RU2815053C2 - Состав контрастных средств и способ его получения - Google Patents
Состав контрастных средств и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815053C2 RU2815053C2 RU2021117330A RU2021117330A RU2815053C2 RU 2815053 C2 RU2815053 C2 RU 2815053C2 RU 2021117330 A RU2021117330 A RU 2021117330A RU 2021117330 A RU2021117330 A RU 2021117330A RU 2815053 C2 RU2815053 C2 RU 2815053C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- do3a
- derived
- inclusive
- formula
- tetrachelate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 216
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 208
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 185
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 135
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- -1 gadolinium ions Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims abstract description 19
- GCLKDXFGQNCFQW-CTHHTMFSSA-L calcium 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,3S)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate hydron Chemical compound [H+].[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GCLKDXFGQNCFQW-CTHHTMFSSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 229950006450 calcobutrol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 80
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 39
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 8
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 35
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 49
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010736 Chelating Activity Effects 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QLAFITOLRQQGTE-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);trisulfate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QLAFITOLRQQGTE-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 2
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 1
- AQOXEJNYXXLRQQ-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 AQOXEJNYXXLRQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052773 Promethium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000013154 diagnostic monitoring Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940096814 gadobenate dimeglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016115 gadoterate meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001547 gadoxetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N promethium atom Chemical compound [Pm] VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N thulium atom Chemical compound [Tm] FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, который выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-c) или его соль, или их смесь. Указанный состав содержит фармацевтически приемлемый растворитель и необязательно содержит буфер и по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренное как доля относительно общей концентрации ионов парамагнитного металла в составе, и где полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно). Также изобретение относится к способу получения указанного жидкого фармацевтического состава, к способу визуализации всего организма индивидуума или части организма. Кроме того, изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), в которой R1 является таким, как указано в формуле изобретения, и где указанный состав содержит субстехиометрический хелат, выбранный из хелатов формулы Gd3-II-a, Gd2-II-a и Gd-II-a и тетралиганда формулы (II-а). Также изобретение относится к полученному из DO3A тетрахелату с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния формулы Gd3-II-a, Gd2-II-a и Gd-II-a и применению указанных тетрахелатов и тетралиганда формулы (II-а) для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии. Технический результат изобретения заключается в достижении отсутствия свободного парамагнитного иона металла в составе, низкой вязкости состава, изотоничности состава плазме крови и более высокой стабильности состава. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к составам контрастных средств, в частности, хелатов ионов парамагнитных металлов, в частности, для магнитно-резонансной томографии, и к промышленно применимым способам получения указанных составов.
Предпосылки создания изобретения
Известны различные контрастные средства на основе хелатов лантанидов (парамагнитных металлов), в частности хелатов гадолиния, описанные, например, в документе Патент США №4,647,447. Эти продукты называются GBCA (контрастные средства на основе гадолиния). Некоторые GBCA были одобрены для клинического использования и коммерчески доступны: в частности, линейные Gd-хелаты, такие как гадопентетат димеглумин (Magnevist®, на основе DTPA), гадодиамид (Omniscan®, на основе DTPA-BMA), гадоверсетамид (OptiMARK®, на основе DTPA-BMEA) и, в частности, макроциклические Gd-хелаты, гадотерат меглумина (Dotarem®, на основе DOTA), гадотеридол (ProHance®, на основе HP-DO3A), гадобутрол (Gadovist®, на основе BT-DO3A, бутрол), гадоксетовая кислота (Primovist®, на основе ЕОВ-DTPA) и гадобенат димеглумина (MultiHance®, на основе ВОРТА).
Эти соединения в остальной части текста будут называться без исключения «Gd-хелатами» или «хелатами», а их лиганды - «хелатирующими лигандами».
Некоторые GBCA описаны в следующих документах Пат. США №6,440,956, Пат. США №5,403,572, ЕР 0438206, WO 93/011800.
Контрастные средства для магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут характеризоваться их продольной (r1) и поперечной (r2) релаксирующей способностью. Релаксирующая способность представляет собой степень, в которой средство может увеличивать константу скорости продольной или поперечной релаксации воды (R1=1/T1 или R2=1/T2, соответственно), приведенную к концентрации контрастного средства. Релаксирующая способность является мерой эффективности контрастного средства (Jacques V. и соавт. Invest. Radiol. 2010 окт.; 45 (10): 613 624). Различные GBCA различаются, например, своей релаксирующей способностью, которая зависит от таких факторов, как напряженность магнитного поля, температура и различные внутренние факторы хелатов металлов. Параметрами, влияющими на внутреннюю релаксирующую способность, в основном являются количество молекул воды, непосредственно связанных с гадолинием (так называемая вода во внутренней сфере, q), среднее время пребывания молекул воды во внутренней сфере (τm), количество и время пребывания молекул воды во второй гидратационной сфере (так называемой второй сферой воды) и вращательная диффузия (τr) (Helm L. и соавт., Future Med. Chem. 2010; 2: 385-396). С точки зрения их релаксирующей способности коммерчески доступные GBCA похожи друг на друга и находятся в диапазоне от 4 до 7 л ммоль-1с-1.
Еще одной характеристикой GBCA является комплексная стабильность Gd-хелата.
В некоторых GBCA небольшие количества свободных ионов гадолиния могут высвобождаться после введения пациенту или может произойти декомплексация во время хранения/транспортировки. Это привело к поиску технических решений для ограничения воздействия свободных ионов металлов с целью безопасного решения сложной технической проблемы переносимости у пациента. Например, с 2006 года патологическое состояние, известное как НСФ (нефрогенный системный фиброз), было по меньшей мере частично связано с введением GBCA и последующим присутствием гадолиния в организме. Это заболевание привело к предупреждению органов здравоохранения о конкретных GBCA, используемых у пациентов с пониженной функцией почек или без нее. Другим примером является накопление гадолиния в головном мозге, которое наблюдалось после многократного введения определенных линейных GBCA. Поскольку введение контрастных средств часто повторяется во время курса лечения пациента для руководства и мониторинга эффективности терапевтического лечения, риск воздействия на пациента свободных ионов гадолиния увеличивается.
Всегда нужно учитывать сложную проблему толерантности к новым GBCA.
Как описано в настоящей заявке разработка новых контрастных средств с высокой релаксирующей способностью и более высокой эффективностью может привести к значительному снижению вводимой дозы и, таким образом, к снижению риска накопления Gd в организме.
Другой стратегией ограничения этого риска является выбор хелатов лантаноидов, которые обладают максимально возможной термодинамической стабильностью и кинетической инертностью. Это связано с тем, что чем выше стабильность и инертность хелата, тем меньше высвобождаемое со временем количество лантаноида.
Некоторые стратегии улучшения толерантности к Gd-хелату описаны, например, в US 5,876,695 и WO 2009/103744, в которых раскрыты составы, содержащие избыток свободного хелатирующего лиганда, предназначенные для ингибирования нежелательного накопления гадолиния путем образования комплекса с любым высвобожденным гадолинием. В патенте США №5,876,695 описан избыток линейного хелатирующего лиганда, в частности свободного DTPA. Эта стратегия составления была использована для коммерческих продуктов, таких как Magnevist®. В заявке WO 2009/103744 описана подобная стратегия составления, основанная на добавлении свободного хелатирующего лиганда, в частности свободного DOTА, чтобы иметь очень небольшой избыток указанного свободного хелатирующего лиганда для образования комплекса с любым высвобожденным металлом, что приводит к нулевой концентрации свободного гадолиния. Тем не менее, некоторые хелатирующие лиганды могут также иметь профиль токсичности, ограничивающий количество свободного лиганда, которое может быть добавлено в состав.
