CN110290815A - 适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物 - Google Patents
适合作为mri显像剂的基于四氮杂双环-大环的锰螯合化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物，其表示具有羧酸侧臂的多氮杂大环，所述羧酸侧臂络合锰作为核心金属。该络合物适合在磁共振成像(MRI)中用作对比剂。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及螯合化合物及其在磁共振程序中作为对比剂的用途。
相关技术描述
磁共振成像(MRI)是一种医学成像技术，其中将身体区域经由所选原子的核，特别是氢核来可视化。MRI信号取决于可视化的核周围的环境和它们纵向和横向的弛豫时间T1和T2。因此，在可视化的核是质子的情况下，MRI信号强度将取决于例如质子密度和质子的化学环境的因素。可在MRI中使用对比剂以改善成像对比度。它们通过影响T1、T2和/或T2*弛豫时间来起作用，并从而影响图像中的对比度。
已知通过结构修饰可以使螯合的顺磁性对比剂的T1、T2和/或T2*弛豫时间优化。尤其重要的是与顺磁离子结合的水分子的存在和停留时间以及对比剂的旋转相关时间。与顺磁离子结合的水分子的存在和停留时间可以通过选择顺磁离子和螯合物部分来调节。可以通过改变对比剂的大小来调节旋转相关时间。
还已知顺磁离子可干扰生物途径并引起毒性，以至于顺磁离子需要尽可能保留在螯合物内。螯合物保留顺磁离子的能力(从现在开始表示为稳定性)也是可以通过螯合配体部分的结构设计来调节的性质。特别感兴趣的是动力学稳定性(作为解离半衰期测量)，其表示朝向改变的化学围绕物(即内源性离子)的惯性程度。
已知若干类型的对比剂用于MRI。血池MR对比剂，例如超顺磁性氧化铁颗粒，在脉管系统内保留延长的时间。已证明它们对增强对比度(例如在肝脏中)并且对检测毛细血管通透性异常(例如肿瘤中的“渗漏”毛细血管壁，这是肿瘤血管生成的结果)非常有用。
当顺磁性螯合物用作用于MRI的对比剂时，它们在水中的溶解度也是一个重要因素，因为它们以相对大的剂量向患者施用。高度水溶性的顺磁性螯合物需要较低的注射体积，因此更容易向患者施用并且引起更少的不适。水溶性顺磁性螯合物，即螯合剂与顺磁性金属离子的络合物是众所周知的，例如市售可得的钆螯合物OmniscanTM(GE Healthcare)、DotaremTM(Guerbet)、GadavistTM(Bayer)和MagnevistTM(Bayer)。由于它们的低分子量，当被施用到脉管系统中时，它们快速分布到细胞外空间(即血液和间质)中。它们还从身体相对快速地被清除。
US8540966教导了以下通用结构：
其中L是连接基且R是H或C2-70氨基多元醇部分。US8540966的实验实施例将某些市售可得的钆螯合物与该发明的钆螯合物进行比较，以证明与市售可得的钆螯合物类似但具有更高弛豫性的药代动力学分布。US8540966没有描述氨基多元醇部分对转移金属化惰性的任何作用。
EP1931673教导了以下通用结构：
以上结构中的各个R在EP1931673中限定为配位配体，并且各个X包含至少一个C1-6羟烷基。 EP1931673强调了其中教导的化合物的弛豫性质。EP1931673的教导指明以上化合物可以与选自Gd3+、Mn2+和Fe3+的顺磁性金属离子络合，但实际上焦点在于适合于Gd3+的稳定络合的螯合物结构，例如以下含钆络合物：
所有示例的络合物都是七齿的，因为四个氮和三个羧酸基团配位至络合的金属离子。在WO2011073371中描述了七齿锰螯合物的有害作用。EP1931673没有描述羟烷基部分对转移金属化惰性的任何作用。
从市售可得的试剂和现有技术的焦点可以理解，钆是用于MRI螯合物的最广泛使用的顺磁性金属离子。
锰(II)离子是具有高自旋数和长电子弛豫时间的顺磁性物类，并且基于锰(II)的高弛豫性对比剂的潜力报道于文献(Tóth, É; Advances in Inorganic Chemistry,2009, 61(09), 63–129)。然而，已证明与对应的钆螯合物相比，锰(II)螯合物的稳定性低得多。例如，与对应的钆络合物相比，DOTA的锰螯合物(MnDOTA)的稳定性低到数百分之一(GdDOTA(Drahoš，B；Inorganic Chemistry，2012(12)，1975-1986)。
因此，要解决的一个重要问题是获得展现高稳定性同时保持有效弛豫性质的新锰螯合物。
某些稳定的锰螯合物描述于WO2011073371中。已经证实其中描述的分子设计有利于高螯合稳定性和高弛豫性。这使得这些化合物非常适合用作MRI对比剂。WO2011073371的示例性化合物具有以下结构：
然而，就稳定性和驰豫性而言，仍然存在进一步改善的余地。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式I的化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
X是O或S；
Y是O、S或Q-R3，其中Q是N或CH，且R3选自包括以下基团的组：C1-20 羟烷基、C1-6 烷基或氢；
Z 是 O-L-R4, S-L-R4 或 Q-R3-(L-R4)，其中Q和R3 如对Y所限定的，且L是选自包括以下基团的组的任选的连接基：C1-6 亚烷基、C1-6羟基亚烷基和PEG 连接基，R4选自包括以下基团的组：C1-6 烷基-R5、C3-6芳基-R5、羟基、-O-C1-3烷基-R5、磺酰基、5-6元杂环、碳水化合物部分、螯合物部分、氨基酸部分，其中R5代表一个或多个任选的选自以下的取代基：羟基、氨基、氧代、卤代、C1-3烷基、磺酰胺或-C(=O)-NH-C1-6 羟烷基；或Z自身形成碳水化合物部分或5-6-元杂环的一部分；
R1 是 C1-3 烷基或-(CH2)m-Y1-C(=X1)-Z1，其中 X1、Y1 和 Z1 如对X、Y、Z所限定的，且m是2-5的整数；
R2 代表0-3个取代基，所述取代基独立地选自包括以下基团的组：羟基、卤代、氨基、酰胺基、C1-6烷基和C1-6 羟烷基；和，
各个 n是0-15的整数；
其中式 I 的化合物包含至少两个羟基；且
条件是，当 Y是其中Q为CH的 Q-R3时，Z不是其中Q为 N的Q-R3-(L-R4)。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的式I的化合物以及生物相容的载体，为适合用于哺乳动物施用的形式。
在另一个方面，本发明涉及方法，包括：
(i)向受试者施用本发明的式I的化合物或本发明的药物组合物；
(ii)检测来自所述受试者或所述受试者的所述化合物已分布的部分的磁共振(MR)信号；
(iii)由所述检测的信号产生MR图像和/或MR波谱。
在另一个方面，本发明提供本发明的式I的化合物以用于本发明的方法中。
本发明的基于锰(II)的螯合物是动力学稳定的并显示有利的水交换动力学，且可以用作MRI对比剂。
虽然在WO2011073371中描述的化合物已被表征为非常稳定(即对于转移金属化的高水平惰性)，但本发明人令人惊讶地成功地获得了被赋予甚至更高稳定性的锰螯合物。这种对于转移金属化的令人惊讶的惰性是通过将锰螯合物嵌入亲水性屏障中来获得的。通过将亲水臂接枝到螯合羧基官能团来构建亲水性屏障。尽管从现有技术中已知多羟基化螯合物对驰豫性质的有利作用，但是先前并未描述过本发明所证实的在解离动力学上的令人惊讶的作用。
优选实施方案的详细描述
为了更清楚和简明地描述和指出要求保护的发明的主题，下文为在整个本说明书和权利要求书使用的特定术语提供定义和示例性实施方案。本文中特定术语的任何示例应被视为非限制性示例。
术语“包括”或“包含”在整个本申请中具有它们的常规含义，并且意味着试剂或组合物必须具有列出的必需特征或成分，但是可另外存在其它的特征或成分。术语“包含”包括作为优选子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”意指组合物具有列出的成分而不存在其他的特征或成分。
根据本发明的“盐”包括生理学上可接受的酸加成盐，例如源自无机酸的那些以及源自有机酸的那些，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
根据本发明的合适的“溶剂化物”选自乙醇、水、盐水、生理缓冲物和乙二醇。
单独或在组合中的术语“烷基”指具有通式CnH2n+1的直链或支链烷基基团。此类基团的实例包括甲基、乙基和异丙基。
术语“羟基”指基团-OH。
术语“羟烷基”指包含如上限定的羟基取代基的如上限定的烷基。
术语“芳基”指衍生自芳环(通常为芳烃)的官能团或取代基，其实例包括苯基和吡啶基。在一个实施方案中，本发明的芳基是具有0-3个选自O、N和S的杂原子的芳族6元环。
术语“卤素”或“卤代”指选自氟、氯、溴或碘的取代基。
