KR102231121B1

KR102231121B1 - 조영제 제형 및 이와 관련된 제조 방법

Info

Publication number: KR102231121B1
Application number: KR1020157030592A
Authority: KR
Inventors: 크리스텔르 메디나; 모니크 사바토; 앤 쁘띠; 마크 포트
Original assignee: 게르브
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2021-03-23
Also published as: CN116173247A; ES2626582T5; BR112015026473A2; KR20160002821A; PL2988756T5; HUE033219T2; JP2016521275A; BR112015026473B1; HRP20170874T1; EP2988756A1; EP2988756B2; US10918743B2; ES2626582T3; PT2988756T; US20160101196A1; CA2909919A1; WO2014174120A1; JP6608805B2; EP2988756B1; HRP20170874T4

Abstract

본 발명은 화학식 I의 착체(식 중, M은 상자성 금속의 이온이고, R₁ 내지 R₃, X₁ 내지 X₃, 그리고 K₁ 내지 K₁₂는 제1항에 정의된 바와 같음)를 포함하는 액체 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 또한 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체를 포함한다. 본 발명은 또한 이와 같은 액체 약학 조성물을 제조하는 방법과, 상기 조성물을 수반하는 영상화 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

조영제 제형 및 이와 관련된 제조 방법{CONTRAST MEDIUM FORMULATION AND RELATED PREPARATION METHOD}

본 발명은 조영제, 특히 자기 공명 영상화를 위한 조영제, 특히 자기 공명 영상화를 위한 상자성 금속 이온 킬레이트의 제형, 그리고 이러한 제형을 얻기 위한 산업상 유효한 방법들에 관한 것이다.

예를 들어, 문헌 US 4 647 447에 기술된, 란탄족 원소(상자성 금속) 킬레이트들, 특히 가돌리늄 킬레이트들을 기반으로 한 다수의 조영제들이 알려져 있다. 이러한 제품들은 종종 GBCA(기돌리늄 기반 조영제)라는 명칭으로 함께 분류된다. 몇몇 제품들, 특히 대환형 킬레이트들, 예를 들어 가도테레이트 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산), 가도테리돌 HPDO3A 및 가도부트롤 DO3A-부트롤과, 선형 킬레이트들, 예를 들어 DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산), DTPA-BMA(가도디아미드) 또는 BOPTA(가도베메이트)를 기반으로 한 제품들이 시판되고 있다. 이러한 화합물들은, 본 명세서의 나머지 부분에서, "킬레이트들" 또는 "킬레이트화 리간드들"로서 구분 없이 칭하여질 것이다.

기타 다른 조영제들(이들 중 몇몇은 개발 중에 있음)은 GBCA의 새로운 세대를 대표한다. 문헌 WO 93/11800, US 5 403 572, US 6 440 956 또는 EP 1 931 673에 기술된 바와 같이, 대환형 킬레이트들, 예를 들어 비사이클로폴리아자마크로사이클로카르복실산(EP 0 438 206)의 착체들, 또는 PCTA로부터 유래하는 대환형 킬레이트들(즉, 적어도 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9,3,1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산의 화학 구조를 포함하는 킬레이트들)의 착체들이 구체적으로 언급될 수 있다.

문헌 EP 1 931 673에 기술되어 있는 PCTA 유래 킬레이트화 리간드 착체들은 특히 화학 합성이 비교적 용이하고, 현재 시판 중에 있는 기타 다른 GBCA들의 이완률(물 속에서의 이완률 r₁이 11 mM^- ¹.s^-1 내지 12 mM^- ¹.s^-1 이하의 범위일 수 있음)보다 이완률이 높다는 이점을 가지는데, 여기서 상기 이완률은 이들 제품의 효능에 상응하므로 명도력(contrasting power)에도 상응한다.

란탄족 원소 킬레이트들은 화학 평형 상태에 있다. 그러므로 원치않는 상자성 금속이 방출될 위험이 존재한다. 따라서 당업자들은, 특히 상자성 금속이 가돌리늄일 때 환자의 내성에 관한 기술상의 복잡한 문제를 매우 안전하게 해결하기 위해서 이러한 위험을 제한하는 기술상 해결책들을 찾게 되었다. 조영제의 투여는 종종 진단 검사 및/또는 치료 방법을 안내하고 그 효능을 모니터하기 위해서 반복적으로 이루어지고 있으므로, 이러한 문제는 다루기가 훨씬 더 어렵다.

새로운 GBCA들의 내성에 관한 복잡한 문제는, 특히 MRI 조영제 제품의 투여에 대해서 더 확연한 내성 위험이 있는 상황에서 항상 고려되어야 한다. 2006년 이래로 NSF(신원성전신섬유증)로 알려진 병리학적 상태는 적어도 부분적으로 체내 가돌리늄의 존재와 연계되어 왔다. 이 질병은 임의의 범주에 속하는 환자들용으로서 판매되고 있는 가돌리늄 함유 조영제와 관련하여 보건 당국에 경각심을 일깨워주었다.

사실, 이러한 란탄족 원소 킬레이트 내성에 관한 기술상의 문제는 복잡하고 주목될만한 것으로 남아있다.

이러한 위험을 제한하기 위한 첫 번째 전략은, 달성될 수 있는 열역학적 안정성과 속도론적 안정성이 가장 높은 착체들을 선택하는 것이다. 그 이유는, 착체의 안정성이 더 클수록, 시간이 경과함에 따라서 방출되는 란탄족 원소들의 양이 더 많이 제한될 것이기 때문이다.

가돌리늄 킬레이트 내성을 개선하기 위한 기타 다른 몇몇 계열들이 선행 기술에 기술되어 있다. 문헌 US 5 876 695는, 란탄족 원소의 원치않는 방출을 보상하도록 의도된 과량의 유리 킬레이트와, 방출된 란탄족 원소(예를 들어, 가돌리늄)를 착화하는 과량의 킬레이트를 포함하는 제형을 개시한다. 문헌 US 5 876 695는, 특히 과량의 선형 킬레이트, 특히 과량의 유리 DTPA를 기술한다. 이 제형 전략은, 예를 들어 마그네비스트(Magnevist)^®, 바소비스트(Vasovist)^®또는 프리모비스트(Primovist)^®와 같은 제품에서 사용되고 있다. 문헌 WO 2009/103744는, 유리 킬레이트의 정량을 첨가하여, 상기 킬레이트가 거의 남지 않고 유리 란탄족 원소 농도는 0이 되도록 하는 것을 기반으로 하는 유사 제형 전략을 기술한다.

