KR102550339B1 - Mri 영상화제로서 적합한 테트라아자비시클로-매크로사이클 기재의 망가니즈 킬레이트 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 코어 금속으로서 망가니즈와 착물화되는 카르복실산 사이드 아암을 갖는 폴리아자-매크로사이클을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 착물은 자기 공명 영상화 (MRI)에서 조영제로서 사용하기에 적합하다.
Description
본 발명은 킬레이트 화합물 및 자기 공명 절차에서 조영제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
자기 공명 영상화 (MRI)는 선택된 원자의 핵, 특히 수소 핵을 통하여 신체 영역이 가시화되는 의료 영상화 기술이다. MRI 신호는 가시화되는 핵을 둘러싼 환경, 및 그의 종방향 및 횡방향 이완 시간, T1 및 T2에 따라 달라진다. 따라서, 가시화된 핵이 양성자인 경우, MRI 신호 강도는 양성자 밀도 및 양성자의 화학적 환경과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. MRI에서는, 영상화 콘트라스트를 개선시키기 위해 조영제가 사용될 수 있다. 이들은 T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간에 영향을 줌으로써 작용하여, 영상에서의 콘트라스트에 영향을 준다.
T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간이 구조적 변형에 의해 킬레이팅된 상자성 조영제에 대해 최적화될 수 있음이 공지되어 있다. 특히 중요한 것은 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간, 및 조영제의 회전 상관 시간이다. 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간은 상자성 이온 및 킬레이팅 모이어티의 선택에 의해 조절될 수 있다. 회전 상관 시간은 조영제의 크기를 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
또한, 상자성 이온은 생물학적 경로를 방해하고 독성을 유도할 수 있고, 따라서 상자성 이온은 킬레이트 내에서 가능한 한 멀리 유지되어야 함이 공지되어 있다. 킬레이트가 상자성 이온을 보유하는 능력 (이후로는 안정성으로 나타냄)은 또한, 킬란드(cheland) 모이어티의 구조적 디자인에 의해 조절될 수 있는 특성이다. 특히 중요한 것은, 변경된 화학적 환경 (즉, 내인성 이온)을 향한 관성의 정도를 나타내는, 해리 반감기로서 측정되는 동력학적 안정성이다.
MRI에서 사용하기 위한 여러 유형의 조영제가 공지되어 있다. 혈액 풀(pool) MR 조영제, 예를 들어 초상자성 산화철 입자는 연장된 시간 동안 혈관구조 내에 보유된다. 이들은 예를 들어 간에서 콘트라스트를 향상시키는 것뿐만 아니라 모세관 투과성 이상, 예컨대 종양 혈관신생의 결과인 종양에서의 "누출성(leaky)" 모세관 벽을 검출하는 데에도 극히 유용한 것으로 입증되었다.
물 중에서의 상자성 킬레이트의 용해도 또한 이들이 MRI용 조영제로서 사용되는 경우에 중요한 인자인데, 이는 이들이 비교적 큰 용량으로 환자에게 투여되기 때문이다. 고도로 수용성인 상자성 킬레이트는 보다 낮은 주사 부피를 필요로 하고, 따라서 환자에게 투여하기가 보다 용이하고, 보다 낮은 불편함을 야기한다. 수용성 상자성 킬레이트, 즉 킬레이터와 상자성 금속 이온의 착물은 널리 공지되어 있으며, 이는 예를 들어 시판되는 가돌리늄 킬레이트 옴니스칸(Omniscan)TM (지이 헬쓰케어(GE Healthcare)), 도타렘(Dotarem)TM (게르베(Guerbet)), 가다비스트(Gadavist)TM (바이엘(Bayer)) 및 마그네비스트(Magnevist)TM (바이엘)이다. 이들의 낮은 분자량으로 인해, 이들은 혈관구조 내로 투여시, 세포외 공간 (즉, 혈액 및 간질) 내로 신속히 분포된다. 이들은 또한 신체로부터 비교적 신속히 클리어런스된다.
US8540966은 하기 일반화된 구조를 교시한다:
여기서, L은 링커이고, R은 H 또는 C2-70 아미노폴리올 모이어티이다. US8540966의 실험예는, 시판되는 특정 가돌리늄 킬레이트와 해당 발명의 가돌리늄 킬레이트를 비교하여 시판되는 가돌리늄 킬레이트와 유사한 약동학적 프로파일을 갖지만 보다 높은 이완성을 가짐을 입증한다. US8540966에는 금속교환(transmetallation) 불활성에 대한 아미노폴리올 모이어티의 임의의 효과는 기재되어 있지 않다.
EP1931673은 하기 일반화된 구조를 교시한다:
상기 구조식에서 각각의 R은 EP1931673에서 배위 리간드로서 정의되어 있으며 각각의 X는 적어도 하나의 C1-6 히드록시알킬 기를 포함한다. EP1931673은 그에 교시된 화합물의 이완성 특성을 강조한다. EP1931673의 교시내용은, 화합물이 Gd3+, Mn2+ 및 Fe3+로부터 선택된 상자성 금속 이온과 착물화될 수 있음을 언급하고 있으나, 실제로는 Gd3+의 안정적 착물화에 적합한 킬레이트 구조, 예를 들어 하기 가돌리늄-함유 착물에 초점을 두고 있다:
모든 예시된 착물은, 4개의 질소 및 3개의 카르복실산 기가 착물화된 금속 이온에 배위되어 있음에 따라, 7자리(heptadentate)이다. 7자리 망가니즈 킬레이트의 유해한 효과는 WO2011073371에 기재되어 있다. EP1931673에는 금속교환 불활성에 대한 히드록시알킬 모이어티의 임의의 효과는 기재되어 있지 않다.
시판되는 작용제 및 선행 기술의 초점으로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 가돌리늄은 MRI 킬레이트에 대해 가장 폭넓게 사용되는 상자성 금속 이온이다.
망가니즈(II) 이온은 높은 스핀 수 및 긴 전자 이완 시간을 갖는 상자성 종이며, 망가니즈(II) 기재의 높은 이완성의 조영제의 가능성은 문헌에 보고되어 있다 [Toth, E; Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61(09), 63-129). 그러나, 망가니즈(II) 킬레이트는 상응하는 가돌리늄 킬레이트에 비해 훨씬 덜 안정적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, DOTA의 망가니즈 킬레이트 (MnDOTA)는 상응하는 가돌리늄 착물 (GdDOTA)에 비해 수백배 덜 안정적이다 (Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986).
따라서, 해결하고자 하는 중요한 문제는, 효과적인 이완 특성을 유지하면서 높은 안정성을 나타내는 신규한 망가니즈 킬레이트를 얻는 것이다.
