含む）、バリアント型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記疾患または病態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項２５及び２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記疾患または病態がアルツハイマー病である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. それを必要とする対象におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって：
    請求項１～２３のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項２４に記載の有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記阻害方法。
  30. 脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または病態の治療方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項２４に記載の有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
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