В US 2004/0170566, ЕР 0454078 и US 5,876,695 описаны составы, содержащие «слабые» комплексы или соли хелатирующих лигандов и переходных металлов или щелочно-земельных металлов с гораздо более низкой термодинамической стабильностью, чем соответствующий Gd-хелат. Эти «слабые» комплексы (например, Са-, Zn-, Na- или Mg-комплексы) подвергаются трансметаллированию в присутствии свободного лантаноида, поскольку они термодинамически более стабильны.
В US 2016/0101196А1 описан состав композиции, содержащей моно-Gd-комплекс, полученный из РСТА, а также кальциевый комплекс 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (Ca-DOTA).
Краткое описание изобретения
Заявитель провел исследования конкретного случая тетрахелатов, полученных из DO3A, как описано в WO 2016/193190 и WO 2018/096082. Описанные выше стратегии были разработаны только для мономерных Gd-хелатов, а не для тетрахелатов, полученных из DO3A, как описано в настоящей заявке.
В настоящее время было обнаружено, как описано в данной заявке, что различные варианты осуществления составов настоящего описания обладают неожиданными и полезными свойствами.
В настоящей заявке описаны фармацевтические составы, содержащие тетрахелаты ионов лантаноидов на основе DO3A, которые раскрыты в WO 2016/193190 и WO 2018/096082, демонстрирующие высокую релаксирующую способность, а также другие полезные свойства для использования в качестве контрастного средства в процедурах медицинской визуализации, например в магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В соответствии с одним вариантом осуществления описаны составы, содержащие небольшие количества средства, улавливающего ионы лантаноидов, такого как средство, улавливающее ионы, содержащее хелатирующий лиганд, который образует прочный комплекс со свободным ионом лантаноида. Улавливающее средство может содержать свободную форму хелатирующего лиганда (т.е., лиганд в незакомплексованной форме) и/или лиганд в виде комплекса со слабо связывающимся ионом металла, таким как ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов или слабосвязанные ионы переходных металлов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заявителем было обнаружено, что добавление небольших количеств кальциевого комплекса 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (Ca-BT-DO3A, Калькобутрол) к составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, описанный в настоящей заявке, такой как тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A, обеспечивает отсутствие свободного парамагнитного иона металла в составе, в частности, в растворе для инъекций, сохраняя при этом уровни эффективности в качестве контрастного средства в процедурах медицинской визуализации.
В соответствии с другими вариантами осуществления аналогичные эффекты могут быть достигнуты, когда состав содержит полихелат, который представляет собой хелат, имеющий более одного хелатного участка с металлом, т.е. имеющий 2-64 хелатных участков с металлом, и включает количества хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, которые обеспечивают достаточную хелатирующую активность для связывания любых свободных ионов парамагнитных металлов в составе.
В соответствии с другими вариантами осуществления аналогичные эффекты могут быть достигнуты, когда состав содержит тетрахелат, полученный из DO3A, такой как тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A, и включает количества хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов (т.е. 0, 1, 2 или 3 иона парамагнитных металлов), которые обеспечивают достаточную хелатирующую активность для связывания любых свободных ионов парамагнитных металлов в составе. В других вариантах осуществления количество хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов может иметь соответствующее количество от одного до четырех слабо связывающихся ионов металла, как описано в настоящей заявке.
Фармацевтические составы некоторых вариантов осуществления имеют концентрацию свободного парамагнитного металла меньше или равную 5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 5 част. на млн. (масс./об.) (включительно), а в некоторых вариантах осуществления меньше чем или равную 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), а в некоторых вариантах осуществления меньше чем или равную 0,5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 0,5 част. на млн. (масс./об.) (включительно).
В соответствии с различными вариантами осуществления было обнаружено, что вязкость фармацевтических составов настоящего описания лишь немного выше, чем для изотонического раствора хлорида натрия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описанные в настоящей заявке фармацевтические составы могут иметь более низкую вязкость по сравнению с обычными контрастными составами. Низкая вязкость обеспечивает хорошую местную переносимость внутривенного болюсного введения и обеспечивает удобное и воспроизводимое нанесение через длинный и тонкий катетер во время ручной инъекции (требуется меньшее давление) и/или позволяет избежать изменений скорости потока жидкости во время перехода жидкости от контраста к инъекции физиологического раствора во время впрыскиваний с помощью систем для инъекций с приводом.
В отличие от доступных на рынке продуктов, в некоторых вариантах осуществления фармацевтического состава настоящего описания, состав является изотоничен плазме крови, что также увеличивает переносимость в месте инъекции по сравнению с гиперосмолярными составами коммерчески доступных контрастных составов для визуализации.
Подробное описание изобретения
Вследствие этого один объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат.
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, и дополнительно содержащему одно или несколько улавливающих средств, которые определены как соединения, способные образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М.
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат и кальциевый комплекс 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (Ca-BT-DO3A, Калькобутрол).
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат и полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов.
Другой объект описания относится к контрастному средству для медицинской визуализации, такой как магнитно-резонансная томография, содержащей указанный жидкий фармацевтический состав.
Другой объект настоящего описания относится к способу получения указанного жидкого фармацевтического состава.
Настоящее описание также относится к указанному жидкому фармацевтическому составу или указанному контрастному средству для его применения в диагностическом способе, таком как диагностический способ магнитно-резонансной томографии.
Как описано в настоящей заявке хелат общей формулы (I), который представляет собой хелат между хелатирующим лигандом общей формулы (II) и четырьмя ионами парамагнитных металлов, будет называться «полученный из DO3A тетрахелат». Более конкретно и если не указано иное, комплекс между хелатирующим лигандом общей формулы (II) и ионами гадолиния (Gd3+) будет называться «тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A».
Хелатирующий лиганд общей формулы (II) представляет собой свободный лиганд (т.е., без комплексного иона металла) и будет называться «тетралиганд, полученный из DO3A».
Полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов представляют собой композиции, содержащие полученные из DO3A тетрахелаты, и дополнительно включающие один или несколько хелатов между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, таких как один, два или три иона парамагнитных металлов, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II), или их смеси. В различных вариантах осуществления полученный из DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов может включать субстехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью. Используемый в настоящей заявке термин «ионы металлов со слабой связью» включает ионы металлов для щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, которые имеют сродство связывания с тетрахелатом, полученным из DO3A, которое меньше, чем сродство связывания с полученным из DO3A тетрахелатом и ионом металла-лантаноида. В различных вариантах осуществления ионы металлов со слабым связыванием могут включать ионы лития, кальция, натрия, цинка, калия или магния.
Полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами парамагнитных ионов гадолиния представляют собой композиции, содержащие полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты, и дополнительно включающие хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним, двумя или тремя ионами Gd3+, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) в качестве свободного лиганда, или их смеси. В различных вариантах осуществления полученный из Gd4-DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества парамагнитных ионов гадолиния и/или свободный, полученный из DO3A тетралиганд может включать субстехиометрические или соответственно стехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью в участках лигирования, свободных от гадолиния.
Субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и тремя ионами парамагнитных металлов будет называться «хелат, полученный из M3-DO3A». Субстехиометрический хелат между тетралигандом, полученным из DO3A общей формулы (II) и двумя ионами парамагнитных металлов будет называться «хелат, полученный из M2-DO3A». Субстехиометрический хелат между тетралигандом, полученным из DO3A общей формулы (II) и одним ионом парамагнитного металла будет называться «хелатом, полученным из M-DO3A». В соответствии с различными вариантами осуществления эти субстехиометрические хелаты, а также полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II), который также является субстехиометрическим хелатом, могут присутствовать в составе.
Более конкретно и если не указано иное, субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и тремя ионами Gd3+ будет называться «полученный из Gd3-DO3A хелат», субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и двумя ионами Gd3+ будет называться «хелат, полученный из Gd2-DO3A», а субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним ионом Gd3+ будет называться «хелат, полученный из Gd-DO3A».
