KR20080099279A - 이관능성 레조르시놀, 티오레조르시놀, 및 디티오레조르시놀 유도체 금속 킬레이팅 컨쥬게이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 금속제약 진단제 또는 치료제로서 사용하기 위한 금속 킬레이팅 컨쥬게이트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 컨쥬게이트는 하나 이상의 담체, 연결기, 및 금속 배위결합 잔기를 포함하며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하며, 이를 통해 금속 배위결합 잔기가 상기 연결기에 결합한다.
금속 배위결합 잔기, 컨쥬게이트, 레조르시놀, 금속제약

Description

이관능성 레조르시놀, 티오레조르시놀, 및 디티오레조르시놀 유도체 금속 킬레이팅 컨쥬게이트 {BIFUNCTIONAL RESORCINOL, THIORESORCINOL, AND DITHIORESORCINOL DERIVATIVE METAL CHELATING CONJUGATES}
본 발명은 일반적으로 금속제약 진단제 또는 치료제로서 사용하기 위한 금속 킬레이팅 컨쥬게이트에 관한 것이다.
금속제약 진단제 및 치료제는 생물학적 및 의학적 연구, 및 진단 및 치료 절차에 있어서 그의 적용 범위가 계속 증가하고 있음이 발견되고 있다. 일반적으로, 이들 제제는 대상체에 도입시 선택된 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에 국지화되는 방사성 동위원소 또는 상자성 금속을 함유한다. 절차의 목적이 진단인 경우, 방사성 동위원소, 상자성 또는 방사선 비투과성 금속의 생체내 분포를 나타내는 영상은 금속 착물에 대한 선택된 금속 및 치환 패턴에 따라, 단일 광자 방출, 자기 공명 및 x-선을 비롯한 다양한 방법에 의해 형성될 수 있다. 검출된 방사성 동위원소, 상자성 또는 방사선 비투과성 금속의 분포 및 상응하는 상대 강도는 표적 조직이 차지하는 공간을 나타낼 뿐만 아니라 수용체, 항원, 이상(aberration), 병적 상태 등의 존재를 나타낼 수도 있다. 절차의 목적이 치료인 경우, 제제는 전형적으로 방사성 동위원소를 함유하고, 방사성 제제는 소정의 방사선을 국소 부위에 전 달한다.
관심이 있는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 진단 또는 치료 절차에 따라, 소정 범위의 금속제약 제제가 사용될 수 있다. 하나의 통상의 형태는 방사성 또는 상자성 금속, 컨쥬게이트를 특정 기관 또는 조직 부위로 표적화시키는 담체 제제, 및 상기 금속을 상기 담체에 연결시키는 연결기를 포함하는 컨쥬게이트이다. 이러한 컨쥬게이트에서, 금속은 전형적으로 배위결합 착물의 형태로, 보다 전형적으로는 마크로사이클의 킬레이트로서 컨쥬게이트와 결합한다(예를 들어, 리우(Liu)의 미국 특허 제6,916,460호 참조).
트위들(Tweedle) 등의 미국 특허 제6,143,274호에 란탄계열 원소의 상자성 이온 및 마크로시클릭 킬레이팅제의 비이온성 착물을 사용하는 포유동물 조직의 영상화 방법이 개시되어 있다. 그러나, 비이온성 착물은 음이온성 착물보다 덜 안정하다(즉, 음이온성 착물은 양이온성 금속과 음이온성 리간드 사이에서 보다 강한 정전기적 상호작용을 나타내는 경향이 있음).
배위결합을 돕기 위한 히드록시벤질기를 갖는 금속 배위결합 잔기를 사용하는 금속제약, 예를 들어, HBED가 공지되어 있다. 이에 대하여 오르토 관계에 위치한 아미노메틸 잔기와 함께, 페놀계 산소가 다수의 금속에 대하여 양호한 킬레이트 형성 기를 나타낸다는 것이 입증되어 왔다. 금속에 대한 보다 높은 친화성을 나타내지만 이들 화합물의 전체적인 독성을 감소시키는 금속 배위결합기를 형성시키는 것에 대한 필요성이 여전히 중요하게 존재한다. 마르텔(Martell) 등은 관련 킬레이트 및 금속-결합 잔기의 일반적인 설명을 개시하고 있는 반면, 카체리 스(Cacheris) 등은 독성을 제어하기 위한 외인성 금속 대 내인성 금속에 대한 킬레이트의 선택성의 중요성을 제시하고 있다[참조: A. Martell and R. Smith, Critical Stability Constants. Volume 1: Amino Acides. Plenum Press (1974) 및 W. Cacheris et al., The Relationship Between Thermodynamics and the Toxicity of Gadnolinium Complexes. Magnetic Resonance Imaging, 8(4), (1990)].
발명의 요약
본 발명의 몇몇 측면은 진단 및 치료 절차에 사용하기 위한 컨쥬게이트를 제공한다. 유리하게는, 이러한 컨쥬게이트는 비표적 조직에 대한 비특이적 결합의 위험을 감소시키면서 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에 축적되는 경향이 있어, 필요에 따라 컨쥬게이트가 특정 질환 상태에 대해 표적화될 수 있다. 또한, 이들 컨쥬게이트는 비교적 낮은 온도에서 형성될 수 있어, 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관으로 표적화하기 위한 담체가 착물화 반응 동안에 파괴될 가능성을 감소시킨다.
간단히 말해서, 본 발명은 따라서 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관으로 표적화하기 위한 하나 이상의 담체, 금속 배위결합 잔기, 및 상기 금속 배위결합 잔기를 상기 담체에 화학적으로 연결시키는 연결기를 포함하는 컨쥬게이트에 관한 것이며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하며, 이를 통해 상기 금속 배위결합 잔기가 상기 연결기에 결합한다.
본 발명은 또한 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관으로 표적화하기 위한 하나 이상의 담체, 금속 배위결합 잔기, 상기 금속 배위결합 잔기에 의해 착물화된 금속, 및 상기 금속 배위결합 잔기를 상기 담체에 화학적으로 연결시키는 연결기를 포함하는 컨쥬게이트에 관한 것이며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하며, 이를 통해 상기 금속 배위결합 잔기가 상기 연결기에 결합한다.
본 발명은 또한 진단 또는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관으로 표적화하기 위한 하나 이상의 담체, 금속 배위결합 잔기, 금속 배위결합 잔기에 의해 착물화된 방사성, 상자성 또는 방사선 비투과성 금속, 및 상기 금속 배위결합 잔기를 상기 담체에 화학적으로 연결시키는 연결기를 포함하며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하며, 이를 통해 상기 금속 배위결합 잔기가 상기 연결기에 결합하는 컨쥬게이트를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 금속제약의 제조를 위한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관으로 표적화하기 위한 하나 이상의 담체, 금속 배위결합 잔기, 상기 금속 배위결합 잔기에 의해 착물화된 금속, 및 상기 금속 배위결합 잔기를 상기 담체에 화학적으로 연결시키는 연결기를 포함하는 컨쥬게이트를 포함하며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하는데, 이를 통해 상기 금속 배위결합 잔기는 상기 연결기에 결합된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 기재로부터 일부 명백해지고 일부 강조될 것이다.
