KR20210095168A - 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은, M이 상자성 금속의 이온, 바람직하게는 Gd3+ 이온이고, R1, R2, R3, R4 및 R5가 청구범위에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 제약상 허용되는 용매 중에 포함하는 액체 제약 제형에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 액체 제약 제형의 제조 방법 및 상기 액체 제약 제형을 수반하는 영상화 방법에 관한 것이다.

Description

조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법
본 발명은, 특히 자기 공명 영상화를 위한 조영제, 특히 상자성 금속 이온 킬레이트의 제형, 및 상기 제형을 수득하기 위한 산업적으로 적용가능한 방법에 관한 것이다.
예를 들어 미국 특허 번호 4,647,447의 문헌에 기재된, 란타나이드 (상자성 금속) 킬레이트, 특히 가돌리늄 킬레이트에 기반한 다양한 조영제가 공지되어 있다. 이들 생성물은 GBCA (가돌리늄-기반 조영제)라 칭해진다. 여러 GBCA가 임상 용도로 승인된 바 있으며, 상업적으로 입수가능하다: 특히 선형 Gd-킬레이트, 예컨대 가도펜테테이트 디메글루민 (마그네비스트(Magnevist)®, DTPA 기반), 가도디아미드 (옴니스캔(Omniscan)®, DTPA-BMA 기반), 가도베르세타미드 (옵티마크(OptiMARK)®, DTPA-BMEA 기반) 및 특히 마크로시클릭 Gd-킬레이트, 가도테레이트 메글루민 (도타렘(Dotarem)®, DOTA 기반), 가도테리돌 (프로핸스(ProHance)®, HP-DO3A 기반), 가도부트롤 (가도비스트(Gadovist)®, BT-DO3A, 부트롤 기반), 가독세트산 (프리모비스트(Primovist)®, EOB-DTPA 기반) 및 가도베네이트 디메글루민 (멀티핸스(MultiHance)®, BOPTA 기반).
이들 화합물은 본 명세서의 나머지 부분에서 구분 없이 "Gd-킬레이트" 또는 "킬레이트"라 지칭될 것이며, 그의 리간드는 "킬레이트화 리간드"라 지칭될 것이다.
일부 GBCA가 하기 문헌에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,440,956, 미국 특허 번호 5,403,572, EP 0 438 206, WO 93/011800.
자기 공명 영상화 (MRI) 조영제는 그의 종축 (r1) 및 횡축 (r2) 이완성에 의해 특징화될 수 있다. 이완성은 작용제가 조영제의 농도에 대해 정규화된 종축 또는 횡축 물 이완 속도 상수 (각각, R1 = 1/T1 또는 R2 = 1/T2)를 증대시킬 수 있는 정도이다. 이완성은 조영제 효능의 척도이다 (Jacques V. et al. Invest. Radiol. 2010 Oct; 45(10): 613-624). 다양한 GBCA는, 예를 들어, 그의 이완성에 있어서 상이하며, 이는 자기장 강도, 온도, 및 금속 킬레이트의 상이한 고유 인자와 같은 인자에 따라 달라진다. 고유 이완성에 영향을 미치는 파라미터는 주로 가돌리늄에 직접 결합되어 있는 물 분자의 수 (소위 내부-배위 물, q), 내부 배위 물 분자의 평균 체류 시간 (τm), 제2의 수화 배위되어 있는 물 분자 (소위 제2의 배위 물)의 수 및 체류 시간, 및 회전 확산 (τr)이다 (Helm L. et al., Future Med. Chem. 2010; 2: 385-396). 이완성과 관련하여, 상업적으로 입수가능한 GBCA는 서로 유사하며, 4 내지 7 L mmol-1s-1의 범위 내에 포함된다.
GBCA의 추가의 특징은 Gd-킬레이트의 착물 안정성이다.
특정 GBCA에서는, 환자에게 투여 후에 소량의 유리 가돌리늄 이온이 방출될 수 있거나 또는 저장/운송 동안 탈착물화가 발생할 수 있다. 이로 인해 환자에서의 내약성이라는 복잡한 기술적 문제를 안전하게 해결하기 위해 유리 금속 이온 노출을 제한하기 위한 기술적 해결책을 모색하기에 이르렀다. 예를 들어 2006년 이후로, NSF (신원성 전신 섬유증)로서 공지된 병리학적 상태는 적어도 부분적으로 GBCA의 투여 및 그후의 체내 가돌리늄의 존재와 연관되어 왔다. 이 질환은 신장 기능이 감소되었거나 또는 신장이 기능하지 않는 환자에게 사용되는 특정한 GBCA와 관련하여 보건 기관의 경고를 초래한 바 있다. 또 다른 예는 특정 선형 GBCA의 다회 투여 후에 관찰된, 뇌에서의 가돌리늄의 축적이다. 조영제의 투여는 환자의 치료 주기 동안 치유적 치료의 유효성을 설명하고 모니터링하기 위해 종종 반복되기 때문에, 유리 가돌리늄 이온에 대한 환자 노출의 위험이 증가한다.
신규 GBCA의 복잡한 내약성 문제는 항상 고려되어야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 높은 이완성을 갖는 보다 높은 효능의 신규 조영제의 개발은 투여 용량의 유의한 감소로 이어질 수 있으며, 따라서 체내 Gd 축적의 위험을 감소시킨다.
이러한 위험을 제한하기 위한 또 다른 전략은 가능한 최고 열역학적 안정성 및 동역학적 불활성도를 갖는 란타나이드 킬레이트의 선택이다. 그 이유는 킬레이트의 안정성 및 불활성도가 높을수록, 시간의 경과에 따라 방출되는 란타나이드의 양이 감소되기 때문이다.
Gd-킬레이트 내약성을 개선시키기 위한 여러 전략이, 예를 들어, US 5,876,695 및 WO 2009/103744에 기재되어 있으며, 이러한 문헌에는 임의의 방출된 가돌리늄을 착물화시킴으로써 원치 않는 가돌리늄의 축적을 억제하도록 의도된, 초과량의 유리 킬레이트화 리간드를 포함하는 제형이 개시되어 있다. 미국 특허 번호 5,876,695에는 초과량의 선형 킬레이트화 리간드, 특히 유리 DTPA가 기재되어 있다. 이러한 제형화 전략은 마그네비스트®와 같은 상업용 제품을 위해 사용되어 왔다. WO 2009/103744에는 임의의 방출된 금속을 착물화시켜, 유리 가돌리늄의 농도가 0이 되도록 하기 위해 매우 약간의 초과량의 유리 킬레이트화 리간드를 갖도록 하는, 상기 유리 킬레이트화 리간드, 특히 유리 DOTA의 첨가에 기반한 유사한 제형화 전략이 기재되어 있다. 그러나, 특정 킬레이트화 리간드는 제형에 첨가될 수 있는 유리 리간드의 양을 제한하는 독성 프로파일을 또한 가질 수 있다.
US 2004/0170566, EP 0 454 078 및 US 5,876,695에는 상응하는 Gd-킬레이트보다 훨씬 더 낮은 열역학적 안정성을 갖는, 킬레이트화 리간드 및 전이 금속 또는 알칼리 토금속의 "약한" 착물 또는 염을 함유하는 제형이 기재되어 있다. 이들 "약한" 착물 (예를 들어 Ca-, Zn-, Na- 또는 Mg-착물)은 유리 란타나이드의 존재 하에 금속교환을 겪는데, 이들이 열역학적으로 보다 안정하기 때문이다.
US 2016/0101196A1에는 PCTA 유래된 모노-Gd-착물을 포함하며, 또한 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착물 (Ca-DOTA)을 포함하는 제형 조성물이 기재되어 있다.
본 출원인은 WO 2016/193190 및 WO 2018/096082에 기재된 바와 같은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 특정한 경우에 대한 연구를 수행하였다. 상기 기재된 전략은 단량체성 Gd-킬레이트에 대해서만 개발되었으며, 본원에 기재된 바와 같은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 해당되지 않는다.
본 발명에 이르러, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 제형의 다양한 실시양태가 놀랍고도 유리한 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
WO 2016/193190 및 WO 2018/096082에 개시된 란타나이드 이온의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하며, 높은 이완성 뿐만 아니라 의료 영상화 절차, 예를 들어 자기 공명 영상화 (MRI) 절차에서 조영제로서 사용하기 위한 다른 유용한 특성을 나타내는 제약 제형이 본원에 기재된다.
한 실시양태에 따르면, 소량의 란타나이드 이온 스캐빈징 작용제, 예컨대 유리 란타나이드 이온과 강한 착물을 형성하는 킬레이트화 리간드를 포함하는 스캐빈징 작용제를 포함하는 제형이 기재된다. 스캐빈징 작용제는 유리 형태의 킬레이트화 리간드 (즉, 비착물화된 형태의 리간드) 및/또는 약하게 결합하는 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 이온 또는 약하게 결합하는 전이 금속 이온과의 착물로서의 리간드를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 본 출원인은 소량의 10-[2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물 (Ca-BT-DO3A, 칼코부트롤)을 본원에 기재된 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 예컨대 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 제형에 첨가하면 제형, 특히 주사액 중 유리 상자성 금속 이온의 부재를 보장하면서, 의료 영상화 절차에서 조영 매체로서의 성능 수준을 유지한다는 것을 발견하였다.
