CN111712477B - 阴离子螯合物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适合在磁共振成像(MRI)中用作造影剂的化合物。本发明的化合物是与类似的已知化合物相比具有有利性质的锰(II)络合物。

Description

阴离子螯合物化合物
技术领域
本发明涉及螯合物化合物及其在磁共振程序中作为造影剂的用途。
背景技术
磁共振成像(MRI)是一种医学成像技术，其中可经由选定原子的核(尤其是氢核)可视化身体的区域。MRI信号取决于可视化的核周围的环境及其纵向和横向弛豫时间，分别称为T1和T2。因此，在可视化的核为质子的情况下，MRI信号强度将取决于诸如质子密度和质子的化学环境的因素。
在其化学结构中包括顺磁性金属离子的造影剂可用于MRI中以改善成像对比度。它们通过影响弛豫时间并因此影响图像中的对比度而起作用。包含顺磁性金属离子Gd(III)的造影剂是众所周知的，并包括可购得的Gd(III)螯合物OmniscanTM(GEHealthcare)、DotaremTM(Guerbet)、GadavistTM(Bayer)和MagnevistTM(Bayer)。由于它们的低分子量，当施用到脉管系统中时，它们将迅速分布到细胞外空间(即，血液和间质)中。它们也会相对迅速地从身体清除。然而，并非所有的Gd(III)都在体内保持络合于螯合物内，并且已知游离的Gd(III)离子会干扰生物途径和诱发毒性。
锰(II)离子是一种具有高自旋数和长电子弛豫时间的顺磁性物种，并且文献中已报道了基于Mn(II)的高弛豫率造影剂的潜力(Tóth,AdvancesinInorganicChemistry,2009,61(09),63–129)。还已提出使用Mn(II)作为Gd(III)的较小毒性替代物。然而，与相应的Gd(III)螯合物相比，已知的Mn(II)螯合物已证实要不稳定得多。例如，DOTA的Mn(II)螯合物(MnDOTA)只有相应的Gd(III)络合物的稳定性的数百分之一(GdDOTA(/>B；Inorganic Chemistry,2012(12),1975–1986)。
因此，待解决的一个重要问题是获得在保持有效的弛豫性能的同时显示出高稳定性的新型锰螯合物。
WO2011073371中描述了某些相对稳定的锰螯合物。已证实其中描述的分子设计有利于高的螯合物稳定性和高的弛豫率。这使得这些化合物非常适合用作MRI造影剂。WO2011073371的一种示例性化合物具有以下结构(下文称为“Mn平台”)：
然而，仍然存在改进Mn(II)螯合物的余地。
发明内容
在一个方面，本发明涉及式I的化合物或者其盐或溶剂化物：
其中：
n为1至4的整数
R1为C1-3烷基或-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3；
每个X为-C(＝O)-NR2R3或-NH-C(＝O)-R3；
每个R2为氢、C1-4烷基或阴离子取代基；
每个R3为任选地经由C1-4亚烷基连接的阴离子取代基；和
R4独立地选自羟基、卤基、氨基、酰氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基并且m在0-3之间。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如本文所限定的式I的化合物以及呈适合于哺乳动物施用的形式的生物相容性载体。
在又一个方面，本发明提供了一种方法，其包括：
(i)向受试者施用式I的化合物或如本文所限定的药物组合物；
(ii)从所述受试者或其中已分布所述化合物的所述受试者的部分检测磁共振(MR)信号；
(iii)从所述检测到的信号生成MR图像和/或MR波谱。
在还又一个方面，本发明提供了一种制备如本文所限定的式I的化合物的方法，其包括使式II的化合物与合适的锰源反应：
其中X、R1、R4、m和n中的每一个如本文针对式I所不同地限定。
本发明描述了若干可用作MRI造影剂的Mn螯合物结构，其在生理pH下保持负电荷。
本发明的Mn螯合物提出了对现有Gd剂的潜在替代物，并可提供显著改善的安全特性。通过使用内源性金属离子，预计可在获得患者安全性的显著改善的同时保持组织中强的MR对比度。
本发明的带负电荷的Mn螯合物与其中性对应物相比，还可提供改变的清除率分布。
附图说明
图1示出了(圆圈＝Mn平台，三角形＝Mn螯合物1，正方形＝Mn螯合物2)在pH＝4和40℃下在100倍过量的ZnCl2的存在下％Mn螯合物随时间的变化。
图2示出了(圆圈＝Mn平台，三角形＝Mn螯合物1，正方形＝Mn螯合物2)在pH＝5和40℃下在100倍过量的ZnCl2的存在下％Mn螯合物随时间的变化。
具体实施方式
为了更清楚和简明地描述和指出所要求保护的发明的主题，下面提供了贯穿本说明书和权利要求书使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何示例均应视为非限制性实例。
在整个本申请中，术语“包含”或“含有”具有其常规含义，并意味着该剂或组合物必须具有所列的基本特征或组分，但可另外存在其他特征或组分。术语‘包含’包括“基本上由……组成”作为优选的子集，其指的是组合物具有所列的组分而不存在其他特征或组分。
根据本发明的“盐”包括生理学可接受的酸加成盐，如衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及衍生自有机酸的那些，例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
根据本发明的合适的“溶剂化物”选自乙醇、水、盐水、生理缓冲剂和甘醇。
单独或组合形式的术语“烷基”指的是具有通式CnH2n+1的直链或支链烷基原子团。这样的原子团的实例包括甲基、乙基和异丙基。
本文中的术语“阴离子取代基”是指pKa小于8的一价原子团。这样的取代基是本领域技术人员的公知常识。术语“pKa”取其在本领域中的正常含义，即是指酸解离常数(也称酸度常数或酸电离常数)并且是溶液中酸强度的定量量度。对于pKa小于8的合适阴离子取代基的实例，读者可参考以下链接中的Bordwell pKa表：http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/pkatable/。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“卤素”或“卤基”指的是选自氟、氯、溴或碘的取代基。
本文中的术语“氨基”是指基团–NR'R”，其中R'和R”独立地为氢或烷基。
术语“酰氨基”是指基团–C(O)NR'R”，其中R'和R”独立地为氢或烷基。
术语“羟烷基”是指包含羟基取代基的如本文所限定的烷基基团。
在式I的化合物的一个实施方案中，R1为C1-3烷基。
在式I的化合物的一个实施方案中，R1为甲基。
在式I的化合物的一个实施方案中，R1为乙基。