В общем, один аспект настоящего описания включает фармацевтические составы полилигандов ионов парамагнитных металлов, таких как ионы металлов-лантаноидов, имеющих два или более участков хелатирования металлов, таких как из 2-64 участков хелатирования металлов, где каждый из участков хелатирования металлов имеет связанный с ними ион парамагнитного металла, причем состав дополнительно содержит количества полилиганда, имеющего субстехиометрическое количество связанных с ним ионов парамагнитных металлов.
В соответствии с этим вариантами осуществления хелатирующие участки полилиганда, имеющего субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, могут быть свободными (т.е., не иметь связанного металла) или могут иметь связанный с ними слабый ион металла. Кроме того, в соответствии с этими вариантами осуществления один или несколько хелатных участков полилиганда, содержащего субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов могут быть свободными (т.е., не иметь связанного металла) или могут иметь связанный с ним слабый ион металла. Фармацевтические составы, такие как эти, будут включать в себя фрагмент, улавливающий металл, который способен связываться с любым высвобожденным ионом парамагнитного металла, который может высвобождаться во время хранения, транспортировки или во время протокола инъекции, тем самым предотвращая его высвобождение в кровоток или органы пациента.
Комплекс между 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислотой (Butrol) и ионами кальция, который известен как калькобутрол, будет упоминаться как «Ca-BT-DO3A».
В соответствии с первым аспектом настоящее описание охватывает жидкий фармацевтический состав, содержащий полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
и
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R,2 R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из: C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
и
М представляет собой ион парамагнитного металла,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
указанный состав содержит
фармацевтически приемлемый растворитель,
и необязательно содержит буфер,
при этом полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, и в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может быть Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Определения
Все ссылки на концентрации или дозировки, относящиеся к различным контрастным составам этого раскрытия, если не указано иное, относятся к концентрации иона парамагнитного металла. Это важно, потому что тетрамерные комплексы несут 4 иона парамагнитных металлов на молекулу. Таким образом, состав, содержащий полученный из Gd4-DO3A тетрахелат, имеющий концентрацию хелата лиганд/металл 1 ммоль/л будет иметь концентрацию иона 4 ммоль/л иона Gd3+.
В соответствии с описанием термины «состав» и «фармацевтический состав» означают раствор, содержащий по меньшей мере тетрахелат, полученный из DO3A формулы (I), выше, в «фармацевтически приемлемом растворителе», причем термин «фармацевтически приемлемый растворитель» предназначен для обозначения растворителя, который подходит для парентерального применения, т.е., воды, водного раствора или одного или нескольких соединений, выбранных из списка растворителей в данном документе, который способен существенно солюбилизировать тетрахелат, полученный из DO3A, причем раствор необязательно содержит дополнительно один или несколько фармацевтически подходящих наполнителей.
Фармацевтически подходящие наполнители включают, среди прочего:
• растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли),
• буферы, кислоты и/или основания (например, буферы, содержащие фосфаты, карбонаты, цитрат, аскорбаты, ацетат, сукцинат, малат, малеат, лактат, тартрат, трометамол (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), триэтаноламин, HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин]этансульфоновая кислота), MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и гидроксид натрия, и соляная кислота),
• агенты изотоничности (например, глюкоза, хлорид натрия, d-маннит, сорбит, сахароза, трегалоза и пропиленгликоль),
• стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат и аскорбат натрия),
• консерванты (например, сорбиновая кислота).
В соответствии с описанием термин «буферный раствор» означает раствор в фармацевтически приемлемом растворителе, содержащем буфер, который выбирают из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и смеси любых из них.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в указанном атоме или группе заменены выбранными из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанных атомов при существующих обстоятельствах не превышается. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равно нулю или отличаться от него. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким количеством необязательных заместителей, которое может быть согласовано путем замены любого атома водорода неводородным заместителем на любом доступном атоме углерода.
Если составной заместитель состоит более чем из одной части, например, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)-, то данная часть может быть присоединена в любом подходящем положении указанного составного заместителя, например, С1-С2-алкокси часть может быть присоединена к любому подходящему атому углерода С2-С3-алкильной части указанной (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)-группы. Дефис в начале или в конце такого составного заместителя указывает точку присоединения указанного составного заместителя к остальной части молекулы.
Термин «содержащий» при использовании в описании включает «состоящий по существу из» и «состоящий из».
Термины, упомянутые в настоящем тексте, имеют следующие значения:
Термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода, в частности, атом фтора, хлора или брома.
Термин «C1-С6-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, нео-пентил,
1,1-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил или 1,3-диметилбутил или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода («С1-С4-алкил»), например, группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила или трет-бутила, более предпочтительно, 1, 2 или 3 атома углерода («C1-С3-алкил»), например, группу метила, этила, н-пропила или изопропила.
Термин «C1-С3-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2 или 3 атома углерода, например, группу метила, этила, пропила или изопропила.
Термин «С2-С3-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, например, группу этила, пропила или изопропила.
Термин «C1-С2-алкил» означает линейную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, например, группу метила или этила.
Термин «С3-С6-циклоалкил» означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, группу циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
Термин «C1-С3-галогеналкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, при этом термин «С1-С3-алкил» является таким, как определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаково или по-разному на атом галогена, как определено выше. В частности, указанный атом галогена является атомом фтора. Указанная C1-С3-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.
Термин «C1-С3-алкокси» означает линейную или разветвленную, насыщенную одновалентную группу формулы (С1-С3-алкил)-O-, при этом термин «C1-С3-алкил» является таким как определено выше, например, группу метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.
Термин «С1-С2-алкокси» означает линейную, насыщенную одновалентную группу формулы (С1-С2-алкил)-O-, в которой термин «С1-С2-алкил» является таким как определено выше, например, группу метокси или этокси.
Когда указан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое конечное значение и любой поддиапазон в указанном диапазоне.
Например:
«C1-С6» охватывает C1, С2, С3, С4, С5, С6, C1-C6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, C1-C2, C2-C6, С2-С5, С2-С4, С2-Сз, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5 и С5-С6;
«С1-С4» охватывает С1, С2, С3, С4, C1-C4, С1-С3, C1-C2, С2-С4, С2-С3 и d С3-С4;
«С1-С3» охватывает C1 С2, С3, С1-С3, С1-С2 и С2-С3;
«С3-С6» охватывает С3, С4, С5, C6, С3-С5, С3-C6, С3-С4, С4-С5, C4-C6 и C5-C6.
Соединения общих формул (I) и (II) могут существовать в виде изотопных вариантов. Поэтому описание может также включать один или несколько изотопных вариантов соединений общих формул (I), (I-a), (I-b), (I-е)), (II), (II-а), (II-b) и (II-с), а также любого из соединений, содержащих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке, таких как дейтерийсодержащие соединения общих формул (I), (I-a), (I-b), (I-е)), (II), (II-а), (II-b) и (II-с), а также любого из соединений, имеющих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке, где один или несколько атомов 1H были заменены на атом 2Н.
Термин «изотопный вариант» соединения определяется как соединение, демонстрирующее неестественную пропорцию одного или нескольких изотопов, составляющих такое соединение.
Термин «изотопный вариант соединения общей формулы (I)» определяется как соединение общей формулы (I), демонстрирующее неестественную пропорцию одного или нескольких изотопов, составляющих такое соединение.