术语“碳水化合物部分”指多元醇的醛或酮衍生物，包括单糖、二糖和寡糖残基。非限制性实例包括果糖、葡萄糖和蔗糖残基。
术语“亚烷基”指二价基团-(CH2)x-，其中x是1-6的整数。术语“羟基亚烷基”指包含一个或多个羟基取代基的亚烷基。
PEG连接基
术语“羟基”指基团-OH。
术语“磺酰基”指基团-SO2。
术语“氨基酸部分”指1-3个氨基酸。
术语“螯合物部分”指作为金属螯合物的取代基，其中术语“金属螯合物”是指配位络合物，其中金属离子与周围的分子或阴离子阵列键合，该分子或阴离子阵列包含在螯合配体中。“螯合配体”在本文中定义为能够通过两个或更多个供体原子与顺磁性金属离子形成配位键的有机化合物。在适用于本发明的典型螯合配体中，布置2-6个、且优选2-4个金属供体原子以便产生5元环或6元环(通过使碳原子或非配位杂原子的非配位主链连接金属供体原子)。金属离子是顺磁性金属离子时的合适的供体原子类型的实例包括：胺、硫醇、酰胺、肟和膦。在一个实施方案中，金属离子是锰。
术语 “氨基”指基团–NR'R''其中R'和 R''独立地为氢或烷基。
术语 “酰胺基” 指基团-C(=O)NR'R''，其中R'和R''如对术语氨基所限定的。
术语 “氧代”指基团=O。
术语 “磺酰胺”指基团-SO2-NH2。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是O，Y是其中Q为N的Q-R3，且Z是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是S，Y是其中Q为N的Q-R3，且Z是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是O，Y是O或Z是O-L-R4 ，且当Y不是O时，它是其中Q为N的Q-R3，且当Z不是O-L-R4时，它是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是S，Y是O或Z是O-L-R4 ，且当Y不是O时，它是其中Q为N的Q-R3，且当Z不是O时，它是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是O，Y是其中Q为 N的Q-R3，且Z是其中Q为CH的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，X是O，Y是O或Z是O-L-R4 ，且当Y不是O时，它是其中Q为CH的Q-R3，且当Z不是 O时，它是其中Q为CH的Q-R3-(L-R4)。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个-L-R4是C1-12羟烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个-L-R4是C3-6 羟烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个-L-R4是C6 羟烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个-L-R4 独立地选自包括以下基团的组：
其中在每种情况下，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R4 独立地选自包括以下基团的组：
其中在每种情况下，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R4是C3-6芳基-R5，其中R5选自卤代和–C(=O)-NH-C1-6 羟烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，所述卤代是碘代。
在本发明的化合物的一个实施方案中，所述C3-6芳基是苯基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R4是三碘化苯基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个 R4是：
其中在每种情况下，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R4是相同的。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R3独立地选自包括C1-3烷基或氢的组。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R3 是C1-3 烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R3 是甲基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个R3是氢。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个 R3是相同的。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个 n是1-6的整数。
在本发明的化合物的一个实施方案中，各个 n 是2。
在本发明的化合物的一个实施方案中，其中m是3。
在本发明的化合物的一个实施方案中，R1 是C1-3 烷基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，R1 是甲基基团。
在本发明的化合物的一个实施方案中，R1是-(CH2)m-Y-C(=X)-Z，其中X、Y、Z和m如本文所限定的。
在本发明的化合物的一个实施方案中，R2代表0个取代基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，R2代表2个羟基。在本发明的化合物的一个实施方案中，所述羟基基团在吡啶环的间位上。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含至少4个羟基。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含 4-15个羟基。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含 5-10个羟基。
在本发明的化合物的一个实施方案中，所述Mn是选自包括 52Mn和54Mn的组的Mn的富集同位素。
本发明的式I的具体化合物的非限制实例包括以下化合物：
。
在式I的化合物中，连接至羧酸臂的碳是立构中心。本发明的式I的化合物可以作为外消旋混合物或作为对映异构体富集的混合物提供，或可使用熟知的技术分离外消旋混合物，且可单独使用单独的对映异构体。在一个实施方案中，式I的化合物是外消旋混合物或非对映异构体纯的。
经由选自酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或二硫代氨基甲酸酯的非配位连接基团来实现本发明化合物的亲水性衍生。该非配位连接基团离锰离子太远而不能实质上参与锰配位，从而使得锰能够直接与水配位且随后观察到对比。式I的非配位连接基的长度非常重要，如果太短(例如，如果式I中m=1)，则存在它将配位锰离子的风险，从而阻碍水分子的进入，显著地降低络合物的整体弛豫性。连接至羧甲基臂(配位基团)的非配位连接基的长度可以很短(即，在式I中n=0)，因为同一“臂”不能促成两个配位基团(配位角将太紧张)。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的若干种合成途径由市售可得的起始材料来合成。在制作本发明化合物时，用于掺入螯合物内的合适锰源包括以下的盐：碳酸盐(MnCO3)、氧化物(MnO)、乙酸盐(Mn(OAc)2)、氯化物(MnCl2)、氢氧化物(Mn(OH)2)、草酸盐(MnC2O4)、甲酸盐(Mn(HCO2)2)和硝酸盐(Mn(NO3)2)。
可使用和/或容易地改编以下通用程序以获得式I的化合物：
R2、X、Y和Z为如本文其他处限定的。X1代表CH3 或CH2CH2CH2COOH。Yn如在下文步骤H中所不同地限定。
小结：
A: 氨基乙醇的甲苯磺酰化得到氮丙啶(Carrillo, Arkivoc, 2007)。
B: 氨基丁酸(Sigma Aldrich目录56-12-2)的氮丙啶化(Aziridation)。在一个实施方案中，甲胺的氮丙啶化在纯乙腈中进行。在一个实施方案中，将一些碱用于此氨基酸以活化胺。任选地，酸官能性可作为酯保护。
C: 用 2,6-双(氯甲基)-吡啶(Sigma Aldrich目录3099-28-3)的环化。在一个实施方案中，在乙腈中用碳酸钾作为碱执行此步骤。
D: 在一个实施方案中使用浓硫酸的脱甲苯磺酰化。在一个实施方案中此步骤定量进行。
