KR20190079682A

KR20190079682A - 고순도 가도부트롤의 제조

Info

Publication number: KR20190079682A
Application number: KR1020197017528A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 플라체크; 빌헬름 트렌트만
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2019-07-05
Also published as: KR102003570B1; KR20200059319A; EP2896405A1; US20140107325A1; MX2013012290A; ZA201308706B; EA201301182A1; PE20141325A1; WO2012143355A1; PL2896405T3; AR086190A1; RS60001B1; IL228885A0; AU2017204495A1; CN103547573A; MY163709A; CL2013003045A1; AU2012244791B2; JP2018188477A; TW201249818A

Abstract

본 발명은 고순도 가도부트롤(gadobutrol)을 99.7 또는 99.8 또는 99.9% 초과의 (HPLC에 따른)순도로 제조하는 방법 및 비경구 적용을 위한 약학적 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 방법은 특정하게 조절된 결정화 조건을 사용하여 수행된다. 가돌리늄(gadolinium) 함유 MR 조영제(contrast agent) 분야에 있어서 보다 최근의 개발(EP 0448191 B1, CA 특허 1341176, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1)은 MRT 조영제 가도부트롤(Gadovist® 1.0)을 포함하며, 이것은 비교적 장기간 동안 유럽에서 그리고 보다 최근에 미국에서도 Gadavist®라는 명칭으로 승인되었다.

Description

고순도 가도부트롤의 제조{PREPARATION OF HIGH-PURITY GADOBUTROL}

본 발명은 고순도 가도부트롤(gadobutrol)의 제조방법, 순도 99.7 또는 99.8 또는 99.9% 초과의 가도부트롤 및 비경구 적용을 위한 약학적 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

가돌리늄(gadolinium) 함유 MR 조영제(contrast agent) 분야에 있어서 보다 최근의 개발(EP 0448191 B1, 미국 특허 5,980,864, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1)은 MRT 조영제 가도부트롤(Gadovist® 1.0)을 포함하며, 이것은 비교적 장기간 동안 유럽에서, 그리고 보다 최근에 미국에서도 Gadavist®라는 명칭으로 승인되었다.

조영작용은 가도부트롤, 즉 가돌리늄(III)과 마크로사이클릭 리간드인 디하이드록시하이드록시메틸프로필-테트라아자사이클로도데칸트리아세트산(부트롤)으로 구성되는 비-이온성 착체에 기초하며, 이것은 특히 임상적으로 권장되는 용량에서 조직수 중 프로톤의 완화시간의 단축을 유발한다.

가도부트롤

영상 진단제, 특히 MRI 진단제로서 그의 중요성으로 인하여 금속 착체, 특히 가돌리늄 착체 N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 "가도부트롤"(DE 4009119)은 다양한 경로로 제조할 수 있다. 본래의 방법에 비해 진보가 이루어졌음에도 불구하고, 환경친화적이고 비용 효율적이며, 특히 산업적 규모로 실행하는데 적합한 합성 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 특히, 높은 생산율과 고품질에 대한 수요도 높다. 보다 근년에는 개방사슬 조영제의 일부 또는 전체를 사이클릭 조영제로 대체하는 경향이 있다. 여기에, 특별히 순수한 제품을, 게다가 비용 효율적으로도 생산해야만 하는 요구가 있다. 일반적으로, 이는 상호 배타적인 요건으로, 고품질 제품은 특정한 정제 수단으로 인해 생산하는데 비용이 많이 들기 때문이다. 최적의 품질관리에 있어서, 존재하는 모든 미량 성분의 검출과 정량이 가능한 신뢰성 높은 분석측정 방법을 찾는 것이 필요하다.

따라서, 가도부트롤을 생산하는 경제적으로 유리한 방법과, 미량 성분의 최소량에 대한 선택적 검출 및 정량(제조 관리)이 가능한 분석방법 또한 필요하다.

가도부트롤의 제조에서 매우 중요한 측면은 최종 생성물의 품질과 생산비용이다. 규제요건 때문에 고품질 기준이 만족되어야만 한다. 본 발명에서 주목하는 것은 활성 화합물의 순도와 함량이다. 순도와 결부될 경우, 이것은 특히 주의가 필요한 부산물 스펙트럼이다. 미량 성분들은 독성학적으로 분류 및 평가되어야 한다. 따라서, 이들을 명세서에 열거하고 생성물 내 최대 빈도를 규정하였다. 생성물 안정성에 대한 이유와 환자의 이익을 위해 부산물 스펙트럼 및/또는 개별 오염물의 존재는 가능한 낮게 유지된다.

본 발명에 있어서, 활성 화합물의 다형성이 중요한데, 이것은 물에서의 용해도 및 유통기한과 밀접하게 연관되어 있기 때문이다. 따라서, 물에서의 용해도가 최상이고 저장 안정성이 우수한 다형성 형태를 생산하는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다.

종래기술에서는 문헌(DE19608307)에서 알려진 화학식 1의 사이클렌(cyclen) (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)으로 출발하는 가도부트롤의 고수율 제법을 기술하고 있다.

가도부트롤

가장 근접한 종래기술(Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 및 DE 19724186 A, DE19608307 A)과 EP 1343770 B1에서는 부트롤 리간드를 리튬 착체로서 단리하여 최종 생성물로 추가로 전환하는 방법을 기술하였다.

본 발명의 목적은 가도부트롤을 고수율과 (명세서와 일치하는)최상의 순도로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

본 목적은 본 발명, 즉 출발물질, 사이클렌 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)과 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄 및 염화리튬을 알코올 중에서 고온으로 반응시키고, 알칼리성 매질 중에서 소듐 모노클로로아세테이트로 알킬화하여, 산성 조건 하에서 반응을 중지하고, 염을 제거하고 가돌리늄 옥사이드를 첨가한 다음, pH를 수산화리튬으로 중성 내지 약간 염기성으로 조절하고, 용액을 농축하여 알코올을 첨가한 후, 환류하에 가열하여 냉각하고, 조생성물을 분리 및 건조하고, 조생성물을 물에 용해하여 이온교환기로 정제하고, 활성탄소 처리 후에 멸균 여과하고 환류 하에 비등하여 냉각하고 단리하여 생성물을 건조하는 것을 포함하는, 고순도 가도부트롤(= N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의 가돌리늄 착체)의 제조방법에 의해 얻어진다.