여러 실시태양의 상세한 설명
본 발명은 진단 또는 치료용 금속 방사성제약, 또는 자기 공명 영상화 조영제에 사용하기 위한 금속과의 배위결합 착물을 빠르게 형성할 수 있는 컨쥬게이트를 제공한다. 상기 컨쥬게이트는 또한 생체내에서 조직 유형, 기관 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물 또는 수용체에 결합하는 생체-지향 담체(bio-directing carrier) (때로는, 생체분자로도 일컬어짐)에 금속 이온을 부착시키기 위한 이관능성 킬레이트제 (BFC)로서 작용할 수 있다. 본 발명의 표적-특이적 금속제약은 자기 공명 영상화 또는 신티그램 촬영에 의한 질환의 진단 또는 전신 방사선 요법에 의한 질환의 치료에 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 컨쥬게이트는 연결기를 통해 간접적으로 공유 결합된 생체-지향 담체와 금속 배위결합 잔기를 포함하며, 상기 연결기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체 (때로는, 총칭하여 ((디)티오)레조르시놀이라 일컬음)를 통해 상기 금속 배위결합 잔기에 화학적으로 결합한다. 따라서, 본 발명의 ((디)티오)레조르시놀 유도체는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008059843012-PCT00001
상기 식에서, 각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황 원자이다.
임의의 특정 이론에 구애됨 없이, 금속 킬레이트제가 결합된 지점의 탄소에 대해 두 오르토 위치에서 ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 및/또는 티올기(하기 화학식 A 참조)의 배향이 금속에 대한 보다 확고한 배위결합 환경을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 이트륨-산소 배위결합은 꽤 불안정한(labile) 것으로 알려져 있다. 따라서, 용액에서 이 결합은 파괴되고 매우 급속히 재형성된다. (레조르시놀 유도체의 경우에) 제2의 위치적으로 동등한, 페놀계 산소의 유효성은 산소-금속 결합이 급속히 재형성되는 것을 가능하게 한다. 결과적으로, 제2 산소는 임의의 외부 경쟁에 대한 분자내 경쟁적 결합 상황(event)을 제공하며, 이는 방사성 동위원소-착물의 탈착물화 및 분해를 초래할 수 있다. 유사하게, 많은 금속이 티올기와 안정한 배위결합을 형성하기 때문에, 히드록실기의 하나 또는 둘다가 티올기로 치환될 수 있다.
연결기는 임의의 가능한 위치에서 ((디)티오)레조르시놀 유도체에 결합할 수 있다. 금속 배위결합 잔기의 나머지 부분(본원에서 "금속 킬레이트제"로 명명함)은 ZH기로 치환된 두 탄소 원자에 대해 오르토 탄소 원자에서 ((디)티오)레조르시놀 고리에 결합한다. 따라서, 개략적으로, 본 발명의 ((디)티오)레조르시놀 유도체를 포함하는, 생체-지향 담체, 연결기, 및 금속 배위결합 잔기를 포함하는 컨쥬게이트는 하기 화학식 A에 상응한다.
Figure 112008059843012-PCT00002
상기 식에서,
L은 금속 배위결합 잔기를 생체-지향 담체에 직접 또는 간접적으로 공유 결합시키며,
각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이다.
화학식 A가 단일 생체-지향 담체만을 나타내고 있지만, 컨쥬게이트는 각각 연결기 L을 통해 금속 배위결합 잔기에 연결되는 다수의 생체-지향 담체를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 연결기는 하기에 보다 충분히 기술되는 바와 같이 단일 공유 결합 내지 수개의 생체-지향 담체와의 결합을 갖는 탄수화물 기의 범위일 수 있다. 연결 잔기는 금속제약의 특성, 예컨대 생체-지향 담체 표적의 역가, 생체분포, 신체로부터의 제거 경로 및 약물 또는 약품의 안정성에 직접적인 영향을 주도록 사용된다.
진단 또는 치료 절차에 사용하기 전에, 화학식 A에 상응하는 컨쥬게이트는 금속과 착물을 형성하여 본 발명의 금속제약 진단 또는 치료제를 형성한다.
생체-지향 담체
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 컨쥬게이트는 컨쥬게이트를 원하는 조직, 기관, 수용체 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물 표적으로 지향시키는 하나 이상의 생체-지향 담체 (생체분자로도 알려짐)를 포함한다. 이상적으로, 상기 담체는 표적화된 기관 또는 조직 부위에 대해 선택적이거나 특이적이다.
전형적인 생체-지향 담체는 호르몬, 아미노산, 펩티드, 펩티드유사물(peptidomimetic), 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, 효소, 탄수화물, 글리코유사물(glycomimetic), 지질, 알부민, 모노- 및 폴리클로날 항체, 수용체, 시클로덱스트린과 같은 봉입 화합물, 및 수용체 결합 분자, 예를 들어, αvβ3 등을 들 수 있다. 담체의 구체적인 예로는 유방 및 전립선 병변의 치료를 위한 스테로이드 호르몬; 신경내분비 종양의 치료를 위한 소마토스타틴, 봄베신, CCK, 및 뉴로텐신 수용체 결합 분자; 폐암의 치료를 위한 CCK 수용체 결합 분자; 결장직장 암의 치료를 위한 ST 수용체 및 암배아 항원 (CEA) 결합 분자; 흑색종의 치료를 위한 디히드록시인돌카르복실산 및 다른 멜라닌 생성 생합성 중간체; 혈관 질환의 치료를 위한 인테그린 수용체 및 죽상경화판 결합 분자; 및 뇌 병변의 치료를 위한 아밀로이드판 결합 분자 등을 들 수 있다. 생체-지향 담체의 예로는 또한 합성 중합체, 예컨대 폴리아미노산, 폴리올, 폴리아민, 폴리산, 올리고뉴클레오티드, 아르보롤, 덴드리머 및 아프타머 등을 들 수 있다.