EP 0 454 078, US 5 876 695 및 US 2004/0170566은, 대환형 또는 선형 리간드와 금속 또는 알칼리토 금속, 특히 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘의 "약(weak)" 착체의 용도를 기술한다. 상기 대환형 또는 선형 리간드와 란탄족 원소, 특히 가돌리늄 간 착체들은 "강"하므로(즉, 이 착체들은 열역학적으로 더 안정적이므로), 이러한 "약" 착체들은 유리 란탄족 원소의 존재 하에서 금속교환반응을 거치게 된다. 따라서 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘과 란탄족 원소 간 교환이 일어나는데; 여기서 란탄족 원소는 착체 형태로 리간드에 의해 포집되는 반면에, 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘은 용액으로 방출된다. 이러한 제형 전략은 그 자체로서 가도비스트(Gadovist)^®, 옴니스캔(Omniscan)^® 또는 옵티마크(OptiMark)^®와 같은 제품에서 사용된다. 이러한 문헌들의 예들에 있어서 "약" 착체의 리간드는 (즉, 조영제로서 사용되는) 활성 가돌리늄 착체의 리간드와 동일하다는 사실이 주목되어야 한다. 그러나 이러한 문헌들은 2 개의 상이한 리간드의 사용 가능성을 언급하지만, 다만 "약" 착체의 안정성 상수는 활성 가돌리늄 착체의 안정성 상수보다 더 낮다(특히, US 5, 876, 695, 컬럼 4의 52 행 내지 58 행 참조).

본 출원인은 대환형 킬레이트, 특히 EP 1 931 673에 기술된 바와 같은 PCTA 유래 킬레이트의 특별한 경우에 대해 다수의 연구들을 행하여 왔다. 공지의 다양한 해결책들을 제형의 관점에서 적용하고자 하는 시도가 행하여졌으나, 상기 해결책들은, 이러한 PCTA 유래 킬레이트들과 상자성 금속 이온들 간 착체들을 정밀하게 제조할 수 없거나 경제적으로 수지가 맞지 않을 뿐더러, 조영제 제조 방법 수행시와 이 조영제가 환자에게 투여되기 전 보관시에 상자성 금속 이온, 예를 들어 가돌리늄이 방출되지 않도록 만드는 데에 있어서 만족스러운 결과를 내지 못한 것으로 판명되었다. 고려되어야 할 중요한 요소 한 가지는, 이러한 착체들이 속도론적 안정성이 매우 크면서 열역학 상수가 낮다는 사실이다.

이러한 킬레이트들은 충분히 안정적이지 못해서 GBCA의 수명이 유지되는 동안 상자성 금속 이온들이 방출되지 않게 하는 것을 보장할 수 없기 때문에, 본 출원인은 이전부터 선형 킬레이트화 리간드들을 사용하는 것을 원하지 않았다. 이후 본 출원인은, 상기 킬레이트의 화학 구조와 가까운 화학 구조를 가지는 대환형 킬레이트를 사용하는 것 또한 제형 중 상자성 금속 이온들의 이러한 부재를 보장할 수 있는 것은 아니라는 사실을 깨닫고는 놀랐다. 이미 시판되고 있거나 선행 기술 문헌들에 교시된 바를 바탕으로 하는 제형들을 사용함으로써, 당업자의 욕구가 강하게 자극되어, 당업자는 상자성 금속 킬레이트 착체들의 제형들에 있어서 유리된 상태이거나 칼슘과 착화된 상태인 이들 착체의 리간드만을 사용할 것이다.

상자성 금속에 대한 열역학적 상수가 더 큰 킬레이트에 유리하도록 상자성 금속의 교환이 발생할 위험이 있을 것이므로, 당업자에게 있어서 유리된 상태이거나 금속 또는 알칼리토 금속, 예를 들어 칼슘의 착체 형태로 존재하는 것으로서 제형화될 착체의 열역학적 안정성보다 더 큰 열역학적 안정성을 가질 킬레이트화 리간드를 사용하는 것은 바람직하지 않을 것이다.

본 출원인은, 이러한 기술상의 편견을 극복함으로써, PCTA 유래 상자성 금속 킬레이트들의 내성에 관한 기술상의 문제에 대한 해결책을 제공할 수 있었다.

본 출원인은, 대환형 킬레이트들, 보다 특히 DOTA가, 과량의 리간드로 인하여 생기는 내성의 관점에서, 선형 킬레이트, 예를 들어 DTPA와는 상이한 거동을 한다는 것을 입증할 수 있었다. 그러나 상기 설명된 이유들로 인하여 당업자는 PCTA 유래 착체를 포함하는 조성물을 제조하기 위해 DOTA를 사용하지 말 것을 권고받을 것이다.

실제로 본 출원인은, DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 염들이 PCTA 유도체의 상자성 금속 착체를 포함하는 조성물에 첨가되면, 의료 영상화에 있어서 조영제로서의 성능 수준을 보존하면서, 제형, 특히 주사 용액 중에 뿐만 아니라, 주사 후 환자의 체내에 상자성 금속이 방출되지 않는 것을 보장할 수 있음을 발견하였다.

그러므로 본 발명의 주제는 PCTA 유래 착체뿐만 아니라, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체, 우선적으로는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 일칼슘 착체(DOTA-Ca) 또는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 이칼슘 착체(DOTA-Ca₂)도 포함하고, 유리 상자성 금속의 농도가 1 ppm(m/v) 미만, 우선적으로는 0.5 ppm(m/v) 미만인 액체 약학 조성물에 관한 것이다.

본 명세서의 나머지 부분에서, 화학식 I의 킬레이트화 리간드와 상자성 금속 간 착체를 나타내는 대안적 방법은, 이 착체를 "PCTA-상자성 금속"이라고 표시하는 방법이 될 것이다. 예를 들어 달리 나타내지 않는 한, 이러한 화학식 I의 킬레이트화 리간드와 가돌리늄 이온 간 착체는 "PCTA-Gd"로서 표시될 것이다. DOTA와 가돌리늄 간 착체는 "DOTA-Gd"로서 표시될 것이다.