도 1 일수화물 I의 DTA/TG 기록
도 2 일수화물 II의 DTA/TG 기록
도 3 무정형 상의 DTA/TG 기록
도 4 최종 결정화 후의 수율, 순도 및 수분 함량
도 5 MS-스펙트럼
도 6 일수화물의 계산된 이론적 디프랙토그램(아래)과 비교된 다형체 일수화물의 X-선 디프랙토그램(위)
도 7 다형체 II 일수화물 II의 X-선 디프랙토그램
도 8 무정형 가도부트롤의 X-선 디프랙토그램
도 9 일수화물의 IR 스펙트럼, (누졸 제법)
도 11 무정형 물질의 IR 스펙트럼 (누졸 제법)
도 12 식 I
도 13 식 II
도 14 식 III

본 발명은 특히 출발물질, 사이클렌 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄 및 염화리튬과 이소프로판올 중에서 고온으로 반응시킨 다음, 물에서 증류하고 알칼리성 매질 중에서 소듐 모노클로로아세테이트로 알킬화하여, 염산 조건 하에서 중지하고, 메탄올을 첨가하여 염을 제거한 후, 정제되지 않은 리간드를 가돌리늄 옥사이드와 물 중에서 고온으로 반응시키고, pH를 수산화리튬으로 7.1-7.4로 조절한 다음, 용액을 농축하고 수분 함량이 7-17%, 바람직하게 8.0-9.0%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 적어도 60분 동안 가열하고, 조생성물을 냉각후 단리하여, 바람직하게 46 - 48 ℃에서 건조하고, 조생성물을 물에 용해한 후, 용액이 먼저 산성, 다음으로 염기성 이온교환기를 통과하는 이온교환기 캐스캐이드에서 정제하고, < 40 μS/cm의 전도도를 갖는 정제된 용액을 농축하고 활성탄소로 처리하여 멸균 여과한 후, 에탄올의 계량 첨가로 수분 함량을 7 - 17%의 범위, 바람직하게 약 11%로 조절한 다음, 환류 하에 비등하여 냉각한 후, 생성물을 단리하여 건조하는 방법이다.

본 발명은 특히 출발물질, 사이클렌 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄 및 염화리튬과 이소프로판올 중에서 고온으로 반응시킨 다음, 물에서 증류하고 알칼리성 매질 중에서 소듐 모노클로로아세테이트로 알킬화하여, 염산 조건 하에서 중지하고, 메탄올을 첨가하여 염을 제거한 후, 정제되지 않은 리간드를 가돌리늄 옥사이드와 물 중에서 고온으로 반응시키고, pH를 수산화리튬으로 7.1-7.4로 조절한 다음, 용액을 농축하고 수분 함량이 특히 바람직하게 8.5%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 적어도 60분 동안 가열하고, 조생성물을 냉각후 단리하여, 바람직하게 46 - 48 ℃에서 건조하고, 조생성물을 물에 용해한 후, 용액이 먼저 산성, 다음으로 염기성 이온교환기를 통과하는 이온교환기 캐스캐이드에서 정제하고, < 20 μS/cm의 전도도를 갖는 정제된 용액을 농축하고 활성탄소로 처리하여 멸균 여과한 후, 120분 동안 에탄올의 계량 첨가로 수분 함량을 10 - 12%의 범위, 바람직하게 11%로 조절한 다음, 환류 하에 비등하여 냉각한 후, 생성물을 단리하여 건조, 바람직하게 53 - 55 ℃에서 건조하는 방법이다.

이온교환기 캐스캐이드와 관련하여, 다음 교환기가 공정에 적용된다:

적합한 교환기는 일반적인 상업적 이온교환기이다. 유리하게, 사용된 산성 이온교환기는 Amberlite IRC 50이며, 사용된 염기성 교환기는 IRA 67이다. 용액이 먼저 산성, 다음으로 염기성 이온교환기를 통과하는 이온교환기 캐스캐이드로 정제한 후, < 20 μS/cm의 전도도를 갖는 얻어진 정제된 용액을 농축하고, 활성탄소, 예컨대 Norit SX Plus 활성탄소로 처리한 다음, 멸균 여과하고, 120분 동안 계량된 에탄올의 첨가로 수분 함량을 바람직하게 11%로 조절한 후, 환류하에 비등하여 냉각하고, 생성물을 단리하여 53 - 55 ℃에서 건조하였다.

본 발명에 따른 신규한 방법을 이하에 상세히 설명하였다:

- 수용액 중에 존재하는 부트롤 리간드와 가돌리늄 옥사이드를 복합화(120 분, 90 ℃)하고 수산화리튬 일수화물로 pH를 7.1 - 7.4로 조절한 후, 혼합물을 감압하에서 실질적으로 농축한다. 에탄올을 남아있는 용액에 첨가한다. 여기서, 7.0 - 9.5%, 바람직하게 8.0 - 9.0%, 특히 바람직하게 8.5%의 최종 수분 함량이 얻어져야 한다(이것은 에탄올 또는 선택적으로 물을 추가로 첨가하여 얻어진다). 혼합물을 환류 하에 가열(60분)하고, 100 ℃의 표면 온도에서 480분 동안 연속 교반한다. 혼합물을 20 ℃로 냉각한다. 조생성물을 원심분리 또는 압력 누체(nutsch)를 사용하여 단리하고 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 내부 온도가 48 ℃에 이를 때까지 감압하에 58 ℃(표면 온도)에서 건조한다.