在式I的化合物的一个实施方案中，R1为-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3，其中n、R2和R3为如上所限定。
在式I的化合物的一个实施方案中，n为1。
在式I的化合物的一个实施方案中，n为2。
在式I的化合物的一个实施方案中，n为3。
在式I的化合物的一个实施方案中，n为4。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个X为-C(＝O)-NR2R3。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个X为-NH-C(＝O)-R3。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基包含选自羧酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根的基团。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基包含羧酸根。
在式I的化合物的一个实施方案中，所述羧酸根经由-CH2-连接到酰胺氮。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基包含磺酸根。在式I的化合物的一个实施方案中，所述磺酸根经由-CH2-CH2-连接到酰胺氮。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基为四唑、噻唑烷二酮、硝基甲基磺酰苯基、4-硝基苯硫酚、硝基甲基羧苯基、2,4-二硝基苯酚或丙二腈。
在式I的化合物的一些实施方案中，每个阴离子取代基是相同的。
在式I的化合物的一些实施方案中，每个R2是相同的。
在式I的化合物的一些实施方案中，每个R3是相同的。
在式I的化合物的一些实施方案中，每个X是相同的。在式I的化合物的一个实施方案中，m为0。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基具有小于生理pH的pKa。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基具有小于约7.5的pKa。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个阴离子取代基具有小于约6.0的pKa。
在式I的化合物的一个实施方案中，每个所述阴离子取代基在生理pH下是超过90％阴离子的。
在一个实施方案中，式I的化合物或为外消旋混合物或是非对映异构纯的。
在一个实施方案中，式I的化合物是非对映异构纯的。
术语“羧酸根”是指取代基-COOˉ。
术语“磺酸根”是指取代基-SO3 ˉ。
术语“磷酸根”是指取代基PO4 3-。
术语“膦酸根”是指取代基-PO(OH)2。
术语“四唑”是指具有式CH2N4的四个氮原子和一个碳原子的五元环。
术语“噻唑烷二酮”是指以下杂环取代基：
术语“硝基甲基磺酰苯基”是指以下取代基：
术语“4-硝基苯硫酚”是指以下取代基：
术语“硝基甲基羧苯基”是指以下取代基：
术语“2,4-二硝基苯酚”是指以下取代基：
术语“丙二腈”是指以下取代基：
一对对映体的等摩尔混合物在本文中称为“外消旋混合物”。
术语“对映体”是指对映纯的化合物，即一个光学活性分子的两种镜像形式之一。对映体因此是仅具有一种手性的化合物，其中术语“手性”是指使化合物缺乏内部对称平面并具有不能重叠的镜像的化合物性质。最常导致化学化合物的手性的特征是不对称碳原子的存在。
术语“非对映异构纯”是指其中所述化合物包含一种对映体。
在本发明的某些实施方案中，式I的每个基团(本文中也称为“臂”)-C(＝O)-N-R2R3(即如式I中本身或当R1为-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3时为R1的一部分时)可选自以下：
应指出，上表中的pKa值是在DMSO中估计的。本领域技术人员应认识到，基于水将是离子的更好溶剂这一点，预期水中的pKa值将较低。
在某些实施方案中，式I的化合物包含2个上述臂(即，其中R1为C1-3烷基)。一种示例性的这样的化合物为如下：
在其他实施方案中，式I的化合物包含三个上述臂(即，其中R1为-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3)。
以下通用程序可使用和/或可用本领域技术人员熟知的方法容易地改编来获得式I的化合物：
在上面的方案中，X1为CH3、4-碳酯、腈或CH2CH2CH2COOH，且X、R1-4、m和n为如本文针对式I所限定。
总的来说：
A：2-氯乙胺的甲苯磺酰化得到氮丙啶(Carrillo,Arkivoc,2007)。
B：氨基丁酸的氮丙啶化(Sigma Aldrich目录56-12-2)。在一个实施方案中，甲胺的氮丙啶化在纯乙腈中进行)。在该氨基酸的一个实施方案中，使用一些碱来活化胺。任选地，可以酯、腈或其他羧酸酯等同物的形式保护酸官能团。
C：用活化吡啶如2,6-双(氯甲基)吡啶(Sigma Aldrich目录3099-28-3)进行环化。在一个实施方案中，该步骤在乙腈中以碳酸钾作为碱进行。
D：在一个实施方案中使用浓硫酸进行脱甲苯磺酰化。在一个实施方案中，该步骤定量地进行。
E：基于文献中描述的方法进行溴化(Henig,J.,Tóth,Engelmann,J.,Gottschalk,S.,&Mayer,H.a.(2010).Inorganic Chemistry,49(13),6124–38)。
F：多胺的烷基化。在一个实施方案中，该步骤在水溶液中进行。在另一个实施方案中，当仲卤化物反应缓慢(伯烷基卤化物进行得很好)时，可以合成双酯(E)并改用有机溶剂以提高反应速度。
G：使用MnCl2的络合。使用碱沉淀出过量的Mn。
H：用肽试剂活化羧酸根。在一个实施方案中，这些试剂为EDCI和/或HOBT(如EP2457914B1中所述)。与合适的胺偶联以得到所需的式I的化合物。或者，可使游离的端胺与酰氯或活化的羧酸根偶联。
本发明的式I的化合物可用作体内造影剂，例如，用于与目前可购得的基于钆的螯合物造影剂相似的指征。对于本申请，它们适合地以药物组合物的形式施用于受试者，药物组合物自身构成本发明的又一个方面。
“药物组合物”为包含本发明的化合物以及生物相容性载体的制剂，呈适合于哺乳动物施用的形式。“生物相容性载体”为流体，尤其是液体，式I的化合物悬浮或溶解于其中，使得所得组合物是生理学可耐受的，即可施用到哺乳动物体而无毒性或过度不适(其可理解为是术语“适合于哺乳动物施用”的定义)。
本发明的药物组合物适合用作人类和非人类动物体的磁共振成像(MRI)中的磁共振(MR)造影介质。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂适宜不干扰最终组合物的制造、贮存或使用。