Выражение «неестественная пропорция» означает долю такого изотопа, превышающую его естественное содержание. Природные содержания изотопов, которые будут применены в этом контексте, описаны в «Isotopic Compositions of the Elements 1997», Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в виде стереохимических вариантов. Поэтому описание также охватывает все стереохимические варианты или комбинации соединений, обладающих одним или несколькими хиральными центрами, как описано в настоящей заявке, такие как соединения общих формул (I), (I-a), (II) и (II-а), и любые из соединений, имеющих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке. Термин «стереохимический вариант» означает, что любой хиральный углеродный центр в соединении может существовать в стереохимическом формате R или S, и что соединения, имеющие более одного хирального углеродного центра, могут существовать в виде любой комбинации энантиомеров и диастереомеров, где хиральные центры могут представлять собой любую комбинацию, имеющую R- или S-стереохимию в каждом хиральном углеродном центре. Соединения общей формулы (I), (I-a), (II) и (II-а) и соединения, имеющие субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, т.е. соединения общей формулы (Gd3-II-a), (Gd2-II-a), (Gd-II-a), как описано в настоящей заявке, могут существовать в энантиомерно или диастереомерно чистой форме, могут представлять собой смесь энантиомеров (такую как рацемическая смесь энантиомеров или смесь, которая энантиомерно обогащена количеством одного энантиомера относительно другого энантиомера), могут представлять собой смесь диастереомеров (такую как случайная смесь двух или более диастереоизомеров или смесь двух или более диастереоизомеров, где смесь обогащена количеством одного или более диастереоизомеров относительно количества одного или более других диастереоизомеров в смеси).
Термин «субстехиометрическое количество» означает меньшее, чем стехиометрическое количество. При использовании в отношении хелата, имеющего один или несколько хелатирующих участков для иона металла, субстехиометрические количества иона металла означают молярное количество иона металла, которое меньше молярного количества доступных хелатирующих участков, способных хелатировать с ионом металла.
Термин «субстехиометрический хелат» означает хелат между лигандом и субстехиометрическим числом ионов парамагнитного металла, т.е. хелат между тетралигандом и 0, 1, 2 или 3 ионами парамагнитного металла.
В соответствии со вторым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором:
R2 представляет собой атом водорода или метальную группу,
R3 и R4 каждый представляют собой атом водорода, и
R5 представляет собой группу, выбранную из:
метила, этила, изопропила, 2-метилпропила, бензила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила и фенила.
В соответствии с третьим вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-е)), имеющих следующую структуру:
и
,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) имеет следующую формулу (I-а):
,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с пятым вариантом осуществления первого аспекта состав в соответствии с описанием имеет концентрацию полученного из Gd3-DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с шестым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между
полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II):
в которой
R1' представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и ионы парамагнитного металла М.
В соответствии с седьмым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II):
в которой
R1' представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и один, два или три иона парамагнитного металла М.
В соответствии с восьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между
полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II):
в которой
R1, представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и один, два или три иона Gd3+.
В соответствии с девятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) выбирают из комплекса между
полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а), (II-b), или (II-с), имеющим следующую структуру:
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и ионы парамагнитного металла М.
Ион парамагнитного металла М выбран из ионов парамагнитного металла, имеющего атомный номер 24-29, или 59-70, т.е., ионов хрома (Cr), марганца (Mn), железа (Fд), кобальта (Со), никеля (Ni) или меди (Cu) или празеодима (Pr), неодима (Nr), прометия (Pm), самария (Sm), европия (Eu), гадолиния (Gr), тербия (Тб), диспрозия (Dy), гольмия (Но), эрбия (Er), тулия (Tm) или иттербия (Y6). Настоящий список металлов предназначен для включения всех общих степеней окисления иона металла, которые проявляют парамагнетизм, например, если металл представляет собой железо, например, ионы двухвалентного железа (Fe2+) и трехвалентного железа (Fe3+) будут включены в объем. Ион парамагнитного металла М, в частности, выбирают из ионов марганца, железа и лантаноида, более предпочтительно из ионов Mn2+, Fe3+и Gd3+ и еще более предпочтительно ион парамагнитного металла М представляет собой Gd3+.
В соответствии с десятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из ионов парамагнитного металла, имеющего атомный номер 24-29 или 59-70.
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из иона металла лантаноида.
В соответствии с двенадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из ионов Mn2+, Fe3+и Gd3+ и еще более предпочтительно ион парамагнитного металла М представляет собой ион Gd3+.
Жидкий фармацевтический состав настоящего описания может содержать, помимо полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из M3-DO3A хелат, соответствующий полученный из M2-DO3A хелат, соответствующий полученный из M-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
Жидкий фармацевтический состав настоящего описания может содержать, помимо полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из M3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с тринадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из M3-DO3A хелат, соответствующий полученный из M2-DO3A хелат, соответствующий полученный из M-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из Gd4-DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из Gd3-DO3A хелат, соответствующий полученный из Gd2-DO3A хелат, соответствующий полученный из Gd-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с пятнадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из М3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с шестнадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из Gd4-DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из Gd3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из Gd2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из Gd-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
Полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов представляют собой композиции, содержащие полученные из DO3A тетрахелаты и дополнительно включающие хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, таких как один, два или три иона парамагнитных металлов, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) или их смесь. В различных вариантах осуществления полученный из DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов может включать субстехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью. Используемый в настоящей заявке термин «ионы металлов со слабой связью» включает ионы металлов для щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, которые имеют сродство связывания с тетрахелатом, полученным из DO3A, которое меньше, чем сродство связывания полученного из DO3A тетрахелата и иона металла лантаноида. В различных вариантах осуществления ионы металлов со слабой связью могут включать ионы лития, кальция, натрия, цинка, калия или магния. В соответствии с различными вариантами осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут содержать от 3,95 до 3,9996 моль ионов парамагнитных металлов относительно 1000 моль полученного из DO3A тетралиганда общей формулы (II). Это приводит к улавливающей способности парамагнитного металла от 0,01 до 1,25% моль/моль (относительно общей концентрации парамагнитного металла).
Без намерения быть связанными какой-либо теорией, считается, что субстехиометрические хелаты, имеющие субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, которые содержатся в тетрахелатах, полученных из DO3A, могут действовать как поглотители, которые будут связываться с любым ионом парамагнитного металла, который может быть декомплексован или высвобождаться из полученного из DO3A тетрахелата путем связывания с высвобожденным ионом парамагнитного металла в обменной реакции трансметаллирования с ионом металла со слабой связью в участке лигирования или путем связывания иона парамагнитного металла в свободном от металлов участке лигирования, тем самым удаляя свободный ион парамагнитного металла из раствора.
В соответствии с различными вариантами осуществления фармацевтический состав, содержащий полученные из DO3A тетрахелаты и полученный из DO3A тетралиганды с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут иметь концентрации полученных из DO3A тетралигандов с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов в пределах от 0,01% до 1,25% моль/моль (включительно), например, в пределах от 0,02% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,025% до 0,5% моль/моль (включительно), эта доля связана с общей концентрацией иона парамагнитного металла в составе.
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут включать субстехиометрический парамагнитный ион гадолиния (Gd3+), как, например, полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами парамагнитных ионов гадолиния. В соответствии с этими вариантами осуществления, фармацевтический состав, содержащий полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты дополнительно содержит хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним, двумя или тремя ионами Gd3+, и/или содержит полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) в виде свободного лиганда, или их смесь. В различных вариантах осуществления полученный из Gd4-DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества парамагнитных ионов гадолиния и/или свободный, полученный из DO3A тетралиганд может включать субстехиометрические или стехиометрические количества, соответственно, одного или нескольких ионов металлов со слабой связью, связанных в участках лигирования, свободных от гадолиния.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-а) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-а) или их смеси.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-b) или их смесь.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-с),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-c) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-c) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c), или их смесь.
Состав в соответствии с настоящим описанием демонстрирует стабильность во времени, так что концентрация свободных ионов парамагнитных металлов остается практически нулевой (ниже предела обнаружения чувствительных аналитических методов). В различных вариантах осуществления концентрация свободных ионов парамагнитного металла М остается меньше или равной 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), в течение периода не менее 6 месяцев, при 25°С и 40°С. Условия ускоренного хранения (6 месяцев при 40°С) считаются адекватными условиями для условий ускоренного стресса для фармацевтических контрастных составов.
