KR20080043762A - 퍼플루오로알킬 함유 착물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 청구범위에 특징지워진 대상, 즉 화학식 I의 질소-함유 라디칼을 갖는 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물, 그의 제조 방법, 및 NMR 및 x-선 진단, 방사선진단 및 방사선요법에서뿐만 아니라 MRT 림프조영술 및 혈액풀 영상에서의 그의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

퍼플루오로알킬-함유 금속 착물, MRT 림프조영술, 혈액풀 영상, 핵 스핀 공명 단층촬영술 (MRT)

Description

퍼플루오로알킬 함유 착물, 그의 제조 방법 및 용도 {COMPLEXES CONTAINING PERFLUOROALKYL, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF}

본 발명은 청구범위에 특징지워진 대상, 즉 화학식 I의 질소-함유 라디칼을 갖는 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물, 그의 제조 방법, 및 NMR 및 x-선 진단, 방사선진단 및 방사선요법에서뿐만 아니라 MRT 림프조영술 및 혈액풀 영상(blood-pool imaging)에서의 그의 용도에 관한 것이다. 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물은 상이한 생리학적 및 병태생리학적 구조를 가시화하여 진단 정보, 즉 질환의 위치 및 정도, 표적요법의 선택 및 이의 성과의 모니터링의 개선 및 예방용으로 핵 스핀 공명 단층촬영술 (MRT)에 사용된다.

본 발명에 따른 화합물은 림프조영술, 종양 진단, 및 경색증 및 괴사 영상에 대해 상당히 특수한 방식으로 적합하다.

핵 자기 공명 분야에서, 몇몇 불소-함유 화합물이 영상에 관한 부분에서 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 대부분의 경우, 그러한 화합물은 오직 불소-19 영상에 유용한 것으로 제시되어 있으며, 이러한 용도에만 적합하다. 이러한 화합물은 예를 들어, 미국 특허 4,639,364 (말린크로트(Mallinckrodt)), DE 4203254 (막스-플랑크-게젤샤프트(Max-Planck-Gesellschaft)), WO 93/07907 (말린크로트), 미국 특허 4,586,511 (칠드런스 하스피탈 메디칼 센터(Children's Hospital Medical Center)), EP 307863 (에어 프로덕츠(Air Products)), 미국 특허 4,588,279 (유니버시티 오브 신시내티, 칠드런스 하스피탈 리서치 파운데이션(University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation)) 및 WO 94/22368 (몰레큘러 바이오시스템즈(Molecular Biosystems))에 개시되어 있다.

영상용으로 사용될 수 있는 다른 불소-함유 화합물은 미국 특허 5,362,478 (비보렉스(VIVORX)), 미국 특허 4,586,511, DE 4008179 (쉐링(Schering)), WO 94/05335 및 WO 94/22368 (둘 다 몰레큘러 바이오시스템즈), EP 292 306 (테루모 가부시키 가이샤(TERUMO Kabushiki Kaisha)), EP 628 316 (테루모 가부시키 가이샤) 및 DE 4317588 (쉐링)에 개시되어 있다.

불소와 요오드 원소를 함유하는 화합물에서는 2개의 핵 사이의 상호작용이 일어나지 않는 반면, 불소와 상자성(paramagnetic) 중심 (라디칼, 금속 이온)을 함유하는 화합물에서는 강한 상호작용이 일어나며, 이 강한 상호작용은 불소 핵의 완화 시간의 단축으로 표현된다. 이러한 영향의 정도는 금속 이온의 홀전자 수 (Gd^{3 +} > Mn²⁺ > Fe^{3 +} > Cu^{2 +}) 및 상자성 이온과 ¹⁹F 원자 사이의 간격에 따라 달라진다.

금속 이온의 홀전자가 더 많이 존재할수록, 맨 뒤의 홀전자가 불소에 더 가까이 있을수록, 불소 핵의 완화 시간은 더 크게 단축된다.

상자성 이온으로부터의 거리의 함수로서의 완화 시간의 단축은 스핀 수가 홀수인 모든 핵에서 명백하고, 따라서 양성자의 경우에도 명백하므로, 가돌리늄 화합물이 핵 스핀 단층촬영술에서 조영제(contrast media)로서 폭넓게 사용된다 (마그네비스트(Magnevist; 등록상표), 프로한스(Prohance; 등록상표), 옴니스캔(Omniscan; 등록상표) 및 도타렘(Dotarem; 등록상표)).

그러나, ¹H-MR 영상 (¹H-MRI)에서는, 양성자의 완화 시간 T¹ 또는 T², 즉, 불소 핵의 완화 시간이 아니라 주로 물의 양성자의 완화 시간이 측정되어 영상에 사용된다. 완화 시간의 단축에 대한 정량적 측정은 완화도(relaxivity) [L/mmol.s]이다. 완화 시간을 줄이기 위해, 상자성 이온의 착물이 성공적으로 사용된다. 몇몇 상업용 제제의 완화도를 하기 표에 나타냈다.