E: 基于在文献(Henig, J., Tóth, É., Engelmann, J., Gottschalk, S., &Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124–38)中描述的方法的溴化。
F: 多元胺的烷基化/金属掺入、酯水解 - 在一个实施方案中此步骤在水溶液中执行。在第二卤化物反应迟缓的实施方案中，合成双酯(E)并转换至有机溶剂以提高烷基化速率是可能的。烷基化后，可用碱水解酯，然后在pH中和后，Mn(II)离子可以MnCl2负载，且可使用碱使过量的Mn沉淀。
G: 羧酸活化(carboxylate activation)成 Yn (其中n代表各种Y 基团 Y1-5 ，如本文对式I所限定的)。
H: 各种活化的物类与亲核试剂和亲电试剂的偶联：
可使用叠氮磷酸二苯酯将羧酸(carboxylate)活化成异氰酸酯(Gilman, J. W.和Otonari, Y. A (1993) Synthetic Communications 23(3) 335-341)以提供活化的中间体Y1 ，其可进一步在H中与胺([a] Ranjan, A.；等人(2014) Organic Letters, 16(21),5788-5791. [b]. Petersen, T. P. 等人(2013) 19(28), 9343-9350)、醇([a] Amamoto,Y. 等人(2007) Journal of the American Chemical Society, 129(43), 13298, [b]Kim, I. 等人(2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(8), 2110-2122.)或硫醇([a] Peters, K. (2001) Journal of Enzyme Inhibition, 16(4), 339-350 [b]Safavi-Sohi, R. (2016) ACS Applied Materials & Interfaces 8(35) 22808-22818)反应以分别提供脲、氨基甲酸酯和S-硫代氨基甲酸酯。
另外，可通过用碱处理来分解异氰酸酯 Y1以产生胺 Y2 (Chavboun, I.等人(2015) Journal of Natural Products, 78(5), 1026-1036.)。
胺衍生物Y2 可与各种羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯和氯甲酸酯反应，以分别产生酰胺、脲、硫脲和氨基甲酸酯。
或者，可通过在各种条件下处理来将胺Y2 转化成活化的硫代异氰酸酯Y3，所述条件包括但不限于在DMF中用亚硫酰二咪唑处理。活化的硫代异氰酸酯亲电试剂可随后与胺、醇或硫醇偶联以分别提供硫脲、O-硫代氨基甲酸酯和二硫代氨基甲酸酯。
另外，存在一些情况，其中Yn 可活化为醇(见二醇36的合成)以提供醇(Y4)，醇(Y4)可与异氰酸酯、异硫氰酸酯反应以分别产生氨基甲酸酯和O-硫代氨基甲酸酯。
还存在情况，其中Yn可活化为亲核硫醇(Y5)，如在二硫醇40的合成中所描述的。随后硫醇与异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应将导致分别形成S-硫代氨基甲酸酯和二硫代氨基甲酸酯。
在步骤H中，可将下式的化合物用于杂环的加成：
| Z<sub>n</sub> | 名称 | 示例结构 |
| Z<sub>1</sub> | 氨基 | |
| Z<sub>2</sub> | 氨基亚烷基 | |
| Z<sub>3</sub> | 羟基亚烷基 | |
| Z<sub>4</sub> | 硫代亚烷基 | |
| Z<sub>5</sub> | 异氰酸基亚烷基 | |
| Z<sub>6</sub> | 异硫氰酸基亚烷基 |
所得的式I的化合物具有式Ia的结构：
其中式I的化合物在R4处包含取代的芳基，例如三碘化苯基，可使用或改编以下反应方案来获得该化合物(其中X、Y、Z、R2和n如本文所限定的，且Y2 和Z2 代表适合于使得缀合反应能够发生的官能团)：
在下文的实验实施例中，经由例如上面所述的那些反应方案或通过替代反应方案来提供具体化合物的合成。本领域技术人员也可容易地改编这些替代反应方案以获得式I的其他化合物。
本发明的Mn螯合化合物的反转酰胺化学结构使它们区别于类似的在先Mn螯合化合物。认为本发明的化合物具有对于Mn保留以及对抗体内代谢的增加的稳定性。
用于体外表征螯合稳定性的合适方法可以在文献(Idée, J.-M. Journal ofMagnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249–58 和 Baranyai, Z.Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789–4799)中找到。其他合适的方法包括生理介质(即人血清或血浆)的体外研究，以监测转移金属化惰性。另一种评估转移金属化惰性的合适方法是在注射螯合的金属后测量体内金属离子的保留。已知完整的螯合物通常遵循非常快速的清除动力学。
在本发明的一个方面，式I的化合物作为药物组合物提供。“药物组合物”是包含本发明化合物以及生物相容的载体的组合物，为适合用于哺乳动物施用的形式。该“生物相容的载体”是流体，尤其是液体，其中式I的化合物被悬浮或溶解，使得所得组合物是生理上可耐受的，即可施用于哺乳动物身体而没有毒性或过度不适(其可理解为术语“适合用于哺乳动物施用”的定义)。
本发明的药物组合物适合用作人和非人动物身体的磁共振成像(MRI)中的磁共振(MR)对比介质。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些合适地不干扰最终组合物的制造、储存或使用。
合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、同渗重摩调节剂、pH调节剂，过量螯合配体和生理上可耐受的离子的弱络合物。这些和其它合适的赋形剂对于本领域技术人员来说将是熟知的，并且在例如WO1990003804、EP0463644-A、EP0258616-A和US5876695中进一步描述，其内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本发明的药物组合物为适合用于肠胃外施用(例如注射)的形式。因此，可以完全在本领域技术内的方式使用生理学上可接受的赋形剂来配制根据本发明的药物组合物用于施用。例如，任选地添加药学上可接受的赋形剂的式I的化合物可悬浮或溶解在水性介质中，然后对所得溶液或悬浮液灭菌。
合适的缓冲剂的非限制性实例是盐酸氨丁三醇。
术语“过量螯合配体”定义为能够清除游离顺磁离子(锰)但不清除保留在本发明的络合物中的顺磁离子(锰)的任何化合物，如EP2988756A1中所述。尽管少量对人的健康必不可少，但过度暴露于游离锰离子可能导致神经退行性障碍，称为“锰中毒(manganism)”，其症状类似于帕金森病。然而，作为对比剂的Mn以及其他金属的根本问题在于它们的螯合稳定性。螯合稳定性是反映体内游离金属离子的潜在释放的重要性质。已知在顺磁性螯合物制剂中过量螯合配体的量与沉积在动物模型中的顺磁性金属的量之间存在相关性(Sieber 2008 J Mag Res Imaging； 27(5)：955-62)。因此，在另一个实施方案中，选择一定量的过量螯合配体，其可充当Mn清除剂，以减少或防止Mn在注射后从制剂中释放。最佳量的游离螯合配体将导致药物组合物具有合适的物理化学性质(即粘度、溶解度和同渗重摩)，并且避免毒理作用例如在游离螯合配体过多的情况下的锌耗尽。US5876695特别描述了过量的线性螯合物，尤其是游离DTPA，并且这是适用于本发明药物组合物的过量螯合配体的非限制性实例。此配制策略用于产品例如MagnevistTM、VasovistTM或PrimovistTM。WO2009103744描述了类似的配制策略，基于添加精确量的游离螯合物，以具有非常少的过量的所述螯合物和零浓度的游离镧系元素。
在一个实施方案中，生理学上可耐受的离子可选自包括钙盐或钠盐的生理学上可耐受的离子，例如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙。
可肠胃外施用的形式应该是无菌的并且不含生理学上不可接受的试剂，并且应该具有低同渗重摩，以在施用时最小化刺激或其它不利影响，且因此药物组合物应该是等渗的或轻微高渗的。合适媒介的非限制性实例包括通常用于施用肠胃外溶液的水性媒介，例如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格注射液和其它溶液，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences，第22版(2006 LippincottWilliams＆Wilkins)和美国国家处方集(The National Formulary) (https://books.google.com/books id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E)中描述的。