- 조생성물(가도부트롤, 미정제)을 물에 용해한다. 이온교환기 캐스캐이드에 의해 하기한 방법으로 추가 정제한다: 수용액을 먼저 산성 이온교환기 AMBERLITE IRC 50에 첨가한다. 이후, 용출액을 염기성 교환기 IRA 67에 직접 첨가한다. 용출액을 산성 교환기 등에 다시 펌핑한다. 용액의 전도도가 < 20 μS/cm에 이를 때까지 용액을 재순환시킨다. 박막 증발기에서 용액을 주의깊게 서서히 50 mbar로 농축한다. 이온교환기 처리에 의해 이미 고품질의 생성물이 얻어진다. 분석 결과, 극소량의 다음 성분들이 여전히 존재하는 것으로 나타났다:

도 14, 식 III 참조.

그의 음전하로 인하여, Gd-DOTA는 음이온 교환기에 완벽하게 흡착된다. Gd-DO3A는 전기적 중성 화합물이므로 이온교환기에 흡착되지 않는다. 다른 2개 불순물(디- TOBO 리간드 및 부트롤 리간드)과 대조하여 Gd-DO3A는 보다 친유성 성질을 갖는다. 그러나, 놀라웁게도 분석에 의해 부분입체이성체 디-TOBO 리간드(잠재적 Gd 착체는 그다지 안정적이지 않으며, 양이온 교환기에서 가돌리늄을 상실할 수 있다)를 검출하였다. 또한, 자유 부트롤 리간드의 발생이 관찰된다(여기서, 역시 산성 이온교환기는 착체에서 Gd를 제거할 수 있다). 당업자들에게 있어서, 정제 단계 이후에 디-TOBO 리간드와 부트롤 리간드의 발생은 놀라운 것으로, 왜냐하면 아민과 산 그룹을 함유하는 물질은 잠재적으로 이온교환기에 양적으로 흡수될 것으로 예상되기 때문이다.

언급된 3종의 부산물은 모든 경우에서 가능한 낮은 수준으로 유지되어야 하는 결정적 불순물이므로 추가 정제 단계가 필요하다. 여기서, 최적의 품질로 최대 수율을 얻기 위한 조건이 선택되어야 한다.

물을 첨가하여 이온교환 정제로부터 얻어진 농축된 생성물을 함유하는 분획의 농도를 19.1 내지 20.9% (w/w)로 조절한다. 다음으로, 생성물(비경구 투여용 조제물)의 내독소 값을 가능한 최대로 저감하기 위해 활성탄소로 처리한다. 이를 위하여 생성물을 NORIT SX Plus(전도도 20 μS)로 20 ℃에서 60분 동안 교반한 다음, 여과하여 탄소에서 분리하고, 여과액을 멸균 여과 캔들로 여과하여 감압 하에 서서히 농축하였다(표면 온도 80 ℃ 이하). 표면 온도를 75 ℃로 낮추고, 에탄올의 제1 분량을 첨가한 후, (내부)온도를 72 ℃ 미만으로 저하시키지 않도록 에탄올의 제2 분량을 120분 동안 첨가한다. 용액의 수분 함량을 Karl-Fischer 방법에 따라 측정한다. 그 값은 10.0 내지 12.0, 바람직하게 10.5-11.5%, 특히 바람직하게 11 %여야 한다. 목표 값에 이르지 못한 경우, 물이나 에탄올을 다시 첨가하여 정확하게 조절할 수 있다. 이후, 혼합물을 환류하에 120분 동안 비등한다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 생성물을 원심분리 또는 압력 누체로 단리하여, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다.

순수한 가도부트롤을 감압하에서 53 ℃ 초과의 내부 온도 및 55 ℃의 표면 온도로 건조하였다. 최종 생성물을 알루미늄 코팅된 PE 파우치에 충전하였다. 적절한 건조 파라미터의 선택에 의해 에탄올의 잔류량을 202 ppm 미만으로 감소시킬 수 있다.

본 발명은 또한 (HPLC에 따른)순도가 99.7 또는 99.8 또는 99.9%를 초과하는 가도부트롤과, 자유 가돌리늄(III) 이온을 0.01% 미만의 양으로 포함하고 잔류 에탄올 용매 함량이 200 ppm 미만이며 0.03% 미만의 비율로 부트롤 리간드 (= N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)를 포함하는 순도 99.7 또는 99.8 또는 99.9% 초과의 가도부트롤에 관한 것이다.

자유 착체 포머(former)(부트롤 리간드, 화학식 3)의 함량을 가능한 낮은 수준으로 유지하는 것이 하나의 요건이다. 약품인 GADOVIST®를 제조하는 동안, 칼슘/부트롤 착체(Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093)의 형태로 (약 0.1% 오더의)약간 과량의 착체 포머를 제제에 첨가한다. 칼코부트롤(calcobutrol)은 가도부트롤의 약학적 제제의 첨가제이며, 제제(용액제) 중에서 자유 가돌리늄의 방출을 방지하는 역할을 한다(EP 0 270 483 B2 참조).

칼코부트롤

이 방법으로 수용액의 최대 안정성을 보장하고 상대적으로 장시간 동안 저장이 가능하다. 수용액 중의 가돌리늄 포함 조영제를 저장하는 동안의 문제점은 착체의 가돌리늄과 바이알 유리의 금속 이온(예를 들어, Zn, Cr 등)의 트랜스-킬레이트화이며, 이것은 또한 안정한 착체를 형성하고 독성의 자유 가돌리늄 이온을 형성할 수 있다. 착체 포머의 과량이 제제에 첨가되지 않으면, 자유 가돌리늄이 형성된다. 이에 반해, 열역학적으로 덜 안정한 부트롤 리간드의 칼슘 착체는 용이하게 칼슘을 교환한다. 칼슘은 생체 내에서 자연적으로 발생하는 원소이기 때문에 독성학적으로 수용가능하며, 따라서 절대적 환자 안전성을 보장한다(자유 가돌리늄의 형성은 절대적 확실성으로 배제될 수 있다).

