CN117510366A - 一种碘克沙醇无定型物及其制备方法 - Google Patents

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朱万里
闫雪峰
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Abstract

本发明公开了一种碘克沙醇无定型物及其制备方法，碘克沙醇无定型物具有如图1所示的X‑射线粉末衍射图谱及衍射峰，具有如图3所示的DSC图谱；将任意晶型的碘克沙醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘克沙醇湿品；将碘克沙醇湿品加入二级溶剂中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘克沙醇无定型物；经过本发明生产得出的无定型结晶的稳定性好，具有较高的应用价值，整体工艺适合工业、产业化生产。

Description

一种碘克沙醇无定型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种碘克沙醇无定型物及其制备方法。
背景技术
碘克沙醇(iodixanol),商品名为威视派克，分子式为C35H44I6N6O15，化学名为5,5′-[(2-
羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘代-1,3-苯二甲酰胺]，相对分子式量为1550.18，为白色或类白色固体粉末，化学结构式如下所示：
目前碘克沙醇上市剂型为注射液，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于二氯甲烷，熔点为262℃～267℃，无臭。碘克沙醇属于第3代非离子型二聚体碘造影剂，由原研挪威尼科梅德公司研究开发，于1995年在德国率先上市，2002年进入我国市场销售。2005年5月20日，挪威Amersllam healnl AS公司在我国申请碘克沙醇行政保护并获得授权。国内造影剂行业的主要公司有浙江司太立制药股份有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司和北陆药业股份有限公司；进口药品主要来源于博莱科集团、GE和拜耳等跨国公司。碘克沙醇临床上用于椎管内造影，也有用于静脉内尿路造影、心脑血管造影等。
截止到目前无文献报道碘克沙醇原料药多晶型的存在，包括晶型形式。鉴于碘克沙醇的晶型及其药用价值，开发一种碘克沙醇无定型物及其制备方法是非常有必要的。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种稳定性好，适用于工业化生产的碘克沙醇无定型物及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘克沙醇无定型物，所述的无定型物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱及衍射峰；所述的无定型物具有如图3所示的DSC图谱。
一种碘克沙醇无定型物的制备方法，制备方法包括如下步骤：
1)将任意晶型的碘克沙醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘克沙醇湿品；
2)将步骤1)得到的碘克沙醇湿品加入水中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘克沙醇无定型物。
本发明的制备方法中一级溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或正丁醇中的任意一种；优选的溶剂为乙醇。
本发明的制备方法的步骤1)中加热回流搅拌至完全溶解的时间≤180min。通过控制完全溶解时间，方便碘克沙醇湿品的快速析晶，最终提高碘克沙醇无定型物收率。
本发明的制备方法的步骤2)中溶解后的碘克沙醇在水中的浓度为0.005g/ml～10g/ml；优选浓度为0.5g/ml。
本发明的制备方法的步骤2)的搅拌时间为1h～120h，优选搅拌时间为10h～16h。
本发明的制备方法的步骤2)的喷雾干燥进风温度为210℃～230℃，出风温度为85℃～140℃。
本发明的优点在于：本发明提出的一种碘克沙醇无定型物制备方法，经过本发明生产得出的无定型结晶的稳定性好，产品在加速条件下放置无变化；具有较高的应用价值，整体工艺适合工业、产业化生产。
附图说明
图1为本发明的实施例1中碘克沙醇无定型物的X-射线粉末衍射图谱；
其中，横向表格为X-射线粉末衍射图谱的数据表格，竖直表格为X-射线粉末衍射图谱的详细图谱。
图2为本发明的实施例1中碘克沙醇无定型物的TGA图谱；
图3为本发明的实施例1中碘克沙醇无定型物的DSC图谱；
图4为本发明的实施例4中碘克沙醇无定型物加速6个月的X-射线粉末衍射图谱；
其中，横向表格为X-射线粉末衍射图谱的数据表格，竖直表格为X-射线粉末衍射图谱的详细图谱。
具体实施方式
下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
本发明的实施例中实验所用的测试仪器如下：
X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40°
热差分析(DSC)