특정 안정적 망가니즈 킬레이트가 WO2011073371에 기재되어 있다. 그에 기재된 분자 디자인은 높은 킬레이트 안정성 및 높은 이완성을 유리하게 하는 것으로 입증되었다. 이는 이들 화합물을 MRI 조영제로서의 사용에 매우 적합하게 만든다. WO2011073371의 예시적인 화합물은 하기 구조를 갖는다:
그러나, 안정성 및 이완성에 있어 추가의 개선의 여지가 여전히 존재한다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 Q-R3이고, 여기서 Q는 N 또는 CH이고, R3은 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬 또는 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z는 O-L-R4, S-L-R4 또는 Q-R3-(L-R4)이고, 여기서 Q 및 R3은 Y에 대해 정의된 바와 같고, L은 C1-6 알킬렌, C1-6 히드록시알킬렌 및 PEG 링커를 포함하는 군으로부터 선택된 임의적 링커이고, R4는 C1-6 알킬-R5, C3-6 아릴-R5, 히드록시, -O-C1-3 알킬-R5, 술포닐, 5-6원 헤테로시클릭 고리, 탄수화물 모이어티, 킬레이트 모이어티, 아미노산 모이어티를 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 히드록시, 아미노, 옥소, 할로, C1-3 알킬, 술폰아미드 또는 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는 Z 자체는 탄수화물 모이어티 또는 5-6원 헤테로시클릭 고리의 부분을 형성하고;
R1은 C1-3 알킬 또는 -(CH2)m-Y1-C(=X1)-Z1이고, 여기서 X1, Y1 및 Z1은 X, Y 및 Z에 대해 정의된 바와 같고, m은 2-5의 정수이고;
R2는 히드록시, 할로, 아미노, 아미도, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 나타내고;
각각의 n은 0-15의 정수이며;
화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 히드록시 기를 포함하고;
단, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 CH임)인 경우, Z는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 N임)가 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 포유동물 투여에 적합한 형태의 생체적합성 담체와 함께 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
(i) 대상체에게 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 단계;
(ii) 상기 화합물이 분포된 상기 대상체 또는 상기 대상체의 부분으로부터 자기 공명 (MR) 신호를 검출하는 단계;
(iii) 상기 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 망가니즈(II) 기재의 킬레이트는 동력학적으로 안정적이고, 유리한 물 교환 동력학을 나타내고, MRI 조영제로서 사용될 수 있다.
WO2011073371에 기재된 화합물은 매우 안정적 (즉, 금속교환을 향한 높은 수준의 불활성)인 것으로 특성화되었지만, 본 발명자들은 놀랍게도, 훨씬 더 큰 안정성을 갖는 망가니즈 킬레이트를 얻는 데 성공하였다. 이러한 금속교환을 향한 놀라운 불활성은, 망가니즈 킬레이트를 친수성 쉴드 내에 매립시킴으로써 얻어진다. 친수성 쉴드는, 친수성 아암(arm)을 킬레이팅 카르복실 관능기에 그래프팅함으로써 구성된다. 이완 특성에 대한 폴리히드록실화 킬레이트의 유리한 효과는 선행 기술로부터 공지되어 있지만, 본 발명에 의해 입증된 해리 동력학에 대한 놀라운 효과는 이전에 기재된 바 없다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
청구된 발명의 대상을 보다 명확하고 간결하게 기재하고 언급하기 위해, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 구체적 용어에 대한 정의 및 예시적인 실시양태가 하기에 제공된다. 본원에서 구체적 용어의 임의의 예시는 비제한적 예로서 간주되어야 한다.
용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 본원 전반에 걸쳐 그의 통상적인 의미를 가지며, 작용제 또는 조성물이 열거된 본질적인 특징 또는 구성요소를 가져야 하나, 다른 것들이 추가로 존재할 수 있음을 의미한다. 용어 '포함하는'은 바람직한 부분 집합으로서 "로 본질적으로 이루어지는"을 포함하는데, 이는 조성물이 존재하는 다른 특징 또는 구성요소 없이 열거된 구성요소를 가짐을 의미한다.
본 발명에 따른 "염"은, 생리학상 허용되는 산 부가 염, 예컨대 무기산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산으로부터 유래된 것들, 및 유기 산, 예를 들어 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 메탄술폰산, 및 파라-톨루엔술폰산으로부터 유래된 것들을 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 "용매화물"은 에탄올, 물, 염수, 생리학적 완충제 및 글리콜로부터 선택된다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 일반 화학식 CnH2n+1을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 히드록실 치환기를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리, 통상적으로 방향족 탄화수소로부터 유래된 관능기 또는 치환기를 지칭하며, 그의 예는 페닐 및 피리딜을 포함한다. 하나의 실시양태에서 본 발명의 아릴 기는 O, N 및 S로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 6-원 고리이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로부터 선택된 치환기를 의미한다.
용어 "탄수화물 모이어티"는 다가 알콜의 알데히드 또는 케톤 유도체를 지칭하며, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드 잔기를 포함한다. 비제한적 예는 프룩토스, 글루코스 및 수크로스 잔기를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2가 기 -(CH2)x- (여기서, x는 1-6의 정수임)를 지칭한다. 용어 "히드록시알킬렌"은 1개 이상의 히드록시 치환기를 포함하는 알킬렌을 지칭한다.
PEG 링커
용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "술포닐"은 -SO2 기를 지칭한다.
용어 "아미노산 모이어티"는 1-3개의 아미노산을 지칭한다.
용어 "킬레이트 모이어티"는 금속 킬레이트인 치환기를 지칭하며, 여기서 용어 "금속 킬레이트"는, 금속 이온이 킬란드 내에 포함된 분자 또는 음이온의 주변 배열에 결합된 배위 착물을 지칭한다. "킬란드"는 본원에서 2개 이상의 공여체 원자를 통해 상자성 금속 이온과 배위 결합을 형성할 수 있는 유기 화합물로서 정의된다. 본 발명에 적합한 전형적인 킬란드에서는, 2-6개, 또한 바람직하게는 2-4개의 금속 공여체 원자가 5- 또는 6원 고리를 형성하도록 배열된다 (금속 공여체 원자를 연결하는 탄소 원자 또는 비-배위 헤테로원자의 비-배위 골격을 가짐으로써). 금속 이온이 상자성 금속 이온인 경우의 적합한 공여체 원자 유형의 예는 아민, 티올, 아미드, 옥심, 및 포스핀을 포함한다. 하나의 실시양태에서 금속 이온은 망가니즈이다.
용어 "아미노"는 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬임)를 지칭한다.
용어 "아미도"는 -C(=O)NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"는 용어 아미노에 대해 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
용어 "술폰아미드"는 -SO2-NH2 기를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 O이고, Y는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 N임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 S이고, Y는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 N임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 O이고, Y는 O이거나, 또는 Z는 O-L-R4이고, Y가 O가 아닌 경우 이는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z가 O-L-R4가 아닌 경우 이는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 N임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 S이고, Y는 O이거나, 또는 Z는 O-L-R4이고, Y가 O가 아닌 경우 이는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z가 O가 아닌 경우 이는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 N임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 O이고, Y는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 CH임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, X는 O이고, Y는 O이거나, 또는 Z는 O-L-R4이고, Y가 O가 아닌 경우 이는 Q-R3 (여기서, Q는 CH임)이고, Z가 O가 아닌 경우 이는 Q-R3-(L-R4) (여기서, Q는 CH임)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 -L-R4는 C1-12 히드록시알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 -L-R4는 C3-6 히드록시알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 -L-R4는 C6 히드록시알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 -L-R4는 독립적으로 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
여기서, 각 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
여기서, 각 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R4는 C3-6 아릴-R5 (여기서, R5는 할로 및 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택됨)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 상기 할로는 아이오도이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 상기 C3-6 아릴은 페닐이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R4는 삼아이오딘화된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R4는 하기와 같다:
여기서, 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R4는 동일하다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 C1-3 알킬 또는 수소를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R3은 C1-3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R3은 메틸이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R3은 수소이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 n은 1-6의 정수이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 각각의 n은 2이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, m은 3이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, R1은 C1-3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, R1은 메틸 기이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, R1은 -(CH2)m-Y-C(=X)-Z (여기서, X, Y, Z 및 m은 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, R2는 0개의 치환기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, R2는 2개의 히드록시 기를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 상기 히드록실 기는 피리딜 고리 상의 메타 위치에 있다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 적어도 4개의 히드록시 기를 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 4-15개의 히드록시 기를 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 5-10개의 히드록시 기를 포함한다.
본 발명의 화합물의 하나의 실시양태에서, 상기 Mn은 52Mn 및 54Mn을 포함하는 군으로부터 선택된 Mn의 농축 동위원소이다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물의 비제한적 예는 하기 화합물을 포함한다:
화학식 I의 화합물에서, 카르복실레이트 아암에 부착된 탄소는 입체중심이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 제공될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개개의 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물이거나 부분입체이성질체적으로 순수하다.