제제 중의 (칼슘 착체 형태의)착체 포머 과량은 매우 협소한 사양(0.08 - 0.14%)으로 한정되며, 따라서 부트롤 리간드의 비율이 가능한 낮은 고순도 가도부트롤의 사용이 전제조건으로, 그렇지 않으면 전체 착체 포머 과량이 > 0.14 mol% (칼슘/부트롤 착체 및 부트롤 리간드의 합)가 되기 때문이다. 이것은 "사양을 벗어난" 뱃치, 즉 의약품 제조에서 사양을 만족하지 않는 뱃치를 유발하여 상당한 경제적 손실을 야기한다. 이는 가도부트롤의 초기 제조에 있어서 심각한 문제이며, 따라서 이러한 미량 성분(부트롤 리간드)을 안정한 생산공정과 세심한 분석방법에 의해 제어할 필요가 있다.

고순도 가도부트롤의 제조에 있어서 필수적 전제조건은 주 생성물과 부산물 (불순물)의 검출 및 정량이 가능한 특별한 분석방법이다. 오랫동안 특별히 가도부트롤 분석에 있어서 주된 문제는 자유 부트롤 리간드의 비율을 정량하는 것이었다. 검출이 단지 비선택적 적정법(실시예 참조)에 의한 것이기 때문에 디-TOBO 리간드(하기한 화학식 참조)도 측정되어 합이 표시된다. 종래기술에 따라 제조된 가도부트롤 뱃치는 모두 이러한 "합산방법(sum method)"에 의해 특성화되었다. 자유 착체 포머 (부트롤 리간드)의 함량에 기초한 상기한 임계적 한계와 관련하여, 이것은 전적으로 불만족스러운 상황이며, 해결이 필요하다. 그러므로, 우수한 품질의 생성물을 얻는 최적의 제조방법을 제공하는 목적 이외에, 다른 목적은 < 0.01 %의 정확도로 부트롤 리간드와 디-TOBO 리간드의 함량을 측정할 수 있는 주요 불순물의 선택적 모니터링을 위한 분석방법을 제공하는 것이다. 분석과 제조 공정을 결합하는 것만으로도 99.7% 초과(=> 99.9% 일점/피크 품질)의 가도부트롤을 생산하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 신규한 방법은 고선택성 분석방법과 특별히 제어된 결정화 조건을 조합하여 < 0.01 %의 부산물을 검출하고, 그에 따라 활성 화합물인 가도부트롤의 순도에 대해 매우 양호한 컨트롤을 제공하며 불순물 농도를 가능한 낮게 유지할 수 있다.

이하의 제조방법은 가도부트롤의 주요 불순믈의 기원을 예시하기 위해 제공되었다: 도 12, 화학식 II 참조.

문헌으로부터 공지된 사이클렌 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)으로 출발하여, 제1 단계에서 바이사이클로트리옥사옥탄 고리(TOBO)를 EP 0986548 B1 (Schering AG)에 기술된 바와 같이 융합한다(환류 하에서 이소프로판올 중의 염화리튬으로 에폭사이드를 개환하여 N-(6-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸/LiCl 착체를 유도한다). 바람직한 일치환 화합물 이외에, 두 개의 추가 화합물이 부산물로 얻어진다. 이들은 이중 알킬레이트된 생성물(Di-TOBO = 1,7- 및 1,4-비스(N-(6-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸/LiCl 착체)이며, 이들은 마찬가지로 Li 착체 형태(라세미체 형태의 1,4- 및 1,7-치환 화합물의 4개 부분입체이성체, 즉 총 8종)로 얻어진다. 반응 후에 생성물은 단리되지 않았으나 혼합물은 직접 추가 처리된다. 이 반응 단계의 조생성물은 남아있는 미반응 사이클렌 (1)을 여전히 포함하고, 이것은 다음 단계로 옮겨진다(증류에 의해 이소프로판올 용매는 물로 대체된다).

다음 단계에서, 클로로아세트산의 소듐염을 사용하여 생성물을 염기성으로 조절된 조건 하에 알킬화하여 상응하는 아세트산을 생성한다(부트롤 단계). 항상 pH > 12를 유지하는 것이 중요하다. 이 공정 단계에서, 주 생성물에 함유된 불순물도 알킬화되어 이 단계의 특징적 불순물 스펙트럼을 만든다. 부분입체이성체 디-TOBO 리간드 이외에 (불완전 알킬화에 의한)DOTA 및 DO3A가 사이클렌에서 형성된다. 염산에 의해 산성으로 중지한 다음, 메탄올을 첨가한 후 염(주로 NaCl)을 여과하고 부트롤 리간드를 가돌리늄 옥사이드와의 착화를 위한 수용액으로서 제조한다.

수중에서 가돌리늄 옥사이드로 착화하여 주성분으로서 필수적으로 가도부트롤을 포함하는 상응하는 조생성물을 얻는다. 그러나, 상기한 부산물 또한 가돌리늄 착화 리간드이며, 이들은 상응하는 Gd 착체(4개의 부분입체이성체 Gd-디-TOBO 착체, Gd-DOTA, Gd-DO3A)를 제공한다.

이러한 측면에서, 본 방법은 종래기술의 방법과 유사하다. 종래기술에서는 미정제 및 순수 가도부트롤의 결정화에 에탄올 사용을 기술하고 있으며, 수성 에탄올도 언급되어 있다.

놀라웁게도, 가도부트롤 미정제 및 순수 단계 모두에서 결정화 매개변수를 적절하게 선택하여 탁월한 수율과 우수한 생성물 품질을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.

하기한 특정 방법은 > 99.7 또는 99.8 또는 99.9%의 (HPLC에 따른)순도를 갖는 고순도 가도부트롤을 4 처리단계로 제조할 수 있는 신규한 방법이다:

본 발명에 따른 신규한 방법의 중요한 인자는, 의외로 미정제 및 순수 생성물의 결정화에서 특정한 수분 함량으로 정확하게 조절하는 것이다. 놀라웁게도, 한계치는 매우 협소하고 이 범위에서만 최적 결과가 얻어진다. 놀라웁게도 특정한 수분 함량을 선택하므로써 가부트롤의 최적 전체 수율로 친유성 불순물(예를 들어, D03A)과 강한 친수성 불순물(디-TOBO 리간드, 부트롤 리간드) 둘 다의 양을 감소시킬 수 있다. 당업자들에게 있어서 이것은 자명한 것이 아니며, 따라서 이는 놀라운 일이다.