하나의 실시태양에서, 생체-지향 담체는 아미드, 에테르, 항체 (예를 들어, 뉴로스펙트(NeutroSpect)®, 제발린(Zevalin)® 및 헤르셉틴(Herceptin)®), 단백질 (예를 들어, TCII, HSA, 아넥신 및 Hb), 펩티드 (예를 들어, 옥트레오티드, 봄베신, 뉴로텐신 및 안지오텐신), 질소-함유 단순 또는 복합 탄수화물 (예를 들어, 글루코사민 및 글루코스), 질소-함유 비타민 (예를 들어, 비타민 A, B1, B2, B12, C, D2, D3, E, H 및 K), 질소-함유 호르몬 (예를 들어, 에스트라디올, 프로게스테론 및 테스토스테론), 질소-함유 활성 제약 (예를 들어, 셀레콕시브 또는 다른 질소-함유 NSAIDS, AMD3100, CXCR4 및 CCR5 길항제) 또는 질소-함유 스테로이드 중에서 선택된다. 이들 실시태양의 하나의 예에서, 생체분자는 이미다졸, 트리아졸, 펩티드, 질소-치환된 단순 또는 복합 탄수화물, 질소-치환된 비타민, 및 질소-치환된 소분자 중에서 선택된다. 다른 예에서, 생체분자는 이미다졸, 트리아졸, 펩티드의 N-말단, 질소-치환된 단순 또는 복합 탄수화물 또는 질소-치환된 비타민이다.
또 다른 실시태양에서, 생체-지향 담체는 반응성 ((디)티오)레조르시놀 유도체에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 연결기는 치환적으로-반응성인 잔기와 착물을 나타내는 이미다졸-카르보닐 또는 트리아졸-카르보닐, N-히드록시숙신이미드 에스테르, p-니트로페닐 에스테르 또는 다른 통상적으로 사용되는 이탈기[참조: 예를 들어, Pearson and Roush, Handbook of Reacqents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups or Bodansky, Peptide Chemistry: A Practical Textbook]로부터 선택될 수 있다. 트리아졸, 이미다졸 또는 반응성 에스테르는 신규한 우레아 또는 아미드 결합을 형성하는 친핵성 잔기를 보유하는 생체-지향 담체의 추가에 의해 치환될 수 있다.
특정 표적 조직, 기관 수용체 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물에 대한 특이성을 증가시키기 위해, 다수의 생체-지향 담체가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 생체-지향 담체는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 단일 컨쥬게이트는 원하는 항원 또는 합텐을 지향하는 다수의 항체 또는 항체 단편을 보유할 수 있다. 전형적으로, 컨쥬게이트에 사용되는 항체는 원하는 항원 또는 합텐을 지향하는 모노클로날 항체 또는 항체 단편이다. 따라서, 예를 들어, 컨쥬게이트는 원하는 에피토프에 대해 특이성을 가져 원하는 부위에서 컨쥬게이트의 농도를 증가시키는 둘 이상의 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 유사하게 및 독립적으로, 컨쥬게이트는 각각 동일한 표적 조직 또는 기관 상의 상이한 부위를 표적으로 하는 둘 이상의 상이한 생체-지향 담체를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 다수의 생체-지향 담체를 사용함으로써, 컨쥬게이트는 유리하게는 표적 조직 또는 기관의 여러 영역에 집중되며, 이는 잠재적으로 치료 처치의 효과를 증가시킨다. 또한, 컨쥬게이트는 원하는 치료 및/또는 진단 결과를 최적으로 달성하는 표적 조직 또는 기관에 컨쥬게이트가 집중되도록 설계된 소정 비율의 생체-지향 담체를 가질 수 있다.
연결기
앞서 언급한 바와 같이, 생체-지향 담체(들)은 연결기 L을 통해 금속 배위결합 잔기의 ((디)티오)레조르시놀 유도체에 공유 결합된다. 연결기는 바람직하게는 ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 및/또는 티올기에 대해 메타 위치에서 결합되지만, ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 및/또는 티올기에 대해 오르토 위치들 중 하나에의 결합도 본 발명에 의해 고려된다.
또한, 선택된 연결기는 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에서 컨쥬게이트의 축적을 저해해서는 안된다. 일부 경우에서, 연결기는 비표적 조직에 대한 비특이적 결합의 위험을 감소시키면서 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에서 본 발명의 컨쥬게이트의 축적을 도울 수 있다.
연결기는 다수의 생체-지향 담체에 결합하고/거나 컨쥬게이트의 생체분포에 영향을 미치도록 개질되거나 합성될 수 있다. 예를 들어, 연결기는 에테르 연결기를 통해 하나 이상의 생체-지향 담체에 결합할 수 있는 능력을 갖는 탄수화물 잔기, C4-C20 탄수화물 잔기를 포함할 수 있다. 또한, 탄수화물 잔기는 컨쥬게이트의 수용해도를 증가시켜 생체분포에 영향을 미친다.
하나의 실시태양에서, L은 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토 (-C(O)-), 아미노 (-NH-), 아미도 (-C(O)NH-), 우레아 (-NHC(O)NH-), 티오우레아 (-NHC(S)NH-), 에스테르 (-C(O)O-), 폴리옥소 (예를 들어, -0-CH2CH2-O-CH2CH2-O-), 폴리히드록시 (예를 들어, 탄수화물), 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬렌, 아미노, 아미도, 우레아, 및 티오우레아기는 임의로는 아릴, C1 -7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1-7 알콕시알킬로 치환된다. 이들 실시태양의 하나의 예에서, L은 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 티오우레아, 에스테르, C4-C20 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬렌, 아미노, 아미도, 및 티오우레아기는 임의로는 아릴, C1-7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1 -7 알콕시알킬로 치환된다. 추가의 예로써, L 은 보다 제한적인 기, 예를 들어, 아미도, 티오우레아, 단당류 (예를 들어, 육탄당 및 오탄당) 및 이당류 (예를 들어, 과당)로부터 선택될 수 있다. 이들 실시태양의 또 다른 예에서, L은 우레아 이외의 연결기를 포함한다.
금속
생체내 또는 시험관 진단 절차에서 검출될 수 있거나 질환의 치료 처치에 유용할 수 있는 임의의 금속이 본 발명의 컨쥬게이트 내의 금속으로서 사용될 수 있다. 특히, 인간 또는 동물의 체내 또는 시험관내 진단 분석에서 진단 결과 또는 치료 반응을 나타낼 수 있는 임의의 방사성 금속 이온 또는 상자성 금속 이온이 사용될 수 있다. 의도된 목적에 기초한 적절한 금속의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 하나의 실시태양에서, 금속은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 금속은 Y-90, In-111, Tc-99m, Re-186, Re-188, Cu-64, Ga-67, Ga-68 및 Lu-177로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가의 예로써, 금속은 보다 제한적인 군, 예를 들어, Y-90, In-111, Tc-99m, Re-186, Cu-64, Ga-67, 및 Lu-177 또는 Y-90, In-111 및 Tc-99m으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시태양에서, 산소와의 불안정한 결합을 형성하는 금속, 예컨대, 이트륨 및 인듐이 ((디)티오)레조르시놀 유도체를 갖는 금속 배위결합 잔기에 대해 적절한 금속이다.