对于要肠胃外施用(即通过注射)的本发明的药物组合物，它的制备还包括以下步骤，包括：去除有机溶剂，添加生物相容的缓冲剂和任何任选的另外成分例如赋形剂或缓冲剂。对于肠胃外施用，还需要采取措施以确保药物组合物是无菌的和非热原性的。
在另一个实施方案中，本发明提供方法，包括在MR图像和/或MR波谱的产生中施用如本文所限定的式I的化合物。
上文结合药物组合物描述了设想为适合于本发明的背景的施用方法和受试者。式I的化合物的施用优选肠胃外执行，且最优选静脉内。静脉内途径代表将化合物递送到受试者整个身体的最有效方式。此外，静脉内施用并不代表实质性的物理介入或实质性的健康风险。本发明的式I的化合物优选作为本发明的药物组合物施用，如上文所限定的。本发明的方法还可理解为包括对受试者执行步骤(ii)-(iii)，该受试者被预先施用了本发明的化合物。在一个实施方案中，以适合在MR成像(MRI)方法中增强对比度的量施用药物组合物。关于MRI方法的进一步细节，读者可参考本领域的普通常识，例如，如在“MagneticResonance Imaging: Physical and Biological Principles”(2015第4版Elsevier,Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke编辑)的第27章“Contrast Agents andMagnetic Resonance Imaging”中或在“Contrast Agents I: Magnetic ResonanceImaging”(2002 Springer-Verlang, Werner Krause编辑)中所教导的。
本发明的方法可用于研究健康受试者中、或者已知或怀疑具有与生物学标记物的异常表达相关的病理状况的受试者中的生物学标记物或过程。当该方法用于对已知或怀疑具有病理状况的受试者成像时，它在用于诊断所述状况的方法中具有效用。
本发明方法的“检测”步骤包括通过检测器检测由式I的化合物发射的信号，所述检测器对所述信号敏感。此检测步骤也可以理解为信号数据的获取。
本发明方法的“产生”步骤由计算机执行，该计算机将重建算法应用于所获取的信号数据以产生数据集。然后操纵此数据集以产生显示信号的位置和/或量的一个或多个图像和/或一个或多个波谱。
本发明的“受试者”可为任何人或动物受试者。在一个实施方案中，本发明的受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，所述受试者是完整的哺乳动物体体内。在另一个实施方案中，本发明的受试者是人。
此书面描述使用实施例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使任何本领域技术人员能够实践本发明，包括制作和使用任何装置或系统以及进行任何结合的方法。本发明的可取得专利的范围由权利要求限定，并可包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果此类其他实施例具有与权利要求的字面语言无异的结构元素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差别的等同结构元素，则它们旨在权利要求的范围内。文本中提到的所有专利和专利申请都通过引用以其整体并入本文，如同它们单独地被并入。
实施例简述
以下实施例描述可获得本发明化合物的非限制性选择的方法。化合物3-5、8-10、14-17、19-22、24-26、28、30、32、34、37、38、41、42和51代表本发明化合物的实施例。对于预测的任何实施例，可能需要作出调整以解决试剂溶解性和反应性的变化，包括使用替代溶剂、不同反应时间、温度或浓度或替代但等同的试剂系统。对于本领域技术人员，任何这样的调整都被认为是常规。
双异氰酸酯2的合成
将起始材料1悬浮在脱气的二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(2当量)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(2当量)。在50℃下，伴随加热将反应混合物搅拌直至分析色谱表明起始材料的消耗。可能需要使用额外当量的三乙胺和叠氮磷酸二苯酯以驱动反应完成。一旦完成，异氰酸酯2作为在DMF中的溶液直接用于随后的反应。
缀合物3的合成
将N-甲基-D-葡糖胺在水中的溶液(2当量)加入到在DMF中的异氰酸酯2。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测它的进程。可能必需加入过量的N-甲基-D-葡糖胺以驱动反应完成。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化产物3。
缀合物4的合成
将乙酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯的DMF溶液(2当量)加入到异氰酸酯2在DMF中的溶液。向反应混合物中加入催化量的二月桂酸二丁基锡，且将混合物加热至70℃以驱动反应完成，使用分析色谱程序确定反应进程。完成后，在减压下去除溶剂，将残余物悬浮在包含催化量甲醇钠的甲醇溶液中。使反应进行直至观察到乙酸酯保护基完全水解。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，并在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
缀合物5的合成
将2-(二乙基氨基)乙硫醇盐酸盐(2当量)和三乙胺(2当量)在脱气DMF中的溶液加入到异氰酸酯2在DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌，并使用分析色谱监测反应进程。完成后，在减压下去除溶剂，并在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
三异氰酸酯7的合成
将起始材料6悬浮在脱气的二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(3当量)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(3当量)。在50℃下，伴随加热将反应混合物搅拌直至分析色谱表明起始材料的消耗。可能需要使用额外当量的三乙胺和叠氮磷酸二苯酯来以驱动反应完成。一旦完成，异氰酸酯7作为在DMF中的溶液直接用于随后的反应。
缀合物8的合成
将5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺在DMF中的溶液(2当量)加入到在DMF中的异氰酸酯7。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测其进程。可能必需加入过量的5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺以驱动反应完成。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化产物8。
缀合物9的合成
缀合物9的合成 - 将β-D-吡喃葡萄糖1,2,3,4-四乙酸酯在DMF中的溶液(3当量)加入到异氰酸酯7在DMF中的溶液。向反应混合物中加入催化量的二月桂酸二丁基锡，且将混合物加热至70℃以驱动反应完成，使用分析色谱程序确定反应进程。可能需要额外部分的β-D-吡喃葡萄糖1,2,3,4-四乙酸酯来驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，将残余物悬浮在含有催化量甲醇钠的甲醇溶液中。使反应进行直至观察到乙酸酯保护基完全水解。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，并在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
缀合物10的合成
将N-三氟乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(3当量)在脱气的DMF中的溶液加入到异氰酸酯7在DMF中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌，并使用分析色谱监测反应进程。完成后，在减压下去除溶剂，并将残留物用氢氧化钠的水溶液处理，以去除甲酯和三氟乙酰胺保护基。通过加入HCl水溶液将反应混合物的pH调节至7，且在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来直接纯化反应。