본 발명의 화합물의 친수성 유도체화는 아미드, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 티오카르바메이트 또는 디티오카르바메이트로부터 선택된 비-배위 부착 기를 통해 달성된다. 비-배위 부착 기는 망가니즈 이온으로부터 너무 멀리 있어 망가니즈 배위에 유의하게 관여하지 않고, 따라서 물과의 직접적 망가니즈 배위 및 후속 관찰되는 콘트라스트를 가능하게 한다. 화학식 I의 비-배위 링커의 길이가 매우 중요하며, 너무 짧은 경우 (예를 들어 화학식 I에서 m=1인 경우), 이것이 망가니즈 이온에 배위하고, 따라서 물 분자의 접근을 차단하여, 착물의 전체적 이완성을 극적으로 감소시킬 위험이 있다. 카르복시메틸 아암 (배위 기)에 부착된 비-배위 링커의 길이는, 동일한 "아암"이 2개의 배위 기를 용이하게 할 수 없음 (배위 각이 너무 압박받을 것임)에 따라 짧을 수 있다 (즉, 화학식 I에서 n=0인 경우).
화학식 I의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 통상의 기술자에게 공지된 여러 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물 제조시 킬레이트에 혼입하기 위한 망가니즈의 적합한 공급원은 탄산염 (MnCO3), 산화물 (MnO), 아세트산염 (Mn(OAc)2), 염화물 (MnCl2), 수산화물 (Mn(OH)2), 옥살레이트 (MnC2O4), 포름산염 (Mn(HCO2)2) 및 질산염 (Mn(NO3)2의 염을 포함한다.
하기 일반화된 절차를 사용하고/거나 용이하게 적합화시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다:
R2, X, Y 및 Z는 본원에서 다른 부분에서 정의된 바와 같다. X1은 CH3 또는 CH2CH2CH2COOH를 나타낸다. Yn은 하기 단계 H에서 다양하게 정의되는 바와 같다.
요약하면:
A: 아지리딘을 제공하는 아미노에탄올의 토실화 (Carrillo, Arkivoc, 2007).
B: 아미노부탄산 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 카탈로그 56-12-2)의 아지리드화. 하나의 실시양태에서 메틸아민의 아지리드화는 순수한 아세토니트릴에서 진행된다. 이 아미노산에 대한 하나의 실시양태에서 일부 염기는 아민을 활성화시키는 데 사용된다. 임의로, 산 관능기는 에스테르로서 보호될 수 있다.
C: 2,6-비스(클로로메틸)-피리딘 (시그마 알드리치 카탈로그 3099-28-3)을 사용한 고리화. 하나의 실시양태에서, 이 단계는 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 아세토니트릴 중에서 수행한다.
D: 하나의 실시양태에서 진한 황산을 사용하는 탈-토실화. 하나의 실시양태에서, 이 단계는 정량적으로 진행된다.
E: 문헌 [Henig, J., Toth, E, Engelmann, J., Gottschalk, S., & Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38]에 기재된 방법에 기초한 브로민화.
F: 폴리아민의 알킬화/금속 혼입, 에스테르 가수분해 - 하나의 실시양태에서, 이 단계는 수용액 중에서 수행한다. 2급 할라이드가 느리게 반응하는 실시양태에서는 알킬화 속도를 향상시키기 위해 비스-에스테르 (E)를 합성하고 유기 용매로 전환시키는 것이 가능하다. 알킬화 후 에스테르를 염기에 의해 가수분해시킬 수 있고, 이어서 pH 중화 후, Mn(II) 이온을 MnCl2로 로딩할 수 있고, 염기를 사용하여 과량의 Mn을 침전시킬 수 있다.
G: Yn (여기서, n은 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 다양한 Y 기 Y1-5를 나타냄)으로의 카르복실레이트 활성화.
H: 친핵체 및 친전자체를 사용한 다양한 활성화 종의 커플링:
· 디페닐포스포릴아지드를 사용하여 카르복실레이트를 이소시아네이트로 활성화시켜 (Gilman, J. W. and Otonari, Y. A (1993) Synthetic Communications 23(3) 335-341) 활성화된 중간체 Y1을 얻고, 이를 추가로 H에서 아민 ([a] Ranjan, A.; et al. (2014) Organic Letters, 16(21), 5788-5791. [b]. Petersen, T. P. et al. (2013) 19(28), 9343-9350), 알콜 ([a] Amamoto, Y. et al. (2007) Journal of the American Chemical Society, 129(43), 13298, [b] Kim, I. et al. (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(8), 2110-2122.) 또는 티올 ([a] Peters, K. (2001) Journal of Enzyme Inhibition, 16(4), 339-350 [b] Safavi-Sohi, R. (2016) ACS Applied Materials & Interfaces 8(35) 22808-22818)과 반응시켜 각각 우레아, 카르바메이트, 및 S-티오카르바메이트를 얻을 수 있다.
· 추가로, 이소시아네이트 Y1을 염기로의 처리에 의해 분해시켜 아민 Y2를 생성할 수 있다 (Chavboun, I. et al. (2015) Journal of Natural Products, 78(5), 1026-1036.)
· 아민 유도체 Y2를 다양한 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 및 클로로포르메이트와 반응시켜 각각 아미드, 우레아, 티오우레아, 및 카르바메이트를 생성할 수 있다.
· 대안적으로, 아민 Y2를, DMF 중의 티오닐디이미다졸로의 처리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 조건 하에서의 처리에 의해 활성화된 티오이소시아네이트 Y3으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 활성화된 티오이소시아네이트 친전자체를 아민, 알콜, 또는 티올과 커플링하여 각각 티오우레아, O-티오카르바메이트, 및 디티오카르바메이트를 얻을 수 있다.
· 추가로, Yn을 알콜로서 활성화시켜 (디올 36의 합성 참조) 알콜 (Y4)을 얻고, 이를 이소시아네이트, 이소티오시아네이트와 반응시켜 각각 카르바메이트 및 O-티오카르바메이트를 생성할 수 있는 일부 예가 존재한다.
또한, 디티올 40의 합성에 도시된 바와 같이 Yn을 친핵성 티올 (Y5)로서 활성화시킬 수 있는 예가 존재한다. 티올과 이소시아네이트, 또는 이소티오시아네이트의 후속 반응은 각각 S-티오카르바메이트, 및 디티오카르바메이트의 형성을 제공한다.
단계 H에서는 하기 화학식의 화합물을 헤테로사이클의 부가에 사용할 수 있다:
생성된 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
화학식 I의 화합물이 R4에서 치환된 아릴, 예컨대 트리아이오딘화된 페닐을 포함하는 경우, 화합물은 하기 반응식 (여기서, X, Y, Z, R2 및 n은 본원에서 정의된 바와 같고, Y2 및 Z2는 컨쥬게이션 반응을 허용하기에 적합한 관능기를 나타냄)을 사용하거나 적합화시켜 얻을 수 있다:
하기 실험예에서, 상기에 기재된 것들과 같은 반응식을 통한, 또는 대안적 반응식에 의한 특정 화합물의 합성이 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 대안적 반응식을 화학식 I의 다른 화합물을 얻기 위해 용이하게 적합화시킬 수 있다.
본 발명의 Mn 킬레이트 화합물의 역 아미드 화학 구조는 이들을 유사한 선행 Mn 킬레이트 화합물과 구별시킨다. 본 발명의 화합물은 Mn 보유에 대해서뿐만 아니라 생체내 대사에 대해서도 증가된 안정성을 갖는다고 믿어진다.