다른 실시양태에 따르면, 제형이 1개 초과의 금속 킬레이트화 자리를 갖는, 즉, 2-64개의 금속 킬레이트화 자리를 갖는 킬레이트인 폴리-킬레이트를 포함하고, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 리간드 킬레이트를, 제형 중 임의의 유리 상자성 금속 이온을 결합시키기에 충분한 킬레이트화 활성을 제공하는 양으로 포함하는 경우에 유사한 효과가 달성될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 제형이 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 예컨대 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하고, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온 (즉, 0, 1, 2 또는 3개의 상자성 금속 이온)을 갖는 리간드 킬레이트를, 제형 중 임의의 유리 상자성 금속 이온을 결합시키기에 충분한 킬레이트화 활성을 제공하는 양으로 포함하는 경우에 유사한 효과가 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 리간드 킬레이트의 양은 본원에 기재된 바와 같이, 1 내지 4개의 약하게 결합하는 금속 이온의 상응하는 양을 가질 수 있다.
특정 실시양태의 제약 제형은 5 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 5 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의, 또한 특정 실시양태에서 2 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 2 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의, 또한 특정 실시양태에서 0.5 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 0.5 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의 유리 상자성 금속의 농도를 갖는다.
다양한 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 제약 제형의 점도는 등장성 염화나트륨 용액보다 단지 약간 더 높은 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 제약 제형은 종래의 조영제 제형과 비교하여 보다 낮은 점도를 가질 수 있다. 낮은 점도는 정맥내 볼루스 적용의 우수한 국부 내약성으로 이어지며, 수동식 주사 동안 길고 얇은 카테터를 통한 편리하고 재현가능한 적용을 가능하게 하고/거나 (보다 낮은 압력이 요구됨), 전동식 주사 시스템으로의 주사 동안 조영제에서 염수 주사로의 유체 전환 동안 유체 유량 변화를 회피한다.
입수가능한 시판 제품과 달리, 본 개시내용의 제약 제형의 여러 실시양태에서의 제형은 혈장과 등장성이며, 이는 또한 상업적으로 입수가능한 영상화 조영제 제형의 고삼투압성 제형과 비교하였을 때 주사 부위에서의 내약성을 증가시킨다.
따라서, 본 개시내용의 하나의 대상은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 액체 제약 제형에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 대상은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하며, 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물로서 정의되는 1종 이상의 스캐빈징 작용제를 추가로 포함하는 액체 제약 제형에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 대상은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트 및 10-[2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물 (Ca-BT-DO3A, 칼코부트롤)을 포함하는 액체 제약 제형에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 대상은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트 및 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 액체 제약 제형에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 대상은 상기 액체 제약 제형을 포함하는, 의료 영상화, 예컨대 자기 공명 영상화를 위한 조형 매체에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 대상은 상기 액체 제약 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 진단 방법, 예컨대 자기 공명 영상화 진단 방법에 사용하기 위한 상기 액체 제약 제형 또는 상기 조영 매체에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 킬레이트화 리간드와 4개의 상자성 금속 이온 사이의 킬레이트인, 화학식 (I)의 킬레이트는 "DO3A-유래된 테트라-킬레이트"라 지칭될 것이다. 보다 구체적으로 그리고 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (II)의 킬레이트화 리간드와 가돌리늄 (Gd3+) 이온 사이의 착물은 "Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트"라 지칭될 것이다.
화학식 (II)의 킬레이트화 리간드는 유리 리간드 (즉, 착물화된 금속 이온이 없음)이며, "DO3A-유래된 테트라-리간드"라 지칭될 것이다.
아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 함유하며, 추가로 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온, 예컨대 1, 2 또는 3개의 상자성 금속 이온 사이의 하나 이상의 킬레이트를 포함하고/거나, 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드를 함유하거나, 또는 그의 혼합물을 함유하는 조성물이다. 다양한 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 포함하는 DO3A-유래된 테트라-리간드는 아화학량론적 양의 1개 이상의 약하게 결합하는 금속 이온을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약하게 결합하는 금속 이온"은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트와 란타나이드 금속 이온의 결합 친화도보다 낮은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트에 대한 결합 친화도를 갖는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속의 금속 이온을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 약하게 결합하는 금속 이온은 리튬, 칼슘, 나트륨, 아연, 칼륨 또는 마그네슘 이온을 포함할 수 있다.
아화학량론적 양의 상자성 가돌리늄 이온을 갖는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 함유하며, 추가로 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1, 2 또는 3개의 Gd3+ 이온 사이의 킬레이트를 포함하고/거나, 유리 리간드로서의 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드를 함유하거나, 또는 그의 혼합물을 함유하는 조성물이다. 다양한 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 가돌리늄 이온을 포함하는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-리간드 및/또는 유리 DO3A-유래된 테트라-리간드는 가돌리늄-부재 배위자화 자리에 각각 아화학량론적 또는 화학량론적 양의 1개 이상의 약하게 결합하는 금속 이온을 포함할 수 있다.
화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 3개의 상자성 금속 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "M3-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이다. 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 2개의 상자성 금속 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "M2-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이다. 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1개의 상자성 금속 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "M-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이다. 다양한 실시양태에 따르면, 이들 아화학량론적 킬레이트 뿐만 아니라, 이 역시 아화학량론적 킬레이트인 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드가 제형에 존재할 수 있다.
보다 구체적으로 그리고 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 3개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "Gd3-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이고, 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 2개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "Gd2-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이고, 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 "Gd-DO3A-유래된 킬레이트"라 지칭될 것이다.
일반적으로, 본 개시내용의 한 측면은 2개 이상의 금속 킬레이트화 자리, 예컨대 2-64개의 금속 킬레이트화 자리를 갖는 상자성 금속 이온, 예컨대 란타나이드 금속 이온의 폴리-리간드의 제약 제형을 포함하며, 여기서 각각의 금속 킬레이트화 자리는 그에 결합된 상자성 금속 이온을 갖고, 여기서 제형은 그에 결합된 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 폴리-리간드의 소정량을 추가로 포함한다.
이들 실시양태에 따르면, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 폴리-리간드의 킬레이트화 자리는 유리 상태일 수 있거나 (즉, 결합된 금속이 없음) 또는 그에 결합된 약한 금속 이온을 가질 수 있다. 추가로, 이들 실시양태에 따르면, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 폴리-리간드의 킬레이트화 자리의 1개 이상은 유리 상태일 수 있거나 (즉, 결합된 금속이 없음) 또는 그에 결합된 약한 금속 이온을 가질 수 있다. 이들과 같은 제약 제형은 저장, 운송 동안, 또는 주사 프로토콜 동안 방출될 수 있는 임의의 방출된 상자성 금속 이온에 결합함으로써, 환자의 혈류 또는 기관으로의 그의 방출을 방지할 수 있는 금속 스캐빈징 모이어티가 그에 혼입되어 있을 것이다.
칼코부트롤로서 공지된, 10-[2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (부트롤)과 칼슘 이온 사이의 착물은 "Ca-BT-DO3A"라 지칭될 것이다.
제1 측면에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 액체 제약 제형으로서:
Figure pct00001
여기서
R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00002
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)OH 또는 C(=O)O-를 나타내고,
M은 상자성 금속의 이온을 나타냄;
상기 제형이 제약상 허용되는 용매를 포함하며,
임의적으로 완충제를 포함하고,
여기서 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 제형에서 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아님), 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음), 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 농도를 갖는 것인
제형을 포함한다.
정의
본 개시내용의 다양한 조영제 제형과 관련된 모든 농도 또는 용량 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 상자성 금속 이온의 농도를 나타낸다. 사량체성 착물은 분자당 4개의 상자성 금속 이온을 보유하기 때문에, 이는 중요하다. 따라서, 리간드/금속 킬레이트의 1 mmol/L 농도를 갖는, Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 제형은 4 mmol/L의 Gd3+ 이온의 농도를 가질 것이다.
본 개시내용에 따르면, 용어 "제형" 및 "제약 제형"은 "제약상 허용되는 용매" 중에 적어도 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 용액을 의미하며, 여기서 용어 "제약상 허용되는 용매"는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 실질적으로 가용화시킬 수 있는, 비경구 적용에 적합한 용매, 즉, 물, 수용액, 또는 본원의 용매 목록으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 의미하도록 의도되고, 이러한 용액은 임의적으로 추가의 1종 이상의 제약상 적합한 부형제를 포함한다.
제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
Figure pct00003
용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜),
Figure pct00004
완충제, 산 및/또는 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 숙시네이트, 말레이트, 말레에이트, 락테이트, 타르트레이트, 트로메타몰 (트리스(TRIS), 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), 트리에탄올아민, HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진]에탄술폰산), MES (2-모르폴리노에탄술폰산) 및 수산화나트륨 및 염산을 포함하는 완충제),
Figure pct00005
등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨, d-만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 프로필렌 글리콜),
Figure pct00006
안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 및 나트륨 아스코르베이트),
Figure pct00007
보존제 (예를 들어 소르브산).
본 개시내용에 따르면, 용어 "완충제 용액"은 완충제를 포함하는, 제약상 허용되는 용매 중 용액을 의미하며, 이러한 완충제는 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 트로메타몰 (트리스, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진] 에탄술폰산) 및 MES (2-모르폴리노에탄술폰산) 및 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단, 존재하는 환경 하에서의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 같거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상의 임의의 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다.