(사이클렌으로 출발하는)본 발명에 따른 신규한 방법으로 얻어진 전체 수율은 우수한 것으로 이하의 표에 나타내었다:

매우 높은 순도와 함께, 이러한 높은 총 수율은 생산공정의 경제적 측면에서 상당한 개선을 유발한다.

이하의 개략적 설명은 총 수율과 순도가 최종 결정화에서 수분 함량과 어떻게 연관되는지를 요약한 것이다(원리도 최초 결정화에 적용한다):

도 4의 최종 결정화 후의 수율, 순도 및 수분 함량 참조.

수분 함량이 증가하면(좌측), 수율 감소와 동시에 친유성 불순물의 증가가 관찰된다. 수분 함량이 감소하면(우측) 수율이 증가하지만; 동시에 친수성 불순물의 비율이 증가한다. 따라서, (종래기술과 비교하여)이와 같은 높은 총 수율이 우수한 품질과 함께 얻어질 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다.

본 발명에 따른 방법의 다른 중요한 점은 사실상 하나의 주 다형체만이 제조에서 얻어진다는 사실에 기초한다(제2의 원치 않는 다형체도 관찰되지만 근소한 양일 뿐이다). 물리적 특성이 매우 주목되며 중요한데, 왜냐하면 이들은 생성물의 저장 안정성 및 용해도와 연관되기 때문이다. 장기간의 유통기한으로 생성물의 저장품을 제조할 수 있어서, 이후 이것을 사용하여 약학 제제, 현재 경우 GADOVIST®를 수요에 따라 제조할 수 있다. 이것은 제조 공정에서 최적의 유연성을 허용한다.

두 다형체가 일수화물 형태(수분 함량 3-3.5%)로 존재하는 것이 확인되었다:

일수화물 I과 일수화물 II (후반부의 실시예 참조)

매우 높은 순도, 바람직하게 > 99.7 또는 99.8 또는 99.9%가 얻어지면 실질적으로 다형체 I이 존재하는 것을 발견하였다. 이 다형체는 또한 다형체 II와 비교하여, 특히 물에서 다형체의 용해도와 관련하여 상당히 유리한 특성을 가지므로 중요하다. 다형체 I의 보다 양호한 용해도는 약학적 제제(비경구 투여용 수용액제)에 대해 최적의 제법을 보장한다. 여기서는 특별히 가도부트롤의 높은 용해도에 기초한 1 molar GADOVIST® 용액이 특히 주목된다. 약품 생산에서 물질의 용해도가 양호할수록 공정이 더 양호하고 보다 재연가능하다. 이로써 높은 안전성과 조제시 재현성이 보장된다.

다형체 I 및 II의 수-용해도

이하의 표는 20 ℃, 물 중에서 가도부트롤의 2개 다형체 I과 II의 용해도를 나타낸 것이다:

가도부트롤 용해도에 대해 측정된 값은 가도부트롤이 거의 어떤 비율로도 물에 용해되는 것을 나타내고 있다. 놀라웁게도, 다형체 I 일수화물 I은 일수화물 II 보다 더 가용성이다. 이것은 제제의 제조공정 측면에서 유리할 수 있지만, 제조 안전성에 대한 영향은 없다(다형체 II의 경우에 오랜 교반이 필요하고/일반적으로, 일정 비율의 다형체 II를 포함하는 뱃치는 표준화된 제조 공정을 위해 사용되지 않는다).

저장 안정성

3 뱃치의 일수화물 I과 1 뱃치의 일수화물 II를 ICH 조건 하에 보관하였다. 두 형태는 40 ℃ / 75% 상대적 대기습도에서 6개월 동안, 25 ℃ / 60% 상대적 대기습도 및 30 ℃ / 75% 상대적 대기습도에서 36개월 동안 변하지 않았다. 분해 산물이 관찰되지 않았으며, 사양의 다른 매개변수는 실질적으로 변하지 않았다. 저장 시, 뱃치들은 그의 고체 상태를 유지하였다.

의약품을 제조하는 동안 일수화물의 양태

두 일수화물 I 및 II의 차이를 활성 화합물의 용해 동안 관찰하였다. 일반적으로, 일수화물 I이 용액으로 되는데 필요한 시간은 40 내지 50 ℃에서 45분이었다. 이 시간 동안 일수화물 II는 불완전하게 용해되었다. 용해에 있어서 상당히 장시간이 필요하였다.

가도부트롤의 분석 특성

이미 언급한 바와 같이, 분석시 주된 문제점은 부트롤 리간드와 디-TOBO 리간드의 차별화 분석 및 정량이다. 놀라웁게도, < 0.01%의 분석 정확도로 주요 불순물을 정량할 수 있는 조건을 발견하였으며, 이것은 전체 생산라인에서 중요한 돌파구를 의미한다. 이 방법으로, 처음으로 효율 및 생산성과 관련하여 결정화 방법을 구분하는 것이 가능하였다. 이하의 표는 이 방법의 필수 매개변수를 나타내는 것이다(실시예도 참조).

HPLC 조건

컬럼 길이: 250 mm

내부 직경: 4.6 mm

정지상 1 : Luna Phenyl-Hexyl 3 μm

컬럼 온도: 50 ℃

자동샘플기 온도: 10 ℃

유속: 1.0 ml/min

코로나(Corona) 검출기: 100 pA

UV 검출기: 195 nm

유속: 1.0 ml/min

그래디언트 매개변수:

이동상 A: 0.0025% 농도 포름산 + 0.5% 아세토니트릴

이동상 B: 아세토니트릴

본 발명에 따른 특이적 결정화를 위한 신규한 방법으로 제조된 가도부트롤 뱃치의 품질은 다음과 같이 요약할 수 있다:

본 발명에 따른 방법은 100 kg 규모로 개별 뱃치의 가도부트롤을 비용 효율적으로 생산할 수 있다. 여기서, 결정화 매개변수를 선택하여 최적 순도와 함께 최적 수율을 얻을 수 있다. 고순도로 인하여 다형체 I을 재생가능한 방법으로 생산할 수 있고, 이것은 먼저 활성 화합물의 저장과 관련하여는 커다란 유연성을 의미하고 다음으로 제제의 약학적 제조에서 양호한 분해율을 의미한다.