킬레이트 안정성의 시험관내 특성화를 위한 적합한 방법은 문헌에서 찾아볼 수 있다 ([Idee, J.-M. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249-58] 및 [Baranyai, Z. Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789-4799]). 다른 적합한 방법은 금속교환 불활성을 모니터링하는 생리학적 매질 (즉, 인간 혈청 또는 혈장)의 시험관내 연구를 포함한다. 금속교환 불활성을 평가하는 또 다른 적합한 방법은 킬레이팅된 금속의 주사 후, 생체내 금속 이온의 보유를 측정하는 것이다. 무손상(intact) 킬레이트는 통상적으로 매우 신속한 클리어런스 동력학을 따름이 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 측면에서 화학식 I의 화합물은 제약 조성물로서 제공된다. "제약 조성물"은 포유동물 투여에 적합한 형태의 생체적합성 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이다. "생체적합성 담체"는, 생성된 조성물이 생리학상 용인되도록, 즉, 독성 또는 과도한 불편함 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있도록 하는 (이는 용어 "포유동물 투여에 적합한"의 정의로 이해될 수 있음), 화학식 I의 화합물이 현탁되거나 용해된 유체, 특히 액체이다.
본 발명의 제약 조성물은 인간 및 비-인간 동물 신체의 자기 공명 영상화 (MRI)에서 자기 공명 (MR) 조영제로서 사용하기에 적합하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 이들은 적합하게는 최종 조성물의 제조, 저장 또는 사용을 방해하지 않는다.
적합한 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 완충제, 안정화제, 항산화제, 삼투압 조정제, pH 조정제, 과량의 킬란드 및 생리학상 허용가능한 이온의 약한 착물을 포함한다. 이들 및 다른 적합한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 WO1990003804, EP0463644-A, EP0258616-A 및 US5876695에 추가로 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 하나의 실시양태에서 비경구 투여, 예를 들어 주사에 적합한 형태이다. 따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 관련 기술분야의 기술 내에 완전히 포함되는 방식으로 생리학상 허용되는 부형제를 사용하여 투여용으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 임의로 제약상 허용되는 부형제의 첨가와 함께, 화학식 I의 화합물을 수성 매질 중에 현탁시키거나 용해시키고, 이어서 생성된 용액 또는 현탁액을 멸균시킬 수 있다.
적합한 완충제의 비제한적 예는 트로메타민 히드로클로라이드이다.
용어 "과량의 킬란드"는 EP2988756A1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 착물 내에 보유된 상자성 이온 (망가니즈)이 아닌, 자유 상자성 이온 (망가니즈)을 스캐빈징(scavenging)할 수 있는 임의의 화합물로서 정의된다. 소량이 인간의 건강에 필수적이긴 하지만, 자유 망가니즈 이온에의 과다노출은 파킨슨 병과 유사한 증상을 보이는 "망가니즈중독증"으로서 공지된 신경변성 장애를 초래할 수 있다. 그러나, 조영제로서, Mn뿐만 아니라 다른 금속에 대한 근본적인 문제는 그의 킬레이팅 안정성에 있다. 킬레이팅 안정성은 생체내 자유 금속 이온의 잠재적 방출을 반영하는 중요한 특성이다. 동물 모델에서 침착된 상자성 금속의 양과 상자성 킬레이트 제제 중의 과량의 킬란드의 양 사이에는 상관관계가 있는 것으로 공지되어 있다 (Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62). 따라서, 또 다른 실시양태에서는, 주사 후 제제로부터 Mn의 방출을 감소시키거나 방지하기 위해 Mn 스캐빈저로서 작용할 수 있는 일정량의 과량의 킬란드를 선택한다. 자유 킬란드의 최적량은 적합한 물리화학적 특성 (즉, 점도, 용해도 및 삼투압)을 가지며 너무 많은 자유 킬란드의 경우에 아연 고갈과 같은 독성 효과를 피하는 제약 조성물을 제공할 것이다. US 5876695는 특히, 과량의 선형 킬레이트, 특히 자유 DTPA를 기재하며, 이는 본 발명의 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 과량의 킬란드의 비제한적 예이다. 이 제제화 전략은 마그네비스트TM, 바소비스트(Vasovist)TM 또는 프리모비스트(Primovist)TM와 같은 제품에 사용된다. WO2009103744에는 정확한 양의 자유 킬레이트의 첨가에 기초하여, 매우 적은 과량의 상기 킬레이트 및 농도 0의 자유 란타니드를 갖게 하는, 유사한 제제화 전략이 기재되어 있다.
생리학상 허용가능한 이온은 하나의 실시양태에서 칼슘 염 또는 나트륨 염, 예컨대 염화칼슘, 아스코르브산칼슘, 글루콘산칼슘 또는 락트산칼슘을 포함한 생리학상 허용가능한 이온으로부터 선택될 수 있다.
비경구로 투여 가능한 형태는 무균성이며 생리학적으로 허용되지 않는 작용제가 없어야 하며, 투여시 자극 또는 다른 유해 효과를 최소화하기 위해 낮은 삼투압을 가져야 하며, 따라서 제약 조성물은 등장성 또는 약간 고장성이어야 한다. 적합한 비히클의 비제한적 예는 비경구 용액, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 락테이트화 링거 주사액(Lactated Ringer's Injection) 및 다른 용액을 투여하기 위해 통상적으로 사용되는 수성 비히클을 포함하며, 이는 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Edition (2006 Lippincott Williams & Wilkins)] 및 [The National Formulary (https://books.google.com/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E)]에 기재되어 있다.
비경구로, 즉 주사에 의해 투여되는 본 발명의 제약 조성물의 경우 그의 제제는 유기 용매의 제거, 생체적합성 완충제 및 임의의 임의적 추가 성분, 예컨대 부형제 또는 완충제의 첨가를 포함하는 단계를 추가로 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약 조성물이 무균성이고 비발열성(apyrogenic)인 것을 보장하는 단계가 또한 수행될 필요가 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼의 생성에서의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 맥락에서 적합한 것으로 여겨지는 투여 방법 및 대상체는 제약 조성물과 관련하여 상기에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 바람직하게는 비경구로, 그리고 가장 바람직하게는 정맥내로 수행된다. 정맥내 경로는 대상체의 신체 전반에 걸쳐 화합물을 전달하는 가장 효율적인 방법을 나타낸다. 더욱이, 정맥내 투여는 실질적인 신체적 개입 또는 상당한 건강 위험을 나타내지 않는다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 제약 조성물로서 투여된다. 본 발명의 방법은 또한 본 발명의 화합물이 미리 투여된 대상체에서 수행되는 단계 (ii) 내지 (iii)을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 MR 영상화 (MRI)의 방법에서 콘트라스트를 증진시키기에 적합한 양으로 투여된다. MRI 방법에 대한 추가의 세부 사항에 대해, 독자는, 예를 들어, 문헌 [Chapter 27 "Contrast Agents and Magnetic Resonance Imaging" in "Magnetic Resonance Imaging: Physical and Biological Principles" (4th Edition 2015 Elsevier, Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke, Eds.)] 또는 ["Contrast Agents I: Magnetic Resonance Imaging" (2002 Springer-Verlang, Werner Krause, Ed.)]에 교시된 바와 같은, 관련 기술분야의 통상의 일반 지식을 참조한다.
본 발명의 방법은 건강한 대상체, 또는 대안적으로 생물학적 마커의 비정상적인 발현과 연관된 병리학적 병태를 가진 것으로 알려졌거나 의심되는 대상체에서 생물학적 마커 또는 과정을 연구하는 데 사용될 수 있다. 방법이 병리학적 병태를 갖는 것으로 알려졌거나 의심되는 대상체를 영상화하는 데 사용되는 경우, 이는 상기 병태의 진단 방법에서 유용하다.
본 발명의 방법의 "검출" 단계는 해당 신호에 민감한 검출기에 의한 화학식 I의 화합물에 의해 방출된 신호의 검출을 수반한다. 이러한 검출 단계는 또한 신호 데이터의 획득으로서 이해될 수 있다.