(C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)-과 같이 하나 초과의 부분으로 복합 치환기가 구성되는 경우에, 주어진 부분은 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에서 부착되는 것이 가능하며, 예를 들어 C1-C2-알콕시 부분은 상기 (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 기의 C2-C3-알킬 부분의 임의의 적합한 탄소 원자에 부착되는 것이 가능하다. 이러한 복합 치환기의 처음 또는 끝에서의 하이픈은 상기 복합 치환기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시한다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용되는 경우에, "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.
용어 "C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 의미한다.
용어 "C2-C3-알킬"은 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C2-알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 선형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 기를 의미한다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다.
용어 "C1-C3-할로알킬"은 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의된 바와 같고, 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 동일하거나 또는 상이하게 대체된 것인, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C3-할로알킬 기는, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C1-C3-알콕시"는 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (C1-C3-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 기를 의미한다.
용어 "C1-C2-알콕시"는 용어 "C1-C2-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (C1-C2-알킬)-O-의 선형 포화, 1가 기, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시 기를 의미한다.
값의 범위가 주어지는 경우에, 상기 범위는 각각의 종점 값 및 상기 범위 내의 임의의 부분-범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C1-C4"는 C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, 및 C3-C4를 포괄하고;
"C1-C3"은 C1, C2, C3, C1-C3, C1-C2, 및 C2-C3을 포괄하고;
"C3-C6"은 C3, C4, C5, C6, C3-C5, C3-C6, C3-C4, C4-C5, C4-C6, 및 C5-C6을 포괄한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 화학식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (II), (II-a), (II-b) 및 (II-c)의 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같이, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 임의의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 예컨대 화학식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (II), (II-a), (II-b) 및 (II-c)의 중수소-함유 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같이, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 임의의 화합물로서, 여기서 1개 이상의 1H 원자가 2H 원자로 대체되어 있는 것을 또한 포함할 수 있다.
화합물의 "동위원소 변형체"라는 용어는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비정상적인 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비정상적인 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비정상적인 비율"은 이러한 동위원소의 천연 존재비보다 더 높은 비율을 의미한다. 이와 관련하여 적용될 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 입체화학적 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 1개 이상의 키랄 중심을 보유하는 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (I-a), (II), 및 (II-a)의 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같이, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 임의의 화합물의 모든 입체화학적 변형체 또는 그의 조합을 또한 포함한다. 용어 "입체화학적 변형체"는 화합물의 임의의 키랄 탄소 중심이 R 또는 S 입체화학적 포맷으로 존재할 수 있고, 1개 초과의 키랄 탄소 중심을 갖는 화합물이 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 임의의 조합으로서 존재할 수 있으며, 여기서 키랄 중심은 각각의 키랄 탄소 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 임의의 조합일 수 있다는 것을 의미한다. 화학식 (I), (I-a), (II), 및 (II-a)의 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같이, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 화합물, 즉, 화학식 (Gd3-II-a), (Gd2-II-a), (Gd-II-a)의 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 존재할 수 있고, 거울상이성질체의 혼합물 (예컨대 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 하나의 거울상이성질체의 양이 다른 거울상이성질체에 비해 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물)일 수 있고, 부분입체이성질체의 혼합물 (예컨대 2종 이상의 부분입체이성질체의 랜덤 혼합물 또는 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물로서, 혼합물 중 하나 이상의 부분입체이성질체의 양이 하나 이상의 다른 부분입체이성질체의 양에 비해 풍부화된 혼합물)일 수 있다.
용어 "아화학량론적 양"은 화학량론적 양 미만을 의미한다. 금속 이온을 위한 1개 이상의 킬레이트화 자리를 갖는 킬레이트와 관련하여 사용되는 경우에, 금속 이온의 아화학량론적 양은 금속 이온에 킬레이트화될 수 있는 이용가능한 킬레이트화 자리의 몰량 미만의 금속 이온의 몰량을 의미한다.
용어 "아화학량론적 킬레이트"는 리간드와 아화학량론적 수의 상자성 금속 이온 사이의 킬레이트, 즉, 테트라-리간드와 0, 1, 2 또는 3개의 상자성 금속 이온 사이의 킬레이트를 의미한다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 개시내용은:
R2가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
R3 및 R4가 각각 수소 원자를 나타내고,
R5가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내는 것인,
상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 하기와 같은 구조를 갖는 화학식 (I-a), (I-b), 및 (I-c)의 킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 것인, 상기 액체 제약 제형을 포함한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 하기와 같은 화학식 (I-a)를 갖는 것, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물인, 상기 액체 제약 제형을 포함한다:
Figure pct00010
제1 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 개시내용에 따른 제형은 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 상기 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는다.
제1 측면의 제6 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물과 상자성 금속 M의 이온 사이의 착물인 것을 특징으로 하는 제형을 포함한다:
Figure pct00011
여기서
R1'은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00012
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)OH 또는 C(=O)O-를 나타낸다.
제1 측면의 제7 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물과 1, 2 또는 3개의 상자성 금속 M의 이온 사이의 착물인 것을 특징으로 하는 제형을 포함한다:
Figure pct00013
여기서
R1'은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00014
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)OH 또는 C(=O)O-를 나타낸다.
제1 측면의 제8 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물과 1, 2 또는 3개의 Gd3+ 이온 사이의 착물인 것을 특징으로 하는 제형을 포함한다:
Figure pct00015
여기서
R1'은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00016
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)OH 또는 C(=O)O-를 나타낸다.
제1 측면의 제9 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 하기와 같은 구조를 갖는 화학식 (II-a), (II-b), 또는 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물과 상자성 금속 M의 이온 사이의 착물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형을 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
상자성 금속 이온 M은 24-29 또는 59-70의 원자 번호를 갖는 상자성 금속의 이온, 즉, 크로뮴 (Cr), 망가니즈 (Mn), 철 (Fe), 코발트 (Co), 니켈 (Ni) 또는 구리 (Cu) 이온 또는 프라세오디뮴 (Pr), 네오디뮴 (Nd), 프로메튬 (Pm), 사마륨 (Sm), 유로퓸 (Eu), 가돌리늄 (Gd), 테르븀 (Tb), 디스프로슘 (Dy), 홀뮴 (Ho), 에르븀 (Er), 툴륨 (Tm) 또는 이테르븀 (Yb) 이온으로부터 선택된다. 본 발명의 금속 목록은 상자성을 나타내는 금속 이온의 모든 통상의 산화 상태를 포함하도록 의도되며, 예를 들어, 금속이 철이라면, 제1철 (Fe2+) 및 제2철 (Fe3+) 이온이 범주 내에 포함될 것이다. 상자성 금속 이온 M은 특히 망가니즈, 철 및 란타나이드 이온으로부터 선택되고, 보다 특히 이온 Mn2+, Fe3+ 및 Gd3+으로부터 선택되고, 보다 더 특히 상자성 금속 이온 M은 Gd3+이다.
제1 측면의 제10 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 여기서 상자성 금속 이온 M은 24-29 또는 59-70의 원자 번호를 갖는 상자성 금속의 이온으로부터 선택된 것인 제형을 포함한다.
제1 측면의 제11 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 여기서 상자성 금속 이온 M은 란타나이드 금속 이온으로부터 선택된 것인 제형을 포함한다.
제1 측면의 제12 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 상기 액체 제약 제형으로서, 여기서 상자성 금속 이온 M은 이온 Mn2+, Fe3+ 및 Gd3+으로부터 선택되고, 보다 더 특히 상자성 금속 이온 M은 Gd3+ 이온인 제형을 포함한다.
본 개시내용의 액체 제약 제형은, 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라 킬레이트 이외에도, 상응하는 M3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 액체 제약 제형은, 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라 킬레이트 이외에도, 상응하는 M3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
제1 측면의 제13 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 상응하는 M3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제14 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 상응하는 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제15 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 상응하는 M3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 M-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제16 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 상응하는 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, 상응하는 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (II)의 상응하는 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 함유하며, 추가로 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온, 예컨대 1, 2 또는 3개의 상자성 금속 이온의 사이의 킬레이트를 포함하고/거나, 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드를 함유하거나, 또는 그의 혼합물을 함유하는 조성물이다. 다양한 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 포함하는 DO3A-유래된 테트라-리간드는 아화학량론적 양의 1개 이상의 약하게 결합하는 금속 이온을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약하게 결합하는 금속 이온"은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트와 란타나이드 금속 이온의 결합 친화도보다 낮은 DO3A-유래된 테트라-킬레이트에 대한 결합 친화도를 갖는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속의 금속 이온을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 약하게 결합하는 금속 이온은 리튬, 칼슘, 나트륨, 아연, 칼륨 또는 마그네슘 이온을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에 따르면, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드 1.000 mol에 대해 3.95 내지 3.9996 mol의 상자성 금속 이온을 함유할 수 있다. 이는 0.01 내지 1.25% mol/mol (상자성 금속의 총 농도 대비)의 상자성 금속 스캐빈징 용량을 초래한다.