본 발명의 다른 주제는 상기 조성물을 포함하는 의료 영상화용 조영제에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 주제는 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진단 방법에 사용되기 위한 상기 조성물 또는 상기 조영제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 착체, 이의 거울상이성체 또는 부분입체이성체(우선적으로는 RRS, RSR 및 RSS 부분입체이성체들로부터 선택되는 부분입체이성체), 또는 이것들의 혼합물들을 포함하는 액체 약학 조성물에 관한 것이며,

[화학식 I]

(식 중,

R₁, R₂ 및 R₃은 -COOH를 나타내고;

X₁, X₂ 및 X₃은 서로 독립적으로 L-Y를 나타내되, 여기서 L은 C₁-C₃ 알킬렌기, 바람직하게는 (CH₂)_n(이 때, n은 1 내지 3임)을 나타내며, Y는 -CONH₂, -CO-NR₇R₈ 또는 -NR₇-CO-R₈(식 중, R₇은 H 또는 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬기, 특히 C₂-C₄, 유리하게는 -CH₂-CH₂OH, -CHOH-CH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -(CH₂)_m-(CHOH_)p-CH₂OH(이 때, m은 1 내지 3이고, p는 1 내지 4이며, m+p는 2 내지 5임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타내고, R₈은 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬기, 특히 C₂-C₄, 유리하게는 -CH₂-CH₂OH, -CHOH-CH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -(CH₂)_m-(CHOH)_p-CH₂OH(이 때, m은 1 내지 3이고, p는 1 내지 4이며, m+p는 2 내지 5임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타내되, 다만 적어도 R₇ 또는 R₈은 C₁-C₆ 하이드록시알킬기를 나타냄)을 나타내며;

D는 CH 또는 N을 나타내고;

E는 CH 또는 N을 나타내며;

F₁은 CH 또는 N을 나타내고;

K₁ 내지 K₁₂는 각각 독립적으로 H, -(CH₂)_j-CH₃ 또는 -(CH₂)_i-OH(식 중, j는 0 내지 3이고, i는 1 내지 3임)를 나타내며, 유리하게는 H를 나타내거나, K₃ 또는 K₄는 K₅또는 K₆과 함께, 그리고/또는 K₇ 또는 K₈은 K₉ 또는 K₁₀과 함께 탄소 원자를 3 개 내지 6 개 가지는 고리를 형성하며;

M은 상자성 금속의 이온을 나타냄)

상기 조성물은 또한 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체, 우선적으로는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 일칼슘 착체(DOTA-Ca) 또는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 이칼슘 착체(DOTA-Ca₂)를 포함하고, 유리 상자성 금속의 농도가 1 ppm(m/v) 미만, 우선적으로는 0.5 ppm(m/v) 미만이다.

우선적으로, 본 발명에 따른 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 일칼슘 착체일 것이다.

본 발명을 위해서, 용어 "알킬기" 또는 "알키닐기"는 (바람직하게 1 개 내지 5 개의) 탄소 원자들로 이루어진 임의의 비치환 직쇄 또는 분지쇄를 의미하는 것으로 의도되며, 용어 "하이드록시알킬기"는 하이드록실기 1 개 이상을 포함하는 상기 정의된 임의의 알킬 사슬을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "C₁-C_n"은 탄소 원자를 1 개 내지 n 개 포함하는 임의의 기를 의미하는 것으로 의도됨이 상기된다. 따라서, 용어 "C₁-C₆ 알킬기"는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택되는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 용어 "C₁-C₆ 알킬렌기"는 특히 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로부터 선택되는 기를 의미하는 것으로 의도된다.

추후 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체는 그것이 일칼슘 착체이든 이칼슘 착체이든 관계없이 DOTA-칼슘 또는 DOTA-Ca로 표시될 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 유효 기일이 되기 전에 상지성 금속의 원치 않는 방출이 일어날 위험이 존재하지 않는다는 이점을 가지는데, 이는 DOTA-칼슘 착체와의 혼합물로서 앞서 정의된 화학식 I의 착체의 특정 제형의 선택에 의한 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 경시적 안정성을 나타내는데, 다시 말하면 본 발명의 조성물은 3 년 이상, 우선적으로는 4 년 이상, 더 우선적으로는 5 년 이상의 기간에 걸쳐, 유리 상자성 금속의 농도(특히, 이 조성물 중 유리 상자성 금속의 농도는 1 ppm(m/v) 미만으로 유지됨), 특히 유리 상자성 금속의 함량의 관점에서 본 명세서에 기술된 바에 따라 유지된다. ICH 가이드라인에 따르면, 40℃에서 6 개월 동안 이러한 안정성에 대한 관찰 결과는 25℃에서 3 년 동안의 안정성에 대한 훌륭한 증거로서 간주된다.

화학식 I의 착체

Y 사슬 3 개 각각의 분자량이 200 미만, 유리하게는 50 내지 100인 화학식 I의 착체들, 특히 Y 사슬 각각이 OH기를 1 개 내지 5 개 포함하는 화합물이 특히 바람직한 것으로 주어진다. 본 발명은 또한, m+p가 5를 초과하는(즉, (m이 1, 2, 3이고 p가 1, 2, 3, 4인 경우, 특히 m이 2이고 p가 4이거나, m이 3이고 p가 4이거나, 또는 m이 3이고 p가 3인 경우들 사이에서 나올 수 있는 조합들 각각으로부터 나오는) 화학식 I의 착체들 중 1 개를 포함하는 조성물도 포함한다.

유리한 실시들에 따르면, 화학식 I의 착체 중 E는 N 원자를 나타내고, D 및 F₁은 CH를 나타낸다.

유리한 구현예들에 따르면, 화학식 I의 착체 중 X₁ 내지 X₃은 독립적으로 -(CH₂)_n-CO-NR₇R₈ 또는 -(CH₂)_n-NR₇-CO-R₈(식 중, n은 1 내지 3임)을 나타내고, R₇은 H 또는 메틸기를 나타내며, R₈은 C_1-C₆ 하이드록시알킬기, 유리하게는 C₂-C₃, 바람직하게는 -CH₂-CH₂OH, -CHOH-CH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -CH₂-(CHOH)_p-CH₂OH(이 때, p는 1 내지 4임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타낸다. 유리하게, X₁ 내지 X₃은 독립적으로 -(CH₂)_n-CONR₇R₈(식 중, n은 1 내지 3임)을 나타내고, R₇은 H 또는 메틸기를 나타내며, R₈은 C₁-C₄ 하이드록시알킬기, 바람직하게는 -CH₂-CH₂OH, -CHOHCH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -CH₂-(CHOH)_p-CH₂OH(이 때, p는 1 또는 2임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타낸다. 유리하게, X₁ 내지 X₃은 독립적으로 -(CH₂)_n-CONR₇R₈(식 중, n은 1내지 3임)을 나타내고, R₇은 H를 나타내며, R₈은 -CH₂-CH₂OH, -CHOH-CH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -CH₂-(CHOH)p-CH₂OH(이 때, p는 1 내지 4임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타낸다.

우선적으로, 화학식 I의 착체는 화학식 I' 및 화학식 I"의 리간드와,

[화학식 I']

또는

[화학식 I"]

상자성 금속 이온 M 간의 착체들로부터 선택된다.

