CZ2012274A3 - Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu - Google Patents
Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012274A3 CZ2012274A3 CZ20120274A CZ2012274A CZ2012274A3 CZ 2012274 A3 CZ2012274 A3 CZ 2012274A3 CZ 20120274 A CZ20120274 A CZ 20120274A CZ 2012274 A CZ2012274 A CZ 2012274A CZ 2012274 A3 CZ2012274 A3 CZ 2012274A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azilsartan medoxomil
- solvate
- preparation
- tetrahydrofuran
- potassium salt
- Prior art date
Links
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 41
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims description 5
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IHWFKDWIUSZLCJ-UHFFFAOYSA-M azilsartan kamedoxomil Chemical class [K+].C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3[N-]C(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C IHWFKDWIUSZLCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- NFDPUKXWCUYILU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC(O1)=O)C1=C(C2=C(N(C(=N2)OCC)CC2=CC=C(C=C2)C2=C(C=CC=C2)C2=NOC(N2)=O)C(=C1)C(=O)O)C Chemical compound CC1=C(OC(O1)=O)C1=C(C2=C(N(C(=N2)OCC)CC2=CC=C(C=C2)C2=C(C=CC=C2)C2=NOC(N2)=O)C(=C1)C(=O)O)C NFDPUKXWCUYILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl Chemical group 0.000 description 1
- JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CO JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká nových forem (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylesteru kyseliny 1-[[2´-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1´-biphenyl]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-1H-benzimidazol-7-karboxylové (azilsartan medoxomil) vzorce I a zpusob jejich prípravy. Resení se zároven týká vyuzití techto nových forem pri príprave draselné soli azilsartanu medoxomilu.
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY VYSOCE ČISTÉ DRASELNÉ SOLI AZILSARTANU MEDOXOMILU
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových forem (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylesteru kyseliny 1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[ 1,1 '-biphenyl]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-1Hbenzimidazol-7-karboxylové (azilsartan medoxomil) vzorce I a metod jejich přípravy.
Vynález se zároveň týká využití těchto nových forem při přípravě draselné soli azilsartanu medoxomilu.
(I)
Dosavadní stav techniky
Azilsartan medoxomil, jehož syntéza je popsána v EP1718641 a EP2119715, je používán při léčbě vysokého krevního tlaku. Azilsartan medoxomil je tzv. proléčivo, které je snadno enzymaticky transformováno na azilsartan, který je vysoce selektivním blokátorem angiotensin II ATI receptorů.
Azilsartan medoxomil je látka s velmi nízkou rozpustností ve vodě. Je obecně známo, že fyzikálně-chemické vlastnosti organických účinných látek jsou ovlivněny krystalovou strukturou. Objev nových pevných forem (polymorfů, solvátů popř. solí a kokrystalů) je, především u látek s nízkou rozpustností, příležitostí pro zvýšení rozpustnosti a následně pak biodostupnosti. Experimentální nalezení nových krystalových forem je v současnosti obtížné a nepředvídatelné. V EP1718641 jsou v příkladech zmíněny přípravy solí azilsartanu medoxomilu (sodná, draselná, vápenatá). U neutrální formy azilsartanu medoxomilu nebyly dosud žádné pevné formy popsány a charakterizovány.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu, který spočívá v přípravě solvátu azilsartan medoxomilu vzorce (I) s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, který sestává z acetonu, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu,
(I) který se případně překrystaluje a v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku na draselnou sůl. Zdrojem draslíku je draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny. Rozpouištědo použité pro převod na draselnou sůl je tetrahydro furan.