어떠한 이론에 얽매이는 것를 의도하지는 않지만, DO3A-유래된 테트라-킬레이트에 함유된 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 아화학량론적 킬레이트는 배위자화 자리에 있는 약하게 결합하는 금속 이온과의 금속교환 반응으로 방출된 상자성 금속 이온에 결합함으로써 또는 금속-부재 배위자화 자리에 상자성 금속 이온을 결합시킴으로써, DO3A-유래된 테트라-킬레이트로부터 탈착물화되거나 또는 방출될 수 있는 임의의 상자성 금속 이온에 결합할 스캐빈저로서 작용하여, 이로써 용액으로부터 유리 상자성 금속 이온을 제거할 수 있는 것으로 생각된다. 다양한 실시양태에 따르면, DO3A-유래된 테트라-킬레이트 및 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-리간드를 포함하는 제약 제형은 0.01% 내지 1.25% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 예를 들어 0.02% 내지 1% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 0.025% 내지 0.5% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-리간드의 농도를 가질 수 있으며, 상기 비율은 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도에 대한 것이다.
구체적 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 아화학량론적 상자성 가돌리늄 이온 (Gd3+), 예컨대 아화학량론적 양의 상자성 가돌리늄 이온을 갖는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함할 수 있다. 이들 실시양태에 따르면, Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 제약 제형은 추가로 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1, 2 또는 3개의 Gd3+ 이온 사이의 킬레이트를 포함하고/거나, 유리 리간드로서의 화학식 (II)의 DO3A-유래된 테트라-리간드를 함유하거나, 또는 그의 혼합물을 함유한다. 다양한 실시양태에서, 아화학량론적 양의 상자성 가돌리늄 이온을 포함하는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-리간드 및/또는 유리 DO3A-유래된 테트라-리간드는 가돌리늄-부재 배위자화 자리에 결합된, 각각 아화학량론적 또는 화학량론적 양의 1개 이상의 약하게 결합하는 금속 이온을 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00019
와 3개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00020
화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 2개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00021
화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트이다:
Figure pct00022
구체적 실시양태에서, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 또는 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 혼합물이다.
보다 구체적으로, 화학식 (II-b)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00023
와 3개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd3-II-b)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00024
화학식 (II-b)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 2개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd2-II-b)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00025
화학식 (II-b)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd-II-b)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트이다:
Figure pct00026
구체적 실시양태에서, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 화학식 (Gd3-II-b)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd2-II-b)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd-II-b)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 또는 화학식 (II-b)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 혼합물이다.
보다 구체적으로, 화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00027
와 3개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd3-II-c)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00028
화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 2개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd2-II-c)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트이고:
Figure pct00029
화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드와 1개의 Gd3+ 이온 사이의 아화학량론적 킬레이트는 화학식 (Gd-II-c)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트이다:
Figure pct00030
구체적 실시양태에서, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 화학식 (Gd3-II-c)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd2-II-c)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, 화학식 (Gd-II-c)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 또는 화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, 또는 그의 혼합물이다.
본 개시내용에 따른 제형은 소정의 시간에 걸쳐 안정성을 나타내어, 유리 상자성 금속 이온의 농도가 본질적으로 0 (민감한 분석 방법의 검출 한계 미만)으로 유지된다. 다양한 실시양태에서, 유리 상자성 금속 이온 M의 농도는 25℃ 및 40℃에서 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 2 ppm (m/v) 이하로, 즉, 0 내지 2 ppm (m/v) (경계값 포함)의 범위로 유지된다. 가속 저장 조건 (40℃에서 6개월)은 제약 조영제 제형에 대한 가속 스트레스 조건에 적절한 조건인 것으로 간주된다.
제1 측면의 제17 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 5 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 5 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의, 특히 2 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 2 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 0.5 ppm (m/v) 이하의, 즉, 0 내지 0.5 ppm (m/v) (경계값 포함) 범위의 유리 상자성 금속 이온 M의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제18 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 조성물에 함유된 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 적어도 1종의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다. "금속 스캐빈징 화합물"이라고도 칭해지는 이러한 화합물은 본원에서 상세히 기재된다. 다양한 실시양태에 따르면, 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물은, 제형 중 총 상자성 금속 이온, 예컨대 Gd3+ 농도에 대한 비율로서 측정 시, 제형에서 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 특히 0.01% 내지 1% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 0.05% 내지 0.5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 농도를 가질 수 있다.
제1 측면의 제19 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 1종 이상의 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A 및 Ca-DTPA로부터 또는 각각의 유리 킬레이트화 리간드, 또는 그의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 약하게 결합하는 전이 금속 또는 유기 염기와의 염으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제20 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤)인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제21 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이, 제형 중 총 상자성 금속 이온 농도, 예컨대 Gd3+ 농도에 대한 비율로서 측정 시, 바람직하게는 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤)인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제22 실시양태에 따르면, Ca-BT-DO3A의 비율은 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함)의 범위, 예를 들어 0.002% 내지 1% mol/mol (경계값 포함)의 범위, 특히 0.01% 내지 1% mol/mol (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 0.05% 내지 0.5% mol/mol (경계값 포함)의 범위이며, 상기 비율은 상기 제형 중 총 상자성 금속 이온 농도, 예컨대 Gd3+에 대한 것이다.
제1 측면의 제23 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 제형이 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이 상기 정의된 바와 같은, 아화학량론적 양의 상자성 금속 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 Ca2+ 이온, Na+ 이온, Zn2+ 이온, Mg2+ 이온 및/또는 메글루민 이온과의 염인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제24 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 제형이 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이 상기 정의된 바와 같은, 아화학량론적 양의 Gd3+ 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 Ca2+ 이온, Na+ 이온, Zn2+ 이온, Mg2+ 이온 및/또는 메글루민 이온과의 염인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다.
제1 측면의 제25 실시양태에 따르면, 아화학량론적 양의 Gd3+ 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 비율은 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함)의 범위 [총 몰 Gd-농도 대비]이다.
제1 측면의 제26 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이, 바람직하게는 0.01 내지 1.25 mol% 범위 [총 몰 Gd-농도 대비]의 하기로부터 선택된, 아화학량론적 양의 Gd3+ 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다:
화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00031
화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00032
화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00033
및
화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00034
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제1 측면의 제27 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이, 바람직하게는 0.01 내지 1.25 mol% 범위 [총 몰 Gd-농도 대비]의 하기로부터 선택된, 아화학량론적 양의 Gd3+ 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다:
화학식 (Gd3-II-b)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00035
화학식 (Gd2-II-b)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00036
화학식 (Gd-II-b)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00037
및
화학식 (II-b)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00038
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제1 측면의 제28 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물이, 바람직하게는 0.01 내지 1.25 mol% 범위 [총 몰 Gd-농도 대비]의 하기로부터 선택된, 아화학량론적 양의 Gd3+ 이온을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트인 것을 특징으로 하는 상기 액체 제약 제형을 포함한다:
화학식 (Gd3-II-c)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00039
화학식 (Gd2-II-c)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00040
화학식 (Gd-II-c)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00041
및
화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00042
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제1 측면의 제29 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 액체 제약 제형으로서:
Figure pct00043
여기서
R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00044
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)O-를 나타내고,
M은 상자성 금속의 이온을 나타냄;
상기 제형이 추가로 하기를 포함하며:
0.01 내지 1.25 mol%의 농도 분율 [상자성 금속의 총 몰 농도 대비]의, 본원에 기재된 바와 같은 아화학량론적 킬레이트로서, M3-DO3A-유래된 킬레이트, M2-DO3A-유래된 킬레이트, M-DO3A-유래된 킬레이트 및 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된 아화학량론적 킬레이트,
여기서 상자성 금속의 이온과 착물화되지 않은 상기 아화학량론적 킬레이트의 1, 2 또는 3개의 DO3A 리간드, 및 DO3A-유래된 테트라-리간드의 4개의 DO3A 리간드는 Ca2+ 이온, Na+ 이온, Zn2+ 이온, Mg2+ 이온 또는 메글루민 이온과의 착물 또는 염으로서 또는 유리 카르복실산으로서 존재할 수 있음,
제약상 허용되는 용매,
임의적으로 완충제를 포함하고,
여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 제형에서 1 mmol 상자성 금속 이온/L 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 농도를 갖는 것인
제형을 포함한다.
제1 측면의 제30 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 액체 제약 제형으로서:
Figure pct00045
여기서
R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00046
이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
X는 기 C(=O)O-를 나타내고,
각각의 M은 Gd3+ 이온을 나타냄;
상기 제형이 추가로 하기를 포함하며:
0.01 내지 1.25 mol%의 농도 분율 [총 몰 Gd-농도 대비]의, 본원에 기재된 바와 같은 아화학량론적 킬레이트로서, Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, Gd-DO3A-유래된 킬레이트 및 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된 아화학량론적 킬레이트,
여기서 Gd3+ 이온과 착물화되지 않은 상기 아화학량론적 킬레이트의 1, 2 또는 3개의 DO3A 리간드, 및 DO3A-유래된 테트라-리간드의 4개의 DO3A 리간드는 Ca2+ 이온, Na+ 이온, Zn2+ 이온, Mg2+ 이온 또는 메글루민 이온과의 착물 또는 염으로서 또는 유리 카르복실산으로서 존재할 수 있음,
제약상 허용되는 용매,
임의적으로 완충제를 포함하고,
여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 제형에서 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 농도를 갖는 것인
제형을 포함한다.