금속 배위결합 잔기
금속 배위결합 잔기는 생리학적 조건하에 하나 이상의 금속이 착물을 형성("배위결합"으로도 언급됨)하는데 사용되는 ((디)티오)레조르시놀 유도체를 갖는 임의의 잔기일 수 있다. 바람직하게는, 금속 배위결합 잔기는 금속과 함께 열역학적으로 및 동력학적으로 안정한 착물을 형성하여 생리학적 조건하에 착물을 온전하게 보존하며, 다르게는, 배위결합된 금속의 전신 방출이 일어날 수 있다.
논의의 용이함을 위해, 금속 배위결합 잔기는 두 성분, (a) 금속 킬레이트제 및 (b) ((디)티오)레조르시놀 유도체로 이루어지도록 고려될 수 있다. 필수인 것은 아니지만, ((디)티오)레조르시놀 유도체의 각각 히드록실 또는 티올기를 구성하는 산소 또는 황 원자가 금속의 착물화에 관여할 수 있다. 다시 말해서, 금속 배위결합 잔기는 ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기가 관여하거나 관여하지 않은 채 금속을 착물을 형성할 수 있다. ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기의 관여는 선택된 특정 금속 및 금속 킬레이트제의 성질에 의존할 것이다. 하나의 실시태양에서, 금속 배위결합 잔기는 하기 화학식 B에 상응한다.
Figure 112008059843012-PCT00003
상기 식에서, 각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이다.
일반적으로, 금속 배위결합 잔기는 아시클릭 또는 시클릭일 수 있다. 예를 들어, 금속 배위결합 잔기는 폴리카르복실산, 예컨대 EDTA, DTPA, DCTA, DOTA, TETA, 또는 이들의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 그러나, 생리학적 조건하에서 보다 큰 안정성을 제공하기 위하여, 마크로시클릭, 예를 들어, 트리아자 및 테트라자 마크로사이클이 일반적으로 바람직하다. 일부 실시태양에서, 마크로시클릭 금속 배위결합 잔기는 사이클렌 또는 tacn이다.
하나의 실시태양에서, 금속 배위결합 잔기는 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소이다. 전형적으로, 헤테로시클릭 고리는 약 9 내지 약 15개의 원자를 포함하며, 이들 고리 원자의 3개 이상이 질소이다. 이들 실시태양의 하나의 예에서, 헤테로시클릭 고리는 3 내지 5개의 고리 질소 원자를 포함하며, 이 중 하나 이상의 고리 질소 원자가 치환된다. 이들 실시태양에 있어서, 고리 탄소 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 마크로사이클 중 하나는 하기 화학식 1에 상응한다.
Figure 112008059843012-PCT00004
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 20이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2 내지 Q4는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 1의 금속 배위결합 잔기에 있어서, D 치환기는 존재하는 경우에 독립적으로 임의의 치환가능한 페닐 고리 탄소 원자에 결합한다. 하나의 실시태양에서, 각각의 D는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, C4-20 탄수화물, 아릴, 또는 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -8 알킬이다. 보다 전형적으로, 각각의 D는 브로모, 요오도, 카르복실, 또는 히드록실이다.
또한, 화학식 1의 금속 배위결합 잔기에 있어서, E 치환기는 존재하는 경우에 독립적으로 임의의 치환가능한 페닐 고리 탄소 원자에 결합한다. 하나의 실시태양에서, 각각의 E는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 또는 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -8 알킬이다. 보다 전형적으로, 각각의 E는 브로모, 요오도, 카르복실 또는 히드록실이다.
전형적으로, 화학식 1의 금속 배위결합 잔기에 있어서, X1 내지 X4는 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된 메틸렌이다.
화학식 1의 금속 배위결합 잔기의 다른 실시태양에서, q2는 0이다. 따라서, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
금속 배위결합 잔기가 화학식 1에 상응하고, m이 0보다 큰 경우, 일반적으로 각각의 A는 안정성 및 생체분포에 긍정적인 영향을 미치는 치환기인 것이 바람직하다. 각각의 A는 존재하는 경우에 독립적으로 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오 치환기로 치환될 수 있다. 또한, A가 아릴 또는 알킬인 경우, 이들은 각각 다시 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -20 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 화학식 1의 금속 배위결합 잔기에 있어서, A 치환기는 존재하는 경우에 임의의 고리 탄소 원자에 결합한다. 또한, 각각의 고리 탄소 원자는 하나 또는 두개의 A 치환기에 의해 치환될 수 있어서 가능한 A 치환기의 수는 고리 탄소 원자의 수에 따라 달라진다. 하나 이상의 A 치환기를 갖는 화학식 1의 금속 배위결합 잔기의 하나의 실시태양에서, 각각의 A는 독립적으로 하나 이상의 아릴, 케토, 카르복실, 시아노, 니트로, C1 -20 알킬, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 옥시 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -8 알킬이다. 예를 들어, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, 케토, 아미도 및 옥시로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 추가의 예로써, 각각의 A는 메틸일 수 있다.
일반적으로, n의 값이 증가할수록 마크로사이클의 크기가 증가한다. 이러한 방식으로, 마크로사이클의 크기는 배위결합되는 금속의 크기 및 배위결합 능력에 맞도록 제어될 수 있다.
화학식 1의 예시적인 금속 배위결합 잔기는
Figure 112008059843012-PCT00007
를 포함한다.
헤테로시클릭 고리를 포함하는 금속 배위결합 잔기에 추가로, 금속 배위결합 잔기는 별법으로는 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로서 질소 및 탄소의 쇄는 "주쇄(backbone)" 또는 "원자의 쇄"로서 지칭될 수 있다. 전형적으로, 원자의 쇄는 약 4 내지 약 10개의 원자를 포함하며, 상기 원자의 2개 이상이 질소이다. 바람직하게는, 원자의 쇄는 2 내지 4개의 질소 원자를 포함하며, 이 중 하나 이상의 쇄 질소 원자가 치환된다. 주쇄 탄소 원자는 임의로 치환된다.
전형적으로, 주쇄 질소 원자는 2개의 탄소 원자에 의해 각각 다른 것으로부터 분리된다. 이러한 실시태양에서, 금속 배위결합 잔기는 전형적으로 하기 화학 식 2를 갖는다:
Figure 112008059843012-PCT00008
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
n은 O, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 12이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2 내지 Q5는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 포스파이토, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 2의 금속 배위결합 잔기에 있어서, D 치환기는 존재하는 경우에 독립 적으로 임의의 치환가능한 페닐 고리 탄소 원자에 결합한다. 하나의 실시태양에서, 각각의 D는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, C4-20 탄수화물, 아릴, 또는 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -8 알킬이다. 보다 전형적으로, 각각의 D는 브로모, 요오도, 카르복실 또는 히드록실이다.