	T 1 - 물 중에서의 완화도 [L/mmol.s, 39℃, 0.47 T]	T 1 - 혈장 중에서의 완화도 [L/mmol.s, 39℃, 0.47 T]
마그네비스트 (등록상표)	3.8	4.8
도타렘 (등록상표)	3.5	4.3
옴니스캔 (등록상표)	3.8	4.4
프로한스 (등록상표)	3.7	4.9

상기 화합물에서는, 양성자와 가돌리늄 이온 사이의 상호작용만이 일어난다. 따라서, 물 중 상기 조영제들에 대해서는 약 4 [L/mmol.s]의 완화도가 관찰된다.

따라서, 불소 핵의 단축된 완화 시간이 사용되는 불소-19 영상용 불소-함유 화합물, 및 물의 양성자의 완화 시간이 측정되는 불소-무함유 화합물 둘 다가 MR 영상에 성공적으로 사용된다.

상자성 조영제에 퍼플루오로탄소-함유 라디칼을 도입하는 경우, 즉, 불소-영상 화합물에만 적합한 것으로 이전에 공지된 특성을 조합하는 경우, 양성자 영상에 사용되는 화합물에 대해서는, 물의 양성자에 대한 완화도가 또한 놀랄만큼 충분히 빠르게 증가한다. 이는 현재 상기 표에서 몇몇 상용 제품에 대해 이미 언급된 바와 같은 3.5 내지 3.8 [L/mmol.s]의 값과 대조적으로 10 내지 50 [L/mmol.s]의 값에 이른다.

퍼플루오로알킬-함유 금속 착물은 이미 DE 196 03 033.1, WO 99/01161, DE 19914101, DE 10040381 및 DE 10040858로부터 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 상용성이 대부분의 경우에서 부적당하기 때문에 모든 용도에 만족스럽게 사용될 수 없다. 따라서, 탁월한 영상 특성을 갖는 동시에 비-침습적 성질의 진단 방법을 획득하는데 있어 탁월하게 상용적인 MRT 조영제가 여전히 요구되고 있다. 이는 예를 들어, 위성 전이를 비롯한 종양이 진단되고, 따라서 전신에 걸친 조영제의 분포가 달성되는 경우에 중요하다.

악성 종양은 부위림프절에서 집단으로 전이하고, 이로써 다수의 림프절 부위가 또한 관련될 수 있다. 따라서, 림프절 전이는 악성 종양을 가진 전체 환자의 약 50 내지 69％에서 발견된다 (문헌 [Elke, Lymphographie [Lymphography], in: Frommhold, Stender, Thurn (Eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Radiological Diagnosis in Clinical Studies and in Practice], Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7^th Ed., 434-496, 1984]). 림프절의 전이 발병의 진단은 악성 질환의 치료 및 예후의 관점에서 매우 중요하다. 최신 영상 방법 (CT, US 및 MRI)에 있어서, 대부분의 경우 림프절의 크기만이 진단 기준으로 사용될 수 있기 때문에 악성 종양의 림프성 배출은 충분히 탐지되지 않는다. 따라서, 커지지 않은 림프절 (< 2 cm)에서의 작은 전이는 악성 발병이 없는 림프절 과다형성과 구별될 수 없다 (문헌 [Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroeβerung und Lymphknotenmetastasen am Hals [Sonography and Nuclear Spin Tomography: Differential Diagnosis of Reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastases on the Neck], Radiol. Diagn. 33: 158, 1992]).

특정한 조영제를 사용할 때, 전이가 발병한 림프절과 과다형성된 림프절이 구별될 수 있다면 바람직할 것이다.

직접 x-선 림프조영술 (준비된 림프관에의 유성 조영제 현탁액의 주입)은 불과 몇몇 림프 분비 부위(drainage station)만을 가시화할 수 있는 침습성 방법으로 알려져 있는데, 거의 사용되지 않는다.

형광-표지된 덱스트란은 또한 이를 간질 투여한 후 림프 분비를 관찰할 수 있게 하기 위해 동물 실험에서 실험적으로 사용된다. 간질/피내 투여 후, 림프관 및 림프절의 가시화를 위해 통상적으로 사용되는 모든 마커는 이들이 입상 성질을 갖는 물질 ("미립자", 예를 들어, 유탁액 및 나노결정 현탁액) 또는 거대 중합체 (상기 참조, WO 90/14846)라는 공통된 사실을 갖는다. 그러나, 부족한 국소 및 전신 상용성뿐만 아니라 불충분한 진단 효율을 야기하는 작은 림프 통로 때문에, 상기 기재된 제제는 여전히 간접 림프조영술에 최적으로 적합하지는 않은 것으로 증명되었다.