В соответствии с семнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он имеет концентрацию свободного иона парамагнитного металла М меньше или равную 5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 5 част. на млн. (масс./об.) (включительно), в частности, меньше или равную 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), и более предпочтительно, меньше или равную 0,5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 0,5 част. на млн. (масс./об.) (включительно).
В соответствии с восемнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, содержащимся в композиции формулы (I). Такие соединения, также называемые «соединениями, улавливающими металлы» подробно описаны в данной заявке. В соответствии с различными вариантами осуществления соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, может иметь концентрацию в составе в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,05% до 0,5% моль/моль (включительно), измеренную как доля по отношению к общему количеству иона парамагнитного металла, как, например, концентрация Gd3+ в составе.
В соответствии с девятнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит одно или несколько соединений, способных образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М, причем соединения могут быть выбраны из Са-ВТ-DO3A (Калькобутрол), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A и Ca-DTPA или из соответствующих свободных хелатирующих лигандов или их солей с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, переходными металлами со слабым связыванием или органическими основаниями.
В соответствии с двадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединение, способное образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (калькобутрол).
В соответствии с двадцать первым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренную как доля по отношению к общему количеству иона парамагнитного металла, как, например, концентрация Gd3+ в составе.
В соответствии с двадцать вторым вариантом осуществления первого аспекта доля Ca-BT-DO3A находится в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), например, в пределах от 0,002% до 1% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,05% до 0,5% моль/моль (включительно), эта доля связана с общей концентрацией ионов парамагнитных металлов, как, например, Gd3+, в указанном составе.
В соответствии с двадцать третьим вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что состав содержит соединения, способные образовывать комплексы со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, как определено выше, или их соли.
В соответствии с двадцать четвертым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что состав содержит соединения, способные образовывать комплексы со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, как определено выше, или их соли с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+ и/или ионами меглумина.
В соответствии с двадцать пятым вариантом осуществления первого аспекта доля полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+ находится в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать шестым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбирают из полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-a),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-a),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-a),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-a),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать седьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбирают из
полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-b),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-b),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-b),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-b),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать восьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбраны из
полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-c),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-c),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-c),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-c),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать девятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее описание относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)O-, и
М представляет собой ион парамагнитного металла,
или его стереоизомер, таутомер, соль, или их смесь,
указанный состав дополнительно содержит:
субстехиометрический хелат, как описано в настоящей заявке, с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации парамагнитного металла], где субстехиометрический хелат выбран из одного или нескольких из полученного из M3-DO3A хелата, полученного из M2-DO3A хелата, полученного из M-DO3A хелата, и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или стереоизомеров, таутомеров, солей, или смеси любых их них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами парамагнитных металлов, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+, или ионами меглумина или в виде свободных карбоновых кислот,
фармацевтически приемлемый растворитель, и
необязательно содержит буфер,
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль иона парамагнитного металла/л до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с тридцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее описание относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)O-, и
каждый М представляет собой ион Gd3+,
или его стереоизомер, таутомер, соль или их смесь,
указанный состав дополнительно содержит
субстехиометрический хелат, как описано в настоящей заявке, с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd], где субстехиометрический хелат выбирают из одного или нескольких из полученного из Gd3-DO3A хелата, полученного из Gd2-DO3A хелата, полученного из Gd-DO3A хелата, и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или их стереоизомеры, таутомеры, соли, или смесь любого из них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами Gd3+, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+, или ионами меглумина или в виде свободных карбоновых кислот,
фармацевтически приемлемый растворитель, и
необязательно содержит буфер,
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В частности, благодаря связыванию свободного парамагнитного металла с помощью BT-DO3A (бутрол) или любого другого свободного лиганда, такого как DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусная кислота), DTPA (диэтилентриаминпентауксусная кислота) и HP-DO3A (2-гидроксипропил-1,4,7,10-тетраазациклододекантриуксусная кислота), в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав который является объектом одного или нескольких различных вариантов осуществления настоящего изобретения, также может содержать комплекс между BT-DO3A или любым другим свободным лигандом и металлом со слабой связью, необязательно включая меглумин или другой катионный агент, в частности, в пределах от 0,002% до 0,5% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 0,5% моль/моль (включительно), причем эта доля связана с общей концентрацией ионов парамагнитного металла, такой как концентрация Gd3+, в указанном составе.
В частности, комплекс между BT-DO3A или любым другим свободным лигандом и ионом парамагнитного металла представляет собой хелат парамагнитного металла. Природа металла, хелатированного посредством ВТ-DO3A или любым другим свободным лигандом, преимущественно такая же, как и у парамагнитного металла, хелатированного хелатирующим лигандом комплекса формулы (I). Тем не менее, состав в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения может также содержать небольшую долю свободного BT-DO3A и/или комплекса между BT-DO3A и металлом, отличным от того, который хелатируется хелатирующим лигандом комплекса формулы (I). Таким образом, состав может также включать комплекс между ВТ-DO3A и ионом любого металла, который может быть извлечен из контейнеров, например, с поверхности стеклянного, пластикового или металлического реакционного контейнера или контейнера для хранения, в котором готовят и/или хранят состав, например, ионом железа, меди и/или магния.
Жидкие фармацевтические составы, содержащие полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты общей формулы (I), как определено выше, обладают высокой релаксирующей способностью, которая является мерой эффективности в процедурах визуализации МРТ, и улучшенной массовостью (стоимость промышленного производства). В соответствии с различными вариантами осуществления составы могут отображать значения релаксирующей способности для ri в пределах от 10 до 14 л ммоль-1 с-1 Gd-1 (при 1,41 Т, плазма человека). Наблюдаемая релаксирующая способность может быть в 2-3 раза выше, чем у составов, содержащих традиционные контрастные вещества для МРТ, в частности, гадобутрол и гадопентетат димеглумин. Тетрахелаты, полученные из DO3A общей формулы (I) очень подходят для получения изображений в сильных магнитных полях (например, для полей 3 Тесла). Высокая релаксирующая способность, наблюдаемая с фармацевтическими составами, содержащими полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты, может позволить улучшить качество изображения при более низких дозах концентраций парамагнитных металлов. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления более низкая дозировка контрастного средства может позволить получить составы, имеющие пониженные молярные концентрации контрастного средства в фармацевтически приемлемом растворителе. В соответствии с этими вариантами осуществления составы с пониженными молярными концентрациями контрастного средства могут проявлять пониженную вязкость по сравнению с традиционными составами контрастного средства для МРТ, которые имеют более высокие молярные концентрации контрастного средства. Составы с пониженной вязкостью могут обеспечить более легкое введение эквивалентных количеств ионов парамагнитных металлов с лучшими характеристиками смешивания с совместно вводимыми солевыми растворами и без значительных колебаний потока жидкости, например, при переходе инъекции состава контрастного средства с высокой вязкостью к солевым растворам с более низкой вязкостью.
Полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты общей формулы (I) демонстрируют несколько особенно выдающихся функциональных характеристик сами по себе или в любой комбинации:
В частности, было обнаружено, что указанные полученные из DO3A тетрахелаты в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, демонстрируют одно или несколько из следующих свойств:
• высокая релаксирующая способность
•благоприятный фармакокинетический профиль
• быстрое и полное выведение
• высокая стабильность
• высокая растворимость
• возможность значительного снижения дозы и возможность визуализации всего организма.
Соединения, описанные в ЕР 1931673 В1 и Fries Р. и соавт., Invest. Radiol., 2015 Dec; 50(12):835-42 имеют среднее число гидратации выше 1 (q>1). Известно, что увеличение числа молекул воды внутренней сферы увеличивает релаксирующую способность, но также известно, что оно снижает стабильность Gd-хелатов (Caravan P., Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523; Raymond и соавт., Bioconjugate Chem., 2005, 16, 3-8).
Соединения в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего раскрытия имеют только одну молекулу воды, непосредственно координированную с гадолинием внутри комплекса, и обладают очень высокой стабильностью (q=1).