본 발명은 또한 비경구 투여용 약학 제제를 제조하기 위한 고순도 가도부트롤의 용도를 포함한다. 이러한 제제의 조건은 종래기술로부터 공지되어 있으며, 당업자들에게 익숙하다(EP 0448191 B1, CA 특허 1341176, EP 0643705 B1, EP 0986548 B1, EP 0596586 B1).

이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명하였으며, 여기에서 다음과 같은 분석방법이 사용되었다:

방법:

1) 순도 측정방법

이하에 기술된 방법을 먼저 사용하고, 또한 종래기술에 기술된 제조방법의 순도를 측정하는데 사용하였다.

1.1 방법: 자유 착체 포머의 비선택적 광도 적정(photometric titration)

방법의 원리

적정에 의해 활성 화합물을 정량하였다. 색상 변화를 광도계로 관찰하였다.

시약

수산화나트륨 용액 1 N

염산 1 % [m/V]

물

Rg 0688, 지시제/완충용액 III

황산가돌리늄 용액 0.00025 N 표준 용액

소듐 에데테이트(sodium edetate) 용액 0.00025 M 표준 용액

시험 방법

자동분석용 로봇을 포함하는 실험실에 대해 하기한 작업 과정을 적용하지 않고; 이것을 상응하는 실험실 작업 과정으로 대체하였다.

시험용액

50 ml 비이커에서, 0.2250 - 0.2750 g의 시험 물질, m을 50 ml 비이커 중에서 5.00 ml의 황산가돌리늄 용액, V[1]에 용해하였다. 이후, 이 용액을 열탕 수조에서 15분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 10.0 ml의 Rg 0688 지시제/완충용액 III을 첨가하고, 0.1의 1 % 염산[w/v] 또는 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하였다. pH를 복합 유리 전극을 사용하여 전위차 측정에 의해 측정하였다.

실시

자석식 교반 하에 소듐 에데테이트 용액, V[2]를 전기적으로 측정된 종말점에 이를 때까지 시험 용액 내에 적정하였다. 적자색에서 주황색을 거쳐 노란색까지의 색 변화를 광도계로 관찰하였다. 곡선을 플로팅하거나 기기용 소프트웨어를 사용하여 평가를 수행하였다. 당량점을 출발선과 전환 탄젠트(tangent)를 연장하여 결정하였고; 적정 부피 판독은 소모된 표준 용액, V[2]에 상응하였다.

시험 조건

기기: 예; Titroprocessor 682(Metrohm 제품)

광도계: 예; 섬유광학 광도계 662

파장: 570 nm

트랜스미션 출발값: 15%

뷰렛: 예; Dosimat 665; 계기정밀도 10 ml 0.005 ml

적정률: 높음

교반기: 집중 교반(intensive stirring)

계산:

자유 착체 포머(%), 부트롤(ZK 00150307)로서 계산,

무수 및 용매가 없는 물질에 대해 계산

V[1] = 황산가돌리늄 용액의 소모량(ml)

V[2] = 소듐 에데테이트 표준 용액의 소모량(ml)

T[1] = 황산가돌리늄 용액의 적정 농도(titre)

T[2] = 소듐 에데테이트 용액의 적정 농도

m = 칭량된 시험 물질(g)

W = 시험 방법 물(water)의 측정 결과(%)

LM = 시험 방법 에탄올의 측정 결과(%)

450.49 = ZK 00150307의 몰 중량(g/mol)

1 ml의 소듐 에데테이트 표준 용액은 450.49 mg의 ZK 00150307에 해당한다.

2) 부트롤과 디-TOBO 리간드의 측정을 위한 신규한 선택적 방법

본 발명에 따른 가도부트롤의 신규한 제조방법의 개발에 있어서, 기타 불순물(예를 들어, 디-TOBO 리간드)로부터 부트롤 리간드를 구분하는 특정한 HPLC 방법을 개발하였다:

방법의 매개변수

HPLC 조건

컬럼 길이: 250 mm

내부 직경: 4.6 mm

정지상 1: Luna Phenyl-Hexyl 3 μm

컬럼 온도: 50 ℃

자동샘플기 온도: 10 ℃

유속: 1.0 ml/min

Corona 검출기: 100 pA

UV 검출기: 195 nm

유속: 1.0 ml/min

그래디언트 매개변수:

이동상 A: 0.0025% 농도 포름산 + 0.5% 아세토니트릴

이동상 B: 아세토니트릴

이동상 A: 물 995 g 중의 50% 포름산 50 μl + 전달 피펫을 사용하여

피펫팅된 ACN 5 ml

포름산 품질: HPLC 또는 LC-MS 등급

아세토니트릴 품질: 하이퍼그레이드(hypergrade)

시험 용액: 10 ml 플라스크에 샘플을 이동상 A에 용해하고

플라스크를 마크까지 채운다.

주입 부피: 20 μl

주: 계량: 25.0 mg/10 ml

샘플은 폴리프로필렌 바이알에 채워야 한다.

이하의 표는 가도부트롤과 관련 주요 불순물의 체류시간을 나타낸 것이다:

Gd-디-TOBO의 합성(No. 1b, 클로라이드 대신 아세테이트를 반대이온으로 사용하였다.)

디-TOBO 리간드의 가돌리늄 착체에 대한 명확한 측정방법을 위해 특별히 이것을 제조하였다(EP 0985548 B1, 실시예 1). 그러나, 최종 생성물 내에 존재하는 디-TOBO 리간드의 Gd 착체가 없는 것을 이 연구에서 확인하였다(착체는 충분히 안정하지 않아서 대개 산성 이온교환기에서 분해되었을 것이다).

도 13, 식 III 참조.