合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、过量的螯合配体和生理学可耐受的离子的弱络合物。这些及其他合适的赋形剂将是本领域技术人员熟知的并在例如WO1990003804、EP0463644-A、EP0258616-A和US5876695中有进一步描述，这些文献的公开内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本发明的药物组合物呈适合于肠胃外施用(例如注射)的形式。根据本发明的药物组合物可因此配制为使用生理学可接受的赋形剂以完全在本领域技术范围内的方式施用。例如，可将式I的化合物，任选地加上药学上可接受的赋形剂，悬浮或溶解在水性介质中，然后将所得溶液或悬浮液灭菌。
合适的缓冲剂的一个非限制性实例为氨丁三醇盐酸盐。
如EP2988756A1中所述，术语“过量的螯合配体”定义为能够清除游离的顺磁性离子(锰)但不清除保留在本发明的络合物内的顺磁性离子(锰)的任何化合物。尽管少量对人体健康至关重要，但过度暴露于游离的锰离子可能导致神经退行性疾病，其称为“锰中毒”，症状类似于帕金森氏病。然而，作为造影剂的Mn以及其他金属的根本问题在于它们的螯合稳定性。螯合稳定性是反映体内游离金属离子的潜在释放的重要性质。已知顺磁性螯合物制剂中过量的螯合配体的量与动物模型中沉积的顺磁性金属的量之间存在相关性(Sieber2008JMag Res Imaging；27(5):955-62)。因此，在另一个实施方案中，选择过量的螯合配体的量使得其可充当Mn清除剂以减少或防止注射后Mn从制剂的释放。最佳的量的游离螯合配体将导致药物组合物具有合适的理化性质(即粘度、溶解度和渗透压)并避免在游离螯合配体过多的情况下的毒理学效应如锌耗竭。特别地，US5876695描述了过量的线形螯合物，特别是游离的DTPA，这是适合用于本发明的药物组合物中的过量的螯合配体的一个非限制性实例。此配方策略被用于产品如MagnevistTM、VasovistTM或PrimovistTM。基于精确量的游离螯合物的添加，WO2009103744描述了一种类似的配方策略以具有非常少量过量的所述螯合物和零浓度的游离镧系元素。
在一个实施方案中，生理学可耐受的离子可选自生理学可耐受的离子，包括钙或钠盐如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙。
肠胃外可施用形式应是无菌的并且不含生理学不可接受的试剂，并且应具有低渗透压，以最小化施用后的刺激或其他不良影响，并因此，药物组合物应是等渗的或稍高渗的。合适的载体的非限制性实例包括习惯上用于施用肠胃外溶液的水性载体，如氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、乳酸化林格氏注射液及如在Remington's Pharmaceutical Sciences第22版(2006Lippincott Williams&Wilkins)和The National Formulary(https://books.google.com/books？id＝O3qixPEMwssC&q＝THE+NATIONAL+FORMULARY&dq＝THE+NATIONAL+FORMULARY&hl＝en&sa＝X&ved＝0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAI VJfNyCh1RJw_E)中描述的其他溶液。
对于要肠胃外施用(即，通过注射施用)的本发明药物组合物，其制备还包括以下步骤，包括：去除有机溶剂，添加生物相容性缓冲剂和任何任选的其他成分如赋形剂或缓冲剂。对于肠胃外施用，还需要采取确保药物组合物无菌和无热原的步骤。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，其包括在MR图像和/或MR波谱的生成中施用如本文所限定的式I的化合物。
上文已结合药物组合物描述了预见到适合于本发明的上下文的施用方法和受试者。式I的化合物的施用优选肠胃外进行，最优选静脉内进行。静脉内途径表示将化合物递送到受试者整个身体的最有效方式。此外，静脉内施用不表示实质性的身体干预或重大的健康风险。本发明的式I的化合物优选以本发明的药物组合物的形式施用，如上文所限定。本发明的方法还可理解为包括对已预先施用本发明的化合物的受试者进行的步骤(ii)-(iii)。在一个实施方案中，以适于在MR成像(MRI)方法中增强对比度的量施用药物组合物。对于MRI方法的更多细节，读者可参考本领域的公知常识，例如如“Magnetic ResonanceImaging:Physical and Biological Principles”(第4版2015Elsevier,Stewart CarlyleBushong&Geoffrey Clarke编辑)中的第27章“Contrast Agents and Magnetic ResonanceImaging”或“Contrast Agents I:Magnetic Resonance Imaging”(2002Springer-Verlang,Werner Krause编辑)中所教导。
本发明的方法可用来研究在健康受试者中、或者替代地在已知或怀疑具有与生物标志物的异常表达相关的病理状况的受试者中的生物标志物或过程。当所述方法被用来对已知或怀疑具有病理状况的受试者成像时，其在诊断所述状况的方法中具有实用性。
本发明的方法的“检测”步骤涉及借助于对所述信号敏感的检测器检测由式I的化合物发射的信号。该检测步骤也可理解为信号数据的采集。
本发明的方法的“生成”步骤由计算机执行，该计算机将重构算法应用于所采集的信号数据以产生数据集。然后操作该数据集以生成一个或多个图像和/或一个或多个示出信号的位置和/或量的波谱。
本发明的“受试者”可以是任何人或动物受试者。在一个实施方案中，本发明的受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，所述受试者为完整的哺乳动物体活体。在另一个实施方案中，本发明的受试者为人。
本书面描述使用实施例、包括最佳模式来公开本发明，并且还使本领域任何技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何所结合的方法。本发明的专利范围由权利要求书限定，并可包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果这样的其他实施例具有与权利要求书的字面语言没有不同的结构元素，或者如果它们包括与权利要求书的字面语言没有实质性差异的等同结构元素，则它们意图在权利要求书的范围内。本文中提及的所有专利和专利申请通过引用整体并入本文，就好像它们被个别地并入一样。
实施例简述
实施例1描述了一种合成本发明的示例性化合物Mn螯合物1的方法。
实施例2描述了一种合成现有技术化合物Mn平台的方法。
实施例3描述了一种用于测量若干Mn螯合物化合物的r1和r2弛豫率的方法。