胺官能化的螯合物11的合成
在室温下将双异氰酸酯2溶解在无水甲醇中。然后加入NaOH的甲醇溶液以将所得双(氨基甲酸甲酯)水解成所期望的胺11。通过分析色谱监测反应进程。完成后，将反应pH调节至7并在减压下去除溶剂。如果有必要，分离的残余物可在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化，以提供纯的11。
胺官能化的螯合物11的替代合成
将嘧胺12和2-溴-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸甲酯(2当量)溶解在乙腈中并加入三乙胺(2.2当量)。使反应在室温下继续搅拌并且使用分析色谱监测至13的反应进程。完成后，在减压下浓缩反应，且所得残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并通过用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化以提供13。将化合物13悬浮在6M HCl水溶液中并伴随搅拌加热至100℃保持24h。在此时间后，过滤反应混合物以去除不溶性固体，并收集滤液且使用50％w/w的氢氧化钠溶液将它的pH调节至7.4。一旦反应混合物的pH稳定在7.4，向反应混合物中加入MnCl2 xH2O(~2.4当量)，并在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以保持反应混合物的pH在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，并且在完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，并收集滤液且通过加入HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物11。
缀合物14的合成
将氨基嘧胺13溶于水中，加入N-乙酰神经氨酸(2.1当量)和EDCI-HCl(2.1当量)。用HCl将pH调节至6.5，然后加入HOBt(0.4当量)。将所得溶液的pH保持在大约6，同时搅拌16h。然后加入另外的EDCI-HCl(1.1当量)，并将反应pH保持在大约6的pH并搅拌另外的16h。在真空中去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物14。
缀合物15的合成
将(S)-4-(异硫氰酸基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环在DMF中的溶液(2当量)加入到DMF中的二胺11中。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测其进程。可能必需加入过量的(S)-4-(异硫氰酸基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环以驱动反应完成。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于9：1 MeOH-H2O中，并加入Dowex50W-8X树脂。将非均质混合物在室温下搅拌，并通过分析色谱评估反应进程。完成后，通过过滤去除树脂，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于水中，并将混合物的pH调节至7.4。加入另外的MnCl2 xH2O(1当量)并在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以保持反应混合物的pH在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，且完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，并收集滤液且通过加入HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物15。
缀合物16的合成
将11在脱气的DMF中的溶液加入到DMF中的3-(异氰酸基甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测其进程。可能必需加入过量的3-(异氰酸基甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮以驱动反应完成。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化产物16。
缀合物17的合成
在0℃下，将氯甲酸2-(甲基磺酰基)乙基酯在DMF中的溶液(2当量)加入到11和三乙胺(2.5当量)的DMF溶液中。将溶液温热至室温过夜。使用分析色谱程序以确定反应进程。可能需要额外部分的氯甲酸2-(甲基磺酰基)乙基酯来驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化，以提供标题化合物17。
胺官能化的螯合物18的合成
将三异氰酸酯7在室温下溶解在无水甲醇中。然后加入NaOH在甲醇中的溶液以水解所得的三(氨基甲酸甲酯)。通过分析色谱监测反应进程。完成后，将反应pH调节至7并在减压下去除溶剂。如果有必要，分离的残余物可在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化，以提供纯的18。
缀合物19的合成
将氨基嘧胺18溶于水中，加入D-半乳糖醛酸钠盐(3.1当量)和EDCI-HCl(3.1当量)。用HCl将pH调节至6.5，然后加入HOBt(0.6当量)。将所得溶液的pH保持在大约6，同时搅拌16h。然后加入另外的EDCI-HCl(1.6当量)，并将反应pH保持在大约6的pH并搅拌另外的16h。在真空中去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物19。
缀合物20的合成
将2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-阿拉伯吡喃糖异硫氰酸酯在脱气的DMF中的溶液(3.1当量)加入到DMF中的三胺18中。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测它的进程。可能必需加入过量的异硫氰酸酯以驱动反应完成。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于包含催化量甲醇钠的甲醇溶液中。使反应进行直至观察到乙酸酯保护基完全水解。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，且在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
缀合物21的合成
将18在脱气的DMF中的溶液加入到DMF中的3-(异氰酸基甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(3当量)中。将反应混合物在室温下搅拌若干小时，并使用分析色谱技术监测它的进程。可能必需加入过量的3-(异氰酸基甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物以驱动反应完成。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化产物21。
缀合物22的合成
在0℃下，将氯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯在DMF中的溶液(3当量)加入到18和三乙胺(3.5当量)的DMF溶液中。使溶液温热至室温经过16h。使用分析色谱程序以确定反应进程。可能需要额外部分的氯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯以驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，并将残余物溶于9：1 MeOH-H2O中并加入Dowex50W-8X树脂。将非均质混合物在室温下搅拌，并通过分析色谱评估反应进程。完成后，通过过滤来去除树脂，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于水中，并将混合物的pH调节至7.4。加入另外的MnCl2 xH2O(1当量)并将混合物在室温下搅拌。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以保持反应混合物的pH在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，且完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，且收集滤液并通过加入HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物22。