유리하게, 상자성 금속 이온 M은 원자 번호가 21 내지 29, 42 내지 44 또는 58 내지 70인 상자성 금속의 이온들, 즉 스칸듐(Sc), 티타늄(Ti), 바나듐(V), 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni) 또는 구리(Cu) 이온들, 또는 몰리브덴(Mo), 테크네튬(Tc) 또는 루테늄(Ru) 이온들, 또는 세륨(Ce), 프라세오디뮴(Pr), 네오디뮴(Nd), 프로메튬(Pm), 사마륨(Sm), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd), 테르븀(Tb), 디스프로슘(Dy), 홀뮴(Ho), 에르븀(Er), 툴륨(Tm) 또는 이테르븀(Yb) 이온들로부터 선택된다. 상자성 금속 이온 M은 우선적으로 망간, 철 및 란탄족 원소의 이온들로부터 선택되고, 더 우선적으로는 Mn² ⁺ 및 Fe³ ⁺ 및 가돌리늄 이온들, 예를 들어 Gd³ ⁺로부터 선택되며, 훨씬 더 우선적으로는 란탄족 원소의 이온들, 특히 가돌리늄 이온들, 예를 들어 Gd³ ⁺로부터 선택된다.

앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 착체들은 이완률(영상화 효율) 및 질량 효용(산업상 비용 가격)이 눈에 띄게 개선되었는데, 특히 이완률 값 r₁(즉, 특히 DO3A, DOTA 및 DTPA의 선행 유도체들의 이완률 값에 인수(factor) 2 내지 3이 곱하여진 이완률 값)이 대략 9 mM.s^- ¹.Gd^-1 내지 15 mM.s^- ¹.Gd^-1이다. 이러한 화합물들은 고 자기장 영상화의 경우(예를 들어, 자기장이 3 테슬라인 경우)에 매우 적당하다. 화학식 I의 착체들은 일단 합하여지면 특히 뛰어난 기능상의 특징들을 몇 가지 나타낸다.

1. 비이온성: 이 특징은 주사될 제품제의 삼투압을 크게 제한하므로, 주사된 제품의 용량도 줄여줄 수 있는데, 이와 같은 결과는 환자의 편의를 개선하고 주사 비용도 줄이기 위한 조영제의 중요한 특징임;

2. 고 친수성: 이 특징은 조영제의 무독성과 적절한 용해성을 달성할 수 있게 해줌;

3. 고 이완률(고 신호 강도): 이완률이 높으면 조영제는 구조 중 하이드록실기들에 의하여 불리한 영향(소광되지 않음)을 받지 않음;

4. 낮은 산업상 비용 가격(고 질량 효용); 및

5. 화합물의 비특이적인 생체내 분포를 달성하도록 만들 수 있는 저 분자량: 이 특징은, 특히 혈관 구획 내 선택적 확산에 상당하는, 혈액풀 제제 유형의 원치않는 행동을 막아줌.

화학식 I의 착체들을 합성하는 방법들은 당업자들에게 널리 알려져 있으며, 특히 문헌 EP 1 931 673에 기술되어 있다.

M이 가돌리늄 이온을 나타내는 구체적인 경우에 있어서, 다음과 같은 화학 등식들, 즉 등식 1 및 등식 2에 대하여,

등식 1:

등식 2:

DOTA + Gd ↔ [DOTA-Gd]

등식 1의 열역학적 평형 상수(즉, 화학식 I'의 리간드에 의한 Gd³ ⁺의 착화에 대한 열역학적 평형 상수)는 10^14.9(즉, log(Ktherm) = 14.9)인 반면, 등식 2의 열역학적 평형 상수(즉, DOTA에 의한 Gd³ ⁺의 착화에 대한 열역학적 평형 상수)는 10^25.6(즉, log(Ktherm) = 25.6)이다. 따라서, DOTA와 가돌리늄 이온의 착체는 활성 착체보다 열역학적으로 더 안정적인 것이므로, 본 발명에 따른 제형들은 특히 문헌 US 5 876 695의 교시 내용들과는 대조적이다.

바람직한 구현예들

특히 본 발명에 따른 조성물 중 상기 기술된 화학식 I의 착체의 농도는 0.001 mol.l^-1 내지 1.5 mol.l^-1, 우선적으로는 0.2 mol.l^-1 내지 0.7 mol.l^-1, 더 우선적으로는 0.3 mol.l^-1 내지 0.6 mol.l^-1이다.

화학식 I의 착체는 당업자들에게 알려진 방법들에 의해 분석된다. 특히 상기 착체는 본 조성물 중에 존재하는 전체 상자성 금속이 무기물화 및 분석된 후에 분석될 수 있다. 용액 중에 존재하는 전체 가돌리늄이 분석되는 경우, 분석은 발광분광분석법(ICP-AES 또는 ICP 원자 발광분광분석법이라고도 칭하여짐)에 의해 수행된다.

화학식 I의 착체의 함량은 본 발명의 조성물이 만족할 만한 점도를 가짐과 아울러, 최적의 명도력을 가지는지 여부를 좌우할 수 있다. 실제로 상기 기술된 화학식 I의 착제가 0.01 mol.l^-1 미만의 농도로 존재하면 조영제로서의 성능 수준은 만족도가 떨어지며, 1.5 mol.l^-1 초과의 농도로 존재하면 본 발명의 조성물의 점도는 너무 커져서 다루기 힘들어진다.

하나의 유리한 구현예에서, DOTA-칼슘 착체의 비율은 0.002% 내지 5% mol/mol, 예를 들어 0.002% 내지 1% mol/mol, 우선적으로는 0.01% 내지 5% mol/mol, 더 우선적으로는 0.25% 내지 5% mol/mol 또는 0.01% 내지 0.5% mol/mol, 훨씬 더 우선적으로는 0.25% 내지 0.5% mol/mol인데, 이 비율은 상기 조성물 중 화학식 I의 착체의 비율과 관련이 있다.

DOTA-칼슘 착체는 또한 당업자들에게 알려진 방법들, 예를 들어 HPLC(예를 들어, (205 ㎚에서 UV에 의해 검출이 수행되는) 요오드 다이오드 검출기와 C18 컬럼이 장착된 액체상 크로마토그래피를 사용하고; 용매로서 메탄올이 사용되는 이온쌍 HPLC(프로라보(Prolabo)))에 의해 분석된다.

우선적으로 본 발명에서 특정된 비율들, 특히 상기 비율들은 본 발명의 조성물이 멸균되기 전의 비율들이다.

유리하게, 본 발명의 조성물의 pH는 4.5 내지 8.5, 우선적으로는 5 내지 6.5 이다. 이러한 pH 범위는, 특히 특정 불순물들의 출현을 제한할 수 있고, 상자성 금속 이온 M의 착화를 유리하게 만들 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 완충될 수 있는데, 즉 본 발명에 따른 조성물은 pH 범위를 5 내지 6.5로 확립하는 표준 완충제들로부터 선택되는 완충제, 우선적으로는 젖산염, 타르타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 아스코르브산염, 탄산염, 트리스(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진]에탄설폰산) 및 MES(2-모르폴리노에탄설폰산) 및 이것들의 혼합물로부터 선택되는 완충제, 우선적으로는 젖산염, 타르타르산염, 탄산염 및 MES 완충제와, 이것들의 혼합물로부터 선택되는 완충제를 포함할 수도 있다.