도 5의 MS-스펙트럼 참조

실시예 1

가도부트롤의 제조[N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의 Gd 착체]

유럽 공개특허 공보 EP 0986548 B1의 실시예 1 및 실시예 5와 마찬가지로, 사이클렌으로 출발하여 미정제 가도부트롤을 원팟(one-pot) 반응으로 제조한 다음, 이온교환기에서 정제하고 최종적으로 결정화에 의해 순수 가도부트롤로 전환하였다.

A. 미정제 가도부트롤의 제조

160 kg의 사이클렌(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸), 154 kg의 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄 및 34.7 kg의 염화리튬을 먼저 325 kg의 이소프로판올에 투입하여 환류하에 1320분 동안 가열하였다.

1250 l의 물을 첨가하고 혼합물을 내부 온도가 78 ℃에 이를 때까지 증류하였다. 이후, 혼합물을 805 l의 물을 보충하고 375 kg의 소듐 모노클로로아세테이트를 35 ℃에서 첨가한 후, 120 kg의 50% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃의 내부 온도까지 가열하였고, 추가로 85 kg의 50% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. pH가 12 미만으로 떨어지면 10 kg의 50% 수산화나트륨 수용액으로 (순차적 방식으로)재조정하였다. 혼합물을 65 ℃의 내부 온도에서 90분 동안 교바하였다. 50 ℃로 냉각한 후, 240 kg의 36% 염산 수용액을 첨가하여 pH를 3.1 - 4.9가 되게 하였다(필요하다면, 추가 염산을 첨가하여야 한다; 목표 pH에 이르는 것이 중요하다). 95 ℃의 표면 온도와 감압 하에서, 용매(이소프로판올/물 혼합물)를 1200 kg의 총량까지 증류하였다.

40 ℃에서, 2554 kg의 메탄올을 첨가하고 282 kg의 36% 염산 수용액으로 pH를 1.4 이하(1.1-1.3, 최적 1.2)로 조절하였다. 혼합물을 40 ℃에서 35분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 침전된 염화나트륨(NaCl)을 원심분리 또는 압력 누체 필터를 사용하여 분리하였다(생성물이 용액 중에 있으므로 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다). (여전히 실험중인)996 l의 물을 첨가하고, 메탄올을 표면 온도 90 ℃ (250 mbar)에서 물로 실질적으로 증류하고, 혼합물을 966 kg의 중량으로 농축하여 추가로 1200 l의 물을 첨가하였다. 155 kg의 가돌리늄 옥사이드를 이 용액에 첨가하여 혼합물을 95 ℃에서 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 수산화리튬 일수화물을 사용하여 pH를 7.1 - 7.4로 조절하였다(이를 위해 약 85 kg의 수산화리튬 일수화물이 필요하다). 120 ℃의 표면 온도와 감압 하에 895 kg의 물을 증류하였다. 혼합물을 73 ℃로 냉각하고, 5286 kg의 알코올(MEK = 변성(denaturized) 메틸 에틸 케톤)을 첨가하여 수분 함량을 Karl-Fischer 방법으로 확인하였다. 수분 함량을 8.5%로 조절하였다. (그 값이 7.0 미만이면 적절하게 계산된 양의 물을 첨가한다. 그 값이 9.5%를 초과하면 적절한 양의 에탄올을 첨가한다. 이 공정에서는 수분 함량이 7.0 내지 9.5의 범위에 있는 것이 중요하다.) 이후, 혼합물을 환류(78 ℃) 하에 60분 동안 가열하였다. 결과적으로, 자발적인 결정화가 발생하였다. 혼합물을 100 ℃의 표면 온도에서 480분 동안 교반한 다음 20 ℃로 냉각하였다.

생성물을 원심분리 또는 압력 누체를 사용하여 단리하고, 필터 케이크를 에탄올로 2회 세척하였다. 패들(paddle) 건조기에서, 미정제 생성물을 58 ℃의 표면온도로 90분 동안 감압 하에 (< 62 mbar의 압력 및 > 46 ℃의 온도에 이를 때까지)건조하거나 에탄올로 3회 세척하여 < 34 ℃에서 건조하였다. 이후, 생성물을 48 ℃의 내부 온도에서 60분 동안 건조하였다. 미정제 생성물을 20 ℃로 냉각하고 용기에 채웠다. 그 결과, 무색의 결정성 분말 540 kg을 얻었다(수율 > 96%).

B. 미정제 가도부트롤의 이온교환기 정제

앞서 제조된 뱃치의 일부를 다음과 같이 정제하였다:

120 kg의 미정제 가도부트롤을 1200 kg의 물에 용해하고 산성 이온교환기(AMBERLITE IRC 50)를 함유하는 컬럼에 먼저 펌핑하였다. 용출액을 염기성 이온교환기(IRA 67)를 함유하는 컬럼에 직접 펌핑한 다음, 용출액을 다시 산성 이온교환기 (등)에 펌핑하였다. 이 용액을 < 20 μS/cm의 전도성 한계값에 이를 때까지 재순환하였다.

용액을 박막 증발기로 옮겨서 50 mbar에서 주의 깊게 농축하였다(약 585 l 물 중의 89 kg, 수율 74.1 %).

C. 미정제 가도부트롤의 최종 결정화

16 kg의 활성탄소 NORIT SX PLUS를 324 kg의 미정제 가도부트롤(19.1 - 20.9% 농도의 수용액) (전도도 20 μS)에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 60분 동안 교반하였다. 활성탄소를 여과하고 물로 2회 세척하였다. 이후, 생성물을 함유하는 여과액을 멸균 필터 캔들로 여과하고 80 ℃의 표면 온도에서 감압 하에 농축하였다(약 1600 l의 증류액). 다음으로, 표면 온도를 75 ℃로 올리고, 제1 단계에서 100 kg의 알코올을 계량하여 넣은 후, 표면 온도를 98 ℃(내부 온도 > 75 ℃)로 승온하고, 내부 온도가 72 ℃ 미만으로 떨어지지 않도록 추가로 1360 kg의 알코올을 첨가하였다(계량 첨가를 위한 총 시간 약 120분). 시간상 이 지점에서 용액의 수분 함량을 Karl-Fischer에 따라 측정하였다. 이상적으로 이값은 10 - 12%여야 한다. 이값이 더 높거나 낮으면 물 또는 알코올을 (소량으로)첨가하여 정확하게 11%로 조절한다. 일단 목적하는 수분 함량을 얻으면 혼합물을 환류 하에 120분 동안 가열한다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 생성물을 원심분리 또는 압력 누체를 사용하여 단리하고 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 이후, 생성물을 감압 하(표면 온도 55 ℃)에서 내부 온도가 > 53 ℃에 이를 때까지 건조하였다. 생성물을 알루미늄 코팅된 PE 백에 담았다.