또한, 화학식 2의 금속 배위결합 잔기에 있어서, E 치환기는 존재하는 경우에 독립적으로 임의의 치환가능한 페닐 고리 탄소 원자에 결합한다. 하나의 실시태양에서, 각각의 E는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 또는 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -8 알킬이다. 보다 전형적으로, 각각의 E는 브로모, 요오도, 카르복실 또는 히드록실이다.
전형적으로, 화학식 2의 금속 배위결합 잔기에 있어서, X1 내지 X4는 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로 또는 히드록실에 의해 임의로 치환된 메틸렌이다.
화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 다른 실시태양에서, q2는 0이다. 따라서, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
금속 배위결합 잔기가 화학식 2에 상응하고, m이 0 초과인 경우, 일반적으로 각각의 A는 안정성 및 생체분포에 긍정적인 영향을 미치는 치환기인 것이 바람직하다. 각각의 A는 존재하는 경우에 독립적으로 하나 이상의 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오 치환기로 치환될 수 있다. 또한, A가 아릴 또는 알킬인 경우, 이들은 각각 다시 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -20 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 화학식 2의 금속 배위결합 잔기에 있어서, A 치환기는 존재하는 경우에 임의의 주쇄 탄소 원자에 결합한다. 또한, 각각의 주쇄 탄소 원자는 하나 또는 두개의 A 치환기에 의해 치환될 수 있어서 가능한 A 치환기의 수는 탄소 원자의 수 에 따라 달라진다. 하나 이상의 A 치환기를 갖는 화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 하나의 실시태양에서, 각각의 A는 독립적으로 하나 이상의 아릴, 케토, 카르복실, 시아노, 니트로, C1 -20 알킬, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 옥시 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -8 알킬이다. 예를 들어, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, 케토, 아미도 및 옥시로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 추가의 예로써, 각각의 A는 메틸일 수 있다.
일반적으로, n의 값이 증가할수록 원자의 쇄의 길이가 증가한다. 이러한 방식으로, 주쇄의 길이는 배위결합되는 금속의 크기 및 배위결합 능력에 맞도록 제어될 수 있다.
임의의 상기 실시태양에 있어서, 금속 배위결합 잔기는 금속 M과 착물화되어 금속 착물을 형성할 수 있다.
금속 배위결합 잔기가 헤테로시클릭 고리이고 금속 M과 착물을 형성하는 하나의 실시태양에서, 착물은 하기 화학식 3을 갖는다.
Figure 112008059843012-PCT00011
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 20이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2 내지 Q4는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q2는 0 내지 4이고, q2 가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 포스파이토, 및 하나 이상의 C1 -2O 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 3에 나타나 있지 않지만, ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기가 독립적으로 금속의 배위결합에 관여할 수 있다. 따라서, 일부 실시 태양에서는 히드록실 또는 티올기 어느 것도 금속의 배위결합에 직접적으로 관여하지 않는 반면, 다른 실시태양에서는 히드록실 또는 티올기 중 하나 또는 둘다가 금속의 배위결합에 관여한다. 선택된 특정 금속 배위결합 잔기 및 선택된 금속의 성질 둘다에 의해 ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기가 금속의 배위결합에 관여하는지 여부가 결정될 것이다. 또한, 금속 배위결합 잔기가 레조르시놀 유도체를 포함하는 경우, 산소 원자 둘다 존재하는 평형(quilibrium)으로 인해 동시에 또는 다른 때에 금속의 결합에 관여한다. 그러나, 히드록실 산소 둘다 동일한 시간에 동일한 금속에 결합하지는 않는다.
별법으로는, 금속 배위결합 잔기가 원자의 쇄를 포함하고, 금속 M과 착물화되는 하나의 실시태양에서, 착물은 하기 화학식 4를 갖는다.
Figure 112008059843012-PCT00013
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 12이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -2O 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2 내지 Q5는 독립적으로
Figure 112008059843012-PCT00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q2는 0 내지 4이고, q2 가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O. Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68. Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166. Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 4에 나타나 있지 않지만, ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기가 독립적으로 금속의 배위결합에 관여할 수 있다. 따라서, 일부 실시태양에서는 단일 ((디)티오)레조르시놀 유도체 상의 히드록실 또는 티올기 중 하나 가 금속의 배위결합에 직접적으로 관여하는 반면, 다른 실시태양에서는 히드록실 또는 티올기 중 다른 하나가 금속의 배위결합에 관여한다. 또 다른 실시태양에서는 두 기 모두가 동시에 또는 다른 때에 관여한다. 예를 들어,
Figure 112008059843012-PCT00015
두개의 산소 원자가 M-O의 절단 및 재형성에 의해 상호전환된다(문자 a, b 및 c는 두 산소 원자 사이의 상호전환을 보다 잘 나타내기 위해서 표시한 것임).
선택된 특정 금속 배위결합 잔기 및 선택된 금속의 성질 둘다에 의해 ((디)티오)레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올기가 금속의 배위결합에 관여하는지 여부가 결정될 것이다. 또한, 금속 배위결합 잔기가 레조르시놀 유도체를 포함하는 경우, 산소 원자 둘다 존재하는 평형으로 인해 동시에 또는 다른 때에 금속의 결합에 관여한다. 그러나, 히드록실 산소 둘다 동일한 시간에 동일한 금속에 결합하지 않는다.
바람직한 착물이 화학식 3 또는 화학식 4에 상응하는지 여부는 전형적으로 배위결합에 선택된 특정 금속에 의존한다. 예를 들어, 이트륨 및 란탄계열 원소의 경우, 화학식 3에 상응하는 착물이 바람직하다. 화학식 3은 또한 철, 구리 및 망간에 바람직한 반면, 화학식 4는 나머지 전이 금속에 대해 바람직한 착물이다. 임 의의 특정 금속에 대해 바람직한 착물은 내인성 이온으로의 금속전이에 대한 가능성과 관련이 있다. 따라서, 화학식 3은 이트륨, 란탄계열 원소 및 갈륨을 포함하나 이에 한정되지 않는 높은 교환 금속으로 보다 큰 안정성을 제공한다. 내인성 이온으로의 금속 전이는 보통의 전이 금속에 큰 관심을 두지 않는다.
3차원 공동을 갖는 마크로시클릭 금속 배위결합 잔기는 종종 안정성이 높은 금속 착물을 형성한다. 이들 착물은 종종 금속 크기 및 배위결합 화학을 기초로 특정 금속 이온에 대한 선택성을 나타내고, 착물을 형성하지 않은 형태의 예비조직화된 형태를 채택하여 금속 착물화를 용이하게 하는 능력을 나타낸다. 적절한 마크로시클릭 금속 배위결합 잔기 및 금속의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 바람직한 n의 값, 및 이에 따른 금속 배위결합 잔기의 크기 또는 길이는 배위결합되는 특정 금속에 따라 달라진다. 이트륨 및 란탄계열 원소의 경우, 예를 들어, n은 바람직하게는 1이다. 전이 금속의 경우, n은 전형적으로 0 또는 1이다. 망간 및 테크네튬의 경우, n은 X1 내지 X4의 값에 따라 0, 1 또는 2이다.