특히 DOTA에 의한 유리 상자성 금속의 포집으로 말미암아, 본 발명의 주제인 조성물은 또한 DOTA와 금속 간의 착체, 우선적으로는 DOTA와 금속 간에 0.002% 내지 0.5% mol/mol, 우선적으로는 0.01% 내지 0.5% mol/mol의 비율을 이루는 착체를 포함할 수도 있는데, 여기서 상기 비율은 상기 조성물 중 화학식 I의 착체의 비율과 관련이 있다. 우선적으로, DOTA와 상자성 금속 간의 착체는 DOTA와 가돌리늄 이온(특히, Gd³ ⁺) 간의 착체이다. DOTA에 의해 킬레이트화된 금속의 성질은 화학식 I의 착체의 리간드에 의해 킬레이트화된 상자성 금속의 성질과 거의 동일하다. 그러나 본 발명에 따른 조성물은 또한 화학식 I의 착체의 리간드에 의해 킬레이트화된 착체 이외에, DOTA 및 금속 간 착체를 낮은 비율로 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 DOTA와, 본 발명의 조성물이 제조 및/또는 보관되는 용기들로부터 추출될 수 있는 임의의 금속의 이온, 특히 철, 구리 및/또는 마그네슘 이온 간 착체도 포함할 수 있다.

킬레이트화 리간드와 란탄족 원소 간 착체는, 우선적으로 M이 란탄족 원소 이온을 나타내는 화학식 I의 착체들, 더 우선적으로는 하기 화학식의 착체들로부터 선택된다:

또는

.

본 발명의 주제인 조성물은 우선적으로 멸균된 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하는 방법

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 실제로, 이러한 착체들의 제형화 동안 및/또는 이 착체들을 포함하는 조영제의 보관 동안 방출된 상자성 금속들은 주로 킬레이트의 보관 동안 일어나는 경시 변화로부터 기원된 것으로서; 방출된 란탄족 원소들을 매우 신속하게 포집할 수 있도록 만들기 위해 기술상의 해결책을 제공할 수 있었다.

따라서, 본 발명에 따르면 상기 기술된 액체 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음과 같은 연속 단계들을 포함한다:

a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 착체를 약학적으로 허용 가능한 매질 중에 용해하는 단계;

b) 유리 DOTA를, 조성물 중 존재하는 화학식 I의 착체의 양에 대하여, 0.002% 내지 5% mol/mol의 양으로, 단계 a) 후에 얻은 용액에 첨가하는 단계; 및

c) 칼슘 염 또는 산화칼슘을 0.002% 내지 5% mol/mol의 양으로, 단계 b) 후에 얻은 용액에 첨가하는 단계.

본 발명을 위하여 용어 "약학적으로 허용 가능한 매질"은, 정맥내 주사액과 혼화 가능한 매질을 의미하는 것으로 의도된다. 우선적으로, 이러한 매질은 멸균수 또는 멸균 염 용액이고, 바람직하게는 멸균수이다. 상기 매질은 우선적으로 완충되는데, 즉 상기 매질은 또한 pH 범위를 5 내지 6.5로 확립하는 표준 완충제들로부터 선택되는 완충제, 우선적으로는 젖산염, 타르타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 아스코르브산염, 탄산염, 트리스, HEPES 및 MES 완충제들과, 이것들의 혼합물로부터 선택되는 완충제, 우선적으로는 젖산염, 타르타르산염, 탄산염 및 MES 완충제들과, 이것들의 혼합물로부터 선택되는 완충제를 포함할 수 있다.

본 발명을 위하여 용어 "유리 DOTA"란, 착화되지 않은 형태, 특히 상자성 금속과 착화되지 않은 형태로 존재하고, 부형제 X[X', DOTA](식 중, X 및 X'는 금속 이온 또는 알칼리토 금속 이온, 특히 칼슘, 나트륨, 아연 및 마그네슘으로부터 독립적으로 선택되는 금속 이온 또는 알칼리토 금속 이온임)의 형태로 첨가되지 않는 DOTA 리간드를 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 유리 DOTA는 염의 형태로 존재하지 않는데, 특히 유리 DOTA는 칼슘 염, 예를 들어 DOTA-Ca(일칼슘 염), DOTA-Ca₂(이칼슘 염) 또는 DOTA-Ca-Na₂(이나트륨칼슘 염)의 형태로 존재하지 않는다. 유리 DOTA의 일례로서는 DOTA의 테트라산 형태(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산)가 있다.

우선적으로, 칼슘염은 염화칼슘(CaCl₂)이다.

앞서 정의된 화학식 I의 착체를 용해하는 단계 a)는 우선적으로 약학적으로 허용 가능한 매질을 45℃ 이상, 또는 심지어 60℃ 이상의 온도로 가열함으로써 수행된다.

유리 DOTA를 첨가하는 단계 b) 및/또는 칼슘 염을 첨가하는 단계 c)는 유리하게 상기 단계 a)에서 얻은 용액의 온도를 20℃ 내지 40℃의 온도로 낮춘 후에 수행된다. 이러한 온도 범위는 앞서 정의된 화학식 I의 착체와 DOTA 간 가돌리늄 교환을 제한하는데 최적이다.

염의 형태가 아닌 유리된 형태를 하고 있는 DOTA를 첨가는, 유리 상자성 금속의 착화(예를 들어, 란탄족 원소, 예를 들어 Gd 착체로부터 방출된 가돌리늄의 착화)가 더 효율적으로 이루어질 수 있게 한다. 따라서 이러한 상자성 금속은, 선행 기술에 기술된 바와 같이, DOTA 염들이 사용되었을 때보다 더 신속하게 포집된다.

하나의 특히 유리한 구현예에서, 단계 c)에서 용액에 첨가된 칼슘 염 또는 산화칼슘의 양(몰%)은 단계 b)에서 첨가된 유리 DOTA의 양과 동일하다.

유리하게, 본 발명에 따른 방법은 또한 단계 c)에서 얻은 용액의 pH를 4.5 내지 8.5, 우선적으로는 5 내지 6.5로 맞추는 단계 c')도 포함한다.

이처럼 pH를 맞추는 단계 c')는 바람직하게 이하에 언급된 완충제들 중 하나를 첨가하고/첨가하거나 수산화나트륨 NaOH의 0.1 N 용액 또는 염화수소산 HCl의 0.1 N 용액을 첨가함으로써 수행된다.

