CN108727317A - 一种麦考酚酸的晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及麦考酚酸的晶型物及其制备方法,该晶型A其X‑射线粉末衍射图具有在2θ＝7.75，13.51，14.44，15.35，15.58，20.44，22.37,26.10,31.47的特征衍射峰；该晶型熔点为140.3～141.1℃。该晶型物纯度高稳定性好,制备方法简单,易于操作,适合工业化生产。

Description

一种麦考酚酸的晶型物
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种麦考酚酸的晶型物。
背景技术
麦考酚酸(Mycophenolic acid)又名霉酚酸，化学名称为：E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸，分子式C17H20O6，分子量320.34，CAS号24280-93-1，其结构如式(I)所示。麦考酚酸经酯化反应后生成麦考酚酸酯，是一种新型免疫抑制剂；其结构如式(II)所示。麦考酚酸酯被批准用于肾脏移植，1998年又被批准用于心脏移植。
多晶型现象——不同晶形的存在——是一些分子和分子络合物的性质。单分子或分子络合物，可产生不同晶体结构和物理性质，如熔点、热行为等(通过热解重量分析－“TGA”或差示扫描量热法－“DSC”测得)。粉末X-射线衍射(PXRD)、红外吸收指纹(IR)和固态NMR谱，一种或几种技术可用于识别化合物的不同多晶型物。
WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C2-C10羧酸钠盐反应，来制备麦考酚酸钠的方法。通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到麦考酚酸的钠盐。
WO2004/064806公开了麦考酚酸钠和麦考酚酸的多晶型。
WO2006/012385公开了命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备方法。
目前国内外对麦考酚酸钠的晶型物及制备方法报道的较多，对麦考酚酸的晶型物及制备方法鲜有公开。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种麦考酚酸的晶型物及其制备方法。
本发明第一方面提供一种麦考酚酸的晶型物，以下称作晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.75，13.51，14.44，15.35，15.58，20.44，22.37,26.10,31.47的特征衍射峰。该晶型熔点为140.3～141.1℃。
优选地，本发明所述晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75,10.81，13.51，14.44，15.35，15.58，19.98，20.44，22.37，24.17，26.10，26.57，31.47的特征衍射峰。
进一步优选地，本发明所述晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75,9.45，10.81，13.26，13.51，14.44，15.35，15.58，16.19，18.32，19.98，20.44，22.37，23.48,24.17，26.10，26.57，31.47，39.63的特征衍射峰。
更进一步优选地，本发明所述晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75，9.45，10.81，13.26，13.51，14.44，15.35，15.58，16.19，18.32，19.02，19.98，20.44，22.37，23.25，23.48，24.17，24.98，26.10，26.57，31.47，39.63的特征衍射峰。
在本发明的一个优选实施方案中，所述麦考酚酸晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明第二方面提供一种麦考酚酸晶型A的制备方法。
本发明的麦考酚酸晶型A的制备方法为：将麦考酚酸加热，搅拌溶解在有机溶剂中，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；搅拌下，向料液中滴加反溶剂，滴毕，降温，搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色粉末状麦考酚酸固体，我们称之为晶型A。
该方法具体包括以下步骤：将麦考酚酸加入到有机溶剂中，搅拌升温到40～60℃溶解，溶解后加入活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，在40～60℃，搅拌条件下，向滤液中滴加反溶剂纯化水，滴毕，降温到0℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，洗涤滤饼，50℃干燥6～8h，得白色粉末状麦考酚酸晶型A固体。
所述麦考酚酸与有机溶剂的质量体积比为1：6～10，优选1：8，单位Kg/L。
所述麦考酚酸与活性炭的质量比为1：0.05～0.1，优选1：0.07。
所述麦考酚酸与反溶剂纯化水的质量体积比为1：8～12，优选1：10，单位Kg/L。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或其混合溶液；优选为丙酮。
所述反溶剂为纯化水。
进一步优选地，所述方法包括如下步骤：将麦考酚酸加入到有机溶剂中，其中麦考酚酸与有机溶剂的质量体积比为1：6～10，单位Kg/L；搅拌升温到40～60℃溶解，溶解后加入麦考酚酸质量的0.05～0.1倍的活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，在40～60℃，搅拌条件下，向滤液中滴加纯化水，其中麦考酚酸与纯化水的质量体积比为1：8～12，单位Kg/L；滴毕，降温到0℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，用适量纯化水洗涤滤饼，50℃干燥6～8h，得白色粉末状麦考酚酸晶型A固体。
本发明提供的麦考酚酸晶型A，具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，利于运输和保存，有助于提高下一步制备的麦考酚酸酯的纯度；同时提供一种制备麦考酚酸晶型A的方法，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：麦考酚酸晶型A的X射线粉末衍射图。
图2：麦考酚酸晶型A的X射线粉末衍射图积分图。
图3：麦考酚酸晶型A的X射线粉末衍射图积分图。
具体实施方式：
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
实施例1
向3L三口瓶中加入215g麦考酚酸和1290ml丙酮，升温至40～45℃，搅拌溶清，溶清后加入10.8g活性炭，搅拌30min，过滤,料液移至5L的三口瓶中，将料液保温40～45℃，滴加1720ml纯化水，滴毕，冰水降温至0℃，搅拌析晶3～4h，抽滤，用250ml纯化水打浆洗涤滤饼，抽干，真空干燥箱中50℃真空干燥6～8h，得197g白色粉末状固体麦考酚酸,A晶型，收率93.2％，纯度99.82％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。
实施例2
向3L三口瓶中加入215g麦考酚酸和2150ml丙酮，升温至55～60℃，搅拌溶清，溶清后加入21.5g活性炭，搅拌30min，过滤,料液移至5L的三口瓶中，将料液保温55～60℃，滴加2580ml纯化水，滴毕，冰水降温至0℃，搅拌析晶3～4h，抽滤，用250ml纯化水打浆洗涤滤饼，抽干，真空干燥箱中50℃真空干燥6～8h，得207g白色粉末状固体麦考酚酸,A晶型，收率92.3％。纯度99.81％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。
实施例3
向3L三口瓶中加入215g麦考酚酸和1720ml丙酮，升温至40～45℃，搅拌溶清，溶清后加入15.05g活性炭，搅拌30min，过滤,料液移至5L的三口瓶中，将料液保温40～45℃，滴加2150ml纯化水，滴毕，冰水降温至0℃，搅拌析晶3～4h，抽滤，用250ml纯化水打浆洗涤滤饼，抽干，真空干燥箱中50℃真空干燥6～8h，得197g白色粉末状固体麦考酚酸,A晶型，收率93.9％，纯度99.86％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。
实施例4
向3L三口瓶中加入215g麦考酚酸和2365ml丙酮，升温至40～45℃，搅拌溶清，溶清后加入15.05g活性炭，搅拌30min，过滤,料液移至5L的三口瓶中，将料液保温40～45℃，滴加2795ml纯化水，滴毕，冰水降温至0℃，搅拌析晶3～4h，抽滤，用250ml纯化水打浆洗涤滤饼，抽干，真空干燥箱中50℃真空干燥6～8h，得195g白色粉末状固体麦考酚酸,A晶型，收率91.7％，纯度99.71％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。
实施例5
向2L三口瓶中加入215g麦考酚酸和1075ml丙酮，升温至40～45℃，搅拌溶清，溶清后加入10.8g活性炭，搅拌30min，过滤,料液移至5L的三口瓶中，将料液保温40～45℃，滴加1505ml纯化水，滴毕，冰水降温至0℃，搅拌析晶3～4h，抽滤，用250ml纯化水打浆洗涤滤饼，抽干，真空干燥箱中50℃真空干燥6～8h，得183g白色粉末状固体麦考酚酸,A晶型，收率92.20％，纯度99.65％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。
稳定性试验
取麦考酚酸晶型样品放置在35℃的条件下，考察在放置1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
麦考酚酸晶型的稳定性试验结果：实施例1～5制备得到的麦考酚酸晶型A经过6个月稳定性试验，样品的纯度、晶型均未发生改变，实施例1为例，放置0月纯度99.82％，放置6个月纯度99.82％；说明本发明提供的麦考酚酸新晶型稳定，且具有良好的化学稳定性。背景技术所列晶型则稳定性显著低于本申请晶型A，放置3个月时纯度即有明显下降。