본 발명의 방법의 "생성" 단계는 획득된 신호 데이터에 재구성 알고리즘을 적용하여 데이터세트를 산출하는 컴퓨터에 의해 수행된다. 이어서 이 데이터세트는 신호의 위치 및/또는 양을 나타내는 하나 이상의 영상 및/또는 하나 이상의 스펙트럼을 생성하도록 조작된다.
본 발명의 "대상체"는 임의의 인간 또는 동물 대상체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 대상체는 포유동물이다. 하나의 실시양태에서 상기 대상체는 생체내 무손상 포유동물 신체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 대상체는 인간이다.
이 서술된 설명은, 최선의 양식을 포함하여, 본 발명을 개시하고, 또한 임의의 장치 또는 시스템을 제작 및 사용하고 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 포함하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자로 하여금 본 발명을 실시할 수 있게 하는 예를 사용한다. 본 발명의 특허가능한 범위는 청구범위에 의해 규정되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 나타나는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는, 이들이 청구범위의 문자 그대로의 언어와 상이하지 않은 구조적 요소를 갖는 경우, 또는 이들이 청구범위의 문자 그대로의 언어와 비-실질적 차이를 갖는 동등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본문에 언급된 모든 특허 및 특허 출원은, 이들이 개별적으로 포함되는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예의 간단한 설명
하기 실시예는, 본 발명의 화합물의 비제한적 선택을 얻을 수 있는 방법을 기재한 것이다. 화합물 3-5, 8-10, 14-17, 19-22, 24-26, 28, 30, 32, 34, 37, 38, 41, 42 및 51은 본 발명의 화합물의 예를 나타낸다. 예언적인 임의의 예에 대해서는, 대안적 용매, 상이한 반응 시간, 온도, 또는 농도 또는 대안적이지만 동등한 시약 시스템의 사용을 포함하여 시약 용해도 및 반응성의 변동을 고려하기 위해 조정이 필요할 수 있다. 임의의 이러한 조정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일상적인 것으로 간주된다.
비스이소시아네이트 2의 합성
출발 물질 1을 탈기된 디메틸포름아미드 중에 현탁시킨다. 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴아지드 (2 당량)를 첨가한다. 분석 크로마토그래피가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하며 교반한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가 당량의 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴아지드의 사용이 요구될 수 있다. 완료되면, 이소시아네이트 2를 DMF 중의 용액으로서 후속 반응에 직접 사용한다.
컨쥬게이트 3의 합성
물 중의 N-메틸-D-글루카민의 용액 (2 당량)을 DMF 중의 이소시아네이트 2에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 N-메틸-D-글루카민의 첨가가 필수적일 수 있다. 생성물 3을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 4의 합성
DMF 중의 2-(2-히드록시에톡시)에틸 아세테이트의 용액 (2 당량)을 DMF 중의 이소시아네이트 2의 용액에 첨가한다. 촉매량의 디부틸틴 디라우레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 완료를 유도하기 위해 혼합물을 70℃로 가열하고, 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 촉매량의 나트륨 메톡시드를 함유하는 메탄올의 용액 중에 현탁시킨다. 아세테이트 보호기의 완전한 가수분해가 나타날 때까지 반응을 진행시킨다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 5의 합성
탈기된 DMF 중의 2-(디에틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액을 DMF 중의 이소시아네이트 2의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
트리스이소시아네이트 7의 합성
출발 물질 6을 탈기된 디메틸포름아미드 중에 현탁시킨다. 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴아지드 (3 당량)를 첨가한다. 분석 크로마토그래피가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하며 교반한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가 당량의 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴아지드의 사용이 요구될 수 있다. 완료되면, 이소시아네이트 7을 DMF 중의 용액으로서 후속 반응에 직접 사용한다.
컨쥬게이트 8의 합성
DMF 중의 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 용액 (2 당량)을 DMF 중의 이소시아네이트 7에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 첨가가 필수적일 수 있다. 생성물 8을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 9의 합성
컨쥬게이트 9의 합성 - DMF 중의 β-D-글루코피라노스, 1,2,3,4 테트라아세테이트의 용액 (3 당량)을 DMF 중의 이소시아네이트 7의 용액에 첨가한다. 촉매량의 디부틸틴 디라우레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 완료를 유도하기 위해 혼합물을 70℃로 가열하고, 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가분의 β-D-글루코피라노스, 1,2,3,4 테트라아세테이트가 요구될 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 촉매량의 나트륨 메톡시드를 함유하는 메탄올의 용액 중에 현탁시킨다. 아세테이트 보호기의 완전한 가수분해가 나타날 때까지 반응을 진행시킨다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 10의 합성
탈기된 DMF 중의 N-트리플루오로아세틸-L-시스테인 메틸에스테르의 용액 (3 당량)을 DMF 중의 이소시아네이트 7의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중의 수산화나트륨으로 처리하여 메틸에스테르 및 트리플루오로아세트아미드 보호기를 제거한다. 수성 HCl 첨가를 통해 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 반응물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 직접 정제한다.
아민 관능화된 킬레이트 11의 합성
비스이소시아네이트 2를 실온에서 무수 메탄올 중에 용해시킨다. 이어서, 메탄올 중의 NaOH의 용액을 첨가하여 생성된 비스메틸 카르바메이트를 목적 아민 11로 가수분해시킨다. 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응물 pH를 7로 조정하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 필요한 경우, 단리된 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 순수한 11을 얻을 수 있다.
아민 관능화된 킬레이트 11의 대안적 합성
피라민 12 및 메틸 2-브로모-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (2 당량)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.2 당량)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 계속 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 13으로의 반응 진행을 모니터링한다. 완료시, 반응을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을, 물 아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시킴으로써 C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 13을 얻는다. 화합물 13을 6M 수성 HCl 중에 현탁시키고, 24 h 동안 100℃로 교반하며 가열한다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, 수산화나트륨의 50% w/w 용액을 사용하여 pH를 7.4로 조정한다. 반응 혼합물의 pH가 7.4에서 안정적이 되면, MnCl2 xH2O (~2.4 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 11을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 14의 합성
아미노피라민 13을 물 중에 용해시키고, N-아세틸뉴라민산 (2.1 eq) 및 EDCI-HCl (2.1 eq)을 첨가한다. HCl로 pH를 6.5로 조정하고, 이어서 HOBt (0.4 eq)를 첨가한다. 생성된 용액의 pH를, 16 h 동안 교반하면서 대략 6에서 유지한다. 이어서, 추가의 EDCI-HCl (1.1 eq)을 첨가하고, 반응물 pH를 대략 6의 pH에서 유지하고, 추가의 16 h 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 목적 화합물 14를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 15의 합성
DMF 중의 (S)-4-(이소티오시아네이토메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 용액 (2 당량)을 DMF 중의 디아민 11에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 (S)-4-(이소티오시아네이토메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 첨가가 필수적일 수 있다. 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 9:1 MeOH-H2O 중에서 수거하고, 도웩스(Dowex) 50W-8X 수지를 첨가한다. 불균질 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 평가한다. 완료시, 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 물 중에서 수거하고, 혼합물의 pH를 7.4로 조정한다. 추가의 MnCl2 xH2O (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 15를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 16의 합성
탈기된 DMF 중의 11의 용액을 DMF 중의 3-(이소시아네이토메틸)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (2 당량)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 3-(이소시아네이토메틸)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 첨가가 필수적일 수 있다. 생성물 16을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 17의 합성
DMF 중의 2-(메틸술포닐)에틸 카르보노클로리데이트의 용액 (2 당량)을 0℃에서 DMF 중의 11 및 트리에틸아민의 용액 (2.5 당량)에 첨가한다. 용액을 밤새 실온으로 가온시킨다. 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가분의 2-(메틸술포닐)에틸 카르보노클로리데이트가 요구될 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 17을 얻는다.