유리하게, 본 발명에 따른 방법은 또한 단계 c) 또는 단계 c') 다음으로, 조성물의 밀도를 측정한 후 약학적으로 허용 가능한 매질을 첨가하여 상기 화학식 I의 상기 착체의 농도를 맞추는 단계 d)를 포함한다. 조성물 중 화학식 I의 착체의 목표로 하는 최종 농도는 우선적으로 0.001 mol.l^-1 내지 1.5 mol.l^-1, 더 우선적으로는 0.2 mol.l^-1 내지 0.7 mol.l^-1, 그리고 훨씬 더 우선적으로는 0.3 mol.l^-1 내지 0.6 mol.l^-1이다.

앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 착체의 농도를 맞추는 단계는 우선적으로 액체 조성물의 밀도를 우선적으로는 0.1 g.cm^-3 내지 1.3 g.cm^-3, 더 우선적으로는 1.0 g.cm^-3 내지 1.3 g.cm^-3의 밀도로 맞추기 위해 약학적으로 허용 가능한 매질을 첨가함으로써 용적을 맞추는 단계이다.

본 발명에 따른 방법은 또한 단계 a) 후 및/또는 단계 b) 후 및/또는 단계 c) 후 및/또는 단계 c') 후 및/또는 단계 d) 후에 과량의 상자성 금속 및/또는 DOTA의 양을 측정하는 단계를 포함할 수도 있다.

이러한 분석법들은 당업자들에게 공지된 방법들에 따라서 수행된다. 가돌리늄의 분석은, 예를 들어 자일레놀 오렌지(Xylenol Orange)를 이용한 비색법에 의해 수행된다. 자일레놀 오렌지는 유리 가돌리늄과 함께 파장(λ) 567 ㎚ 및 pH 5.6에서 특정 흡광도를 나타내는 발색 착체를 형성한다.

본 발명에 따른 방법의 단계 c), c') 또는 d) 이후에 행하여지는 것이 유리한 멸균 단계도 또한 유리하게 본 발명의 방법에 부가될 수 있다. 이러한 멸균은, 당업자들에게 공지된 방법들에 따라서 수행된다. 우선적으로, 본 조성물은 오버킬 접근법(overkill approach)에 따라서 멸균된다. 이 접근법은 조성물의 생물 오염물에 관한 정보를 거의 필요로 하지 않는다. 이 접근법은 생물 오염의 가장 극단적인 경우에 적용되는 것으로서, 멸균된 조성물에 대한 PNSU(살균되지 않은 단위가 나타날 확률; Probability of a Non-Sterile Unit)를 10^-6으로 얻을 수 있는 멸균 조건들이 적용된다. 12 분 초과의 Fbio 및 Fphy 멸균 지수들(멸균 주기의 물리적 매개 변수들을 근거로 하여 산정된 멸균 지수로서, 시간이 경과함에 따른 멸균 수준(L)의 합)을 나타내는 임의의 멸균 방법은 이러한 오버킬 접근법을 시행하는데 적당하다. 오버킬 접근법에 따른 멸균 방법의 예로서는, 121℃에서 15 분 동안 습식 가열에 의해 멸균하는 방법이 있다(Decision three for the selection of Sterilisation Methods, Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP / QWP/054/98 Corr), EMBA, April 2000). 알파클레이브(Alphaklave)^® 23 오토클레이브(HMCE - 프랑스)는 이러한 멸균을 수행하는 데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 방법은 연속 단계 a), b), c), c') 및 d)를 포함하고, 또한 멸균 단계도 포함하는데, 상기 단계들은 앞서 정의되어 있는 바와 같다.

본 조성물 중 화학식 I의 착체의 농도는 통상 1 mM 내지 0.6 M이다. 환자에 투여되는 용량은 통상 0.01 mmol/㎏ 내지 5 mmol/㎏이다.

본 발명에 따른 조성물 및 조영제의 용도

본 발명은 또한 의료 영상화용 진단 조성물 또는 치료 방법의 효능을 진단을 목적으로 모니터하기 위한 조성물을 제조함에 있어서, 그리고 상기 기술된 약학 조성물을 약학적으로 허용 가능한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 진단 방법에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 이와 같은 액체 약학 조성물을 포함하는, 의료 영상화용 조영제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 질병, 구체적으로 암, 염증성 질병, 신경퇴행성 질병 또는 혈관 질병, 특히 심혈관 질병을 진단하는데 사용되기 위한, 앞서 기술된 조성물 또는 조영제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 영상화 방법, 특히 이하에 기술된 바와 같은 방법에 사용되기 위한, 앞서 기술된 조성물 또는 상기 조영제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 의료 영상화 기법에 의하여 개체의 전신 또는 신체의 일부분의 영상들 1 개 이상을 얻는 단계를 포함하는, 개체의 전신 또는 신체의 일부분을 영상화하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 개체의 전신 또는 상기 신체의 일부분은 상기 정의된 조성물 또는 상기 정의된 조영제를 (바람직하게 유효량으로) 포함하고, 상기 영상(들)은 상기 정의된 조성물 또는 상기 정의된 조영제 중에 포함되어 있는 철 화합물을 기반으로 한 자성 입자들과 연관되어 있다.

일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 영상화 방법은 개체에 조성물 또는 조영제를 침습 투여하는 단계 또는 주사하는 단계를 포함하지 않는다.

다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 영상화 방법은 본 조성물 또는 조영제를 개체에 투여 또는 주사하는 단계, 바람직하게는 정맥내 주사하는 단계와 같은 예비 단계를 포함한다.

상기 정의된 방법들에 있어서, 영상들은 바람직하게 자기 공명 영상화(즉, MRI)에 의해 얻어진다.

용어 "유효량"은, 사용되는 의료 영상화 기법에 의해 영상들을 얻을 수 있게 하는, 본 발명에 따른 조성물 또는 이 조성물을 포함하는 조영제의 양을 의미하는 것으로 의도된다.

MRI에 의한 진단을 위해서, 보통 염 용액이 사용되는 주사에 의한 정맥내 투여는 통상 1 μmol Gd/㎏ 내지 500 μmol Gd/㎏의 용량으로 수행된다. 약학적으로 허용 가능한 단위 용량은 투여 경로에 의존적일 것이며, 또한 환자, 구체적으로는 연구 대상인 장애의 성질에도 의존적일 것이다.

정맥 내 주사와 자기 공명법에 의한 관찰을 위해서, 용액의 농도는 통상 0.001 mol/리터 내지 1 mol/리터이고, 환자의 체중에 따라서 환자에게 투여되는 용량은 적절한대로 0.001 밀리몰/㎏ 내지 0.3 밀리몰/㎏일 것이다.