仪器型号：NETZSCH DSC3500
吹扫气：氮气
升温速度：10.0℃/min
温度范围：25-330℃
热重分析(TGA)
仪器型号：Perkin-Elmer TGA4000
吹扫气：氮气
升温速度：10.0℃/min
温度范围：30～320℃
实施例1：
将2021年05月生产的50.0g任意晶型的碘克沙醇粗品加入到200ml乙醇中，搅拌回流30min，反应液澄清，搅拌回流12小时，将碘克沙醇溶液降温至25℃，析晶2小时，抽滤得碘普湿品51.9g。
将所得碘克沙醇湿品51.9g加入到100ml水中得碘克沙醇水溶液，碘克沙醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。
收集得48.6g碘克沙醇无定型物，收率97.2％；将上述碘克沙醇无定型物分别进行X-射线粉末检测、TGA检测和DSC检测，具体结果如下：
其中，碘克沙醇无定型物的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，检测时间：2021年05月18日；碘克沙醇无定型物的TGA图谱如图2所示，检测时间：2021年05月13日；碘克沙醇无定型物的DSC图谱如图3所示，检测时间：2021年05月13日。
实施例2：
将50.0g任意晶型的碘克沙醇加入到200ml正丁醇中，搅拌回流12小时，将碘克沙醇溶液降温至25℃，析晶2小时，抽滤得碘普湿品29.1g。
将所得碘克沙醇湿品29.1g加入到100ml水中得碘克沙醇水溶液，碘克沙醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。
收集得19.9g碘克沙醇无定型物，收率39.8％；其X-射线粉末衍射图谱的详细图谱与图1的竖直表格完全一致。
实施例3：
将50.0g任意晶型的碘克沙醇加入到200ml甲醇中，搅拌回流12小时，将碘克沙醇溶液降温至25℃，析晶2小时，抽滤得碘普湿品39.6g。
将所得碘克沙醇湿品39.6g加入到100ml水中得碘克沙醇水溶液，碘克沙醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。
收集得28.9g碘克沙醇无定型物，收率57.8％；其X-射线粉末衍射图谱的详细图谱与图1的竖直表格完全一致。
实施例4：稳定性对比实施例
将2021年01月生产得到的碘克沙醇无定型结晶放置在加速条件下(40℃±2℃，75％±5％RH)，考察碘克沙醇样品的稳定性。考察取样时间为6个月。
稳定性考察结果表明，碘克沙醇无定型结晶在加速40℃±2℃，75％±5％RH条件下存放6个月后，样品的晶型未发生变化。这表明碘克沙醇无定型结晶在加速(40℃±2℃，75％±5％RH)放置过程中是稳定的。
碘克沙醇无定型物加速6个月的X-射线粉末衍射图谱如图4所示，检测时间2021年07月16日；
碘克沙醇无定型物在加速6个月后，经过TGA图谱和DSC图谱再次检测，其检测峰与图2和图3中检测峰完全相同，因此说明碘克沙醇无定型结晶为稳定的无定型结晶。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种碘克沙醇无定型物，其特征在于，所述的无定型物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱及衍射峰，所述的无定型物具有如图3所示的DSC图谱。
2.一种如权利要求1所述的碘克沙醇无定型物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将任意晶型的碘克沙醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘克沙醇湿品；
2)将步骤1)得到的碘克沙醇湿品加入水中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘克沙醇无定型物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一级溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或正丁醇中的任意一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中加热回流搅拌至完全溶解的时间≤180min。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，溶解后的碘克沙醇在水中的浓度为0.005g/ml～10g/ml。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碘克沙醇在水中的浓度为0.5g/ml。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，搅拌时间为1h～120h。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为10h～16h。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，喷雾干燥进风温度为210℃～230℃，出风温度为85℃～140℃。
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