Было обнаружено, что вязкость составов различных вариантов осуществления настоящего раскрытия лишь немного выше, чем у раствора хлорида натрия. В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия осмоляльность состава может быть аналогична изотоническому раствору хлорида натрия или плазме крови (от 275 до 295 мОсм/кг, Pediatr. Nephrol. 13 сентября 2018 г.); т.е. в пределах от 200 до 400 мОсм/кг (включительно), в частности, в пределах от 250 до 350 мОсм/кг (включительно), и считается низкой по сравнению с другими традиционными контрастными средствами для МРТ. Изотонические составы для внутривенного введения контрастных средств могут иметь преимущество, поскольку они не оказывают значительного влияния на распределение воды между внутриклеточным и внеклеточным пространством по сравнению с неизотоническими растворами, такими как гипо- или гипертонические растворы. Сравнение вязкости и осмоляльности вариантов осуществления настоящих составов и других традиционных контрастных средств для МРТ представлено в таблице 1. Комбинация низкой вязкости и изотоничности с кровью в соответствии с различными вариантами осуществления состава в соответствии с настоящим изобретением приводит к хорошей местной переносимости при введении внутривенного болюса и обеспечивает удобное и воспроизводимое применение через длинный и тонкий катетер во время ручной инъекции (требуется меньшее давление) и более согласованные профили потока, например, во время перехода потока жидкости между контрастным средством и физиологическим раствором.
В соответствии с тридцать первым вариантом осуществления первого аспекта рН составов может находиться в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6. Более предпочтительно, если рН составляет 7,4. Составы, имеющие рН в этих пределах, позволяют, в частности, иметь изогидрический раствор по сравнению с условиями in vivo (рН 7,4).
В соответствии с тридцать вторым вариантом осуществления первого аспекта составы в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания могут быть забуференными, т.е. они содержат по меньшей мере один буфер, выбранный из буферов, установленных для диапазона рН от 4,5 до 8,5 (включительно), при этом буферы выбраны из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и их смеси, и в частности, буфер представляет собой трометамол.
Способ получения фармацевтического состава контрастного средства В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя следующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера с получением таким образом буферного раствора и необязательным доведением рН раствора до рН в диапазоне от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) необязательно растворение соединения, способного образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М;
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может быть Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулировка концентрации указанного хелата приведенной формулы (I) путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
В соответствии со вторым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания, при этом способ включает в себя следующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера, тем самым получая забуференный раствор и необязательно доводя рН раствора до рН в пределах от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) растворение соединения, способного образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М;
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулирование концентрации указанного хелата указанной формулы (I) путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
В соответствии с различными вариантами осуществления порядок стадий б), в), г) и д) является взаимозаменяемым. То есть, при осуществлении способа буквенные идентификаторы (т.е., а), б), в) и т.д.) не предназначены для указания конкретного порядка выполнения стадий способа.
В соответствии с различными вариантами осуществления порядок стадий е) и ж) является взаимозаменяемым.
Термин «фармацевтически приемлемый растворитель» предназначен для включения растворителей, которые подходят для парентерального применения, то есть для внутривенной инъекции. В частности, этим растворителем может быть вода для инъекций или физиологический раствор, более предпочтительно вода для инъекций.
Термин «буферный раствор» предназначен для обозначения раствора в фармацевтически приемлемом растворителе, который включает буфер, установленный для диапазона рН от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, диапазона от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, диапазона от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, диапазона от 7,2 до 7,6. Еще более предпочтительно рН доводят до значения 7,4. Буфер, используемый на стадии б) выбирают из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и их смеси, и в частности, буфер представляет собой трометамол.
Регулировка рН, например, на стадии б) может быть проведена путем добавления одного из упомянутых выше буферов и/или повышения рН путем добавления водного раствора основания (например, гидроксида натрия или меглумина) или снижения рН путем добавления водного раствора кислоты (например, соляной кислоты).
Соединение, способное образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавленным на стадии в), выбирают из Са-ВТ-DO3A (Калькобутрол), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A и Ca-DTPA или из соответствующих свободных лигандов, или их солей с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, переходными металлами со слабой связью или органическими основаниями. В частности, соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренный как доля по отношению к общей концентрации Gd в составе.
Стадию в) добавления Ca-BT-DO3A преимущественно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 60°С (включительно), предпочтительно от 15 до 40°С (включительно).
Полученный из DO3A тетрахелат формулы (I), добавляемый на стадии г), предпочтительно представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат, в частности, выбранный из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-е)), как определено выше, более предпочтительно, полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а), как определено выше.
Полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) добавляют на стадии г) в диапазоне температур от 15 до 60°С (включительно), в частности, от 15 до 40°С (включительно), в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, или если соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавляют на стадии в) ион парамагнитного металла может представлять собой Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Тот факт, что стадия смешивания г) может быть осуществлена без нагревания, является преимуществом, поскольку исключаются химические реакции/разложение, которые могут привести к потенциально токсичным продуктам.
Изотоническое средство, добавляемое на стадии д), в частности, представляет собой хлорид натрия.
Количество хлорида натрия, добавленного на стадии д), добавляют для получения состава, который предпочтительно изотоничен плазме крови.
рН раствора на стадии е) доводят до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6. Еще более предпочтительно рН доводят до значения 7,4.
Стадию е) регулирования рН, в частности, осуществляют путем добавления одного из упомянутых выше буферов и/или путем добавления водного раствора основания (например, гидроксида натрия или меглумина) или водного раствора кислоты (например, соляной кислоты).
Стадию ж) установления концентрации указанного хелата указанной формулы (I), в частности, осуществляют после измерения плотности состава путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя. Целевая концентрация хелата формулы (I) в составе находится в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, или если соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавляют на стадии в) ион парамагнитного металла может представлять собой Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Стадию ж) установления концентрации хелата формулы (I), как определено выше, в частности, стадию регулирования объема путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя, чтобы довести плотность жидкого состава до плотности в пределах от 1,0 до 1,3 г⋅см-3 (включительно), в частности, в пределах от 1,0 до 1,2 г⋅см-3 более предпочтительно, до плотности в пределах от 1,075 до 1,125 г⋅см-3.
Стадию з) стерилизации состава осуществляют в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.
В соответствии с третьим вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере для получения первого раствора, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+; и в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с четвертым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль иона парамагнитного металла/л до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с пятым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере, чтобы получить первый раствор, в котором полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с шестым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с седьмым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с восьмым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере, чтобы получить первый раствор, в котором полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-a) в пределах от 60 до 750 ммоль (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с девятым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с десятым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим описанием, при этом способ дополнительно включает в себя:
доведение рН контрастного раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0, (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6, более предпочтительно, доведение рН до 7,4.
В соответствии с двенадцатым вариантом осуществления второго аспекта, способ включает в себя стадии а) и г), и необязательно любую из стадий б), в), д), е), ж) и з) или их комбинацию, указанные стадии соответствуют определенным ранее.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, полученному в соответствии со способом получения состава в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания.
Применение составов и контрастных средств
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим изобретением для медицинской визуализации или для диагностического мониторинга эффективности терапевтического лечения, включающего введение фармацевтически приемлемого количества фармацевтического состава как описано выше.
Таким образом, варианты осуществления настоящего описания относятся к контрастному средству для медицинской визуализации, содержащей такой жидкий фармацевтический состав.
В соответствии со вторым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим описанием или контрастного средства, описанных ранее для последовательностей МРТ с усиленным контрастом для всех частей организма. Применения состава в соответствии с настоящим описанием охватывают сердечно-сосудистые, онкологические и воспалительные показания для различных частей организма.
В соответствии с третьим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим описанием или контрастного средства, описанных ранее для обнаружения и характеристики поражений ЦНС, поражений печени и брюшной полости, поражений почек и таза, при MP-ангиографии, а также по показаниям в других органах/частях (т.е. язык, голова и шея, сердечно-сосудистая система, молочная железа, грудная клетка, конечности, суставы).