유리한 진단 증거들 가운데, 이미 임상에서 사용되고 있는 증거들, 즉 치료 결과들이 제형들에 의해 개선되었음을 나타내는 증거들이 언급될 것이다. 따라서, 혈관조영검사 결과, (구체적으로 중추신경계의) 뇌 영상, 혈관 영상, 심혈관, 암, 신경퇴행성 질병 또는 염증성 질병의 영상, 관류 영상화를 이용한 얻어진 임의의 증거, 몇몇 조영제들이 함께 사용되었을 때(특히 MRI, X-선 스캔, SPECT 스캔, PET 스캔, PET CT 스캔이 수행되었을 때) 얻어진 임의의 증거, 조영제가 연속으로 투여되거나 다중 모드 영상화가 수행되었을 때 얻어진 임의의 증거와 같은 증거들과 이로 인하여 알 수 있는 개선점들이 언급될 것이다.

구체적인 구현예들에 따르면, 환자의 진단 프로필, 특히 조영제 내성에 관한 환자의 프로필에 따라서, 본 발명에 따른 제형들은 선행 기술의 제형들과 함께 투여되거나 선행 기술의 제형들 대신에 투여되는 방법이 선택될 수 있다.

본 발명의 진단 조성물들은 또한 첨가제, 예를 들어 항산화제, 완충제, 삼투압 조절제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 제형의 예들은 일반적인 핸드북, 특히 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18^th Edition (1990), Mack. Pub.]에 나타나 있다. 예를 들어, 갈레누스 보조제(galenical adjuvant)들(젖당, 메틸셀룰로스, 만니톨) 및/또는 계면활성제(레시틴, 트윈(Tween)^® 또는 유사 제품들)를 포함하는 멸균 수용액들 또는 염 용액들이 제조될 수 있다. 부형제, 예를 들어 만니톨도 또한 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 용량이란, 치료용 또는 진단용으로 적용되기에 적절한 용량을 말한다.

본 발명은 이하 비제한적 실시예들에 의해 예시될 것이다.

상세한 실시예들

실시예 1: 본 발명에 따른 제조 방법의 예

조성물을 제조하는 방법을 다음과 같은 단계들에 따라서 수행하였다: a) 반응 용기를 50℃의 온도로 가열함으로써 화학식 I'의 킬레이트화 리간드와 가돌리늄 이온(Gd³⁺) 간 착체(무취의 백색 분말의 형태를 가짐) 485.1 g(즉, 0.5 M)을 물(약 1 리터)에 용해한 다음, 상기 착체가 물에 완전히 용해될 때까지 상기 용액을 격렬하게 교반하는 단계. 이후 상기 용액을 약 30℃까지 냉각함.

[화학식 I']

b) DOTA(프랑스 소재 시마펙스(Simafex)) 1.011 g(즉, 단계 a)에서 첨가된 착체의 비율에 대하여 0.5% mol/mol)을 단계 a)에서 얻은 용액에 첨가하는 단계.

c) 염화칼슘(CaCl₂, 2H₂O)(머크(Merck)) 0.368 g(즉, 단계 a)에서 첨가된 착체의 비율에 대하여 0.5% mol/mol)을 단계 b)에서 얻은 용액에 첨가하는 단계.

c') 필요하다면, 염화수소산 0.1 N 용액을 첨가하여 pH를 적절히 감소시키거나, 또는 수산화나트륨 0.1 N 용액을 첨가하여 pH를 적절히 증가시킴으로써, 단계 c)에서 얻은 용액의 pH를 pH 5 내지 6으로 맞추는 단계.

상기 나타낸 바와 같은 DOTA 및 염화칼슘 비율들에서, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 칼슘 착체, 구체적으로 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 일칼슘 착체(DOTA-Ca)가 상기 조성물 중에 주로 형성되었다.

여기에 물을 첨가하여 단계 c')에서 이렇게 얻은 조성물의 밀도를 1.2010 g.cm^-3 내지 1.2219 g.cm^-3의 값으로 맞추었다. 그 다음, 액체 조성물을 폴리에테르설폰 막을 통과시켜 여과하고 나서, 최종 용기에 담았으며, 마지막으로 이 조성물이 담긴 용기를 121℃에서 15 분 동안 멸균하였다.

실시예 2: 본 발명에 따른 조성물의 예와 이 조성물을 대상으로 행하여진 연구의 결과들

실시예 1의 방법에 의해 다음과 같은 제형을 얻었다:

*: 자일레놀 오렌지를 이용한 비색법에 의해 수행됨

안정성 및 가속화 조건들, 그리고 장기간 안정성에 관한 연구들

"가속화 조건들 하에서의 안정성 연구"란 표현은, 6 개월의 기간에 걸쳐 40℃에서 수행된 연구를 의미하는 것으로 의도되고, "장기 안정성 연구"란 표현은 36 개월의 기간에 걸쳐 25℃에서(ICH 조건들) 수행된 연구를 의미하는 것으로 의도된다.

시간이 경과함에 따라서 조성물 중에 존재하는 주요 실체 2 개를 대상으로 측정이 행하여졌다.

*Bef. s = 멸균 전

**Aft. s = 멸균 후

***NA = 분석 안됨

유리 가돌리늄은 조성물 중에서 검출되지도, 정량되지도 않았다. DOTA-칼슘 착체의 양은 멸균으로 인해 상당히 감소하였으나, 6 개월 후 가속화 조건 및 장기간 동안에도 안정적으로 유지되었다. DOTA 및 칼슘 염의 첨가 후 조성물 중에 형성된 DOTA-Ca 착체의 대략 절반 가량은, 조성물 중에서 유리-가돌리늄-포집 기능을 수행할 수 있는 상태로 유지되었다.

DOTA -Ca의 비율에 따른 안정성 연구

착체 A에 대하여 DOTA-Ca(특히, 일칼슘 착체)의 비율이 증가된 기타 다른 제형들을 몇 개 제조하였다. 멸균 단계 이후, 그리고 25℃ 및 40℃에서 3 개월 동안 보관한 이후, 유리 란탄족 원소의 농도와 DOTA-Ca의 농도를 측정하였다.

*Aft. s = 멸균 후

**ND = 검출되지 않음

착체 A에 대하여 DOTA-Ca의 비율 0.01% 내지 5% mol/mol에 있어서, 유리 Gd³⁺의 농도는 0.5 ppm(m/v) 미만이었다.

시간이 경과함에 따라서 DOTA-Ca 함량이 감소하였음은, 제형 부형제가 소모되었음을 반영하는 것이다. 그럼에도 불구하고, DOTA-Ca의 초기 비율이 착체 A의 초기 비율에 대하여 0.25% mol/mol보다 크거나 같을 경우, 40℃에서 3 개월 동안 보관한 후 가용 DOTA-Ca 양은, 처음에 도입된 양의 절반 이상, 또는 그보다 많게 유지되었다. 이러한 제형 부형제가 과량으로 존재하면, 제품 보관 중 착체 A에 의해 방출된 가돌리늄의 흡수의 면에서 추가적인 보장을 제공한다.