双异硫氰酸酯23的合成
将起始材料11悬浮在脱气的二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(2当量)，然后加入亚硫酰二咪唑(2当量)。伴随加热将反应混合物在80℃下搅拌直至分析色谱表明起始材料的消耗。可能需要使用额外当量的三乙胺和亚硫酰二咪唑来驱动反应完成。一旦完成，双(硫代异氰酸酯)23作为DMF中的溶液直接用于随后的反应。
双硫脲24的合成
在室温下向23在DMF中的溶液加入2,2'-亚氨基二乙醇(2.1当量)。使反应混合物在室温下继续搅拌，并通过分析色谱监测反应进程。可能必需加入过量的2,2'-亚氨基二乙醇以驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物24。
缀合物25的合成
将低聚乙二醇单甲醚(其中n为0和150之间，且可为分立的化学实体，或由不同的“n”值组成的化学实体的混合物)在0℃下溶解在DMF中并用亚化学计量的量的NaH处理。将混合物在0℃下搅拌1h，然后向混合物中加入23在DMF中的溶液。使混合物继续搅拌，缓慢温热至室温经过若干小时。通过分析色谱跟踪反应进程。完成后，在减压下去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物25。
缀合物26的合成
将23在DMF中的溶液加入到高半胱氨酸HCl的水溶液中。将溶液的pH调节至6.5，且使混合物反应并通过分析色谱监测它的进程。完成后，将反应混合物浓缩以提供粗残余物，将该粗残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化，以提供标题化合物26。
三异硫氰酸酯27的合成
将起始材料18悬浮在脱气的二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(3当量)，然后加入亚硫酰二咪唑(3当量)。伴随加热将反应混合物在80℃下搅拌直至分析色谱表明起始材料的消耗。可能需要使用额外当量的三乙胺和亚硫酰二咪唑来驱动反应完成。一旦完成，三(硫代异氰酸酯)23作为DMF中的溶液直接用于随后的反应。
缀合物28的合成
在室温下向27在DMF中的溶液加入1-氨基咪唑烷-2,4-二酮(3.1当量)。使反应混合物在室温下继续搅拌，并通过分析色谱监测反应进程。可能必需加入过量的1-氨基咪唑烷-2,4-二酮以驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物28。
偶联配偶(coupling partner)32的合成
将起始材料29溶解在DMF中并加入三乙胺(3当量)，然后加入氯乙酸叔丁酯。
缀合物30的合成
在室温下向27的DMF溶液中加入29(3.1当量)。使反应混合物在室温下继续搅拌，并通过分析色谱监测反应进程。可能必需添加过量的29以驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物30。
缀合物32的合成
将31的DMF溶液(3当量)加入到异硫氰酸酯27在包含4-二甲基氨基吡啶(0.3当量)和二月桂酸二丁基锡(0.03当量)的DMF中的溶液。将混合物加热至70℃以驱动反应完成，使用分析色谱程序以确定反应进程。可能需要额外部分的31以驱动反应完成。完成后，在减压下去除溶剂，将残余物悬浮在含有催化量甲醇钠的甲醇溶液中。使反应进行直至观察到乙酸酯保护基完全水解。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，且在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
缀合物34的合成
将27在DMF中的溶液加入到33的水溶液中。将溶液的pH调节至6.5，且使混合物反应并通过分析色谱监测它的进程。完成后，将反应混合物浓缩以提供粗残余物，将该粗残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化，以提供标题化合物34。
二醇36的合成
将嘧胺12和2-溴-3-羟基丙酸甲酯(2当量)溶解在乙腈中，并加入三乙胺(2.2当量)。使反应在室温下继续搅拌，并使用分析色谱监测至35的反应进程。完成后，将反应在减压下浓缩，且所得的残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱通过用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化，以提供35。将化合物35溶于水并加入固体NaOH(4当量)。反应在室温下搅拌，并通过分析色谱监测它的进程。完成后，将pH探头加入反应混合物中，并用HCl水溶液将反应pH调节至7.4。达到所期望的pH后，将MnCl2 xH2O(~1.1当量)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以将反应混合物的pH保持在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，并且在完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，且收集滤液并通过加入HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物36。
缀合物37的合成
将36在DMF中的溶液加入到4-(异氰酸基甲基)吗啉(2.1当量)在DMF中的溶液中。向反应混合物中加入催化量的二月桂酸二丁基锡，并将混合物加热至70℃以驱动反应完成，使用分析色谱以确定反应进程。如果有必要，将另外的4-(异氰酸基甲基)吗啉加入到反应混合物中。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，并在在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物，以提供37。
缀合物38的合成
将4-异硫氰酸基苯磺酰胺在DMF中的溶液(2.1当量)加入到36在包含4-二甲基氨基吡啶(0.3当量)和二月桂酸二丁基锡(0.03当量)的DMF中的溶液。将混合物加热至70℃以驱动反应完成，使用分析色谱程序以确定反应进程。可能需要额外部分的4-异硫氰酸基苯磺酰胺来驱动反应完成。一旦完成，将反应混合物在减压下浓缩，且在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
二硫醇40的合成
将嘧胺12和2-(甲苯磺酰氧基)-4-(三苯甲硫基)丁酸甲酯(2当量)溶解在乙腈中，并加入三乙胺(2.2当量)。使反应在室温下继续搅拌，并使用分析色谱监测至39的反应进程。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，所得残余物在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化，以提供39。经保护的化合物39溶于2M HCl水溶液，该HCl水溶液在使用前在氮气下小心地脱气。在惰性气氛下加热反应，促进甲酯的水解和三苯甲基硫醚的裂解。通过分析色谱监测该反应的进程，完成后，通过加入脱气的2M NaOH溶液将反应混合物的pH调节至7.4。达到所期望的pH后，将MnCl2xH2O(~1.0当量)加入反应混合物中，并在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以保持反应混合物的pH在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，并且在完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，且收集滤液并通过加入脱气的HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物40。
缀合物41的合成
将2-(异氰酸基甲氧基)乙酸(2当量)和三乙胺(2当量)在脱气的DMF中的溶液加入到40在脱气的DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌，并使用分析色谱监测反应进程。完成后，在减压下去除溶剂，且在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来纯化残余物。
缀合物42的合成