В соответствии с четвертым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению составов или контрастного средства, описанных ранее в диагностике заболеваний, в частности, раковых, воспалительных, неврологических или сосудистых заболеваний.
Различные варианты осуществления настоящего описания также относятся к указанным составам или указанным контрастным средствам, которые были описаны ранее, для их применения в способе визуализации, в частности, способе, описанном ниже.
В соответствии с пятым аспектом настоящее раскрытие относится к способу визуализации всего организма индивидуума или визуализации части организма, включающему стадию получения одного или нескольких изображений всего организма или части организма индивидуума с помощью метода медицинской визуализации, в котором все тело или часть организма индивидуума содержат состав, как описано выше, в котором контрастность изображения одного или нескольких изображений связана с присутствием полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I).
В соответствии с другим вариантом осуществления способ визуализации в соответствии с настоящим описанием включает предварительную стадию инъекции или введения состава контрастного средства индивидууму, предпочтительно парентеральное введение, предпочтительно внутривенную, внутриартериальную или внутрисуставную инъекцию.
В определенных выше методах медицинской визуализации изображения предпочтительно получают с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Для диагностики с помощью МРТ внутривенное введение путем инъекции обычно осуществляют в дозе в пределах от 0,01 од 0,3 ммоль Gd/кг массы тела (включительно). Фармацевтически приемлемая доза будет зависеть от пути введения, а также от пациента и, в частности, от природы исследуемого нарушения.
Для внутривенной инъекции и наблюдения с помощью МРТ концентрация состава обычно находится в пределах от 1 до 1000 ммоль Gd/л (включительно), а доза, вводимая пациенту в соответствии с его или ее массой, будет, при необходимости, составлять в пределах от 0,01 до 0,3 ммоль Gd/кг массы тела (включительно) и предпочтительно в пределах от 0,01 до 0,1 ммоль Gd/кг массы тела.
Среди предпочтительных диагностических показаний будут упомянуты показания, уже используемые в клинической практике, и показания, по которым диагностический результат улучшается за счет использования контрастных средств.
В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии со вторым вариантом осуществления шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с вариантом шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
и
полученный из Gd DO3A тетралиганд формулы (II-b),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с другим вариантом шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
и
полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии со вторым вариантом осуществления седьмого аспекта настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии с вариантом седьмого аспекта настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
и
полученный из Gd DO3A тетралиганд формулы (II-b),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии с другим вариантом осуществления седьмого аспекта, настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
и
полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
Различные варианты осуществления настоящего описания будут показаны с помощью неограничивающих примеров, которые приведены ниже.
Экспериментальный раздел
Пример 1 - Получение жидкого фармацевтического состава, содержащего полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) и Са-ВТ-DO3A (калькобутрол)
Способ получения жидкого фармацевтического состава осуществляли в соответствии со следующими стадиями:
а) В производственную емкость заливали 720,5 г воды для инъекций и 1,217 г трометамола растворяли при перемешивании. рН раствора, полученного в стадии а) доводили до рН от 7,6 до 8,2 путем снижения рН добавлением 0,1 N раствора соляной кислоты.
б) добавляли 0,147 г [т.е. 0,1% моль/моль в пересчете на общую концентрацию Gd] Са-ВТ-DO3A и растворяли при перемешивании.
в) 193,4 г (т.е. 0.075 М) полученного из Gd4-PO3A тетрахелата формулы (I-а) добавляли к раствору, полученному на стадии б), и растворяли при перемешивании.
г) 4,4 г хлорида натрия добавляли к раствору, полученному на стадии в) и растворяли при перемешивании.
д) рН раствора, полученного в стадии г) доводили до рН от 7,2 до 7,6 путем снижения рН добавлением 0,1 N раствора соляной кислоты. Плотность раствора доводили до целевого значения 1,0998 г/мл путем добавления воды. Затем раствор фильтровали через стерильный фильтр с размером пор 0,2 мкм и помещали в контейнер, который подвергали стерилизации при 121°С в течение по меньшей мере 15 минут с получением жидкого фармацевтического состава.
По описанной выше методике был получен следующий состав:
Определение свободного гадолиния осуществляли колориметрическим методом с использованием ксиленолового оранжевого. Ксиленоловый оранжевый образует со свободным гадолинием окрашенный комплекс, имеющий удельную оптическую плотность (Barge et.al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). Тестирование проводили в сравнении с раствором сульфата гадолиния, содержащим 2 част. на млн. (масс./об.) гадолиния. Конечный состав содержал не более 2 част. на млн. (масс./об.) свободного гадолиния.
Пример 2 Стабильность и осмоляльность
Исследования стабильности и измерения осмоляльности с составом, полученным, как описано в примере 1.
Были проведены измерения с течением времени концентрации полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), свободного гадолиния и осмоляльности.
Количественное определение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) проводили с помощью ВЭЖХ-УФ по сравнению с внешними стандартными растворами. Осмоляльность определяли с помощью автоматического осмометра давления пара.
Определение свободного гадолиния осуществляли колориметрическим методом с использованием ксиленолового оранжевого. Ксиленоловый оранжевый образует со свободным гадолинием окрашенный комплекс, имеющий удельную оптическую плотность (Barge et. al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). Тестирование проводили в сравнении с раствором сульфата гадолиния, содержащим 2 част. на млн. (масс./об.) гадолиния.
Количество полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (1-а) оставалось стабильным через шесть месяцев при 25°С (долгосрочная стабильность), а также через шесть месяцев при 40°С (ускоренные условия хранения). Уровень свободного гадолиния в составе составлял не более 2 част. на млн. (масс./об.). Состав был изотоничен плазме крови.
Пример 3 Вязкость
Измерения вязкости осуществляли с составом, полученным как описано в примере 1, при 20°С и 37°С.
Вязкость определяли с помощью микрофлюидного вискозиметра (m-VROC, RheoSense). Вязкость была лишь немного выше, чем у изотонического раствора хлорида натрия, но значительно ниже, чем у Gadovist® 1.0, и может считаться низкой.
Пример 4 - Синтез полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-а), полученного из Gd-DO3A хелата (Gd-II-a). полученного из Gd2-DQ3A хелата (Gd2-II-a)
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,6,12,15-тетраоксо-16-[4,7,10-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-9,9-бис({[({2-[4,7,10-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]пропаноил}амино)ацетил]амино}метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]уксусная кислота (II-a)
Раствор полученного из Gd4/DO3A тетрахелата формулы (I-а), [4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,6,12,15-тетраоксо-16-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-9,9-бис({[({2-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]пропаноил}амино)ацетил]амино}метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния (WO 2016193190, Пример 3; 1.00 экв., 5,60 г, 2.12 ммоль) в воде (470 мл) обрабатывали дигидратом щавелевой кислоты (16,0 экв., 4,29 г, 34,0 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали (Microfilter PTFE 1,2 мкм) и лиофилизировали. Полученный неочищенный материал растворяли в воде (200 мл) и доводили рН до 4,5 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (2 М). Полученный раствор подвергали ультрафильтрации с водой (18×100 мл) с использованием мембраны 1 кДа, и конечный ретентат лиофилизировали, получая 2,98 г твердого белого порошка, который анализировали с помощью 1Н-ЯМР и ВЭЖХ.
1H-ЯМР:
(400 МГц, D2O): δ [част. на млн.]: 1.18-1.20 (m, 12Н), 2.60-2.75 (m, 7Н), 2.87-3.54 (m, 85Н), 3.67-3.95 (m, 31H), 4.03 (q, 5Н). ВЭЖХ:
Прибор: Agilent 1290 ВЭЖХ-ЭРИ-МС G6130; колонка: Hypercarb (Thermo) 5 мкм, 100×4,6 мм; элюент А: вода + 0,1% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; градиент: 0-7 мин. 0-50% В, 7-8 мин. 100% В; скорость потока 1 мл/мин.; температура: 60°С; впрыскивание: 20 мкл; DAD скан: 200-300 нм; ЭРИ-МС.