일반적인 합성
이하, ((디)티오)레조르시놀-보유 금속 배위결합 잔기의 제조를 위한 일반적인 합성을 기술한다.
Figure 112008059843012-PCT00016
이 경우에, 금속 킬레이트제의 아민 부분은 사이클렌이고, 보조적인 배위결합 잔기는 카르복시메틸기이고, 레조르시놀-결합 잔기는 우레아 연결기를 통해 생체-지향 담체(상기 반응식에서 "R"로 표시함)에 연결된다.
금속제약 조성물
본 발명의 금속제약 조성물은 제약상 허용되는 담체에 분산된, 금속과 착물을 형성하는 컨쥬게이트를 포함한다. 제약상 허용되는 담체 (당업계에 부형제, 비히클, 보조제, 아쥬반트 또는 희석제로도 알려져 있음)는 전형적으로 제약상 비활성인 물질이며, 조성물에 적절한 경도 또는 형태를 부여하고, 컨쥬게이트의 치료 또는 진단 효능을 감소시키지 않는다. 담체는 일반적으로 포유동물, 특히 인간에게 투여되었을 때 허용되지 않는 부작용, 알레르기성 반응 또는 다른 적절하지 못한 반응을 일으키지 않는다면 "제약상 또는 약리학상 허용되는" 것으로 간주된다.
제약상 허용되는 담체의 선택은 또한 부분적으로 투여 경로에 영향을 받을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 금속제약 조성물은 표적 조직이 투여 경로를 통해 접근가능한 한 임의의 투여 경로에 사용되도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 경로로는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 낭내, 척수내, 복막내 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안내), 방광내, 수막강내, 내장, 폐, 임파선내, 강내, 질, 경요도, 피내, 귀, 유방내, 구강, 동소(orthotopic), 기관내, 병소내, 경피적, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 당업자에 공지되어 있으며, 사용되는 특정 컨쥬게이트, 및 그의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용가능성; 본 조성물로 치료 또는 진단하려는 질환, 장애 또는 상태; 대상체, 그의 연령, 크기 및 일반적 상태; 및 투여 경로와 같은 다수의 요인에 기초하여 선택할 수 있다. 적합한 비수성 제약상 허용되는 극성 용매로는 알코올 (예를 들어, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥사놀, 옥타놀, 아밀렌 수화물, 벤질 알코올, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 라우릴 알 코올, 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 지방 알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤); 아미드 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예를 들어, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세테이트 에스테르, 예컨대 모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴, 지방족 또는 방향족 에스테르, 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트, 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린의 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 지방산 유래의 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스트레이트, 지방산 유래의 PEG 에스테르, 예컨대 PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에톡실화된)30 -60 소르비톨 폴리(올레에이트)2-4, 폴리(옥시에틸렌)15 -20 모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15 -20 모노 12-히드록시스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌)15 -20 모노 리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥 시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(Polysorbate)® 20, 40, 60 또는 80 (ICI 아메리카스(Americas), 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)로부터 입수함), 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 피마자유 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)® EL 용액 또는 크레모포르® RH 40 용액), 당류 지방산 에스테르 (즉, 단당류 (예를 들어, 펜토스, 예컨대 리보스, 리불로스, 아라비노스, 자일로스, 라이조스 및 자일룰로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스, 트리오스, 테트로스, 헵토스 및 옥토스), 이당류 (예를 들어, 수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고당류 또는 이들의 혼합물과 C4-C22 지방산(들) (예를 들어, 포화 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 및 불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 및 리놀레산)의 축합 생성물), 또는 스테로이드성 에스테르); 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 테트라메틸렌술폭시드); 미네랄, 식물성, 동물성, 필수 또는 합성 기원의 오일 (예를 들어, 미네랄 오일, 예컨대 지방족 또는 왁스-기재의 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합된 지방족 및 방향족 기재의 탄화수소, 및 정제된 파라핀 오일, 식물성 오일, 예컨대 아마인, 유동, 홍화, 대두, 피마자, 면실, 땅콩, 평지씨, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 옥수수 배아, 참깨, 퍼식(persic) 및 땅콩 오일, 및 글리세리드, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 동물성 오일, 예컨대 어류, 해양동물, 향유고래, 대구간, 할리버(haliver),스쿠알렌, 스쿠알란, 상어간 오일, 올레산 오일 및 폴리옥시에틸화된 피마자유); 1 내지 30개의 탄소 원자 및 임의로는 하나 초과의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할라이드; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; ω-3 다중불포화된 지방산(예를 들어, α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르 (솔루톨(Solutol)® HS-15, 바스프(BASF; 독일 루드빅샤펜 소재)로부터 입수함); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 나트륨 라우레이트; 나트륨 올레에이트; 또는 소르비탄 모노올레에이트가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 제약상 허용되는 용매는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [The Chemotherapy Source Book (Williams ＆ Wilkens Publishing)], [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)], [Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)], [The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman ＆ Gilman, McGraw Hill Publishing)], [Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)], [Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995)], [The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)], [A.J. Spiegel et al., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)]에서 확인할 수 있다.
투여량
본 발명의 제약 조성물의 투여에 사용되는 투여량 및 처방은 질환의 진단 또는 치료에 있어 숙련된 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 컨쥬게이트의 투여량은 수혜자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 수반되는 치료의 종류, 만약 있다면 치료 횟수, 및 목적하는 효과의 특성에 따라 달라질 것으로 이해된다. 임의의 투여 방식에 있어, 전달되는 컨쥬게이트의 실제량 뿐만 아니라 본원에 기재된 유리한 효과를 달성하는데 필요한 투여 계획은 또한 부분적으로는 컨쥬게이트의 생체이용가능성, 치료 또는 진단되는 장애, 목적하는 치료 또는 진단 투여량, 및 당업자에게 명 백할 것인 다른 요인과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서 동물, 특히 인간에게 투여되는 투여량은 동물에서 적당한 기간에 걸쳐 목적하는 치료 또는 진단 반응을 나타내기에 충분해야 한다.