아민 관능화된 킬레이트 18의 합성
트리스이소시아네이트 7을 실온에서 무수 메탄올 중에 용해시킨다. 이어서, 메탄올 중의 NaOH의 용액을 첨가하여 생성된 트리스메틸 카르바메이트를 가수분해시킨다. 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응물 pH를 7로 조정하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 필요한 경우, 단리된 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 순수 18을 얻을 수 있다.
컨쥬게이트 19의 합성
아미노피라민 18을 물 중에 용해시키고, D-갈락투론산 나트륨 염 (3.1 eq) 및 EDCI-HCl (3.1 eq)을 첨가한다. pH를 HCl로 6.5로 조정하고, 이어서 HOBt (0.6 eq)를 첨가한다. 생성된 용액의 pH를, 16 h 동안 교반하며 대략 6에서 유지한다. 이어서, 추가의 EDCI-HCl (1.6 eq)을 첨가하고, 반응물 pH를 대략 6의 pH에서 유지하고, 추가의 16 h 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 목적 화합물 19를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 20의 합성
탈기된 DMF (3.1 당량) 중의 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-아라비노피라노실이소티오시아네이트의 용액을 DMF 중의 트리아민 18에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 이소티오시아네이트의 첨가가 필수적일 수 있다. 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 촉매량의 나트륨 메톡시드를 함유하는 메탄올의 용액 중에서 수거한다. 아세테이트 보호기의 완전한 가수분해가 나타날 때까지 반응을 진행시킨다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 21의 합성
탈기된 DMF 중의 18의 용액을 DMF 중의 3-(이소시아네이토메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (3 당량)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 분석 크로마토그래피 기술을 사용하여 그의 진행을 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 3-(이소시아네이토메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드의 첨가가 필수적일 수 있다. 생성물 21을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 22의 합성
DMF 중의 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 카르보노클로리데이트의 용액 (3 당량)을 0℃에서 DMF 중의 18 및 트리에틸아민의 용액 (3.5 당량)에 첨가한다. 용액을 16 h에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가분의 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 카르보노클로리데이트가 요구될 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 9:1 MeOH-H2O 중에서 수거하고, 도웩스 50W-8X 수지를 첨가한다. 불균질 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 평가한다. 완료시, 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 물 중에서 수거하고, 혼합물의 pH를 7.4로 조정한다. 추가의 MnCl2 xH2O (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 22를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
비스이소티오시아네이트 23의 합성
출발 물질 11을 탈기된 디메틸포름아미드 중에 현탁시킨다. 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가한 후, 티오닐디이미다졸 (2 당량)을 첨가한다. 분석 크로마토그래피가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 가열하며 교반한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가 당량의 트리에틸아민 및 티오닐디이미다졸의 사용이 요구될 수 있다. 완료되면, 비스티오이소시아네이트 23를 DMF 중의 용액으로서 후속 반응에 직접 사용한다.
비스티오우레아 24의 합성
실온에서 DMF 중의 23의 용액에 2,2'-아자네디일디에탄올 (2.1 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 2,2'-아자네디일디에탄올의 첨가가 필수적일 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 24를 얻는다.
컨쥬게이트 25의 합성
올리고폴리에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 (여기서 n은 0 내지 150이고, 별개의 화학적 실체, 또는 다양한 "n" 값으로 이루어진 화학적 실체의 혼합물일 수 있있음)를 0℃에서 DMF 중에 용해시키고, 화학량론 미만의 NaH로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 DMF 중의 23의 용액을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 계속 교반하여, 수시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시킨다. 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 추적한다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 25를 얻는다.
컨쥬게이트 26의 합성
DMF 중의 23의 용액을 물 중의 호모시스테인 HCl의 용액에 첨가한다. 용액의 pH를 6.5로 조정하고, 혼합물을 반응시키고, 그의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 조(crude) 잔류물을 얻고, 이를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 26을 얻는다.
트리스이소티오시아네이트 27의 합성
출발 물질 18을 탈기된 디메틸포름아미드 중에 현탁시킨다. 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가한 후, 티오닐디이미다졸 (3 당량)을 첨가한다. 분석 크로마토그래피가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 가열하며 교반한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가 당량의 트리에틸아민 및 티오닐디이미다졸의 사용이 요구될 수 있다. 완료되면, 트리스티오이소시아네이트 23을 DMF 중의 용액으로서 후속 반응에 직접 사용한다.
컨쥬게이트 28의 합성
실온에서 DMF 중의 27의 용액에 1-아미노이미다졸리딘-2,4-디온 (3.1 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 1-아미노이미다졸리딘-2,4-디온의 첨가가 필수적일 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 28을 제공한다.
커플링 파트너 32의 합성
출발 물질 29를 DMF 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가한 후, tert-부틸클로로아세테이트를 첨가한다.
컨쥬게이트 30의 합성
실온에서 DMF 중의 27의 용액에 29 (3.1 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 반응 완료를 유도하기 위해 과량의 29의 첨가가 필수적일 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 표제 화합물 30을 얻는다.
컨쥬게이트 32의 합성
DMF 중의 31의 용액 (3 당량)을 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는 DMF 중의 이소티오시아네이트 27의 용액 (0.3 eq), 및 디부틸틴디라우레이트 (0.03 eq)에 첨가한다. 반응 완료를 유도하기 위해 혼합물을 70℃로 가열하고, 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가분의 31이 요구될 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 촉매량의 나트륨 메톡시드를 함유하는 메탄올의 용액 중에 현탁시킨다. 아세테이트 보호기의 완전한 가수분해가 나타날 때까지 반응을 진행시킨다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 34의 합성
DMF 중의 27의 용액을 물 중의 33의 용액에 첨가한다. 용액의 pH를 6.5로 조정하고, 혼합물을 반응시키고, 그의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 얻고, 이를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 34를 얻는다.
디올 36의 합성
피라민 12 및 메틸 2-브로모-3-히드록시프로파노에이트 (2 당량)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.2 당량)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 계속 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 35로의 반응 진행을 모니터링한다. 완료시, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을, 물 아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시킴으로써 C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 35를 얻는다. 화합물 35을 물 중에 용해시키고, 고체 NaOH를 첨가한다 (4 당량). 반응물을 실온에서 교반하고, 그의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, pH 프로브를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 HCl 용액으로 반응물 pH를 7.4로 조정한다. 목적 pH 달성시, MnCl2 xH2O (~1.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 36을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 37의 합성
DMF 중의 36의 용액을 DMF 중의 4-(이소시아네이토메틸)모르폴린의 용액 (2.1 당량)에 첨가한다. 촉매량의 디부틸틴 디라우레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 완료를 유도하기 위해 혼합물을 70℃로 가열하고, 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 필요한 경우, 추가의 4-(이소시아네이토메틸)모르폴린을 반응 혼합물에 첨가한다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제하여 37을 얻는다.