특정 실시양태에 따르면, 특히 BT-DO3A (부트롤) 또는 임의의 다른 유리 리간드 예컨대 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라아세트산), DTPA (디에틸렌트리아민 펜타아세트산) 및 HP-DO3A (2-히드록시프로필-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 트리아세트산)에 의한 유리 상자성 금속의 결합으로 인해, 본 개시내용의 다양한 실시양태 중 하나 이상의 대상인 제형은, 특히 0.002% 내지 0.5% mol/mol (경계값 포함) 범위의, 특히 0.01% 내지 0.5% mol/mol (경계값 포함) 범위의, BT-DO3A 또는 임의의 다른 유리 리간드와 임의적으로 메글루민 또는 다른 양이온성 작용제를 포함한 약하게 결합하는 금속 사이의 착물을 또한 포함할 수 있으며, 상기 비율은 상기 제형 중 총 상자성 금속 이온 농도, 예컨대 Gd3+ 농도에 대한 것이다. 특히, BT-DO3A 또는 임의의 다른 유리 리간드와 상자성 금속 이온 사이의 착물은 상자성 금속 킬레이트이다. BT-DO3A 또는 임의의 다른 유리 리간드에 의해 킬레이트화되는 금속의 성질은 화학식 (I)의 착물의 킬레이트화 리간드에 의해 킬레이트화되는 상자성 금속의 성질과 거의 동일하다. 그러나, 본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 제형은 적은 비율의 유리 BT-DO3A 및/또는 BT-DO3A와 화학식 (I)의 착물의 킬레이트화 리간드에 의해 킬레이트화되는 것 이외의 다른 금속 사이의 착물을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 제형은 또한 제형이 제조되고/거나 저장되는 용기, 예를 들어 유리, 플라스틱 또는 금속의 반응 또는 저장 용기 표면으로부터 추출될 수 있는 임의의 금속의 이온, 예를 들어 철, 구리 및/또는 마그네슘 이온과 BT-DO3A 사이의 착물을 포함할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라 킬레이트를 포함하는 액체 제약 제형은 MRI 영상화 절차에서의 효율에 대한 척도인 높은 이완성 및 개선된 물질 효율 (산업적 제조 비용)을 나타낸다. 다양한 실시양태에 따르면, 제형은 10 내지 14 L mmol-1 s-1 Gd-1 범위의 r1에 대한 이완성 값 (1.41 T에서, 인간 혈장)을 나타낼 수 있다. 관찰된 이완성은 종래의 MRI 조영제, 특히 가도부트롤 및 가도펜테테이트 디메글루민을 포함하는 제형과 연관된 이완성보다 2-3배 더 높은 범위일 수 있다. 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라 킬레이트는 고자기장 영상화 (예를 들어 3 테슬라(Tesla)의 장)에 매우 적합하다. Gd4-DO3A-유래된 테트라 킬레이트를 포함하는 제약 제형으로 관찰된 높은 이완성은 보다 낮은 투여량의 상자성 금속 농도로 개선된 영상 품질을 가능하게 할 수 있다. 추가로, 특정 실시양태에서, 조영제의 보다 낮은 용량은 제약상 허용되는 용매 중에 감소된 몰 농도의 조영제를 갖는 제형을 가능하게 할 수 있다. 이들 실시양태에 따르면, 감소된 몰 농도의 조영제를 갖는 제형은 보다 높은 몰 농도의 조영제를 갖는 종래의 MRI 조영제 제형과 비교하여 감소된 점도를 나타낼 수 있다. 감소된 점도를 갖는 제형은 공동-투여되는 염수 용액과의 보다 우수한 혼합 특징을 가지면서, 예를 들어 고점도 조영제 제형의 주사에서 저점도 염수 용액으로 전환될 때의 유의한 유체 유동 변동 없이, 등가량의 상자성 금속 이온의 보다 용이한 투여를 가능하게 할 수 있다.
화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라 킬레이트는 그 자체로 또는 임의의 조합으로 특별히 뛰어난 여러 기능적 특징을 나타낸다.
특히, 본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 상기 DO3A-유래된 테트라 킬레이트는 하기 중 하나 이상을 나타내는 것으로 밝혀졌다:
Figure pct00047
높은 이완성
Figure pct00048
유리한 약동학적 프로파일
Figure pct00049
신속하고 완전한 배설
Figure pct00050
높은 안정성
Figure pct00051
높은 용해도
Figure pct00052
유의한 용량 감소의 가능성 및 전신 영상화의 가능성.
EP 1931673B1 및 문헌 [Fries P. et al., Invest. Radiol., 2015 Dec; 50(12):835-42]에 기재된 화합물은 1 초과의 평균 수화수 (q>1)를 갖고 있다. 내부 배위 물 분자 수의 증가는 이완성을 증가시키는 것으로 공지되어 있지만, 또한 Gd-킬레이트의 안정성은 감소시키는 것으로 공지되어 있다 (Caravan P., Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523; Raymond et al., Bioconjugate Chem., 2005, 16, 3-8).
본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 화합물은 착물 내에 가돌리늄에 직접 배위된 단 1개의 물 분자를 가지며 매우 높은 안정성을 갖는다 (q=1).
본 개시내용의 다양한 실시양태의 제형의 점도는 염화나트륨 용액보다 단지 약간 더 높은 것으로 밝혀졌다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 제형의 오스몰랄농도는 등장성 염화나트륨 용액 또는 혈장 (275 내지 295 mOsm/kg, Pediatr. Nephrol. 2018 Sep 13)과 유사할 수 있으며; 즉, 200 내지 400 mOsm/kg (경계값 포함)의 범위, 특히 250 내지 350 mOsm/kg (경계값 포함)의 범위일 수 있고, 다른 종래의 MRI 조영제와 비교하여 낮은 것으로 간주된다. 조영제의 정맥내 투여를 위한 등장성 제형은 비-등장성 용액, 예컨대 저장성 또는 고장성 용액과 비교하여 세포내 및 세포외 공간에서의 물의 분포에 유의한 영향을 미치지 않음으로써 유리할 수 있다. 본 발명의 제형의 실시양태 및 다른 종래의 MRI 조영제의 점도 및 오스몰랄농도의 비교가 표 1에 제시되어 있다. 본 개시내용의 제형의 다양한 실시양태의 낮은 점도 및 혈액과의 등장성의 조합은 정맥내 볼루스 적용의 우수한 국부 내약성으로 이어지며, 수동식 주사 동안 길고 얇은 카테터를 통한 편리하고 재현가능한 적용을 가능하게 하고 (보다 낮은 압력이 요구됨), 예를 들어 조영제와 염수 사이의 유체 유동 전환 동안 보다 일관된 유동 프로파일을 가능하게 한다.
표 1: 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 함유하는 제형 및 시판 조영 매체의 점도 및 오스몰랄농도:
Figure pct00053
* 실험 섹션, 실시예 3
** 문헌 [Pediatr. Nephrol. 2018 Sep 13]
*** 스위스 의약품집(Arzneimittel-Kompendium der Schweiz)®의 기술 정보
# 처방 정보 데이터(Highlights of Prescribing Information)
(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204781s001lbl.pdf)
## 문헌 [J. Magn. Res. Imaging, 25, 884-899, 2007]
제1 측면의 제31 실시양태에 따르면, 제형의 pH는 4.5 내지 8.5 (경계값 포함)의 범위, 특히 6.6 내지 8.0 (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 6.9 내지 7.9 (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 7.2 내지 7.6의 범위일 수 있으며, 여기서 보다 특히 pH는 7.4이다. 이들 범위 내의 pH를 갖는 제형은 특히 생체내 조건 (pH 7.4)과 비교하여 등수 용액을 제공하는 것을 가능하게 한다.
제1 측면의 제32 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 제형은 완충될 수 있으며, 즉, 이는 4.5 내지 8.5 (경계값 포함)의 pH 범위를 위해 확립된 완충제로부터 선택된 적어도 1종의 완충제를 포함하며, 이러한 완충제는 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 트로메타몰 (트리스, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진] 에탄술폰산) 및 MES (2-모르폴리노에탄술폰산) 및 그의 혼합물로부터 선택되고, 특히 완충제는 트로메타몰이다.
조영제의 제약 제형을 제조하는 방법
제2 측면에 따르면, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 본 개시내용에 따른 액체 제약 제형을 제조하는 방법을 포함한다:
a) 제약상 허용되는 용매를 제공하는 단계;
b) 임의적으로, 완충제를 용해시키며, 이로써 완충 용액을 수득하고, 임의적으로 용액의 pH를 7.6 내지 8.2 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
c) 임의적으로, 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 용해시키는 단계;
d) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를, 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아님); 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음), 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시키는 단계;
e) 임의적으로, 등장화제를 용액에 용해시키는 단계;
f) 임의적으로, 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
g) 임의적으로, 추가량의 제약상 허용되는 용매의 첨가에 의해 상기 화학식 (I)의 상기 킬레이트의 농도를 조정하는 단계; 및
h) 임의적으로, 용액을 멸균화시키는 단계.
제2 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 제형을 제조하는 방법을 포함한다:
a) 제약상 허용되는 용매를 제공하는 단계;
b) 임의적으로, 완충제를 용해시키며, 이로써 완충 용액을 수득하고, 임의적으로 용액의 pH를 7.6 내지 8.2 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
c) 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 용해시키는 단계;
d) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를, 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시키는 단계;
e) 임의적으로, 등장화제를 용액에 용해시키는 단계;
f) 임의적으로, 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
g) 임의적으로, 추가량의 제약상 허용되는 용매의 첨가에 의해 상기 화학식 (I)의 상기 킬레이트의 농도를 조정하는 단계; 및
h) 임의적으로, 용액을 멸균화시키는 단계.