实施例4描述了一种评估若干Mn螯合物化合物的用Zn的转移金属化的方法。
实施例5描述了一种用于制备用于实施例6的生物分布研究中的54Mn标记形式Mn螯合物化合物的方法。
实施例中使用的缩写列表
AcN 乙腈
d 天
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电喷射离子化
h 小时
LCMS 带质谱检测的液相色谱
LOD 检出限
MTBE 甲基叔丁基醚
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMR 核磁共振
PTFE 聚(四氟乙烷)
rcf 相对离心力
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
wt％重量百分数
实施例1：Mn螯合物1的合成。
实施例1(i)：N,N'-((甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺)的合成。
向装配了磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入N-甲苯磺酰基氮丙啶(49g,248mmol)和AcN(450mL)。加入41％的甲胺水溶液(12mL,121mmol)并在环境温度下搅拌36小时。加入第二小份N-甲苯磺酰基氮丙啶(1.7g,8.62mmol)并在环境温度下搅拌另外48小时。真空除去溶剂并将粗残余物从EtOH中重结晶，得到45g(87％)所需产物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-D6,δ)7.68(4H,m),7.36(6H,m),2.75(4H,t),2.38(6H,s),2.22(4H,t),1.93(3H,s)。
实施例1(ii)：受保护的环状二臂螯合物的合成。
向装配了回流冷凝器和机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中加入N,N'-((甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺(93g,218.5mmol)和AcN(8.3L)。加入2,6-双(氯甲基)吡啶(38.5g,218.5mmol)并将所得溶液于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂直至结晶开始。经由真空过滤收集所得晶体，得到86.9g(75％)所需产物，为白色固体(ESI:m/z＝530(M+H+))。
实施例1(iii)：去保护的二臂环状螯合物的合成。
向装配了机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入受保护的环状二臂螯合物(150g,284mmol)和浓硫酸(250mL,4.69mol)并在100℃下加热15小时。将溶液倒在冰上，并通过添加50重量％的NaOH水溶液将pH调节至7.4，从而形成白色固体。加入AcN(200mL)并经由真空过滤去除白色固体。蒸发滤液至干，得到棕色泡沫。将泡沫溶解在水(200mL)中并用氢氧化物形式的Amberlite A26树脂纯化，得到61g(98％)所需产物，为棕褐色固体。1HNMR(400MHz,CD3CN,δ)7.56(1H,m),7.03(2H,m),3.76(4H,s),2.47(4H,m),2.19(3H,s),1.95(4H,s)。
实施例1(iv)：受保护的二臂C5螯合物的合成。
向装配了磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中加入去保护的二臂环状螯合物(20.0g,90.8mmol；实施例1(iii))和AcN(160mL)。加入二异丙基乙胺(38.7mL,217mmol)和2-溴戊二酸二甲酯(47.7g,199.7mmol)并将所得溶液在65℃下搅拌20小时。加入二异丙基乙胺(9.75mL,54.6mmol)和2-溴戊二酸二甲酯(11.8g,49.4mmol)并将所得溶液在65℃下搅拌另外19小时。真空除去溶剂，留下红色的油。然后将油溶解在水(300mL)中并用EtOAc(300mL)洗涤。然后用水(2×50mL)萃取EtOAc层并与初始水层合并，真空除去水，留下红色的油，其不经进一步纯化即使用。
实施例1(v)：Mn二臂C5螯合物的合成
向装配了磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入受保护的Mn二臂C5螯合物(48.7g,90.8mmol)和水(450mL)。加入氢氧化钠(29.1g,726mmol)并在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc(250mL)洗涤反应混合物并分离各层。水层用EtOAc(2×100mL)再次洗涤并收集水层。向水溶液中加入氯化锰四水合物(19.6g,99mmol)。用6M NaOH调节pH至7.1并在环境温度下搅拌17小时，然后在90℃下搅拌2.5小时。在冷却至环境温度后，用50重量％的NaOH水溶液调节pH至10.1，形成细棕色沉淀。经由在3000rcf下离心20分钟来除去沉淀，收集上清液并真空蒸发至干。残余物在40℃下与MeOH(127mL)一起研磨1.5小时。经由在3000rcf下离心30分钟来除去不溶性白色固体。将上清液真空蒸发至干，得到灰白色固体，其在C18硅胶(3％的AcN/水)上纯化，得到36.8g(75％)所需产物，为灰白色固体(ESI:m/z＝534(M+H+))。
实施例1(vi)：Mn螯合物1的合成
向装配了磁力搅拌棒的25mL二颈圆底烧瓶中加入牛磺酸(0.217g,1.76mmol)和水(8.7mL)。使用1.0M氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调节至7。随后，加入Mn二臂C5螯合物(0.503g,0.83mmol)，然后加入EDCI-HCl(0.374g,80.98mmol)和HOBt水合物(0.05g,0.35mmol)。根据需要加入1.0M HCl或1.0M NaOH使pH保持在6，同时在环境温度下搅拌18小时。将反应溶液真空蒸发至干并将粗产物在C18硅胶(5％的AcN/水至20％的AcN/水)上纯化，得到0.33g(53％)所需产物，呈无色玻璃状(ESI:m/z＝748(M+H+))。
实施例2：Mn螯合物2的合成。
实施例2(i)：2-溴-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯的合成