림프절의 가시화가 암 환자에서 전이 발병의 초기 탐지에 매우 중요하기 때문에, 상응하는 림프계의 변화의 진단용으로 매우 우수한 상용성을 특징으로 하는 림프-특이적 조영제 제제에 대한 필요성이 크다. 본 발명에서, 림프계는 림프절 및 림프관 둘 다를 포함한다. 따라서, 본 발명의 물질은 림프계의 변화의 진단, 바람직하게는 림프절 및/또는 림프관의 변화의 진단, 특히 림프절에서의 전이의 진단용으로 적합하다.

가능한 최고의 조영제 농도 및 높은 안정성이, 다수의 림프 부위에 대해 진단학적으로 적절하고 가능한 가장 균일한 림프 농도만큼 요망된다. 조영제의 빠르고 완전한 배설에 의해 전체 유기체에 대한 부담이 낮게 유지되어야 한다. 가능하다면, 조영제를 투여한 후 몇 시간 이내만큼 빨리 신속한 효력개시(start-up)가 방사선 진료에 중요하다. 우수한 상용성은 필수적이다.

마지막으로, 그러나 마찬가지로 중요하게는, 진단 영역에서 원발성 종양 및 가능한 림프절 전이 둘 다를 가시화시킬 수 있는 이용가능한 림프-특이적 조영제를 제공하는 것이 요망된다.

의약의 또다른 중요한 부분은 괴사 또는 경색증의 탐지, 위치확인 및 모니터링이다. 따라서, 심근경색증은 정적 과정이 아니라, 오히려 장기간 (수주 내지 수개월) 동안 연장된 동적 과정이다. 상기 질환은 약 3 상 과정으로 진행되는데, 이들은 서로 완전히 분리되지는 않고 오히려 겹쳐진다. 심근경색증의 발병인 제1 상은 경색증 후 24시간을 포함하며, 여기서, 파괴는 심내막하에서부터 심근으로 충격파 (현상 이전의 파)와 유사하게 진행된다. 기존의 경색증인 제2 상은 섬유 형성 (섬유증)이 치유 과정으로서 발생하는 부분의 안정화를 포함한다. 치유된 경색증인 제3 상은 모든 파괴된 조직이 섬유성 반흔 조직에 의해 대체된 후에 시작된다. 이 기간 동안에 광범위한 재구성이 일어난다.

현재까지는, 생존 환자에서 심근경색증의 현 단계를 진단할 수 있도록 하는 정확하고 신뢰할만한 방법이 알려져 있지 않다. 심근경색증을 평가하기 위해서는, 경색증에서 명확하게 손실된 조직의 부분이 얼마나 많은지 및 어느 지점에서 손실이 일어나는지를 아는 것이 결정적으로 중요한데, 이는 치료법의 유형이 이러한 지식에 따라 달라지기 때문이다.

경색증은 심근에서뿐만 아니라 다른 조직, 특히 뇌에서도 발생한다.

경색증은 특정 범위까지 치유될 수 있지만, 국부로 제한된 조직 사멸인 괴사의 경우에는 유기체의 그밖의 부분에 대해 유해한 후유증만이 예방될 수 있거나, 또는 적어도 완화될 수 있다. 괴사는 외상, 화학물질 또는 산소 결핍에 의하거나 또는 방사선에 의한 다중 방식으로 발생할 수 있다. 경색증의 경우에서와 같이, 괴사의 범위 및 유형에 관한 지식은 추가의 의학적 치료에 중요하다.

따라서, 섬광조영술 또는 핵 스핀 단층촬영술과 같은 비-침습적 방법에서 조영제를 사용함으로써 경색증 및 괴사의 국소화를 개선시키기 위한 시험이 이미 일찍부터 수행되었다. 문헌에서는, 괴사 영상용으로 포르피린을 사용하는 시험이 큰 부분을 차지한다. 그러나, 얻은 결과는 모순된 그림을 도시한다. 또한, 포르피린은 피부에 침착되는 경향이 있어 감광화를 초래한다.

포르피린 골격에서 유래되지 않은, 괴사 및 경색증 영상용 조영제는 DE 19744003 (쉐링 AG), DE 19744004 (쉐링 AG) 및 WO 99/17809 (에픽스(EPIX))에 기재되어 있다. 그러나, 현재에 있어, 경색증 및 괴사 영상에서 조영제로서 만족스럽게 사용될 수 있는 동시에 탁월한 상용성을 특징으로 하는 화합물들은 여전히 없다.