다양한 실시양태에 따르면, 단계 b), c), d) 및 e)의 순서는 상호교환가능하다. 즉, 방법을 수행할 때, 문자로 된 식별자 (즉, a), b), c) 등)가 방법의 단계를 수행하는 특정한 순서를 지시하도록 의도되지 않는다.
다양한 실시양태에 따르면, 단계 f) 및 g)의 순서는 상호교환가능하다.
용어 "제약상 허용되는 용매"는 비경구 적용, 즉, 정맥내 주사에 적합한 용매를 포함하도록 의도된다. 특히, 이러한 용매는 주사용수 또는 염수 용액, 보다 특히 주사용수일 수 있다.
용어 "완충제 용액"은 4.5 내지 8.5 (경계값 포함)의 pH 범위, 특히 6.6 내지 8.0 (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 6.9 내지 7.9 (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 7.2 내지 7.6의 범위를 위해 확립된 완충제를 포함하는, 제약상 허용되는 용매 중 용액을 의미하도록 의도된다. 보다 더 특히, pH는 7.4의 값으로 조정된다. 단계 b)에서 사용되는 완충제는 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 트로메타몰 (트리스, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진] 에탄술폰산) 및 MES (2-모르폴리노에탄술폰산) 및 그의 혼합물로부터 선택되고, 특히 완충제는 트로메타몰이다.
예를 들어 단계 b)에서, pH의 조정은 상기 언급된 완충제 중 하나를 첨가함으로써 및/또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 메글루민)의 수용액의 첨가에 의해 pH를 상승시키거나 또는 산 (예를 들어, 염산)의 수용액의 첨가에 의해 pH를 낮춤으로써 수행될 수 있다.
단계 c)에서 첨가되는, 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물은 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A 및 Ca-DTPA로부터 또는 각각의 유리 리간드, 또는 그의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 약하게 결합되는 전이 금속 또는 유기 염기와의 염으로부터 선택된다. 특히, 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물은, 제형 중 총 Gd 농도에 대한 비율로서 측정 시, 바람직하게는 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤)이다.
Ca-BT-DO3A를 첨가하는 단계 c)는 유리하게는 15 내지 60℃ (경계값 포함), 바람직하게는 15 내지 40℃ (경계값 포함)의 온도 범위에서 수행된다.
단계 d)에서 첨가되는 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 바람직하게는 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a), (I-b) 및 (I-c)의 킬레이트로부터 선택된 것이고, 보다 특히 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트이다.
단계 d)에서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 15 내지 60℃ (경계값 포함), 특히 15 내지 40℃ (경계값 포함)의 온도 범위에서, 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속 이온은 Gd3+이 아니거나, 또는 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물이 단계 c)에서 첨가된 경우에는 상자성 금속 이온이 Gd3+일 수 있음); 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속 이온은 또한 Gd3+일 수 있음), 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 첨가된다.
혼합 단계 d)가 가열 없이 수행될 수 있다는 사실은, 잠재적으로 독성 생성물을 생성할 화학 반응 / 분해가 회피되기 때문에, 유리하다.
단계 e)에서 첨가되는 등장화제는 특히 염화나트륨이다.
단계 e)에서 첨가되는 염화나트륨의 양은, 바람직하게는 혈장과 등장성인 제형을 생성하도록 첨가된다.
단계 f)에서 용액의 pH는 pH 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의, 특히 6.6 내지 8.0 (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 6.9 내지 7.9 (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 7.2 내지 7.6 범위의 pH로 조정된다. 보다 더 특히, pH는 7.4의 값으로 조정된다.
pH를 조정하는 단계 f)는 특히 상기 언급된 완충제 중 하나를 첨가함으로써 및/또는 염기 (예를 들어 수산화나트륨 또는 메글루민)의 수용액 또는 산 (예를 들어 염산)의 수용액을 첨가함으로써 수행된다.
상기 화학식 (I)의 상기 킬레이트의 농도를 조정하는 단계 g)는 특히 제형의 밀도의 측정 후에, 제약상 허용되는 용매의 첨가에 의해 수행된다. 제형 중 화학식 (I)의 킬레이트의 표적 농도는 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위이고 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아니거나, 또는 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물이 단계 c)에서 첨가되는 경우에는 상자성 금속 이온이 Gd3+일 수 있음); 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양이고 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음), 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함)의 범위이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 킬레이트의 농도를 조정하는 단계 g)는 특히 액체 제형의 밀도를 1.0 내지 1.3 g·cm-3 (경계값 포함) 범위의, 특히 1.0 내지 1.2 g·cm-3 범위의 밀도로, 보다 특히 1.075 내지 1.125 g·cm-3 범위의 밀도로 조정하도록 제약상 허용되는 용매를 첨가하는 것에 의한 부피 조정 단계이다.
제형의 멸균화 단계 h)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
제2 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 액체 제약 제형을 제조하는 방법으로서, 여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 용해시키는 단계가 하기를 포함하는 것인 방법을 포함한다:
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제에 용해시켜 제1 용액을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아님); 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음), 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 생성하기에 충분한 양으로 용해된다.
제2 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol 상자성 금속 이온/L 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 제1 용액에 용해시키는 단계.
제2 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 액체 제약 제형을 제조하는 방법으로서, 여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 용해시키는 단계가 하기를 포함하는 것인 방법을 포함한다:
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제에 용해시켜 제1 용액을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 생성하기에 충분한 양으로 용해된다.
제2 측면의 제6 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물을, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시키는 단계.
제2 측면의 제7 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Ca-BT-DO3A를, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시키는 단계.
제2 측면의 제8 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 액체 제약 제형을 제조하는 방법으로서, 여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 용해시키는 단계가 하기를 포함하는 것인 방법을 포함한다:
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제에 용해시켜 제1 용액을 제공하며, 여기서 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 생성하기에 충분한 양으로 용해된다.
제2 측면의 제9 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
유리 상자성 금속 이온 M과 착물을 형성할 수 있는 화합물을, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 제1 용액에 용해시키는 단계.
제2 측면의 제10 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한다:
Ca-BT-DO3A를, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 70 내지 700 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 80 내지 650 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 90 내지 600 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 100 내지 500 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 특히 150 내지 450 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 200 내지 400 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의, 보다 더 특히 250 내지 350 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 제1 용액에 용해시키는 단계.
제2 측면의 제11 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 제형을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법을 포함한다:
조영제 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의, 특히 6.6 내지 8.0 (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 6.9 내지 7.9 (경계값 포함) 범위의, 보다 특히 7.2 내지 7.6 범위의 pH로 조정하고, 보다 특히 pH를 7.4로 조정하는 단계.
제2 측면의 제12 실시양태에 따르면, 방법은 단계 a) 및 d), 및 임의적으로 단계 b), c), e), f), g) 및 h) 중 어느 하나 또는 그의 조합을 포함하며, 상기 단계는 이전에 정의된 바와 같다.
제3 측면에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용의 다양한 실시양태에 따른 제형을 제조하는 방법에 따라 수득된 액체 제약 제형을 포함한다.
제형 및 조영 매체의 용도
제4 측면에 따르면, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 제약 제형의 제약상 허용되는 양의 투여를 포함하는, 의료 영상화를 위한 또는 치유적 치료 효능의 진단 모니터링을 위한 본 개시내용에 따른 제형의 용도를 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 이러한 액체 제약 제형을 포함하는, 의료 영상화를 위한 조영 매체에 관한 것이다.
제4 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 모든 신체 부위에 대한 조영-증강 MRI 시퀀스를 위한 이전에 기재된 본 개시내용에 따른 제형 또는 조영 매체의 용도를 포함한다. 본 개시내용에 따른 제형의 적용은 심혈관 징후, 다양한 신체 부위에 대한 종양 및 염증성 징후를 포함한다.
제4 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 CNS 병소, 간 및 복부의 병소, 신장 및 골반의 병소의 검출 및 특징화를 위한, MR-혈관조영술에서의, 뿐만 아니라 다른 기관/부위 (즉, 혀, 두경부, 심혈관계, 유방, 흉부, 사지, 관절)에서의 징후에 대한 이전에 기재된 본 개시내용에 따른 제형 또는 조영 매체의 용도를 포함한다.
제4 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 질환, 특히 암성, 염증성, 신경성 또는 혈관성 질환의 진단에서의 이전에 기재된 제형 또는 조영 매체의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 실시양태는 또한 영상화 방법, 특히 하기 기재된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 이전에 기재된 상기 제형 또는 상기 조영 매체에 관한 것이다.
제5 측면에 따르면, 본 개시내용은 의료 영상화 기술에 의해 개체의 전신 또는 신체의 일부의 하나 이상의 영상을 입수하는 단계를 포함하는, 개체의 전신을 영상화하거나 또는 신체의 일부를 영상화하는 방법으로서, 여기서 개체의 전신 또는 신체의 일부는 상기 기재된 바와 같은 제형을 포함하고, 여기서 하나 이상의 영상의 영상 대조는 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 존재와 연관된 것인 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용에 따른 영상화 방법은 개체에게 조영 매체의 제형을 주사하거나 또는 투여하는, 바람직하게는 비경구 투여하는, 바람직하게는 정맥내, 동맥내 또는 관절내 주사하는 선행 단계를 포함한다.