적합한 양의 방사성을 갖는 본 발명에 의해 제공되는 방사성 동위원소 표지된 신티그램 촬영 영상화제가 제공된다. 진단 방사성 착물 형성에 있어, 일반적으로는 약 0.01 밀리퀴리 (mCi)/mL 내지 100 mCi/mL 농도의 방사성을 함유하는 용액에서 방사성 착물을 형성하는 것인 바람직하다. 일반적으로, 투여되는 단위 투여량은 약 0.01 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 약 1 mCi 내지 약 30 mCi의 방사성을 갖는다. 단위 투여량으로 주입되는 용액은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다. 투여에 적절한 방사성 동위원소 표지된 컨쥬게이트의 양은 신속하게 제거되는 컨쥬게이트가 덜 신속하게 제거되는 것보다 높은 투여량이 투여될 필요가 있을 수 있다는 점에서 선택된 컨쥬게이트의 분포 프로파일에 따라 달라진다. 생체내 분포 및 국지화는 투여 후의 적절한 시점, 비-표적 조직에서의 제거 속도에 대한 표적 부위에서의 축적 속도에 따라 통상적으로는 30 분과 180 분 사이에 표준 신티그램 촬영 기술에 따라 추적할 수 있다.
전형적으로, In-111 진단 투여량은 3 내지 6 mCi인 반면, 전형적인 Tc-99m 투여량은 10 내지 30 mCi이다. 일반적으로, 방사성제약의 방사선치료 투여량은 종양 및 주사 주기 횟수에 따라 크게 달라진다. 예를 들어, Y-90의 누적 투여량은 약 100 내지 600 mCi (20 내지 150 mCi/투여량) 범위인 반면, Lu-177의 누적 투여량은 약 200 내지 800 mCi (50 내지 200 mCi/투여량) 범위이다.
키트
편의를 위해, 본 발명의 금속제약 조성물은 필요한 성분을 일부 또는 모두 함유하는 키트의 형태로 사용자에게 제공될 수 있다. 키트의 사용은 특히 일부 성분, 예를 들어, 방사성 동위원소가 특히 배합되는 경우에 제한된 저장 수명을 갖기 때문에 편리하다. 따라서, 키트는 하기 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 컨쥬게이트, (ii) 컨쥬게이트에 배위결합되거나 또는 컨쥬게이트에 의한 배위결합에 사용되는 금속, (iii) 담체 용액, 및 (iv) 이들의 조성 및 사용에 관한 설명서. 금속에 따라, 컨쥬게이트와의 반응에 사용되는 금속 제조에 환원제가 필요할 수 있다. 환원제의 예로는 Ce(III), Fe(II), Cu(I), Ti(III), Sb(III) 및 Sn(II)이 있다. 이들 중에서, Sn(II)이 특히 바람직하다. 종종 키트의 성분은 단일 투여 형태 (예를 들어, 각각의 성분이 개별 바이알에 포함됨)이다.
안정성 때문에, 컨쥬게이트는 무수 동결건조된 상태로 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 사용자는 이후에 담체 또는 다른 용액을 첨가하여 컨쥬게이트를 재구성할 수 있다.
적합한 방사성 핵종의 짧은 반감기 때문에, 키트를 방사성 핵종 없이 사용자에게 제공하는 것이 가장 편리할 수도 있을 것이다. 방사성 핵종은 절차에 필요한 경우에 이후에 개별적으로 주문한다. 다르게는, 방사성 핵종이 키트에 포함된 경우, 키트는 요구되기 직전에 사용자에게 전달하는 것이 가장 바람직할 것이다.
금속 배위결합 잔기, 생체분자, 반응성 친전자체 (예를 들어, 활성 우레아, 활성 에스테르, 활성 알킬할라이드, 및 산 염화물), 금속 및 탈보호 산 이외에, 본 발명의 키트는 전형적으로 완충제를 포함한다. 완충제의 예로는 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트가 있다.
키트는 임의로는 최종 실시 사용자에 의한 방사성제약 합성의 용이함, 키트 제작의 용이함, 키트의 저장 수명, 또는 방사성제약의 안정성 또는 저장 수명을 개선시키는 다른 성분을 함유하기도 한다. 이러한 본 발명의 성분은 동결건조 보조제 (예를 들어, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, 피콜(Ficoll) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)); 안정화 보조제 (예를 들어, 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 나트륨 바이술피트, 나트륨 메타바이술피트, 겐티스산 및 이노시톨); 및 세균 발육 저지제 (예를 들어, 벤질 알코올, 염화벤즈알코늄, 클로르부탄올, 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤)을 포함한다.
전형적으로, 컨쥬게이트가 키트로 제제화되는 경우, 키트는 활성 우레아 기를 갖는 보호된 금속 배위결합 잔기, 탈보호 산, 완충제, 및 방사성 금속 (예컨대, In-111, Y-90 또는 Lu-177 등)의 용액으로 이루어진 다수의 바이알을 포함한다. 실제로, 사용자는 금속 배위결합 잔기를 함유하는 바이알을 택해 반응성 아미노 (NH2)기를 보유하는 관심있는 생체-지향 담체의 용액을 첨가할 것이다. 컨쥬게이션이 완료되면, 탈보호 산을 첨가하여 탈보호시킨 후에 방사성 금속을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 완충시켜 금속 킬레이트제에 의해 방사성 금속의 착물 형성을 완료시킨다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않은 한, 구조식의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 고려된다. 본 발명의 화합물의 제조에 이용되는 방법 및 이때 만들어진 중간체가 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본원에 기재된 알킬기는 바람직하게는 주쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 최대 20개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "아미도"는 치환된 아미도 잔기를 포함하고, 이때 치환기는 하나 이상의 아릴 및 C1 -20 알킬 등을 포함하고, 이들은 각각 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, C1 -20 알킬, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "아미노"는 치환된 아미노 잔기를 포함하고, 이때 치환기는 하나 이상의 아릴 및 C1 -20 알킬 등을 포함하고, 이들은 각각 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, C1 -20 알킬, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "아릴" 또는 "아르"는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족기, 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 나타내며, 예를 들어, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐 또는 치환된 나프틸이 있다. 페닐 및 치환된 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.
용어 "착물"은 금속과 착물을 형성하거나 또는 배위결합된 본 발명의 금속 배위결합 잔기, 예를 들어, 화학식 1의 금속 배위결합 잔기를 지칭한다. 금속은 전형적으로 방사성 동위원소 또는 상자성 금속 이온이다.
용어 "컨쥬게이트"는 금속 배위결합 잔기가 금속과 착물을 형성하는지 또는 형성하지 않는지 여부와 관계없이 생체-지향 담체 (생체분자)에 결합된 본 발명의 금속 배위결합 잔기, 예를 들어, 화학식 1의 금속 배위결합 잔기를 지칭한다. 본 발명에 있어서, 금속 배위결합 잔기는 우레아 잔기에 의해 생체-지향 담체에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "할 로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
단독으로 다른 기의 부분으로 본 명세서에서 사용된 것으로서 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되고 완전하게 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 고리 내에 1 내지 5개의 질소 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로시클릭의 예로는 마크로시클릭, 사이클렌, DOTA, DOTMA, DOTP 및 TETA가 있다.