컨쥬게이트 38의 합성
DMF 중의 4-이소티오시아네이토벤젠술폰아미드의 용액 (2.1 당량)을 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는 DMF 중의 36의 용액 (0.3 eq), 및 디부틸틴디라우레이트 (0.03 eq)에 첨가한다. 반응 완료를 유도하기 위해 혼합물을 70℃로 가열하고, 분석 크로마토그래피 절차를 사용하여 반응 진행을 확인한다. 반응 완료를 유도하기 위해 추가분의 4-이소티오시아네이토벤젠술폰아미드가 요구될 수 있다. 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
디티올 40의 합성
피라민 12 및 메틸 2-(토실옥시)-4-(트리틸티오)부타노에이트 (2 당량)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.2 당량)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 계속 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 39로의 반응 진행을 모니터링한다. 완료시, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을, 물 아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시킴으로써 C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 39를 얻는다. 보호된 화합물 39를, 사용 전에 질소 하에 주의깊게 탈기시킨 2M 수성 HCl 중에 용해시킨다. 반응물을 불활성 분위기 하에 가열하여 메틸 에스테르의 가수분해 및 트리틸 티오에테르의 절단을 촉진시킨다. 이 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 탈기된 2M NaOH 용액의 첨가를 통해 반응 혼합물의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 pH 달성시, MnCl2 xH2O (~1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 탈기된 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 40을 C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
컨쥬게이트 41의 합성
탈기된 DMF 중의 2-(이소시아네이토메톡시)아세트산 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액을 탈기된 DMF 중의 40의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 정제한다.
컨쥬게이트 42의 합성
4-(2-이소티오시아네이토에틸)모르폴린 (2.1 당량)을 물 중의 40의 용액에 첨가한다. 용액의 pH를 7.2로 조정하고, 혼합물을 반응시키고, 그의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 얻고, 이를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 42를 얻는다.
41의 대안적 합성
중간체 39를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 및 물 (95:2.5:2.5 v/v/v)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 반응시키고, 반응의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 얻고, 이를, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 43을 얻는다. 탈기된 DMF 중의 2-(이소시아네이토메톡시)아세트산 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액을 탈기된 DMF 중의 43의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 분석 크로마토그래피를 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 완료되면, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중의 1M NaOH로 처리한다. 분석 크로마토그래피를 사용하여 메틸에스테르의 가수분해를 모니터링한다. 완료시, 2M 수성 HCl의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 7.4로 조정하고, MnCl2 xH2O (~1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 탈기된 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 41을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
42의 대안적 합성
4-(2-이소티오시아네이토에틸)모르폴린 (2.1 당량)을 물 중의 43의 용액에 첨가한다. 용액의 pH를 7.2로 조정하고, 혼합물을 반응시키고, 그의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시, 2.0 M 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 13.5로 상승시킨다. 메틸에스테르의 비누화를 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료되면, 2M HCl 용액의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 7.4로 감소시키고, MnCl2 xH2O (~1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 추가의 NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.0 내지 7.4에서 유지한다. 망가니즈 혼입의 진행을 분석 크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH의 첨가에 의해 반응물 pH를 12로 조정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 수집하고, HCl의 탈기된 수용액의 첨가를 통해 그의 pH를 7.4로 조정한다. 목적 화합물 41을, C-18 관능화된 실리카 겔 상의 역상 크로마토그래피를 사용하고 물-아세토니트릴 또는 물-메탄올 혼합물로 용리시켜 추가로 정제한다.
51의 합성
2-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥산산 (44): N-ε-트리플루오로아세트아미도-L-리신 (25 g, 103.2 mmol) 및 나트륨 브로마이드 (37.2 g, 361.2 mmol)를, 내부 열전쌍, 기계적 교반기, 및 분말 깔때기가 장착된 500 mL, 3-목 재킷형 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 고체를 69 mL의 물 및 수성 HBr 용액 (20.9 mL, 8.9M) 중에 용해시켰다. 분말 깔때기를 제거하고, 질소 유입구가 장착된 16.5 mL의 물 중에 예비용해된 아질산나트륨 (12.8 g, 185.8 mmol)으로 충전된 첨가 깔때기를 반응 용기에 첨가하였다. 반응 배기물을 아황산나트륨의 용액으로 통과시킨 후, 흄(fume) 후드 내로 배기시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도를 < 0℃로 냉각시키고, 이어서 아질산나트륨 용액을, 내부 반응 온도가 3℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 아질산나트륨 첨가 완료시, 반응 혼합물은 거의 무색이었다. 아질산나트륨 용액을 함유하는 첨가 깔때기를 제거하고, 진한 황산 (5.5 mL)으로 예비로딩된 제2 첨가 깔때기를 반응 용기에 첨가하였다. 황산을, 내부 반응 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 갈색이 되었고, 이 첨가 동안 브로민을 방출시켰다. 황산 첨가 후, 황산을 함유하는 첨가 깔때기를 활성 N2 퍼지로 교체하여 반응 혼합물 및 헤드스페이스로부터 방출된 브로민을 제거하였다. 실온에서 20분 동안 스파징 후, 반응 혼합물은 상당히 밝아졌다. 활성 N2 퍼지를 중단시키고, 반응 혼합물을 80 mL의 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE)에 대하여 분배하였다. 혼합물을 5분 동안 급속 교반하고, 이어서 상을 분리하였다. 황갈색 유기 층을 수집하고, 수성 층을 MTBE의 2개의 추가의 70 mL 부분으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 거의 무색이 될 때까지 Na2SO3 용액의 여러 부분으로 세척하고, 이어서 그 후 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 엷은 황색 오일을 얻었다. 단리된 물질을 고 진공 하에 밤새 건조시키고, 이어서 샘플을 분석 특성화를 위해 취하였다 (UPLC-MS는 44로의 > 80% 전환을 입증함 (m/z 306)). 단리된 물질은 28.1 g으로 칭량되었고, 이어서 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
메틸 2-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사노에이트 (45): 화합물 44 (28.1 g)를 메탄올 (350 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (0.35 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밤새 65℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 가열을 중단시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 이어서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 컬럼, 200 mL/min., 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리)에 의해 정제하였다. 구배 프로그램은 하기와 같았다: 초기 조건 헥산 중 5% 에틸 아세테이트, 1 컬럼 부피에 대해 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 유지, 이어서 12 컬럼 부피에 걸쳐 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 선형 구배 실행, 최종적으로 추가의 2 컬럼 부피에 대해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 유지. 컬럼 용리액을 230 nm 및 254 nm에서 UV에 의해, 또한 증발 광 산란에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물은 6.4 내지 9 컬럼 부피의 컬럼으로부터 용리되었다. 단리된 생성물은 무색 오일이었다: 20.3 g (63 mmol), [α]
= -31.10 ± 0.01 (c = 10.07 g/MeOH 중 100 mL), ESI-MS 322, 320 m/z;
1H NMR (CD3CN, 599.79 MHz) δ 7.58 (br. s., 1H), δ 4.35 (t., 1H), δ 3.73 (s., 3H), δ 3.25 (dd., 2H), δ 2.08-2.02 (m., 1H), δ 1.99-1.93 (m., 1H), δ 1.61-1.53 (m., 2H), δ 1.51-1.44 (m., 1H), δ 1.40-1.33 (m., 1H); 13C NMR (CD3CN, 150.83 MHz) δ 171.18, 157.83 (q., J = 37.0 Hz), 117.17 (q., J = 286.7 Hz), 53.57, 46.94, 40.03, 35.09, 28.59, 및 25.01; 19F NMR (CD3CN, 564.32 MHz) δ -76.67.
화합물 (47) 메틸피라민 46 (5 g, 21.7 mmol)을 함유하는 100 mL 플라스크에 45 mL의 무수 MeCN, 그 후 9.3 mL (52.1 mmol) 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 45 (15.3 g, 74.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 18 h 동안 65℃에서 유지되는 오일 배쓰 내에 배치하였다. 이 시간 후, 추가의 1.9 mL (10.8 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 3 g (9.4 mmol)의 45를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 추가의 24 h 동안 65℃ 오일 배쓰 내에서 계속 교반하였다. 할당된 시간 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 적색 오일형 잔류물을 얻었다. 단리된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물의 2개의 추가 부분으로 세척하고, 이어서 합쳐진 수성 세척물을 다시 에틸 아세테이트의 2개의 추가 부분으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 진공 하에 발포되는 적색 오일을 얻었다. 단리된 오일을 주변 온도에서 10분 동안 디에틸에테르의 2개의 40 mL 부분으로 연화처리하고, 이어서 에테르 층을 경사분리하고, 폐기하였다. 잔류물을 50 mL의 물 (60℃ 수조 내에서 10 min 동안 가열)로 세척하였다. 물 현탁액을 < 35℃로 냉각시키고, 이어서 혼합물을 디에틸에테르의 2개의 15 mL 부분으로 추출하였다. 에테르 추출물을 폐기하였다. 수성 층을 등부피 부분의 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 철저히 추출하였다 (HPLC에 의해 수성 층 내에 남아있는 생성물에 대한 신호가 없거나 거의 없을 때까지 추출을 계속함) (5 x 30 mL). 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 거의 무색 발포체를 얻었다: 14.3 g (20.5 mmol, 94%), ESI-MS 699.70 (m/z).