Vynález se dále týká solvátů azilsartanu medoxomilu s acetonem, tetrahydrofuranem a 1,2dimethoxyethanem, které se připraví při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku
Všechny tyto formy jsou chemicky stálé a dají se připravit opakovatelně v dané krystalové formě. Další výhodou těchto forem je skutečnost, že při jejich přípravě dochází ke zvyšování chemické čistoty. Převedením surového azilsartanu medoxomilu, získaného podle postupu uvedeného v EP 2 119 715 s HPLC čistotou nejvíce 98,0 %, na výše uvedené pevné formy lze připravit látku s chemickou čistotou více než 99,0 % a opakovanou krystalizací více než 99,5 % (Tab. 1). Zvláště pak je výhodný azilsartan medoxomil, solvát z acetonem, který výrazně a překvapivě čistí nečistotu A, která vzniká v předchozích stupních a je obtížně vyčistitelná a prakticky se nečistí, pakliže solvatované formy nevznikají. Nečistota A:
Tab. 1: HPLC čistota forem připravených krystalizaci surového azilsartanu medoxomilu
| Pevná forma | Poznámka | Výtěžek | HPLC čistota (%) | Obsah nečistoty A |
| Azilsartan medoxomil surový | Výchozí materiál Připraveno podle EP2119715 | 80,1 % | 97,59% | 0,5 % |
| Azilsartan medoxomil nesolvatovaný | Krystalováno z 1,4dioxanu | 35% | 99,12% | 0,25 % |
| Azilsartan medoxomil solvát s acetonem | Krystalováno z acetonu | 82% | 99,54% | 0,10% |
| Azilsartan medoxomil solvát s tetrahydrofuranem | Krystalováno z tetrahydrofuranu | 79% | 99,15% | 0,23 % |
| Azilsartan medoxomil solvát s 1,2dimethoxyethanem | Krystalováno z 1,2dimethoxyethanu | 62% | 99,14% | 0,25 % |
| Nesolvatovaný azilsartan medoxomil | krystalováno z ethylmethylketonu | 70% | 98,5 % | 0,45 % |
| Nesolvatovaný azilsartan medoxomil | krystalováno z ethylacetátu | 50% | 98,7 % | 0,48 % |
| Nesolvatovaný azilsartan medoxomil | krystalováno z butylacetátu | 64% | 97,5 % | 0,44 % |
Pevné formy azilsartanu medoxomilu je možné popsat metodami běžnými pro charakterizaci pevné fáze jako např. prášková rentgenová difrakce (XRPD), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a nebo Ramanova spektroskopie.
Pro desolvatovanou krystalovou formu azilsartanu medoxomilu jsou charakteristické difřakční píky uvedené v Tab. 2 a XRPD záznamem na Obr. 1. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 2. Bod tání této formy je v rozmezí zhruba 177-180 °C. Desolvatovaný azilsartan medoxomil obsahuje malé množství zbytkových organických rozpouštědel a to méně než 1,0 %, typicky však méně než 0,5 %.
Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající desolvatované krystalové formě azilsartanu medoxomilu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 5,96 | 14,807 | 46,4 |
| 7,16 | 12,331 | 9,6 |
| 9,14 | 9,673 | 21,2 |
| 9,94 | 8,892 | 21,2 |
| 11,52 | 7,674 | 34,8 |
| 13,21 | 6,696 | 100,0 |
| 14,61 | 6,056 | 19,0 |
| 15,97 | 5,545 | . 42,5 |
| 17,41 | 5,090 | 21,4 |
| 19,06 | 4,654 | 12,9 |
| 19,38 | 4,576 | 13,6 |
| 20,23 | 4,387 | 28,9 |
| 21,12 | 4,203 | 22,1 |
| 22,25 | 3,993 | 21,4 |
| 22,54 | 3,942 | 25,6 |
| 23,27 | 3,819 | 37,5 |
| 24,08 | 3,693 | 30,3 |
| 25,01 | 3,558 | 15,1 |
| 25,29 | 3,519 | 13,0 |
| 26,54 | 3,356 | 9,3 |
| 27,61 | 3,228 | 10,7 |
| 28,32 | 3,149 | 9,3 |
| 29,68 | 3,008 | 5,0 |
Draselná sůl azilsartanu medoxomilu má charakteristické XRPD píky uvedené v Tab. 3. a XRPD záznam na Obr. 3. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 4.