将4-(2-异硫氰酸基乙基)吗啉(2.1当量)加入到40的水溶液中。将溶液的pH调节至7.2，使混合物反应，并通过分析色谱监测它的进程。完成后，将反应混合物浓缩以提供粗残余物，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化该粗残余物，以提供标题化合物42。
41的替代合成
将中间体39溶解在二氯甲烷中并加入到三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95：2.5：2.5 v/v/v)的溶液中。使反应混合物在室温下反应，并通过分析色谱监测反应进程。完成后，将反应混合物浓缩，以提供粗残余物，在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化该粗残余物，以提供标题化合物43。将2-(异氰酸基甲氧基)乙酸(2当量)和三乙胺(2当量)在脱气的DMF中的溶液加入到43在脱气DMF的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌，并使用分析色谱监测反应进程。一旦完成，在减压下去除溶剂，并将该残余物用1M NaOH水溶液处理。使用分析色谱以监测甲酯的水解。完成后，通过加入2M HCl水溶液将反应混合物的pH调节至7.4，并将MnCl2 xH2O(~1.0当量)加入到反应混合物中，且在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以将反应混合物的pH保持在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，并且在完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，且收集滤液并通过加入脱气的HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物41。
42的替代合成
将4-(2-异硫氰酸基乙基)吗啉(2.1当量)加入到43的水溶液中。将溶液的pH调节至7.2，且使混合物反应，并通过分析色谱监测它的进程。完成后，通过加入2.0M NaOH水溶液将反应混合物的pH升至13.5。通过分析色谱监测甲酯的皂化。一旦完成，通过加入2M HCl溶液将反应混合物的pH降至7.4，并将MnCl2 xH2O(~1.0当量)加入到反应混合物中，且在室温下搅拌混合物。将另外的NaOH溶液加入到反应混合物中以将反应混合物的pH保持在7.0和7.4之间。通过分析色谱监测锰掺入的进程，并且在完成后，通过添加NaOH水溶液将反应pH调节至12。使反应混合物在室温下继续搅拌1h，然后过滤反应混合物以去除固体，且收集滤液并通过加入脱气的HCl水溶液将它的pH调节至7.4。在C-18官能化硅胶上使用反相色谱并用水-乙腈或水-甲醇混合物洗脱来进一步纯化所期望的化合物41。
51的合成
2-溴-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸(44)：将N-ε-三氟乙酰氨基-L-赖氨酸(25g，103.2mmol)和溴化钠(37.2g，361.2mmol)加入装配有内部热电偶、机械搅拌器和粉末漏斗的500mL三颈夹套反应容器。随后将固体溶于69mL水和HBr水溶液(20.9mL，8.9M)。将粉末漏斗移走，并将装配有氮入口的加料漏斗加至反应容器，该加料漏斗装有被预溶解在16.5mL水中的亚硝酸钠(12.8g，185.8mmol)。使反应废气在排放入通风橱中之前通过亚硫酸钠溶液。将反应混合物的内部温度冷却至<0℃，然后以使得内部反应温度不允许超过3℃的速率将亚硝酸钠溶液缓慢加入反应混合物中。添加亚硝酸钠完成时，反应混合物几乎无色。将容纳亚硝酸钠溶液的加料漏斗移走，并将用浓硫酸(5.5mL)预装载的第二加料漏斗加至反应容器。以使内部反应温度不超过5℃的速率将硫酸加入反应混合物中。在此添加期间，反应混合物转为褐色并放出溴。添加硫酸后，用活性N2吹扫替换容纳硫酸的加料漏斗，以从反应混合物和顶空中去除放出的溴。在室温下鼓泡20分钟后，反应混合物显著变亮。停止活性N2吹扫，并将反应混合物相对于80mL甲基-叔丁基醚(MTBE)分配。将混合物快速搅拌5分钟，然后相被分离。收集黄褐色有机层，并用另外两份70mL MTBE萃取水层。将合并的有机层用若干份Na2SO3溶液洗涤至几乎无色，然后接着用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，以提供浅黄色油。将分离的材料在高真空下干燥过夜，并随后取样用于分析表征(UPLC-MS显示> 80％转化为44(m / z 306))。将分离的材料称重，为28.1g，且残余物随后进行下一步骤而无需另外的纯化。
2-溴-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)己酸甲酯(45)：将化合物44(28.1g)溶解在甲醇(350mL)中，并加入对甲苯磺酸(0.35g，1.8mmol)。将混合物在65℃下在氮气下加热过夜。此时间后，停止加热，并使反应混合物冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物，以提供黄色的油，随后通过在硅胶上的快速色谱(330g柱，200mL/min，用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)纯化该黄色的油。梯度程序为：初始条件5%乙酸乙酯的己烷溶液，保持1个柱体积的5％乙酸乙酯的乙烷溶液，然后执行12个柱体积的线性梯度至50％乙酸乙酯的己烷溶液，最后保持另外2个柱体积的50％乙酸乙酯的己烷溶液。通过在230nm和254nm下的UV并通过蒸发光散射监测柱洗脱液。所期望的产物在6.4至9个柱体积之间从柱中被洗脱。分离的产物是无色的油，20.3g(63mmol)，= -31.10±0.01(c =10.07g / 100mL，在MeOH中)，ESI- MS 322, 320 m/z; 1H NMR (CD3CN, 599.79 MHz) δ 7.58 (br. s., 1H), δ 4.35 (t.,1H), δ 3.73 (s., 3H),δ3.25 (dd., 2H), δ 2.08-2.02 (m., 1H), δ 1.99-1.93 (m.,1H), δ 1.61-1.53 (m., 2H), δ 1.51-1.44 (m., 1H), δ 1.40-1.33 (m., 1H); 13C NMR(CD3CN, 150.83 MHz) δ 171.18, 157.83 (q., J = 37.0 Hz), 117.17 (q., J = 286.7Hz), 53.57, 46.94, 40.03, 35.09, 28.59, and 25.01; 19F NMR (CD3CN, 564.32 MHz)δ -76.67。
化合物(47)：向容纳甲基嘧胺46(5g，21.7mmol)的100mL烧瓶中加入45mL无水MeCN，然后加入9.3mL(52.1mmol)二异丙基乙胺。搅拌5分钟后，向反应混合物中加入45(15.3g，74.8mmol)。将反应容器置于保持在65℃的油浴中18h。此时间后，将另外1.9mL(10.8mmol)二异丙基乙胺和3g(9.4mmol)45加入到反应混合物中。使反应在65℃油浴中继续搅拌另外24h。在该规定的时间之后，将反应混合物冷却至环境温度，且随后将反应混合物在减压下浓缩，以提供红色的油状残余物。将分离的残余物在乙酸乙酯和水之间分配，且相被分离。用另外两份水洗涤有机层，然后合并的含水洗涤液用另外两份乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤、并在减压下浓缩，以提供在真空下发泡的红色的油。将分离的油研磨，其中在环境温度下与两份40mL二乙醚一起研磨10分钟，然后将醚层倾析掉并弃去。将残余物用50mL水洗涤(在60℃水浴中加热10分钟)。使水悬浮液冷却至<35℃，然后用两份15mL二乙醚萃取该混合物。弃去醚萃取物。将水层用等体积份的盐水稀释，并用乙酸乙酯彻底萃取(持续萃取直到剩余在水层中的产物通过HPLC(5×30mL)几乎没有信号)。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(Na2SO4)、过滤、并在减压下浓缩，以提供几乎无色的泡沫14.3g(20.5mmol，94％)，ESI-MS 699.70(m/z)。
化合物(48)：向装配有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入在H2O(9mL)中的47(2.018g，2.89mmol)。加入KOH(1.302g，23.2mmol)，将所得溶液在环境温度下搅拌1.5h。HPLC-MS分析显示完全反应(ESI-MS：479(M+ H+)(m/z))。用浓盐酸将反应溶液的pH调节至10.1且无需进一步纯化即使用。