화합물 (48) 자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 47 (2.018 g, 2.89 mmol) 및 H2O (9 mL)를 첨가하였다. KOH (1.302 g, 23.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 1.5 h 동안 교반하였다. HPLC-MS 분석은 완전한 반응을 나타내었다 (ESI-MS: 479 (M+H+) (m/z)). 진한 HCl로 반응 용액의 pH를 10.1로 조정하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 (49) MnCl2·4H2O (0.638 g, 3.22 mmol)를 화합물 5의 합성에 기재된 pH 10.1 용액에 첨가하고, pH를 5.8로 감소시키고, 3.4 M 수성 KOH로 7.0으로 조정하였다. 이어서, 생성된 용액을 3 h 동안 90℃로 가열한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 이어서, KOH로 pH를 10.0으로 증가시키고, 생성된 탁한 갈색 용액을 주변 온도에서 14.5 h 동안 교반하였다. 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하여 약간 탁한 여액을 얻었고, 이를 진공에서 건조물로 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 MeOH (10 mL)로 연화처리하여 투명한 갈색 용액 중의 백색 고체를 얻었다. 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통과하는 여과를 통해 고체를 제거하고, 투명한 갈색 여액을 진공에서 건조물로 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시키고, C18 실리카 상에서 정제하여 (물 중 5% AcN - 물 중 10% AcN) 1.41 g (92%)의 목적 생성물을 엷은 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS: 532 (M+H+) (m/z).
화합물 (51) 20 wt% 수성 50 (1.651 mL, 3.11 mmol)을, 자기 교반 막대 및 pH 프로브가 장착된 25 mL 2-목 플라스크에 첨가하였다. 3.4 M KOH로 글리세르산 용액의 pH를 2.2에서 7.2로 조정하였다. 49 (0.701 g, 1.38 mmol)를 첨가한 후, EDCI-HCl (0.634 g, 3.31 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.028 g, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 4.5 h 동안 교반하며, 생성된 용액의 pH를 적절하게 6 M HCl 및/또는 3.4 M KOH의 첨가에 의해 6 내지 7에서 유지하였다. EDCI-HCl (0.530 g, 2.76 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 추가의 15.5 h 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하여 황금색 오일을 얻었고, 이를 C18 실리카 상에서 정제하여 (물 중 2% AcN - 물 중 20% AcN) 0.31 g (32%)의 목적 생성물을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS: 708 (M+H+) (m/z).
Claims (43)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 Q-R3이고, 여기서 Q는 N 또는 CH이고, R3은 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬 및 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z는 O-L-R4, S-L-R4 또는 Q(R3)(L-R4)이고, 여기서 Q 및 R3은 Y에 대해 정의된 바와 같고, L은 임의적인 링커로서, 존재하는 경우 C1-6 알킬렌, C1-6 히드록시알킬렌 및 PEG 링커로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R4는 C1-6 알킬-R5, C3-6 아릴-R5, 히드록시, -O-C1-3 알킬-R5, 메틸술포닐, 5-6원 헤테로시클릭 고리, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물 모이어티, 금속 킬레이트, 및 1 내지 3개의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 모이어티로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 히드록시, 아미노, 옥소, 할로, C1-3 알킬, 술폰아미드 또는 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 임의적 치환기를 나타내거나; 또는 Z 자체는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물 모이어티 또는 5-6원 헤테로시클릭 고리의 부분을 형성하고;
R1은 C1-3 알킬 또는 -(CH2)m-Y1-C(=X1)-Z1이고, 여기서 X1, Y1 및 Z1은 X, Y 및 Z에 대해 정의된 바와 같고, m은 2-5의 정수이고;
R2는 히드록시, 할로, 아미노, 아미도, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 나타내고;
각각의 n은 0-15의 정수이며;
화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 히드록시 기를 포함하고;
단, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 CH임)인 경우, Z는 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)가 아니다. - 제1항에 있어서, X가 O이고, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z가 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 S이고, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z가 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이거나 또는 Z가 O-L-R4이고; Z가 O-L-R4인 경우 Y는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고; Y가 O인 경우 Z는 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 S이고; Y가 O이거나 또는 Z가 O-L-R4이고; Z가 O-L-R4인 경우 Y는 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고; Y가 O인 경우 Z는 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 O이고, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 N임)이고, Z가 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 CH임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이거나 또는 Z가 O-L-R4이고; Z가 O-L-R4인 경우 Y는 Q-R3 (여기서, Q는 CH임)이고; Y가 O인 경우 Z는 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 CH임)인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -L-R4가 C1-12 히드록시알킬인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 Q-R3이고, 여기서 Q는 N 또는 CH이고, R3은 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬 및 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z는 O-L-R4, S-L-R4 또는 Q(R3)(L-R4)이고, 여기서 Q 및 R3은 Y에 대해 정의된 바와 같고;
R1은 C1-3 알킬 또는 -(CH2)m-Y1-C(=X1)-Z1이고, 여기서 X1, Y1 및 Z1은 X, Y 및 Z에 대해 정의된 바와 같고, m은 2-5의 정수이고;
R2는 히드록시, 할로, 아미노, 아미도, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 나타내고;
각각의 n은 0-15의 정수이며;
화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 히드록시 기를 포함하고;
단, Y가 Q-R3 (여기서, Q는 CH임)인 경우, Z는 Q(R3)(L-R4) (여기서, Q는 N임)가 아니며;
각각의 -L-R4가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
여기서, 각 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 동일한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 C1-3 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제19항에 있어서, 각각의 R3이 C1-3 알킬인 화합물.
- 삭제
- 제19항에 있어서, 각각의 R3이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 동일한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 n이 1-6의 정수인 화합물.
- 삭제
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-3 알킬인 화합물.
- 삭제
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)m-Y-C(=X)-Z (여기서, X, Y, Z 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 0개의 치환기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 2개의 히드록시 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제31항에 있어서, 상기 히드록시 기가 피리딜 고리 상의 메타 위치에 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 4개의 히드록시 기를 포함하는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:
.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 혼합물이거나 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 생체적합성 담체와 함께 포함하는 MRI 조영제용 조성물.
- 제39항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 MRI 조영제용 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 부형제가 완충제, 안정화제, 항산화제, 삼투압 조정제, pH 조정제 및 칼슘 염 또는 나트륨 염의 약한 착물로부터 선택되는 것인 MRI 조영제용 조성물.
- (i) 비-인간 동물에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제용 조성물을 투여하는 단계;
(ii) 상기 화합물이 분포된 상기 비-인간 동물 또는 상기 비-인간 동물의 부분으로부터 자기 공명 (MR) 신호를 검출하는 단계;
(iii) 상기 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물:
(i) 비-인간 동물에게 상기 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제용 조성물을 투여하는 단계;
(ii) 상기 화합물이 분포된 상기 비-인간 동물 또는 상기 비-인간 동물의 부분으로부터 자기 공명 (MR) 신호를 검출하는 단계;
(iii) 상기 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼을 생성시키는 단계.
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