상기 정의된 의료 영상화 방법에서, 영상은 바람직하게는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 입수된다.
MRI에 의한 진단을 위해서는, 전형적으로 주사에 의한 정맥내 투여가 0.01 내지 0.3 mmol Gd/kg 체중 (경계값 포함) 범위의 용량으로 수행된다. 제약상 허용되는 용량은 투여 경로, 및 또한 환자, 및 특히 연구하려는 장애의 성질에 따라 달라질 것이다.
정맥내 주사 및 MRI에 의한 관찰을 위해서는, 제형의 농도가 전형적으로 1 내지 1000 mmol Gd/L (경계값 포함)의 범위이고, 환자의 체중에 따라 환자에게 투여되는 용량은, 적절한 경우에, 0.01 내지 0.3 mmol Gd/kg 체중 (경계값 포함)의 범위, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 mmol Gd/kg 체중의 범위일 것이다.
유리한 진단 징후로는, 이미 임상적으로 사용되는 징후, 및 진단 결과가 조영제의 사용에 의해 개선되는 징후가 언급될 것이다.
제6 측면에 따르면, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00054
화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00055
및
화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00056
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제6 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함한다:
화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00057
및
화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00058
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제6 측면의 변형예에 따르면, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-b)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00059
화학식 (Gd2-II-b)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00060
화학식 (Gd-II-b)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00061
및
화학식 (II-b)의 Gd DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00062
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제6 측면의 또 다른 변형예에 따르면, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-c)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00063
화학식 (Gd2-II-c)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00064
화학식 (Gd-II-c)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00065
및
화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00066
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제7 측면에 따르면, 본 개시내용은 자기 공명 영상화에서의 조영제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 용도를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00067
화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00068
화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00069
및 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00070
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제7 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 자기 공명 영상화에서의 조영제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 용도를 포함한다:
화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00071
화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00072
및 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00073
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제7 측면의 변형예에 따르면, 본 개시내용은 자기 공명 영상화에서의 조영제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 용도를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-b)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00074
화학식 (Gd2-II-b)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00075
화학식 (Gd-II-b)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00076
및
화학식 (II-b)의 Gd DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00077
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
제7 측면의 또 다른 변형예에 따르면, 본 개시내용은 자기 공명 영상화에서의 조영제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 용도를 포함한다:
화학식 (Gd3-II-c)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00078
화학식 (Gd2-II-c)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00079
화학식 (Gd-II-c)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
Figure pct00080
및
화학식 (II-c)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
Figure pct00081
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
본 개시내용의 다양한 실시양태는 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실험 섹션
실시예 1 - 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트 및 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤)를 함유하는 액체 제약 제형의 제조
액체 제약 제형을 제조하는 방법을 하기 단계에 따라 수행하였다:
a) 제조 용기에 720.5 g의 주사용수 및 1.217 g의 트로메타몰을 충전하고, 교반하면서 용해시켰다. 단계 a)에서 수득된 용액의 pH를 0.1 N 염산 용액의 첨가에 의해 pH를 감소시킴으로써 7.6 내지 8.2의 pH로 조정하였다.
b) 0.147 g [즉, 총 Gd 농도에 대한 0.1% mol/mol]의 Ca-BT-DO3A를 첨가하고, 교반하면서 용해시켰다.
c) 193.4 g (즉, 0.075 M)의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 단계 b)에서 수득된 용액에 첨가하고, 교반하면서 용해시켰다.
d) 4.4 g의 염화나트륨을 단계 c)에서 수득된 용액에 첨가하고, 교반하면서 용해시켰다.
e) 단계 d)에서 수득된 용액의 pH를 0.1 N 염산 용액의 첨가에 의해 pH를 감소시킴으로써 7.2 내지 7.6의 pH로 조정하였다. 용액의 밀도를 물의 첨가에 의해 1.0998 g/mL의 표적 값으로 조정하였다. 이어서, 용액을 0.2 μm의 세공 크기를 갖는 멸균 필터를 통해 여과하여 용기에 넣고, 이를 적어도 15분 동안 121℃에서 멸균화에 적용하여 액체 제약 제형을 수득하였다.
상기 기재된 절차에 의해, 하기 제형을 수득하였다:
표 2: 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 제형 중 비율
Figure pct00082
크실레놀 오렌지를 사용한 비색법에 의해 유리 가돌리늄의 검정을 수행하였다. 크실레놀 오렌지는 유리 가돌리늄과 함께 특정한 흡광도를 갖는 착색된 착물을 형성한다 (Barge et al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). 시험은 2 ppm (m/v)의 가돌리늄을 함유하는 가돌리늄 술페이트의 용액과 비교하여 수행되었다. 최종 제형은 2 ppm (m/v) 이하의 유리 가돌리늄을 함유하였다.
실시예 2 - 안정성 및 오스몰랄농도
안정성 연구 및 오스몰랄농도의 측정을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득된 제형을 사용하여 수행하였다.
시간의 경과에 따라, 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 유리 가돌리늄의 농도 및 오스몰랄농도의 측정을 수행하였다.
표 3: 안정성 및 오스몰랄농도
Figure pct00083
Figure pct00084
HPLC-UV에 의해 외부 표준 용액에 대비하여 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 정량화를 수행하였다. 오스몰랄농도는 자동화된 증기압 삼투압계를 사용하여 결정하였다.
크실레놀 오렌지를 사용한 비색법에 의해 유리 가돌리늄의 검정을 수행하였다. 크실레놀 오렌지는 유리 가돌리늄과 함께 특정한 흡광도를 갖는 착색된 착물을 형성한다 (Barge et al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). 시험은 2 ppm (m/v)의 가돌리늄을 함유하는 가돌리늄 술페이트의 용액과 비교하여 수행되었다.
화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 양은 25℃에서의 6개월 후 (장기간 안정성) 및 또한 40℃에서의 6개월 후 (가속 저장 조건)에 안정하게 유지되었다. 제형 중 유리 가돌리늄은 2 ppm (m/v) 이하였다. 제형은 혈장과 등장성이었다.
실시예 3 - 점도
점도 측정을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득된 제형을 사용하여 20℃ 및 37℃에서 수행하였다.
표 4: 점도
Figure pct00085
* 스위스 의약품집®의 기술 정보
점도는 마이크로유체 점도계 (m-VROC, 레오센스(RheoSense))를 사용하여 결정하였다. 점도는 등장성 염화나트륨 용액보다 단지 약간 더 높았지만, 가도비스트® 1.0보다 유의하게 더 낮았으며, 이는 낮은 것으로 간주될 수 있다.
실시예 4 - 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드, Gd-DO3A-유래된 킬레이트 (Gd-II-a), Gd2-DO3A-유래된 킬레이트 (Gd2-II-a)의 합성
[4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 (II-a)
Figure pct00086
Figure pct00087
물 (470 mL) 중 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 즉, 테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트 (WO 2016193190, 실시예 3; 1.00 당량, 5.60 g, 2.12 mmol)의 용액을 옥살산 2수화물 (16.0 당량, 4.29 g, 34.0 mmol)로 처리하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 (마이크로필터 PTFE 1.2 μm), 동결건조시켰다. 수득된 조 물질을 물 (200 mL)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (2 M)의 첨가에 의해 pH를 4.5로 조정하였다. 수득된 용액을 물 (18x100 mL)과 함께 1 kDa 멤브레인을 사용하여 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켜 2.98g의 고체 백색 분말을 수득하였고, 이를 1H-NMR 및 HPLC를 사용하여 분석하였다.
1H-NMR:
(400 MHz, D2O): δ [ppm]: 1.18-1.20 (m, 12H), 2.60-2.75 (m, 7H), 2.87-3.54 (m, 85H), 3.67-3.95 (m, 31H), 4.03 (q, 5H).
HPLC:
기기: 애질런트(Agilent) 1290 HPLC-ESI-MS G6130; 칼럼: 하이퍼카브(Hypercarb) (써모(Thermo)) 5 μm, 100x4.6 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 구배: 0-7 min 0-50% B, 7-8 min 100% B; 유량 1 mL/min; 온도: 60℃; 주입: 20 μL; DAD 스캔: 200-300 nm; ESI-MS.
표 5: HPLC
Figure pct00088
MS는 제제가 표제 화합물 (II-a)를 화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트 및 화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트와 함께, 200 nm에서의 상대 피크 면적에 기반하여 (II-a) : (Gd-II-a) : (Gd2-II-a) = 59.6 : 31.3 : 9.1의 비로 함유하였다는 것을 나타내었다.
각각의 성분의 양은 % 피크 면적 (%PA) 및 화합물의 총 중량 (w)으로부터 계산되었다: %PA * w.
화합물 중 Gd 부재 DO3A 모이어티의 총 몰량은 각각의 성분에 대해 사량체당 Gd 이온의 수 (nGd), 그의 양 (a) 및 분자량 (mw)에 기반하여 계산되었다: (4-nGd) * a / mw.
실시예 5 - 실시예 4의 화합물의 혼합물을 사용하는, 한정된 초과량의 유리 DO3A 모이어티를 갖는 화학식 (I-a)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트 (아화학량론적 킬레이트로 존재)의 주사용 제형의 제조.