수율: 314 kg (이론값의 96.9%)의 무색 결정성 분말, 다형체 I

수분 함량 (Karl-Fischer): 3.1 %

잔류 에탄올 용매의 양: < 200 ppm

함량: 100.4% (외부 레퍼런스와 비교)

HPLC (100% 방법): > 99.7% (99.8 또는 99.9%)

자유 Gd3+: < 0.01 %

부트롤 리간드: < 0.03%

디-TOBO 리간드 일반적으로 < 0.03%

Gd-D03A: 검출 불가 < 0.03%

내독소: < 0.5 EU

불특정 불순물: < 0.03%

이하의 표는 가도부트롤 생산과정에서 얻어진, 상기한 방법으로 제조된 6 뱃치에 대한 분석 데이터를 나타낸 것이다:

실시예 2

다형체 I 및 II에 대한 특성화

1. X-선 회절

이하의 그래픽 예시는 무정형 물질과 비교한 두 다형체의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.

방법

X-선 분말 회절 (XRPD)

STOE 분말 회절계 STADI P를 사용하여 트랜스미션 모드로 측정하였다.

검출기: 선형 위치 감응성 검출기

방사선: 게르마늄-단색화(monochromatized) CuKα1-방사선 (λ=1.5406 Å)

모드: 트랜스미션

스캔 범위: 3˚≤ 2θ ≤ 40˚ 또는 3˚≤ 2θ ≤ 35˚

스텝폭: 0.5˚ 또는 1.0˚

측정 시간: t ≥ 60 s/스텝

샘플 제조: 박막

도 6, 일수화물의 계산된 이론적 디프랙토그램(diffractogram)(아래)과 비교된 다형체 I 일수화물 I의 X-선 디프랙토그램(위) 참조

도 7, 다형체 II 일수화물 II의 X-선 디프랙토그램 참조

도 8, 무정형 가도부트롤의 X-선 디프랙토그램 참조

2. IR 스펙트럼

도 9, 일수화물 I의 IR 스펙트럼(누졸(nujol) 제법) 참조

도 10, 일수화물 II의 IR 스펙트럼(누졸 제법) 참조

도 11, 무정형 물질의 IR 스펙트럼(누졸 제법)

3. 시차열분석(DTA) 및 열중량분석(TG)

방법

동시 DTA/TG 측정을 Seteram DSC 111에 기록하였다.

가열 속도: 5 K/min

온도 범위: 25 ℃ - 250 ℃ (부분적으로 최대 500 ℃)

퍼지 가스: 건조 질소

샘플 홀더: 알루미늄 도가니

도 1, 일수화물 I의 DTA/TG 기록 참조

도 2, 일수화물 II의 DTA/TG 기록 참조

도 3, 무정형 상의 DTA/TG 기록 참조

도면 및 식의 설명

도 1 일수화물 I의 DTA/TG 기록

도 2 일수화물 II의 DTA/TG 기록

도 3 무정형 상의 DTA/TG 기록

도 4 최종 결정화 후의 수율, 순도 및 수분 함량

도 5 MS-스펙트럼

도 6 일수화물의 계산된 이론적 디프랙토그램(아래)과 비교된 다형체 일수화물의 X-선 디프랙토그램(위)

도 7 다형체 II 일수화물 II의 X-선 디프랙토그램

도 8 무정형 가도부트롤의 X-선 디프랙토그램

도 9 일수화물의 IR 스펙트럼, (누졸 제법)

도 11 무정형 물질의 IR 스펙트럼 (누졸 제법)

도 12 식 I

도 13 식 II

도 14 식 III

Claims

(HPLC에 따른)순도 99.7% 초과의 가도부트롤을 포함하는 비경구 적용을 위한 약학적 제제.
(HPLC에 따른)순도 99.8% 초과의 가도부트롤을 포함하는 비경구 적용을 위한 약학적 제제.
(HPLC에 따른)순도 99.9% 초과의 가도부트롤을 포함하는 비경구 적용을 위한 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이 X-선 디프렉토그램에서 8.1, 11.4, 11.7, 11.9, 12.7 및 15.0°에서 고유한 피크를 나타내는, 다형체 I 일수화물 I을 포함하는, 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이 0.01% 미만의 자유 가돌리늄(III) 이온을 포함하고, 여기서 자유 가돌리늄(III) 이온의 양은 100% 의 가도부트롤을 기준으로 계산되는 것인, 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이 200 ppm 미만의 잔류 에탄올 용매 함량을 포함하는, 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이 0.03% 미만의 부트롤 리간드 (= N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸) 일정 비율을 포함하고, 여기서 부트롤 리간드의 비율은 100% 의 가도부트롤을 기준으로 계산되는 것인, 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이 0.01% 미만의 자유 가돌리늄(III) 이온을 포함하고, 200 ppm 미만의 잔류 에탄올 용매 함량을 포함하며, 0.03% 미만의 부트롤 리간드 (= N-(1-하이드록시메틸-2,3-디하이드록시프로필)-1,4,7-트리스카복시메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸) 일정 비율을 포함하고, 여기서 자유 가돌리늄(III) 이온의 양 및 부트롤 리간드의 비율은 100% 의 가도부트롤을 기준으로 계산되는 것인, 약학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가도부트롤이, 100% 의 가도부트롤에 대하여 3.0 내지 3.5%의 수분 함량을 갖는, 약학적 제제.