向装配了内部热电偶、机械搅拌器和粉末漏斗的三颈夹套反应容器中加入N-ε-三氟乙酰氨基-L-赖氨酸(25g)和溴化钠(37.2g)。随后将固体溶解在水(69mL)和HBr水溶液(20.9mL,8.9M)中。移去粉末漏斗并向加料漏斗中加入已溶解在16.5mL水中的亚硝酸钠(12.8g)。将装配有氮气入口的加料漏斗加到反应容器。使反应废气通过亚硫酸钠溶液，然后排到通风橱中。将反应混合物冷却至＜0℃，然后以不让内部反应温度超过3℃的速率向反应混合物中缓慢加入亚硝酸钠溶液。移去加料漏斗，并将预装有浓硫酸(5.5mL)的单独的加料漏斗装配到反应容器。以使得内部反应温度不超过5℃的速率向反应混合物中加入硫酸。加入之后，反应混合物用N2主动鼓泡以除去溶解的Br2。在室温下鼓泡20分钟后，中断鼓泡，并用80mL甲基-叔-丁基醚(MTBE)分配反应混合物。将混合物快速搅拌五分钟，然后让各相分离。收集有机层，并用另外两份70mL的MTBE萃取水层。合并的有机层用若干份5％的Na2SO3溶液洗涤直至几乎无色，然后随后用食盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到浅黄色的油，其在高真空下进一步干燥过夜。将经干燥的材料溶解在甲醇(350mL)中并加入p-TsOH一水合物(0.35g)。将混合物在氮气下于65℃加热过夜。此后，中断加热，并让反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩以提供黄色的油，其随后通过快速色谱在SiO2上纯化(330g柱，5→50％EtOAc-己烷，超过12倍柱体积)。分离出的产物是几乎无色的油，20.3g(62％)。LCMS:tr＝3.72min.,(M-H)–318,320(柱：Waters AquityUPLC BEH Shield RP181.7μm 2.1x 75mm；通道A：0.1％的甲酸/水；通道B：0.1％的甲酸/MeCN；流量：1.0mL/min；程序：0.0–0.5min.,98:2A:B；0.5–9.0min.98:2A:B→2:98A:B；9.0-9.5min.,2:98A:B；梯度：线性)。
实施例2(ii)：双-[4,10]-(2-(6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯))-嘧胺
向含有去保护的二臂环状螯合物(1.83g；实施例1(iii))的烧瓶中加入无水MeCN(17.1mL)，然后加入二异丙基乙胺(3.6mL)，随后加入2-溴-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯(5.87g)。将反应容器置于保持在65℃的油浴中18小时。此后，将溶解在3mL MeCN中的另外的量的二异丙基乙胺(1.5mL)和2-溴-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯(2.95g)添加到反应混合物中。让反应混合物在65℃油浴中继续搅拌另外18小时。此后，减压浓缩反应混合物，将所得残余物吸收在EtOAc(40mL)中并用食盐水(30mL)洗涤。用另外两份20mL的EtOAc反萃取水洗液，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。将残余物在温和加热(65℃水浴)下溶解于水(24mL)中。从水浴取出混合物，让其短暂冷却，然后向混合物中加入二乙醚(10mL)。剧烈摇动混合物，随后将其转移到分液漏斗。分离各相，并用另外两份5mL的二乙醚萃取水层。随后，向水层加入饱和氯化钠溶液(24mL)，随后用三份EtOAc(各15mL)萃取水层。干燥合并的EtOAc萃取物(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到5.75g(98％)产物，呈油状。LCMS:tr＝6.84min.,(M+H)+＝699(柱：Waters XBridge Shield RP182.5μm4.6x 50mm；通道A：0.1％的甲酸/水；通道B：0.1％的甲酸/MeCN；流量：1.0mL/min；程序：0.0–1.0min.,98:2A:B；1.0–12.0min.98:2A:B→0:100A:B；12.0-16.0min.,0:100A:B；梯度：线性)。
实施例2(iii)：双-[4,10]-(2-(6-铵-己酸钾))-嘧胺双三氟乙酸盐的合成
将起始材料双-[4,10]-(2-(6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯))-嘧胺(8.9g)加到2mmol/g的KOH水溶液(27.1g)中并让在40℃水浴中搅拌1小时。此后，向反应混合物中加入甲醇(10mL)以辅助增溶，让反应混合物在室温下继续搅拌过夜。用6M HCl将反应混合物的pH调节至7，并减压除去溶剂，得到焦糖色半固体。将残余物与两份50mL的2-丙醇共蒸发，随后与甲醇(25mL)一起研磨，过滤，并用另两份5mL的甲醇洗涤固体。减压浓缩滤液，并将残余物在高真空下进一步干燥，得到桃红色泡沫9.3g(93％)。LCMS:tr＝4.99min.,(M+H)+＝479；(M-H)–477(柱：Agilent Zorbax SB-Aq,3x100 mm,3.5μm；通道A：10mM甲酸铵/水(pH6.4)；通道B：MeCN；流量：1.0mL/min.；程序：0.0–10.0min.100:0A:B→70:30A:B；10.0-10.5min.70:30A:B→0:100A:B；10.5–15.0min.0:100A:B；梯度：线性)。
实施例2(iv)：(2R,3R)-2,3-二乙酰氧基-4-吗啉代-4-氧代丁酸的合成
将(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(2.0g)溶解在EtOAc(46mL)中并加入吗啉(X)(0.80mL)。密封混合物并让在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，得到几乎无色的泡沫，将其在高真空下进一步干燥。反应产生2.85g(定量)LCMS:tr＝1.55min.,(M+H)+＝304(柱：Agilent Zorbax SB-Aq,3x100 mm,3.5μm；通道A：10mM甲酸铵/水(pH 6.4)；通道B：MeCN；流量：1.0mL/min.；程序：0.0–10.0min.100:0A:B→70:30A:B；10.0-10.5min.70:30A:B→0:100A:B；10.5–15.0min.0:100A:B；梯度：线性)。
实施例2(v)：(2R,3R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-吗啉代-1,4-二氧代丁烷-2,3-二醇二乙酸酯的合成