МС выявила, что препарат содержит указанное в заголовке соединение (II-а) вместе с полученным из Gd-DO3A хелатом формулы (Gd-II-a) и полученным из Gd2-DO3A хелатом формулы (Gd2-II-a) в соотношении (II-a): (Gd-II-a): (Gd2-II-a)=59.6: 31.3: 9.1, исходя из относительной площади пика при 200 нм.
Количество каждого компонента рассчитывали из % площади пика (% ПП) и общей массы (w) соединения: % ПП * w.
Общее молярное количество не содержащих Gd фрагментов DO3A в соединении было рассчитано для каждого компонента на основе их количества ионов Gd на тетрамер (HGd), их количества (а) и молекулярной массы (mw): (4-nGd) * а / mw.
Пример 5 - Получение состава для инъекций полученного из DO3A тетрахелата формулы (I-а) с определенным избытком свободных фрагментов DO3A (присутствующих в субстехиометрических хелатах), используя смесь соединений Примера 4.
29,8 г полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), содержание воды 4,5% мае./мае, растворяли в 115 мл 10 мМ буфера Трис-HCl, рН 7,4 в воде для инъекций. рН раствора доводили до 7,4, используя разбавленный водный гидроксид натрия и соляную кислоту. Концентрация была измерена с помощью ICP-OES: 334 ммоль Gd/л. Объем раствора определяли взвешиванием и с учетом плотности раствора (1,10 г/мл): 132 мл. Раствор содержит 44,1 ммоль Gd.
Добавляли 0,018 г смеси соединений, описанных в Примере 4, эквивалентных 0,044 ммоль свободных фрагментов DO3A (0,018 г * 6,96 ммоль/2,98 г=0.044 ммоль). Объем доводили до 176 мл посредством буфера Трис-HCL, рН 7,4.
Измеряли осмоляльность состава и добавляли соответствующее количество хлорида натрия, чтобы получить 312 мОсм/кг, что является изотоническим для крови человека.
Наконец, раствор фильтровали через 0,22 мкм в стеклянных бутылях, которые герметично закрывали и автоклавировали с паром. Окончательное измерение концентрации Gd подтвердило 252 ммоль Gd/л.
В результате была приготовлена изотоническая инъекция с 252 ммоль Gd/л и избытком 0,1 моль % свободного лиганда, в пересчете на общую концентрацию Gd и на не содержащие DO3A фрагменты (0,044 ммоль / 44,1 ммоль=0,1 моль %).
Вязкость инъекции, определенная с помощью вискозиметра с вращающимся шариком (Paar) при 37°С, составляла 1,2 мПа ⋅ с.
Claims (70)
1. Жидкий фармацевтический состав для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащий полученный из DO3A тетрахелат, который выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-c):
, и
,
или его соль, или их смесь,
где указанный состав содержит
фармацевтически приемлемый растворитель и необязательно содержит буфер,
и
по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренное как доля относительно общей концентрации ионов парамагнитного металла в составе, и
где полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
2. Состав по п. 1, где полученный из DO3A тетрахелат имеет формулу (I-а):
,
или его соль, или их смесь.
3. Состав по п. 1 или 2, где состав имеет концентрацию свободного иона парамагнитного металла Gd3+ менее или равную 5 част. на млн (масс./об.).
4. Состав по любому из пп. 1-3, где состав имеет рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно).
5. Состав по любому из пп. 1-4, где состав содержит буфер, выбранный из группы, включающей цитрат, лактат, ацетат, тартрат, малат, малеат, фосфат, сукцинат, аскорбат, карбонат, трометамол (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)-пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин]-этансульфоновую кислоту) и MES (2-морфолиноэтансульфоновую кислоту) и их смесь.
6. Способ получения жидкого фармацевтического состава по любому из пп. 1-5, включающий нижеследующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера, тем самым получая забуференный раствор и необязательно доводя рН раствора до рН в пределах от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) растворение соединения способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол);
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+ /л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулирование концентрации указанного полученного из DO3A тетрахелата путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
7. Способ по п. 6, включающий:
растворение количества соединения, способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+ в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно).
8. Способ по п. 6, где полученный из DO3A тетрахелат представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а).
9. Способ по п. 6, включающий:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата, который представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а), в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно).
10. Способ по любому из пп. 6-9, дополнительно включающий доведение рН контрастного раствора рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно).
11. Способ визуализации всего организма индивидуума или части организма, включающий стадию получения одного или нескольких изображений всего организма или части организма индивидуума с помощью метода медицинской визуализации, в котором весь организм или часть организма индивидуума содержит состав по любому из пп. 1-5, в котором контраст изображения одного или нескольких изображений связан с присутствием полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1.
12. Жидкий фармацевтический состав для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащий полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-С6-алкил,
R5 представляет собой C1-С6-алкил,
X представляет собой группу С(=О)О-, и
каждый М представляет собой ион Gd3+,
или его соль, или их смесь,
где указанный состав содержит субстехиометрический хелат с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd], где этот субстехиометрический хелат выбирают из одного или нескольких из полученного из Gd3-DO3A хелата, полученного из Gd2-DO3A хелата, полученного из Gd-DO3A хелата и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или солей, или смеси любого из них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами Gd3+, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+ или ионами меглумина, или в виде свободных карбоновых кислот, и
фармацевтически приемлемый растворитель, и необязательно содержит буфер, и
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно).
13. Состав по п. 12, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) имеет формулу (I-а):
,
или его соль, или их смесь.
14. Полученный из DO3A тетрахелат с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), который выбран из группы, включающей:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
,
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
, и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
,
или его соль, или их смесь.
15. Применение полученного из DO3A тетрахелата с субстехиометрическим количеством ионов гадолиния (Gd3+), который выбран из группы, включающей:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-а),
или его соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18208090.3 | 2018-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021117330A RU2021117330A (ru) | 2022-12-23 |
| RU2815053C2 true RU2815053C2 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US876695A (en) * | 1907-06-24 | 1908-01-14 | John Mosal | Oil attachment for handsaws and the like. |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| WO2009103744A3 (en) * | 2008-02-19 | 2009-12-17 | Guerbet | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| RU2396983C1 (ru) * | 2009-04-13 | 2010-08-20 | Виктор Сергеевич Скуридин | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния |
| WO2012143355A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| WO2016193190A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| WO2018096082A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US876695A (en) * | 1907-06-24 | 1908-01-14 | John Mosal | Oil attachment for handsaws and the like. |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| WO2009103744A3 (en) * | 2008-02-19 | 2009-12-17 | Guerbet | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| RU2396983C1 (ru) * | 2009-04-13 | 2010-08-20 | Виктор Сергеевич Скуридин | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния |
| WO2012143355A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| WO2016193190A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| WO2018096082A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG W. et al. A Tetranuclear Gadolinium(III) Macrocyclic Complex: Towards High Relaxivity with the Rigid Linkers for Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent, Zeitschrift fur anorganische und allgemeine Chemie, 2014, vol. 641, no.3-4, p. 578-585. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102231121B1 (ko) | 조영제 제형 및 이와 관련된 제조 방법 | |
| JP6422460B2 (ja) | 造影剤の薬学的製剤を調製する方法 | |
| US10975060B2 (en) | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging | |
| US11944690B2 (en) | Formulation of contrast media and process of preparation thereof | |
| RU2815053C2 (ru) | Состав контрастных средств и способ его получения | |
| US20230078638A1 (en) | Iron complexes and salts thereof as contrast agents for mri | |
| WO2024052549A1 (en) | New contrast agents for use in diagnostic imaging | |
| Elemento | New gadolinium contrast agents for MRI |