물 함량 4.5% w/w의 29.8 g의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 주사용수 중 pH 7.4의 10 mM 트리스-HCl 완충제 115 mL에 용해시켰다. 용액의 pH를 희석된 수성 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 7.4로 조정하였다. 농도를 ICP-OES로 측정하였다: 334 mmol Gd/L. 용액의 부피를 칭량에 의해 용액의 밀도 (1.10 g/mL)를 고려하여 결정하였다: 132 mL. 용액은 44.1 mmol의 Gd를 함유한다.
0.044 mmol의 유리 DO3A 모이어티에 상응하는, 실시예 4에 기재된 화합물의 혼합물 0.018 g을 첨가하였다 (0.018 g * 6.96 mmol / 2.98 g = 0.044 mmol). 부피를 pH 7.4의 트리스-HCL 완충제를 사용하여 176 mL로 조정하였다.
제형의 오스몰랄농도를 측정하였고, 인간 혈액과 등장성인 312 mOsm/kg을 얻기 위한 적절한 양의 염화나트륨을 첨가하였다.
마지막으로, 용액을 0.22 μm를 통해 여과하여 유리 병에 넣고, 이를 밀봉하여 스팀 오토클레이빙하였다. Gd-농도의 최종 측정을 통해 252 mmol Gd/L을 확인하였다.
결과적으로, 252 mmol Gd/L, 및 Gd의 총 농도 및 유리 DO3A 모이어티에 기반하여 0.1 mol% 초과량의 유리 리간드를 갖는 등장성 주사액이 제조되었다 (0.044 mmol / 44.1 mmol = 0.1 mol%).
37℃에서 롤링 볼 점도계 (파르(Paar))로 결정된 주사액의 점도는 1.2 mPas였다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 액체 제약 제형으로서:
    Figure pct00089

    여기서
    R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
    Figure pct00090

    이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
    R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
    X는 기 C(=O)OH 또는 C(=O)O-를 나타내고,
    M은 상자성 금속의 이온을 나타냄;
    상기 제형이 제약상 허용되는 용매를 포함하며,
    임의적으로 완충제를 포함하고,
    여기서 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 제형에서 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아님), 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음) 농도를 갖는 것인
    제형.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
    R3 및 R4가 각각 수소 원자를 나타내고,
    R5가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 포함하는 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (I-a), (I-b), 및 (I-c)의 킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 제형:
    Figure pct00091

    Figure pct00092
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (I-a)를 갖는 것, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물인 제형:
    Figure pct00093
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5 ppm (m/v) 이하의 유리 상자성 금속 이온 M의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 적어도 1종의 화합물을 추가로 포함하는 제형.
  7. 제6항에 있어서, 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물이, 제형 중 총 상자성 금속 이온 농도에 대한 비율로서 측정 시, 바람직하게는 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 Ca-BT-DO3A (칼코부트롤)인 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH를 갖는 것인 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 완충제를 포함하며, 여기서 완충제는 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 트로메타몰 (트리스(TRIS), 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진] 에탄술폰산) 및 MES (2-모르폴리노에탄술폰산) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  10. 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상자성 금속 이온 M이 24-29 또는 59-70의 원자 번호를 갖는 상자성 금속의 이온으로부터 선택되는 것인 제형.
  11. 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상자성 금속 이온 M이 란타나이드 금속 이온으로부터 선택되는 것인 제형.
  12. 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상자성 금속 이온 M이 Gd3+ 이온인 제형.
  13. 하기 단계를 포함하는, 액체 제약 제형을 제조하는 방법:
    a) 제약상 허용되는 용매를 제공하는 단계;
    b) 임의적으로, 완충제를 용해시키며, 이로써 완충 용액을 수득하고, 임의적으로 용액의 pH를 7.6 내지 8.2 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
    c) 임의적으로, 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 용해시키는 단계;
    d) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를, 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속의 이온은 Gd3+이 아님); 또한 60 내지 750 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 (여기서 상자성 금속의 이온은 또한 Gd3+일 수 있음) 용해시키는 단계;
    e) 임의적으로, 등장화제를 용액에 용해시키는 단계;
    f) 임의적으로, 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
    g) 임의적으로, 추가량의 제약상 허용되는 용매의 첨가에 의해 상기 화학식 (I)의 상기 킬레이트의 농도를 조정하는 단계; 및
    h) 임의적으로, 용액을 멸균화시키는 단계.
  14. 하기 단계를 포함하는, 액체 제약 제형을 제조하는 방법:
    a) 제약상 허용되는 용매를 제공하는 단계;
    b) 임의적으로, 완충제를 용해시키며, 이로써 완충 용액을 수득하고, 임의적으로 용액의 pH를 7.6 내지 8.2 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
    c) 임의의 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을 용해시키는 단계;
    d) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를, 1 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시키는 단계;
    e) 임의적으로, 등장화제를 용액에 용해시키는 단계;
    f) 임의적으로, 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 단계;
    g) 임의적으로, 추가량의 제약상 허용되는 용매의 첨가에 의해 상기 화학식 (I)의 상기 킬레이트의 농도를 조정하는 단계; 및
    h) 임의적으로, 용액을 멸균화시키는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물을, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
    제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol 상자성 금속 이온/L 내지 1000 mmol 상자성 금속 이온/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 제1 용액에 용해시키는 단계.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제에 용해시켜 제1 용액을 제공하며, 여기서 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 60 내지 750 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 생성하기에 충분한 양으로 용해되는 것인 단계.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    Ca-BT-DO3A를, 제형 중 상자성 금속 이온의 총 농도 대비 0.002% 내지 5% mol/mol (경계값 포함) 범위의 양으로 제약상 허용되는 용매 또는 수성 완충제 용액에 용해시켜 제1 용액을 제공하는 단계;
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트를 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 농도를 갖는 액체 제약 제형을 갖는 최종 용액을 생성하기에 충분한 양으로 제1 용액에 용해시키는 단계.
  18. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 제4항에 따른 화학식 (I-a)의 Gd4-DO3A-유래된 테트라-킬레이트인 방법.
  19. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 상자성 금속 이온 M과 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물이 Ca-BT-DO3A인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조영제 용액의 pH를 4.5 내지 8.5 (경계값 포함) 범위의 pH로 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수득된 액체 제약 제형.
  22. 의료 영상화 기술에 의해 개체의 전신 또는 신체의 일부의 하나 이상의 영상을 입수하는 단계를 포함하는, 개체의 전신을 영상화하거나 또는 신체의 일부를 영상화하는 방법으로서, 여기서 개체의 전신 또는 신체의 일부는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하고, 여기서 하나 이상의 영상의 영상 대조는 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 존재와 연관된 것인 방법.
  23. 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 액체 제약 제형으로서:
    Figure pct00094

    여기서
    R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
    Figure pct00095

    이러한 기에서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 지시하고,
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
    R5는 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 치환기로, 동일하거나 또는 상이하게, 임의로 치환되며, 이러한 페닐 치환기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시, 및
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자 또는 하기로부터 선택된 기로, 동일하거나 또는 상이하게, 1, 2 또는 3회 임의로 치환됨:
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시,
    X는 기 C(=O)O-를 나타내고,
    각각의 M은 Gd3+ 이온을 나타냄;
    상기 제형이 추가로 하기를 포함하며:
    0.01 내지 1.25 mol%의 농도 분율 [총 몰 Gd-농도 대비]의, 본원에 기재된 바와 같은 아화학량론적 킬레이트로서, Gd3-DO3A-유래된 킬레이트, Gd2-DO3A-유래된 킬레이트, Gd-DO3A-유래된 킬레이트 및 DO3A-유래된 테트라-리간드 중 하나 이상, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된 아화학량론적 킬레이트,
    여기서 Gd3+ 이온과 착물화되지 않은 상기 아화학량론적 킬레이트의 1, 2 또는 3개의 DO3A 리간드, 및 DO3A-유래된 테트라-리간드의 4개의 DO3A 리간드는 Ca2+ 이온, Na+ 이온, Zn2+ 이온, Mg2+ 이온 또는 메글루민 이온과의 착물 또는 염으로서 또는 유리 카르복실산으로서 존재할 수 있음,
    제약상 허용되는 용매,
    임의적으로 완충제를 포함하고,
    여기서 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트는 제형에서 1 mmol Gd3+/L 내지 1000 mmol Gd3+/L (경계값 포함) 범위의 농도를 갖는 것인
    제형.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (I)의 DO3A-유래된 테트라-킬레이트가 화학식 (I-a)를 갖는 것, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 또는 그의 혼합물인 제형:
    Figure pct00096
  25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트:
    화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00097

    화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00098

    및
    화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00099

    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  26. 자기 공명 영상화에서의 조영제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 아화학량론적 양의 가돌리늄 이온 (Gd3+)을 갖는 DO3A-유래된 테트라-킬레이트의 용도:
    화학식 (Gd3-II-a)의 Gd3-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00100

    화학식 (Gd2-II-a)의 Gd2-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00101

    화학식 (Gd-II-a)의 Gd-DO3A-유래된 킬레이트:
    Figure pct00102

    및 화학식 (II-a)의 DO3A-유래된 테트라-리간드:
    Figure pct00103

    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염, 또는 그의 혼합물.
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