向(2R,3R)-2,3-二乙酰氧基-4-吗啉代-4-氧代丁酸(6.93g)在EtoAc(80mL)中的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(2.30g)。将所得溶液冷却至0-5℃之间。向反应混合物中按一份加入二环己基碳二亚胺(4.72g)，然后加入另外11mL EtOAc。让反应混合物升温至室温过夜。在这段时间里，反应已从均匀的浅黄色溶液变为无色的浓稠悬浮液。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并将浓稠的混合物在40℃水浴中搅拌1小时。此后，将温热的悬浮液通过0.45μm PTFE过滤器过滤，并用几份EtOAc洗涤固体。收集固体，悬浮在EtOAc(400mL)中，并在50℃水浴中加热2小时。再一次通过0.45μm PTFE过滤器过滤混合物，并用几份EtOAc洗涤固体。减压浓缩无色滤液，得到所需产物：5.49g(60％)1H NMR(CDCl3)δ6.00(d.J＝3.0Hz,1H),δ5.92(d.J＝3.1Hz,1H),δ3.81-3.47(m.,8H),δ2.85(s.,4H),δ2.22(s.,3H),δ2.20(s.,3H)。
实施例2(vi)：螯合物2的合成
在40℃下将(2R,3R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-吗啉代-1,4-二氧代丁烷-2,3-二醇二乙酸酯悬浮在70mL MeCN中并努力搅动混合物以使(2R,3R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-吗啉代-1,4-二氧代丁烷-2,3-二醇二乙酸酯溶解(使(2R,3R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-吗啉代-1,4-二氧代丁烷-2,3-二醇二乙酸酯几乎完全溶解用时接近60分钟)。在单独的容器中，制备去保护的二臂环状螯合物(4.4g；实施例1(iii))在75mL水中的溶液，并向该溶液中加入2.87g固体碳酸氢钾。混合物的pH为8.0。将(2R,3R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-吗啉代-1,4-二氧代丁烷-2,3-二醇二乙酸酯在MeCN中的溶液转移到加料漏斗并缓慢加到含去保护的二臂环状螯合物的水性混合物中。通过使用室温水浴保持反应混合物的温度。在加入大部分X后，反应混合物的pH为7.4。将任何剩余的未溶解的X悬浮在MeCN中并直接添加到反应混合物中。搅拌两小时后，反应混合物的pH稳定在7.8，让反应混合物在室温下继续搅拌72小时。在规定的时间之后，减压浓缩反应混合物，提供12.1g粗残余物。将残余物吸收在1:1的甲醇-水(100mL)中。在室温下向混合物中加入碳酸钾(7.94g)。该加入后混合物的pH为12.2。让反应混合物在室温下继续搅拌18小时。此后，减压浓缩反应混合物。我们向所得残余物中加入甲醇(50mL)并将悬浮液搅动数分钟，然后通过0.45μm PTFE过滤器过滤。用三份10mL的甲醇洗涤收集的固体，然后减压浓缩合并的甲醇滤液并将所得残余物在高真空下放置16小时。将分离出的残余物悬浮在20mL 1∶1的MeCN-H2O中，过滤，并通过反相色谱法在RediSep Rf Gold C18Aq.(275g柱，100％水，超过2倍柱体积)上以6mL各份反复纯化滤液。从柱洗脱出两个峰(265nm)，收集后一个洗脱峰并浓缩，得到所需产物，为黄色固体：5.06g(70％)LCMS:tr＝2.43min.(M+H)+＝743；(M-H)–741(柱：Waters Aquity UPLC BEH Shield RP181.7μm 2.1x 75mm；通道A：0.1％的甲酸/水；通道B：0.1％的甲酸/MeCN；流量：0.8mL/min；程序：0.0–0.5min.,98:2A:B；0.5–9.0min.98:2A:B→2:98A:B；梯度：线性)。
实施例2(vii)：螯合物2的替代合成
将起始材料双-[4,10]-(2-(6-铵-己酸钾))-嘧胺双三氟乙酸盐(1.0g)溶解在冰醋酸(5mL)中。加入固体(3R,4R)-2,5-二氧代四氢呋喃-3,4-二醇二乙酸酯(1.0g)并让混合物在40℃下搅拌18小时。在规定的时间之后，在减压下并通过与甲苯(3×50mL)共蒸发除去醋酸。将所得残余物溶解在10mL 1:1的MeOH-H2O中并加入氢氧化钾(1.4g)。通过HPLC-MS监测水解反应的进程并根据需要添加额外的KOH。完成后，用HCl水溶液将反应中和至pH 7.0并减压除去溶剂。将所得残余物与甲醇(3×1mL)一起研磨并过滤。减压浓缩滤液并根据需要通过反相C18色谱实现纯化。
实施例2(viii)：Mn螯合物2的合成
将起始材料螯合物2(2.98g)溶解在16mL水中。通过小心地添加浓HCl将溶液的pH调节至8.2。此时，向反应混合物中加入MnCl2·4H2O(1.19g)，混合物的pH降至3.4。通过添加2.7M的KOH水溶液将反应混合物的pH调节至6.5。让反应混合物在室温下搅拌3小时。此后，通过添加2.7M的KOH水溶液将反应混合物的pH调节至10。将棕色混合物搅拌1小时，然后通过0.45μm PTFE过滤器过滤整个混合物。减压浓缩滤液并在高真空下进一步干燥18小时。将残余物溶解在10mL水中并通过反相色谱法在RediSep Rf Gold C18Aq.(275g柱；100％水，超过2倍柱体积，然后0％→5％MeCN-水，超过2倍柱体积，然后保持在5％MeCN-水下，2倍柱体积)上分两批反复纯化。所需的产物在4至5倍柱体积之间洗脱出。收集含有所需产物的级分并浓缩，并在高真空下进一步干燥。产物为淡黄色固体：1.39g(43％)LCMS:tr＝2.87min.(M+H)+＝796；(M-H)–794(柱：Waters Aquity UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1x75mm；通道A：25mM醋酸铵水溶液；通道B：MeCN；流量：1.0mL/min.；程序：0.0–5.0min.,95:5A:B→80:20A:B；5.0–10.0min.,20:80A:B→5:95A:B；10.0-11.0min 5:95A:B；梯度：线性)。
实施例3：Mn平台。
实施例3(i)：N,N'-((甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺)的合成
向装配了磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入N-甲苯磺酰基氮丙啶(49g,248mmol)和AcN(450mL)。加入41％的甲胺水溶液(12mL,121mmol)并在环境温度下搅拌36小时。加入第二小份N-甲苯磺酰基氮丙啶(1.7g,8.62mmol)并在环境温度下搅拌另外48小时。真空除去溶剂并将粗残余物从EtOH中重结晶，得到45g(87％)所需产物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-D6,δ)7.68(4H,m),7.36(6H,m),2.75(4H,t),2.38(6H,s),2.22(4H,t),1.93(3H,s)。
