JP2009527559A - 二官能性レソルシノール、チオレソルシノールおよびジチオレソルシノール誘導体金属キレート形成性結合体 - Google Patents
二官能性レソルシノール、チオレソルシノールおよびジチオレソルシノール誘導体金属キレート形成性結合体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、一般に金属含有医薬用診断剤または治療剤として使用するための金属キレート形成性結合体(conjugate)に関する。
本発明は、診断もしくは治療用の金属含有薬剤、または磁気共鳴イメージング造影剤で使用するための、金属と配位錯体を速やかに形成することができる結合体を提供する。結合体は、組織型、器官、または生物学的に発現された他の組成物もしくは受容体にin vivoで結合する、生体分子と呼ばれることもある生体指向性担体(bio−directing carrier)に金属イオンを結合させるための2官能性キレート剤(BFC)としても機能することができる。本発明の金属を含有する標的特異性薬剤は、磁気共鳴イメージングもしくはシンチグラフィーによる疾患診断、または全身放射線療法による疾患治療において有用である。
Lは、金属配位部分を生体指向性担体に直接的にまたは間接的に共有結合させ、
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄である。
上記の通り、本発明の結合体は、結合体を所望の組織、器官、受容体、または生物学的に発現された他の組成物標的に誘導する生体分子としても知られている、1つまたは複数の生体指向性担体を含む。理想的には、担体は標的とする器官または組織部位に対して選択的または特異的である。
上記の通り、生体指向性担体は、リンカーLを介して金属配位部分の((ジ)チオ)レソルシノール誘導体に共有結合している。リンカーは、好ましくは((ジ)チオ)レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および/またはチオール基にメタである位置に結合しているが、本発明では、((ジ)チオ)レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および/またはチオール基に対してオルトである位置のいずれかに結合していることが意図される。
in vivoもしくはin vitroでの診断手法で検出することができ、または疾患の治療的処置で有用である任意の金属を、この結合体内の金属として使用することができる。特に、ヒトもしくは動物の体内でまたはin vitro診断検査で診断結果または治療応答をもたらすことができる任意の放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンを使用することができる。意図する目的に基づいて適切な金属を選択することは、当業者に公知である。一実施形態では、金属は、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される。例えば、金属は、Y−90、In−111、Tc−99m、Re−186、Re−188、Cu−64、Ga−67、Ga−68、およびLu−177からなる群より選択することができる。別の例としては、金属は、より限定的な群から選択することができ、例えばY−90、In−111、Tc−99m、Re−186、Cu−64、Ga−67、およびLu−177、またはY−90、In−111、およびTc−99mであってよい。別の実施形態では、イットリウムおよびインジウムなど、酸素と不安定な結合を形成する金属が、((ジ)チオ)レソルシノール誘導体を有する金属配位部分に適した金属である。
金属配位部分は、1つまたは複数の金属を生理的条件下で錯化(「配位」とも呼ばれる)するために使用される((ジ)チオ)レソルシノール誘導体を有する任意の部分であり得る。好ましくは、金属配位部分は、金属と共に熱力学的および動力学的に安定な錯体を形成して、錯体を生理的条件下でインタクトで維持する。そうでない場合、配位金属の全身放出が起こる可能性がある。
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜20であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト(sulfato)、スルフィト(sulfito)、ホスファト(phosphato)、ホスフィト(phosphito)、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、およびX4は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q4は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される。
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜12であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q5は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、ホスフィト、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト(phospito)、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される。
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜20であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、およびX4は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q4は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、ホスフィト、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファートのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
Mは、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される。
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜12であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q5は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
Mは、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される。
((ジ)チオ)レソルシノールを有する金属配位部分を調製するための一般合成を下記に示す。
本発明の金属含有薬学的組成物は、金属と錯体を形成し、薬学的に受容可能な担体中に分散している結合体を含む。当技術分野で賦形剤、ビヒクル、補助剤(auxiliary)、アジュバント、または希釈剤としても知られている薬学的に受容可能な担体は、通常は薬剤として不活性であり、適切な粘稠性を付与し、または組成物に形成し、結合体の治療または診断の有効性を低減しない物質である。担体は、一般に、哺乳類、特にヒトに投与したとき許容しがたい有害反応、アレルギー反応、または他の不都合な反応を起こさない場合「薬学的または薬理学的に受容可能である」とみなされる。
本発明の薬学的組成物の投与に関する投与量およびレジメンは、疾患の診断または治療の技術者によって容易に決定することができる。結合体の用量は、レシピエントの年齢、性別、健康、および体重、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、および所望の効果の性質に依存することは理解されよう。いずれの投与モードの場合でも、本明細書に記載する有利な効果を実現するのに必要な結合体の実際に送達される量、および投与スケジュールは、一部には結合体のバイオアベイラビリティ、治療または診断される障害、所望の治療または診断用投与量のような要因、および当業者に明らかな他の要因にも依存する。本発明の場合、動物、特にヒトに投与される投与量は、動物において適正な期間にわたって所望の治療または診断応答に影響するのに十分な程度でなければならない。
便宜上、本発明の金属含有薬学的組成物を、必要な成分の一部または全部を含有するキットの形で使用者に提供することができる。成分の一部、例えば放射性同位体の貯蔵寿命が、特に組合せの場合に限定されるので、キットの使用は特に好都合である。したがって、キットは、下記の構成要素の1つまたは複数を含むことがある:(i)結合体、(ii)結合体に配位しているか、または結合体による配位のための金属、(iii)担体溶液、ならびに(iv)それらの組合せおよび使用のための指示書。金属に応じて、還元剤は、結合体との反応のための金属を調製するのに必要である場合がある。還元剤としては例えば、Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)、およびSn(II)が挙げられる。これらのうち、Sn(II)が特に好ましい。キットの成分は、単位投薬形態(例えば、個別のバイアルにそれぞれの成分)であることが多い。
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を有することがある。不斉置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離することができる。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体は記載しており、異性体の混合物として、または別々の異性体の形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体の形態が、具体的に記載されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形、およびすべての幾何異性体の形態が意図されている。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびそこで作製される中間体は、本発明の一部分とみなされる。