Tab. 3: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající draselné soli azilsartanu medoxomilu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 6,15 | 14,366 | 100,0 |
| 13,33 | 6,635 | 3,8 |
| 13,96 | 6,338 | 7,4 |
| 14,74 | 6,007 | 4,1 |
| 15,55 | 5,693 | 4,1 |
| 16,98 | 5,217 | 2,2 |
| 18,72 | 4,736 | 9,6 |
| 21,37 | 4,156 | 8,0 |
| 22,78 | 3,900 | 5,0 |
| 23,76 | 3,742 | 3,5 |
| 24,40 | 3,645 | 3,1 |
| 25,56 | 3,482 | 2,8 |
| 26,83 | 3,320 | 2,6 |
| 27,47 | 3,244 | 3,7 |
| 31,26 | 2,859 | 2,2 |
| 33,76 | 2,653 | 2,2 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s acetonem má charakteristické XRPD píky uvedené v Tab. 4. a XRPD záznam na Obr. 5. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 6. Obsah acetonu v krystalickém vzorku se pohybuje v rozmezí zhruba 6 až 10 % hmotnostních. Solvát s acetonem se připravuje z nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu v acetonu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
Tab. 4: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s acetonem
| Pos. [°2Th.] | Meziro vinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 4,45 | 19,845 | 100 |
| 4,95 | 17,843 | 6,5 |
| 7,96 | 11,100 | H,1 |
| 8,94 | 9,880 | 28,4 |
| 9,54 | 9,261 | 19,8 |
| 9,94 | 8,896 | 8,0 |
| 10,66 | 8,294 | 20,3 |
| 12,42 | 7,119 | 11,3 |
| 14,47 | 6,118 | 21,2 |
| 16,40 | 5,401 | 14,6 |
| 18,12 | 4,892 | 11,5 |
| 18,75 | 4,729 | 19,0 |
| 19,68 | 4,507 | 14,9 |
| 20,46 | 4,338 | 9,6 |
| 22,73 | 3,909 | 78,6 |
| 23,63 | 3,762 | 12,7 |
| 25,35 | 3,510 | 7,7 |
| 28,18 | 3,164 | 4,5 |
| 29,23 | 3,053 | 11,2 |
| 31,60 | 2,827 | 4,3 |
| 33,32 | 2,687 | 4,5 |
| 38,18 | 2,355 | 3,6 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem má charakteristické XRPD píky uvedené v Tab. 5. a XRPD záznam na Obr. 7. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 8. Obsah tetrahydrofuranu v krystalickém vzorku se pohybuje v rozmezí zhruba 8 až 12 % hmotnostních. Solvát s tetrahydrofuranem se připravuje z nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
Tab. 5: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 5,08 | 17,393 | 6,8 |
| 7,47 | 11,830 | 9,1 |
| 8,61 | 10,265 | 7,3 |
| 10,44 | 8,463 | 100,0 |
| 10,93 | 8,090 | 20,5 |
| 13,21 | 6,696 | 8,6 |
| 14,52 | 6,094 | 29,8 |
| 17,57 | 5,043 | 19,0 |
| 18,38 | 4,822 | 20,7 |
| 19,23 | 4,611 | 21,1 |
| 21,21 | 4,186 | 33,4 |
| 22,28 | 3,987 | 56,4 |
| 24,14 | 3,684 | 47,2 |
| 25,69 | 3,465 | 13,8 |
| 27,37 | 3,257 | 10,1 |
| 29,28 | 3,047 | 6,1 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem má charakteristické XRPD píky uvedené v Tab. 6. a XRPD záznam na Obr. 9. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 10. Obsah 1,2dimethoxyethanu v krystalickém vzorku se pohybuje v rozmezí zhruba 6 až 14 % hmotnostních. Solvát s 1,2-dimethoxyethanem se připravuje z nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu v 1,2-dimethoxyethanu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
Table 6: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem
| Mezirovinná | ||
| Pos. | vzdálenost | Rel. Int. |
| °2Th.] | [A] = 0,1 nm | [%] |
| 8,67 | 10,186 | 100,0 |
| 9,85 | 8,977 | 17,8 |
| 12,43 | 7,114 | 2,9 |
| 13,04 | 6,781 | 7,4 |
| 13,95 | 6,343 | 4,5 |
| 16,09 | 5,504 | 9,2 |
| 16,81 | 5,269 | 4,7 |
| 17,46 | 5,074 | 8,0 |
| 18,49 | 4,794 | 5,4 |
| 19,35 | 4,585 | 8,3 |