实施例3(ii)：受保护的环状二臂螯合物的合成
向装配了回流冷凝器和机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中加入N,N'-((甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺)(93g,218.5mmol)和AcN(8.3L)。加入2,6-双(氯甲基)吡啶(38.5g,218.5mmol)并将所得溶液于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂直至结晶开始。经由真空过滤收集所得晶体，得到86.9g(75％)所需产物，为白色固体(ESI:m/z＝530(M+H+))。
实施例3(iii)：受保护的Mn零臂螯合物的合成。
向装配了磁力搅拌棒和回流冷凝器的100mL三颈圆底烧瓶中加入受保护的环状二臂螯合物(4.51g,8.53mmol)和浓硫酸(18.0mL)并于100℃下加热18小时。将反应冷却至环境温度并置于冰浴中，然后用50％的NaOH水溶液调节pH至9.9。将所得悬浮液转移到250mL三颈圆底烧瓶中并加入无水碳酸钾(11.78g,85.2mmol)，然后加入AcN(25mL)和溴乙酸叔丁酯(6.64g,34.0mmol)并将反应于70℃下加热3小时。将反应冷却至环境温度并经由真空过滤除去固体。用AcN(3×50mL)萃取滤液，将有机层蒸发至干，得到深棕色的油，将其在C18硅胶上纯化(100％的水至100％的AcN/水)，得到1.28g(33％)所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3CN,δ)7.67(1H,m),7.12(2H,m),5.14(2H,bs),3.95(4H,m),3.44(4H,m),3.28(6H,m),3.16(2H,m),2.78(3H,s),1.42(18H,s)。
实施例3(iv)：去保护的Mn零臂螯合物的合成。
向装配了磁力搅拌棒和回流冷凝器的三颈100mL圆底烧瓶中加入受保护的Mn零臂螯合物(1.28g,2.85mmol)、AcN(8.4mL)和THF(21mL)。加入88％的甲酸水溶液(29.1mL,556mmol)并将所得溶液于65℃下加热4小时。加入第二份88％的甲酸水溶液(29.1mL,556mmol)并继续加热另外9小时。真空除去溶剂，留下黄色的油，其不经进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD,δ)7.74(1H,m),7.20(2H,m),4.07(4H,m),3.65(4H,m),2.91(3H,s),2.99(4H,m),1.92(4H,m)。
实施例3(v)：Mn平台的合成。
向装配了磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入去保护的Mn零臂螯合物(0.959g,2.85mmol)和氯化锰(II)四水合物(1.119g,5.65mmol)。根据需要用1.0M NaOH和1.0M HCl调节pH至7.4并将所得溶液于环境温度下搅拌15.5小时。然后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至10并经由真空过滤除去所得灰白色沉淀。将滤液真空浓缩至干并在C18硅胶上纯化(100％的水至10％的AcN/水)，得到0.511g(经2步，46％)所需产物，为浅黄色固体(ESI:m/z＝390(M+))。
实施例4：测量r1和r2弛豫率的通用方法。
将含锰的螯合物以5至0mM Mn的浓度溶解在水中。然后使用Brüker mq60弛豫仪在60MHz和40℃下测量T1和T2弛豫时间。1/T1或1/T2随Mn浓度的变化的线性拟合(在所有情况下，R2>0.99)分别给出r1或r2值。
表1：60MHz和40℃下在水中的r1和r2弛豫率。
化合物 r1(mM-1s-1) r2(mM-1s-1)
Mn平台 1.7 4.7
Mn螯合物1 3.4 10.7
Mn螯合物2 4.6 12.6
表1中的值为在水中的弛豫率。r1值代表螯合物在MR扫描仪中产生T1(或正)对比度的能力，而r2值代表螯合物在MR扫描仪中产生T2(或负)对比度的能力。
实施例5：评估用Zn的转移金属化的方法。
将Mn螯合物溶解在pH＝4下(图1)或pH＝5下(图2)的含200mM ZnCl2和15mM甲酸铵的水溶液中。将所得溶液在混合下于40℃温育并通过HPLC-MS定期分析等分试样。通过MS鉴定含Mn的螯合物和含Zn的螯合物，并将通过在265nm下积分测得的溶液中剩余的含Mn螯合物百分数随时间的变化作图。
用Zn较慢的转移金属化(随着时间较高的％Mn螯合物)被认为是更稳定的螯合物。

Claims (31)

1.式I的化合物或者其盐：
其中：
n为1至4的整数；
R1为C1-3烷基或-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3；
每个X为-C(＝O)-NR2R3；
每个R2为氢、C1-4烷基或阴离子取代基；
每个R3为任选地经由C1-4亚烷基连接的阴离子取代基；和
R4独立地选自羟基、卤基、氨基、酰氨基、C1-6烷基和C1-6羟烷基并且m在0-3之间，
其中每个阴离子取代基包含选自羧酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根的基团，或为四唑、噻唑烷二酮、硝基甲基磺酰苯基、4-硝基苯硫酚、硝基甲基羰基苯基、2,4-二硝基苯酚、2-苯基丙二腈或磺酰基。
2.根据权利要求1所限定的化合物，其中R1为C1-3烷基。
3.根据权利要求2所限定的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求2所限定的化合物，其中R1为乙基。
5.根据权利要求1所限定的化合物，其中R1为-(CH2)n+1-C(＝O)-NR2R3，其中n、R2和R3为如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中n为1。
7.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中n为2。
8.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中n为3。
9.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中n为4。
10.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个阴离子取代基包含选自羧酸根、磺酸根、磷酸根和膦酸根的基团。
11.根据权利要求10所限定的化合物，其中每个阴离子取代基包含羧酸根。