化合物(49)：将MnCl2·4H2O(0.638g，3.22mmol)加入到在化合物5的合成中所述的pH 10.1的溶液中且pH降至5.8，并用3.4M KOH水溶液调节至7.0。然后将所得溶液加热至90℃保持3h，然后冷却至环境温度。然后用KOH将pH升至10.0，并将得到的混浊褐色溶液在环境温度下搅拌14.5h。通过0.45μm的PTFE过滤器过滤，得到轻微混浊的滤液，将该轻微混浊的滤液在真空下浓缩至干。将得到的褐色残余物与MeOH(10mL)一起研磨以得到在澄清的褐色溶液中的白色固体。通过0.45μm的PTFE过滤器经由过滤来去除固体，并将澄清的褐色滤液在真空下浓缩至干。将所得褐色残余物溶于H2O(5mL)中，并在C18二氧化硅(5％AcN的水溶液至10％AcN的水溶液)上纯化以得到1.41g(92％)所期望产物，为浅黄色固体。ESI-MS:532(M+H+)(m/z)。
化合物(51)：将20wt％50的水溶液(1.651mL，3.11mmol)加入装配有磁力搅拌棒和pH探头的25mL双颈烧瓶中。用3.4M KOH将甘油酸溶液的pH从2.2调节至7.2。加入49(0.701g，1.38mmol)，然后加入EDCI-HCl(0.634g，3.31mmol)和羟基苯并三唑水合物(0.028g，0.183mmol)。通过酌情加入6M HCl和/或3.4M KOH来将所得溶液的pH保持在6和7之间，同时在环境温度下搅拌4.5h。加入EDCI-HCl(0.530g，2.76mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌另外的15.5h。在真空下去除所有溶剂，以得到金黄色的油，将该金黄色的油在C18二氧化硅(2％AcN的水溶液至20％AcN的水溶液)上纯化，以提供0.31g(32％)所期望的产物，为灰白色固体。ESI-MS:708(M+H+)(m/z)。
Claims (43)
1.式I的化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
X是O或S；
Y是O、S或Q-R3，其中Q是N或CH，且R3 选自包括以下基团的组：C1-20羟烷基、C1-6 烷基或氢；
Z是O-L-R4、S-L-R4或Q-R3-(L-R4) ，其中Q和R3 如对Y所限定的，且L为选自包括以下基团的组的任选的连接基：C1-6 亚烷基、C1-6 羟亚烷基和PEG 连接基，R4选自包括以下基团的组：C1-6 烷基-R5、C3-6芳基-R5、羟基、-O-C1-3烷基-R5、磺酰基、5-6元杂环、碳水化合物部分、螯合物部分、氨基酸部分，其中R5代表一个或多个任选的选自以下的取代基：羟基、氨基、氧代、卤代、C1-3烷基、磺酰胺或-C(=O)-NH-C1-6羟烷基；或Z自身形成碳水化合物部分或5-6元杂环的一部分；
R1是C1-3 烷基或-(CH2)m-Y1-C(=X1)-Z1，其中X1、Y1 和Z1 如对X、Y和Z所限定的，且m是2-5的整数；
R2代表0-3个取代基，所述取代基独立地选自包括以下基团的组：羟基、卤代、氨基、酰胺基、C1-6烷基 和 C1-6羟烷基；和
各个n是0-15的整数；
其中式I的化合物包含至少两个羟基；且
条件是，当Y是其中Q为CH的Q-R3时，Z不是其中Q为 N的Q-R3-(L-R4)。
2.权利要求1所限定的化合物，其中X是O，Y是其中Q为N的Q-R3，且Z是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
3.权利要求1所限定的化合物，其中X是S，Y是其中Q为N的Q-R3，且Z是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
4.权利要求1所限定的化合物，其中X是O，Y是O或Z是O-L-R4，且当Y不是O时，它是其中Q为N的Q-R3，且当Z不是O-L-R4 时，它是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
5.权利要求1所限定的化合物，其中X是S，Y是O或Z是O-L-R4，且当Y不是O时，它是其中Q为N的Q-R3，且当Z不是O时，它是其中Q为N的Q-R3-(L-R4)。
6.权利要求1所限定的化合物，其中X是O，Y是其中Q为N的Q-R3，且Z是其中Q为CH的Q-R3-(L-R4)。
7.权利要求1所限定的化合物，其中X是O，Y是O或Z是O-L-R4，且当Y不是O时，它是其中Q为CH的Q-R3，且当Z不是O时，它是其中Q为CH的Q-R3-(L-R4)。
8.权利要求1-7中任一项所限定的化合物，其中各个-L-R4 是C1-12 羟烷基。
9.权利要求1-8中任一项所限定的化合物，其中各个-L-R4是C3-6羟烷基。
10.权利要求1-9中任一项所限定的化合物，其中各个-L-R4是C6羟烷基。
11.权利要求1-10中任一项所限定的化合物，其中各个-L-R4独立地选自包括以下基团的组：
其中在每种情况下，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
12.权利要求1-7中任一项所限定的化合物，其中各个R4独立地选自包括以下基团的组：
其中在每种情况下，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
13.权利要求1-7中任一项所限定的化合物，其中各个R4是C3-6芳基-R5，其中R5选自卤代和–C(=O)-NH-C1-6羟烷基。
14.权利要求13所限定的化合物，其中所述卤代是碘代。
15.权利要求13或权利要求14所限定的化合物，其中所述C3-6芳基是苯基。
16.权利要求13-15中任一项所限定的化合物，其中各个R4是三碘化苯基。
17.权利要求13-16中任一项所限定的化合物，其中各个R4是:
其中，星号表示对式I的化合物的其余部分的连接点。
18.权利要求1-17中任一项所限定的化合物，其中各个R4是相同的。
19.权利要求1-18中任一项所限定的化合物，其中各个R3独立地选自包括C1-3烷基或氢的组。
20.权利要求19所限定的化合物，其中各个R3是C1-3烷基。
21.权利要求20所限定的化合物，其中各个R3是甲基。
22.权利要求19所限定的化合物，其中各个R3是氢。
23.权利要求1-22中任一项所限定的化合物，其中各个R3是相同的。
24.权利要求1-23中任一项所限定的化合物，其中各个n是1-6的整数。
25.权利要求22所限定的化合物，其中各个n是2。
26.权利要求1-25中任一项所限定的化合物，其中m是3。
27.权利要求1-26中任一项所限定的化合物，其中R1是C1-3烷基。
28.权利要求1-27中任一项所限定的化合物，其中R1是甲基。
29.权利要求1-26中任一项所限定的化合物，其中R1是-(CH2)m-Y-C(=X)-Z，其中X、Y、Z和m如在权利要求1-26中任一项所限定的。
30.权利要求1-29中任一项所限定的化合物，其中R2代表0个取代基。
31.权利要求1-29中任一项所限定的化合物，其中R2代表2个羟基。
32.权利要求31所限定的化合物，其中所述羟基在吡啶环的间位上。
33.权利要求1-32中任一项所限定的化合物，其包含至少4个羟基。
34.权利要求33所限定的化合物，其包含4-15个羟基。
35.权利要求34所限定的化合物，其包含5-10个羟基。
36.权利要求1-34中任一项所限定的化合物，其中所述Mn是选自包括52Mn和54Mn的组的Mn的富集同位素。
37.权利要求1所限定的化合物，其选自以下化合物：
。
38.权利要求1-37中任一项所限定的式I的化合物，其为外消旋混合物或非对映异构体纯的。
39.药物组合物，其包含权利要求1-38中任一项所限定的式I的化合物以及生物相容的载体，为适合用于哺乳动物施用的形式。
40.权利要求39所限定的药物组合物，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
41.权利要求40所限定的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自：缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、同渗重摩调节剂、pH调节剂、过量螯合配体和生理学可耐受的离子的弱络合物。
42.方法，包括：
(i)向受试者施用权利要求1-38中任一项所限定的式I的化合物或权利要求39-41中任一项所限定的药物组合物；
(ii)检测来自所述受试者或所述受试者的所述化合物已分布的部分的磁共振(MR)信号；
(iii)由所述检测的信号产生MR图像和/或MR波谱。
43.权利要求1-38中任一项所限定的式I的化合物，其用于权利要求42所限定的方法中。
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