| 19,83 | 4,474 | 6,4 |
| 20,66 | 4,296 | 12,9 |
| 21,85 | 4,064 | 16,0 |
| 22,94 | 3,874 | 6,3 |
| 23,57 | 3,771 | 3,7 |
| 25,76 | 3,456 | 4,2 |
| 26,31 | 3,385 | 6,0 |
Všechny uvedené formy azilsartanu medoxomilu mohou být díky svým fyzikálně-chemickým vlastnostem použity nejen jako meziprodukty pro čištění, ale přímo pro přípravu lékové formy.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: XRPD záznam pro nesolvatovanou krystalovou formu azilsartanu medoxomilu
Obr. 2: DSC záznam pro nesolvatovanou krystalovou formu azilsartanu medoxomilu
Obr. 3: XRPD záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu
Obr. 4: DSC záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu
Obr. 5: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s acetonem
Obr. 6: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s acetonem
Obr. 7: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem
Obr. 8: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem
Obr. 9: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem
Obr. 10: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem
Příklady provedení vynálezu
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci GC.
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Va. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Plynová chromatografie (GC):
Metoda A: Sledování obsahu rozpouštědla ve vzorku
Stanovení rozpouštědla bylo provedeno metodou plynové chromatografie na přístroji Agilent 7890 s FI detekcí
Chromatografické podmínky:
| Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Nástřik: Injeklor: Detektor: | DB-624 (30 m, 0.53 mm ID, 3.0 pm df) nebo ekvivalentní 70 °C - 2 min, gradient 10 °C /min na 170 °C - 0 min, helium pro chromatografii R; 35 cm/s, konstantní průtok 1 ůl 200 °C, splitovací poměr 5:1 FID, 260 °C |
Příklad 1: Příprava surového azilsartanu medoxomilu podle EP2119715
K roztoku 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzofJJ-imidazol-7-karboxylové kyseliny (42,8 g, 0,1 mol) a 4-hydroxymethyl-5-methyll,3-dioxol-2-onu (16,3 g, 0,125 mol) v dimethylacetamidu (450 ml) byl za chlazení přidán 4toluensulfonylchlorid (19 g), 4-dimethylaminopyridin (2,5 g) a uhličitan draselný (18 g) a směs byla míchána při teplotě 8-10 °C 3 hodiny. Poté bylo pH směsi upraveno na 4,5-5 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové a po přidání vody vypadlý, nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Poté byl surový produkt suspendován ve směsi voda-aceton a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 35 °C. Po dalším míchání po dobu 2 hodin v ledové lázni byl nerozpustný podíl odsát, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 40 °C. Bylo získáno 42,7 g látky (80,1 %). HPLC čistota: 97,6 %.
Příklad 2: Příprava nesolvatovaného azilsartanu - srovnávací příklad
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 1 (10 g) se rozpustil ve směsi aceton:voda (7:3, 150 ml) za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu (25 °C) se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 7,8 g (78 %). HPLC čistota: 98,2 %.
Příklad 3: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu - srovnávací příklad
Surový azilsartan medoxomil z příkladu 1 (10 g) se rozpustil v 1,4-dioxanu (100 ml) za horka, po ochlazení na 25 °C se suspenze zfiltrovala a krystaly vysušily. Výtěžek 3,5 g (35 %). HPLC čistota: 98,1 %.