본 명세서에 기재된 "헤테로치환된 알킬" 잔기는 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자에 공유 결합되어 있고 임의로는 수소를 갖는 알킬기이고, 상기 헤테로원자는 예를 들면 질소 원자이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "금속제약"은 금속을 포함하는 제약상 허용되는 화합물을 지칭하며, 상기 화합물은 영상화 또는 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "레조르시놀 유도체"는 m-디히드록시벤젠 잔기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "티오레조르시놀 유도체"는 히드록실기 중 하나가 티올 잔기로 치환된 레조르시놀 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "디티오레조르시놀 유도체"는 두개의 히드록실기가 티올기로 치환된 레조르시놀 유도체를 포함한다.
하긴 실시예는 예언적인 것이다.
실시예 1
Figure 112008059843012-PCT00017
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산, 트리스(1,1-디메틸에틸) 에스테르를 염기로서 중탄산나트륨을 사용하여 아세토니트릴 중 2-(브로모메틸)-1,3-디-tert-부톡시-5-니트로벤젠과 반응시켰다. 생성된 생성물을 결정화하여 반응 혼합물로부터 단리시키고, 히드라진 및 라니 니켈로 처리하여 니트로기를 환원시켰다. 생성된 아닐린을 CDI로 처리하고, 그 중간체를 봄베신1 -14(lys3)와 반응시켰다. 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 트리플루오로아세트산:디클로로메탄의 1:1 혼합물 중에 용해시킨 후, 증발시켜 탈보호된 리간드-컨쥬게이트를 얻었다. 이를 인듐-111과 반응시켜 GRP-양성 암 검출을 위한 예언적 진단제를 얻었다
실시예 2
Figure 112008059843012-PCT00018
사이클렌을 2-(브로모메틸)-1,3-디-t-부톡시벤젠으로 선택적으로 트리알킬화하여 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(2-일(1,3-디-t-부톡시벤젠메틸)을 얻었다. 이러한 아민을 t-부틸 4-(브로모메틸)-3,5-디-t-부톡시벤조에이트로 알킬화하였다. 호르톤(Horton) 등의 문헌[JOC, 68 (18), 7108-7111, 2003]에 따라, t-부틸 에스테르를 포름산 및 5'-카르바모일-개질된 CNCbl의 아미노 에테르에 공액된 생성 카르복실산으로 처리하여 제거하였다. t-부틸 에테르기를 트리플 루오로에탄올 중 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하여 제거하였다.

Claims (35)

  1. 생체-지향 담체, 금속 배위결합 잔기, 및 상기 금속 배위결합 잔기를 상기 담체에 화학적으로 연결시키는 연결기를 포함하며, 상기 금속 배위결합 잔기는 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 포함하는 컨쥬게이트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생체-지향 담체가 이미다졸, 트리아졸, 항체, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 비타민, 호르몬, 약물 및 작은 유기 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨쥬게이트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 컨쥬게이트가 1개 초과의 생체-지향 담체를 포함하는 컨쥬게이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 폴리카르복실산인 컨쥬게이트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 EDTA, DTPA, DCTA, DOTA, TETA, 또는 이들의 유사체 또는 상동체로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨쥬게이트.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 트리 아자- 또는 테트라자- 마크로사이클인 컨쥬게이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 방사성 동위원소 또는 상자성 금속으로 이루어진 금속과 착물을 형성하는 컨쥬게이트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 금속이 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨쥬게이트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하는 컨쥬게이트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 9 내지 15개의 고리 원자를 포함하고, 이들 고리 원자 중 3개 이상이 질소인 컨쥬게이트.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 3 내지 5개의 고리 질소 원자를 포함하는 컨쥬게이트.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 탄소 원자에서 임의로 치환되는 컨쥬게이트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 질소 원자에서 치환되는 컨쥬게이트.
  14. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 하기 화학식 1의 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하는 컨쥬게이트.
    <화학식 1>
    Figure 112008059843012-PCT00019
    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅 토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q4는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00020
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함하는 컨쥬게이트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 4 내지 10개의 원자를 포함하고, 상기 원자 중 2개 이상이 질소인 컨쥬게이트.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 2 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 컨쥬게이트.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되는 컨쥬게이트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 하나 이상의 질소 원자에서 치환되는 컨쥬게이트.
  20. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 하기 화학식 2의 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함하는 컨쥬게이트.
    <화학식 2>
    Figure 112008059843012-PCT00021
    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 O, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술 페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q5는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00022
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제1항에 있어서, 상기 연결기가 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 우레아, 티오우레아, 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 아미노, 아미도, 우레아, 및 티오우레아기가 아릴, C1 -7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1 -7 알콕시알킬로 임의로 치환되는 컨쥬게이트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 연결기가 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 티오우레아 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨쥬게이트.
  23. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 금속 M과 착물화되어 하기 화학식 3의 금속 착물을 형성하는 컨쥬게이트.
    <화학식 3>
    Figure 112008059843012-PCT00023
    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q4는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00024
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2 가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -2O 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제1항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 금속 M과 착물화되어 하기 화학식 4의 금속 착물을 형성하는 컨쥬게이트.
    <화학식 4>
    Figure 112008059843012-PCT00025
    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -20 탄수화물, 머캅 토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4 -2O 탄수화물, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q5는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00026
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2 가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 에테르, C4 -20 탄수화물, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O. Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68. Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166. Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 배위결합 착물이 레조르시놀 유도체를 포함하는 컨쥬게이트.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 암의 진단에 사용하기 위한 제약 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  29. 레조르시놀, 티오레조르시놀, 또는 디티오레조르시놀 유도체를 갖는 금속 배위결합 잔기, 반응성 친전자체, 탈보호 산, 및 완충제를 포함하고, 상기 금속 배위결합 잔기가 하기 화학식 1 또는 화학식 2 중 하나를 포함하는 키트.
    <화학식 1>
    Figure 112008059843012-PCT00027
    (상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클 로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q4는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00028
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    <화학식 2>
    Figure 112008059843012-PCT00029
    (상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n은 O, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, m이 0 초과인 경우, 각각의 A는 하나 이상의 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    q는 0 내지 3이고, q가 0 초과인 경우, 각각의 D는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 아릴, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 이때 치환기는 아릴, C1 -2O 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2 내지 Q5는 독립적으로
    Figure 112008059843012-PCT00030
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q2는 0 내지 4이고, q2가 0 초과인 경우, 각각의 E는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 포스페이토, 및 하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이토로 임의로 치환된 C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  30. 제29항에 있어서, 상기 완충제가 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트로 이 루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 반응성 친전자체가 활성 우레아, 활성 에스테르 및 활성 알킬할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기, 반응성 친전자체, 탈보호 산, 및 완충제가 단위 투여 형태로 존재하는 키트.
  33. 제29항 내지 제32항에 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 방사성 금속의 용액을 추가로 포함하는 키트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 방사성 금속이 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 금속 배위결합 잔기가 레조르시놀 유도체를 포함하는 키트.
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