Claims (10)

1.一种麦考酚酸的晶型物A，其特征在于：该晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为7.75，13.51，14.44，15.35，15.58，20.44，22.37,26.10,31.47有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述晶型物，其特征在于，该晶型的X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75,10.81，13.51，14.44，15.35，15.58，19.98，20.44，22.37，24.17，26.10，26.57，31.47的特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述晶型物，其特征在于，该晶型的X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75,9.45，10.81，13.26，13.51，14.44，15.35，15.58，16.19，18.32，19.98，20.44，22.37，23.48,24.17，26.10，26.57，31.47，39.63的特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述晶型物，其特征在于，该晶型的X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.39，7.75，9.45，10.81，13.26，13.51，14.44，15.35，15.58，16.19，18.32，19.02，19.98，20.44，22.37，23.25，23.48，24.17，24.98，26.10，26.57，31.47，39.63的特征衍射峰；该晶型A的熔点为140.3-141.1℃。
5.一种权利要求1所述晶型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将麦考酚酸加热，搅拌溶解在有机溶剂中，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；搅拌下，向料液中滴加反溶剂，滴毕，降温，搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥即得。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将麦考酚酸加入到有机溶剂中，搅拌升温到40～60℃溶解，溶解后加入活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，在40～60℃，搅拌条件下，向滤液中滴加反溶剂纯化水，滴毕，降温到0℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，洗涤滤饼，50℃干燥6～8h即得。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，麦考酚酸与有机溶剂的质量体积比为1：6～10，优选1：8，单位Kg/L。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，麦考酚酸与活性炭的质量比为1：0.05～0.1，优选1：0.07。
9.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，麦考酚酸与反溶剂纯化水的质量体积比为1：8～12，优选1：10，单位Kg/L。
10.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮；所述反溶剂为纯化水。
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