12.根据权利要求11所限定的化合物，其中所述羧酸根经由-CH2-连接到酰胺氮。
13.根据权利要求10所限定的化合物，其中每个阴离子取代基包含磺酸根。
14.根据权利要求13所限定的化合物，其中所述磺酸根经由-CH2-CH2-连接到酰胺氮。
15.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个阴离子取代基为四唑、噻唑烷二酮、硝基甲基磺酰苯基、4-硝基苯硫酚、硝基甲基羰基苯基、2,4-二硝基苯酚或2-苯基丙二腈。
16.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个阴离子取代基是相同的。
17.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中m为0。
18.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个阴离子取代基具有小于生理pH的pKa。
19.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个阴离子取代基具有小于7.5的pKa。
20.根据权利要求19所限定的化合物，其中每个阴离子取代基具有小于6.0的pKa。
21.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中每个所述阴离子取代基在生理pH下是超过90％为阴离子的。
22.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其为外消旋混合物或是非对映异构纯的。
23.根据权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其是非对映异构纯的。
24.根据权利要求1所限定的化合物，其选自以下化合物：
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-24中任一项所限定的式I的化合物以及呈适合于哺乳动物施用的形式的生物相容性载体。
26.根据权利要求25所限定的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求25或权利要求26所限定的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、过量的螯合配体和生理学可耐受的离子的弱络合物。
28.根据权利要求1-24中任一项所限定的式I的化合物或根据权利要求25-27中任一项所限定的药物组合物在制造用于生成来自受试者的MR图像和/或MR波谱的造影剂中的用途。
29.根据权利要求1-24中任一项所限定的式I的化合物用作造影剂的用途。
30.一种制备根据权利要求1-24中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物与锰源反应：
其中X、R1、R4、m和n中的每一个如权利要求1-24中所不同地限定。
31.根据权利要求30所限定的方法，其中所述锰源为氯化锰(II)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993357A (zh) * 2004-07-02 2007-07-04 伯拉考成像股份公司 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂
CN108289970A (zh) * 2015-11-30 2018-07-17 通用电气医疗集团股份有限公司 包含mri造影剂的组合的制剂
CN110290815A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 通用电气医疗集团股份有限公司 适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU608759B2 (en) 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
NZ230778A (en) 1988-09-27 1993-01-27 Salutar Inc Diagnostic imaging contrast medium comprising biscarbamoyl derivatives
FR2794744B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
FR2891830B1 (fr) 2005-10-07 2011-06-24 Guerbet Sa Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
NO331773B1 (no) * 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
EP2988756B2 (fr) 2013-04-26 2022-05-18 Guerbet Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe
US10494379B2 (en) 2015-11-26 2019-12-03 Debreceni Egyetem 6-oxa-3,9,15-triaza-bicyclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-triene derivatives based compounds and their application as ligands of essential metal ion based MRI and 52MN based PET contrast agents
US10781188B2 (en) 2015-12-10 2020-09-22 Bracco Imaging S.P.A. Contrast agents
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993357A (zh) * 2004-07-02 2007-07-04 伯拉考成像股份公司 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂
CN108289970A (zh) * 2015-11-30 2018-07-17 通用电气医疗集团股份有限公司 包含mri造影剂的组合的制剂
CN110290815A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 通用电气医疗集团股份有限公司 适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物

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