Příklad 4: Příprava solvátu azilsartanu medoxomilu s acetonem
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 1 (10 g) se rozpustil v acetonu (150 ml) za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 9,0 g (82 %). HPLC čistota: 99,5 %. Opakovanou krystalizací byl získaný produkt s HPLC čistotou 99,7 % s výtěžkem 88 %.
Příklad 5: Příprava solvátu azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 1 (10 g) se rozpustil tetrahydrofuranu (100 ml) za horka, po ochlazení na 25 °C byla suspenze odsáta a získalo se 8,9 g (79 %). HPLC čistota: 99,2 %.
Příklad 6: Příprava solvátu azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 1 (10 g) se rozpustil v 1,2dimethoxyethanu (100 ml) za horka, po ochlazení a filtraci se získalo 7,0 g (60 %). HPLC čistota: 99,1 %.
Příklad 7: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu ze solvátu azilsartanu medoxomilu s acetonem
Solvát azilsartanu medoxomilu (7 g) z příkladu 4 se rozpustil v tetrahydrofuranu (250 ml). Po ochlazení na 0 °C se přikapal roztok draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny (2,2 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 1 hodině míchání při 0 °C se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 5,3 g (78 %). HPLC čistota: 99,8 %.
Příklad 8: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu ze solvátu azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem
Solvát azilsartanu medoxomilu (3,5 g) připravený podle příkladu 5 se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml). Po ochlazení na 0 °C se přikapal roztok draselné soli 2ethylhexanové kyseliny (1,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 1 hodině míchání při 0 °C se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 2,8 g (85 %). HPLC čistota: 99,6 %.
Příklad 9: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu ze solvátu azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem
Solvát azilsartanu medoxomilu (3 g) připravený podle příkladu 6 se rozpustil v tetrahydrofuranu (100 ml). Po ochlazení na 0 °C se přikapal roztok draselné soli 2ethylhexanové kyseliny (1,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 1 hodině míchání při 0 °C se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 2,3 g (83 %). HPLC čistota: 99,7 %.
Srovnávací příklady:
Příklad 10: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v methylisobutylketonu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,76 g (76 %) produktu. HPLC čistota: 98,1 %.
Příklad 11: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v ethylmethylketonu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,70 g (70 %) produktu. HPLC čistota: 98,5 %.
Příklad 12: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v ethylacetátu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,50 g (50 %) produktu. HPLC čistota: 98,7 %.
Příklad 13: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v methylacetátu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,65 g (65 %) produktu. HPLC čistota: 98,1 %.
Příklad 14: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v butylacetátu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,64 g (64 %) produktu. HPLC čistota: 97,5 %.
Příklad 15: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v acetonitrilu za horka a po ochlazení bylo získáno 0,84 g (84 %) produktu. HPLC čistota: 97,9 %.
Příklad 16: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil ve vodné potaši (10 ml, 10 %), přidal se aceton (10 ml) a produkt se opětovně vysrážel kyselinou octovou (3 ml), bylo získáno 0,74 g (74 %) produktu. HPLC čistota: 98,1 %.
Příklad 17: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil (1 g) se rozpustil v dimethylsulfoxidu a po přidání terc.butylmethyletheru bylo získáno 0,81 g (81 %) produktu. HPLC čistota: 97,4 %.
Claims (13)
- Patentová nároky rv 20η - 2^1. Způsob přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vyznačující se tím, že se připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce I s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, která se sestává z acetonu, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu,který se případně překrystaluje a v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku v rozpouštědle na draselnou sůl.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že příprava solvátu s acetonem se provádí v acetonu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že příprava solvátu s tetrahydrofuranem se provádí v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že příprava solvátu s dimethoxyethanem se provádí v dimethoxyethanu při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu roztoku.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že zdroj draslíku je draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 1 a 5 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité pro převod na draselnou sůl je tetrahydrofuran.
- 7. Solvát azilsartanu medoxomilu s acetonem připravený podle nároků 1 a 2, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 4,45°, 8,94°, 10,66°, 14,47° a 22,73° 20 ± 0,2° 20.