실시예 3: 본 발명에 따른 제조 방법과 선행 기술의 비교

(본 발명에 따라서) DOTA -칼슘 용액 첨가 후 또는 DOTA를 첨가한 후 CaCl ₂ 를 첨가하였을 때 PCTA - Gd 조성물 중 가돌리늄을 분석한 결과

화학식 I'의 킬레이트화 리간드와 가돌리늄 이온(유리 가돌리늄이 농축된 것) 간 착체의 한도규준액을 사용하였다.

이 용액에, 분말형 DOTA를 첨가한 후 CaCl₂를 첨가하였거나(본 발명에 따른 방법), 또는 (선행 기술에 기술된 방법들로부터 추론하여) pH를 6.0으로 맞춘 DOTA-칼슘 용액을 첨가하였다.

분말형 DOTA를 첨가한 후 연속하여 염화칼슘 CaCl₂를 첨가하면, 화학식 I'의 킬레이트화 리간드와 가돌리늄(유리 가돌리늄이 농축된 것)의 착체 용액 중에 존재하는 모든 Gd³ ⁺를 효과적으로 착화시킬 수 있었다. 실제로 한도규준액 중 상당량의 Gd³⁺는 DOTA르가 첨가하지 1 시간 경과하였을 때 더 이상 검출되지 않았다.

이와는 대조적으로, 미리 형성시킨 DOTA-칼슘 착체를 용액의 형태로서 첨가하였을 때, 가돌리늄 이온 Gd³ ⁺는 2 시간 15 분 동안 계속해서 교반된 후에도 여전히 존재하였다.

그러므로 DOTA-칼슘의 첨가 방식은 용액 중 Gd³ ⁺의 양에 영향을 미쳤다.

(본 발명에 따라서) DOTA -칼슘 용액 첨가 후 또는 DOTA를 첨가한 후 CaCl ₂ 를 첨가하였을 때 PCTA - Gd 조성물 중 DOTA -칼슘을 분석한 결과

DOTA를 분말 형태로 첨가하였을 때가, DOTA를 DOTA-Ca 착체의 형태로서 직접 첨가하였을 때보다, DOTA-Ca 소모량이 더 많았다. DOTA를 분말 형태로 첨가하였을 때, 이 DOTA는 용액 중 Gd³ ⁺와 직접 착화될 수 있었다. 그 다음, CaCl₂는 잔류하고 있던 유리 DOTA와 착화하였는데, 이는 DOTA-Ca의 양이 더 적었던 이유를 설명해 준다. DOTA를 DOTA-착체의 형태로서 직접 첨가하였을 때, 가돌리늄과 Ca의 교환이 있어야 하였다(

). 이 더 느리게 진행되었으며, DOTA-Ca 첨가 후 2 시간 넘게 경과하였을 때에도 미량의 Gd³ ⁺가 존재하였으므로 반응은 종결되지 않았다. 2 개의 제조 방법에 있어서 멸균 동안, DOTA-Ca의 소모는 거의 유의적이지 않았다.

Claims

하기 화학식 I의 착체, 또는 이의 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 이것들의 혼합물들을 포함하며,
또한 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 칼슘 착체를 포함하고, 유리 상자성 금속의 농도가 1 ppm(m/v) 미만 또는 0.5 ppm(m/v) 미만인, 의료 영상화용 조영제의 제조에 사용하기 위한 액체 약학 조성물.
[화학식 I]

(식 중,
R₁, R₂ 및 R₃은 -COOH를 나타내고;
X₁, X₂ 및 X₃은 서로 독립적으로 L-Y를 나타내되, 여기서 L은 C₁-C₃ 알킬렌기를 나타내며, Y는 -CONH₂, -CO-NR₇R₈ 또는 -NR₇-CO-R₈(식 중, R₇은 H 또는 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬기를 나타내고, R₈은 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬기를 나타내되, 다만 적어도 R₇ 또는 R₈은 C₁-C₆ 하이드록시알킬기를 나타냄)을 나타내며;
D는 CH를 나타내고;
E는 N을 나타내며;
F₁은 CH를 나타내고;
K₁ 내지 K₁₂는 각각 H를 나타내며;
M은 Gd³⁺를 나타냄).
제1항에 있어서, L이 (CH₂)_n(이 때, n은 1 내지 3임)을 나타내는 것인 조성물.
제1항에 있어서, R₈이 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₄ 하이드록시알킬기를 나타내는 것인 조성물.
제1항에 있어서, R₈이 -CH₂-CH₂OH, -CHOH-CH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂, -(CH₂)_m-(CHOH)_p-CH₂OH(이 때, m은 1 내지 3이고, p는 1 내지 4이며, m+p는 2 내지 5임) 또는 -C-(CH₂OH)₃을 나타내는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화학식 I의 착체를 0.001 mol.l^-1 내지 1.5 mol.l^-1의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, DOTA-Ca의 비율은 0.002% 내지 5% mol/mol이고, 이 비율은 상기 조성물 중 화학식 I의 착체의 비율과 관련 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제7항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5 내지 6.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 또한 젖산염, 타르타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 아스코르브산염, 탄산염, 트리스, HEPES 및 MES 완충제들, 및 이것들의 혼합물로부터 선택되는 완충제도 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 착체는 다음과 같은 화학식들의 착체들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:

및
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 액체 약학 조성물을 포함하는, 의료 영상화용 조영제.
의료 영상화 기법에 의하여 개체의 전신 또는 신체의 일부분의 영상들 1 개 이상을 얻는 단계를 포함하는, 개체의 전신 또는 신체의 일부분을 영상화하는 방법으로서, 상기 개체의 전신 또는 상기 신체의 일부분은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 조영제를 포함하고, 상기 영상(들)은 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 킬레이트화 리간드와, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 조영제 중에 포함되어 있는 상자성 금속 간 착체와 연관되어 있는 것인 방법.
제1항에 정의된 액체 약학 조성물을 제조하는 방법으로서, 다음과 같은 연속 단계들을 포함하는 방법:
a) 제1항에 정의된 바와 같은 착체를 약학적으로 허용 가능한 매질 중에 용해하는 단계;
b) 유리 DOTA를, 조성물 중 존재하는 화학식 I의 착체의 양에 대하여, 0.002% 내지 5% mol/mol의 양으로, 단계 a) 후에 얻은 용액에 첨가하는 단계; 및
c) 칼슘 염 또는 산화칼슘을 0.002% 내지 5% mol/mol의 양으로, 단계 b) 후에 얻은 용액에 첨가하는 단계.
제14항에 있어서, 상기 방법은 또한 단계 c)에서 얻은 용액의 pH를 4.5 내지 8.5로 맞추는 단계 c')도 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 방법은 또한 멸균 단계도 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항 또는 제15항의 방법에 따라서 얻은, 의료 영상화용 조영제의 제조에 사용하기 위한 액체 약학 조성물.