Claims (35)
- 生体指向性担体、金属配位部分、および該金属配位部分を該担体に化学的に結合させるリンカーを含む結合体であって、該金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含む、結合体。
- 前記生体指向性担体が、イミダゾール、トリアゾール、抗体、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ビタミン、ホルモン、薬物、および有機低分子からなる群より選択される、請求項1に記載の結合体。
- 前記結合体が1つを超える生体指向性担体を含む、請求項1に記載の結合体。
- 前記金属配位部分がポリカルボン酸である、請求項1から3のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が、EDTA、DTPA、DCTA、DOTA、TETA、またはそれらの類似体もしくは同族体からなる群より選択される、請求項4に記載の結合体。
- 前記金属配位部分がトリアザまたはテトラザ大員環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が金属と錯体を形成し、該金属が放射性同位体または常磁性金属からなる、請求項1から6のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記金属が、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される、請求項7に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が置換ヘテロ環を含む、請求項1に記載の結合体。
- 前記ヘテロ環が9〜15個の環原子を含み、該環原子の少なくとも3個が窒素である、請求項9に記載の結合体。
- 前記ヘテロ環が3〜5個の環窒素原子を含む、請求項9または10に記載の結合体。
- 前記ヘテロ環が、1つまたは複数の環炭素原子において場合によって置換されている、請求項9から11のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記ヘテロ環が、1つまたは複数の環窒素原子において置換されている、請求項12に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が、下記の構造を有する置換ヘテロ環:
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜20であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、およびX4は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q4は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される]を含む、請求項1に記載の結合体。 - 前記金属配位部分が炭素原子および窒素原子の置換鎖を含む、請求項1に記載の結合体。
- 前記置換鎖が4〜10個の原子を含み、該原子の少なくとも2個が窒素である、請求項15に記載の結合体。
- 前記置換鎖が2〜4個の窒素原子を含む、請求項15または16に記載の結合体。
- 前記置換鎖が、1つまたは複数の炭素原子において場合によって置換されている、請求項15から17のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記置換鎖が、1つまたは複数の窒素原子において置換されている、請求項18に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が、下記の構造を有する炭素原子および窒素原子の置換鎖:
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜12であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q5は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される]を含む、請求項1に記載の結合体。 - 前記リンカーが、C1〜10アルキレン、酸素、硫黄、ケト、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、およびエステルからなる群より選択され、該アルキレン、アミノ、アミド、尿素、およびチオ尿素基は、アリール、C1〜7アルキル、C1〜7ヒドロキシアルキル、またはC1〜7アルコキシアルキルで場合によって置換されている、請求項1に記載の結合体。
- 前記リンカーが、C1〜10アルキレン、酸素、硫黄、ケト、アミノ、アミド、チオ尿素、およびエステルからなる群より選択される、請求項21に記載の結合体。
- 前記金属配位部分が金属Mと錯体を形成して、次式を有する金属錯体:
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜20であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、およびX4は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q4は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスフェートのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
Mは、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される]を形成する、請求項1に記載の結合体。 - 前記金属配位部分が金属Mと錯体を形成して、次式を有する金属錯体:
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜12であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、C4〜20炭水化物、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、C4〜20炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q5は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、C4〜20炭水化物、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
Mは、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される]を形成する、請求項1に記載の結合体。 - 前記金属配位錯体がレソルシノール誘導体を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の結合体。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の結合体および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 癌の診断で使用するための請求項26に記載の薬学的組成物。
- 癌の治療で使用するための請求項26に記載の薬学的組成物。
- レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を有する金属配位部分、反応性求電子物質、脱保護用酸、および緩衝剤を含むキットであって、該金属配位部分が、下記の構造:
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜20であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、およびX4は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q4は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスフェートのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される];あるいは
Zはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり;
nは、0、1、または2であり;
mは0〜12であり、mが0を超える場合、Aはそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり;
qは0〜3であり、qが0を超える場合、Dはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオからなる群より選択され;
Q2〜Q5は独立に、
q2は0〜4であり、q2が0を超える場合、Eはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、ならびにC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの1つまたは複数で場合によって置換されているC1〜20アルキルからなる群より選択される]の1つを含むキット。 - 前記緩衝剤が、シトラート、ホスファートおよびボラートからなる群より選択される、請求項29に記載のキット。
- 前記反応性求電子物質が、活性尿素、活性エステル、および活性ハロゲン化アルキルからなる群より選択される、請求項29または30に記載のキット。
- 前記金属配位部分、前記反応性求電子物質、前記脱保護用酸、および前記緩衝剤が単位投薬形態である、請求項29から31のいずれか一項に記載のキット。
- さらに、放射性金属の溶液を含む、請求項29から32のいずれか一項に記載のキット。
- 前記放射性金属が、Lu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、As、およびAs−211からなる群より選択される、請求項33に記載のキット。
- 前記金属配位部分がレソルシノール誘導体を含む、請求項34に記載のキット。
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