- 8. Solvát podle nároku 7, který obsahuje aceton v rozmezí 6 až 10 % hmotnostních.
- 9. Solvát azilsartanu medoxomilu s tetrahydrofuranem připravený podle nároků 1 a 3, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 10,44°, 14,52°, 22,28° a 24,14° 20 ± 0,2° 20.
- 10. Solvát podle nároku 9, který obsahuje tetrahydrofuran z rozmezí 8 až 12 % hmotnostních.
- 11. Solvát azilsartanu medoxomilu s 1,2-dimethoxyethanem připravený podle nároků 1 a 4, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 8,67°, 9,85° a 21,85° 20 ± 0,2° 20.
- 12. Solvát podle nároku 11, který obsahuje 1,2-dimethoxyethan v rozmezí 6 až 14 % hmotnostních.
- 13. Draselná sůl azilsartanu medoxomilu připravená podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,15°, 13,96°, 18,72° a 21,37° 20 ± 0,2° 20.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120274A CZ2012274A3 (cs) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
| PCT/CZ2013/000049 WO2013156005A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-04-15 | Method of preparing potassium salt of azilsartan medoxomil of high purity |
| EP13725551.9A EP2838896A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-04-15 | Method of preparing potassium salt of azilsartan medoxomil of high purity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120274A CZ2012274A3 (cs) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012274A3 true CZ2012274A3 (cs) | 2013-10-30 |
Family
ID=48536652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120274A CZ2012274A3 (cs) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2838896A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2012274A3 (cs) |
| WO (1) | WO2013156005A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305318B6 (cs) * | 2012-09-26 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017131218A1 (ja) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタン及びその製造方法 |
| CN116903606A (zh) * | 2023-07-19 | 2023-10-20 | 迪嘉药业集团股份有限公司 | 一种美阿沙坦钾杂质及其制备方法 |
| CN117126150A (zh) * | 2023-08-29 | 2023-11-28 | 仁合益康集团有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7157584B2 (en) * | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| WO2012090043A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Jubilant Life Sciences Limited | Novel solid state forms of azilsartan medoxomil and preparation thereof |
| WO2013042067A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of potassium salt of azilsartan medoxomil |
-
2012
- 2012-04-19 CZ CZ20120274A patent/CZ2012274A3/cs unknown
-
2013
- 2013-04-15 WO PCT/CZ2013/000049 patent/WO2013156005A1/en active Application Filing
- 2013-04-15 EP EP13725551.9A patent/EP2838896A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305318B6 (cs) * | 2012-09-26 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2838896A1 (en) | 2015-02-25 |
| WO2013156005A1 (en) | 2013-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shimpi et al. | New cocrystals of ezetimibe with L-proline and imidazole | |
| JP5889275B2 (ja) | ラルテグラビル塩およびその結晶形 | |
| EP2985277A1 (en) | Dipyrromethene crystal and method for manufacturing same | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| WO2013042067A1 (en) | Process for the preparation of potassium salt of azilsartan medoxomil | |
| CZ2012274A3 (cs) | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu | |
| EP2900662A1 (en) | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil | |
| WO2012063269A2 (en) | Process for preparing iloperidone | |
| EP1294712A1 (en) | Process for the crystallization of losartan potassium | |
| WO2013124748A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil potassium | |
| JP2020518573A (ja) | ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造 | |
| WO2016172333A1 (en) | A solid state form of perampanel | |
| WO2017131218A1 (ja) | アジルサルタン及びその製造方法 | |
| JP2020536944A (ja) | ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2014702A3 (cs) | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu | |
| JP6676491B2 (ja) | アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2018076258A (ja) | アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| JP6663232B2 (ja) | 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法 | |
| JP2021059607A (ja) | アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| TW202442647A (zh) | 一種含氮四環化合物的結晶形式及其製備方法 | |
| Araya et al. | The effect of solution environment and the electrostatic factor on the crystallisation of desmotropes of irbesartan | |
| JPWO2003080643A1 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 |