상기 문제는 혈전 또는 동맥경화성 플라크를 진단하는데 사용될 수 있는 화합물 분야에도 존재한다: 혈전 또는 동맥경화성 플라크를 가시화하기 위한 조영제로서 만족스럽게 사용될 수 있는 동시에 탁월한 상용성을 특징으로 하는 화합물은 없다.

따라서, 본 발명의 목적은, 한편으로는 MRT 조영제로서의 탁월한 영상 특성을 가지고, 특히 종양 및 괴사 영상, 및/또는 림프조영술 및/또는 혈액풀 영상에 적합하고/거나 혈전 또는 동맥경화성 플라크를 가시화하는데 적합한 동시에 탁월한 상용성을 특징으로 하는 이용가능한 조영제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 I의, 질소-함유 연결기 구조를 갖는 퍼플루오로알킬-함유 착물에 의해 달성된다:

상기 식에서,

R은 1-OH를 통해 결합된 단당류 또는 올리고당류 라디칼을 나타내고, 이 경 우에 Q는

(여기서, n"은 1 내지 5의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, δ은 연결기 L에 대한 결합 부위를 나타내고, ε은 라디칼 R에 대한 결합 부위를 나타냄)로부터 선택되는 기의 의미를 가지거나; 또는

R은

ㆍ R¹이 수소 원자를 의미하거나 또는 원자 번호 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물을 의미하고, 라디칼 R², R³, R⁴, U 및 U¹이 하기 제시된 의미를 갖는 화학식 II 내지 V의 착물 K, 또는

ㆍ -CO-, -NR⁷- (여기서, R⁷은 H 또는 C₁-C₄-알킬을 의미함) 또는 직접 결합을 통해 연결기 L에 결합되고, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 임의로 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NHCO기, 1 내지 5개의 -CONH기, 1 또는 2개의 황 원자, 1 내지 5개의 -NH기, 또는 1 또는 2개의 페닐렌기 (1 또는 2개의 -OH기, 1 또는 2개의 -NH₂기, 1 또는 2개의 -COOH기, 또는 1 또는 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환될 수 있음)가 개재되고, 임의로 1 내지 10개의 -OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 또는 2개의 -SO₃H기, 1 내지 5개의 -NH₂기, 또는 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의해 치환된 1 내지 30개의 C 원자를 갖는 탄소 쇄

로부터 선택되는 극성 라디칼을 의미하고, 이 경우 Q는 직접 결합의 의미를 가지 고,

R_f는 화학식 -C_nF_2nE (여기서, E는 말단 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)를 갖는 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄이고,

K는 하기 화학식 II의 금속 착물:

[식 중,

R¹은 수소 원자를 의미하거나 또는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물을 의미하되, 단, 2개 이상의 R¹은 금속 이온 등가물을 나타내고,

R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇-알킬, 벤질, 페닐, -CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃을 나타내고,

U는 -C₆H₄-O-CH₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω, 페닐렌기, -CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, -C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω, 또는 C₁-C₁₂-알킬렌 또는 -(CH₂)_7-12- C₆H₄-O기 (하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기, 또는 1 내지 3개의 -CONH기가 임의로 개재되고/거나 1 내지 3개의 -(CH₂)_0-5COOH기에 의해 치환됨)를 나타내고, 여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄], 또는

하기 화학식 III의 금속 착물:

[식 중,

R¹은 상기 언급된 의미를 가지고,

R⁴는 수소를 나타내거나 또는 R¹에서 언급된 금속 이온 등가물을 나타내고,

U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω- 또는 기 -(CH₂)_p- (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미하고, p는 1 내지 4의 정수임)를 나타냄], 또는

하기 화학식 IV의 금속 착물:

[식 중, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

하기 화학식 VA 또는 VB의 금속 착물:

[식 중, R¹은 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

하기 화학식 VI의 금속 착물:

[식 중, R¹은 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

하기 화학식 VII의 금속 착물:

[식 중, R¹ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가지고, 여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함], 또는

하기 화학식 VIII의 금속 착물:

[식 중,

R¹은 상기 언급된 의미를 가지고,

U²는 이미노, 페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌이미노, 아미드, 히드라지드, 카르보닐, 에스테르기, 산소, 황 및/또는 질소 원자(들)을 임의로 함유하고, 히드록시, 메르캅토, 옥소, 티옥소, 카르복시, 카르복시알킬, 에스테르 및/또는 아미노기(들) 에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타냄]을 나타내고,

라디칼 K에 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및/또는 무기 염기의 염 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드로서 존재할 수 있고,

L은 하기 라디칼 IXa 내지 IXc로부터 선택되는 라디칼을 나타내고,

[식 중,

n' 및 m'은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내되, m' + n'은 1 이상, 바람직하게는 m' + n'은 1, 2 또는 3이고,

R⁸ 및 R^8'은 서로 독립적으로 -H 또는 -OH (m' + n' > 1)이고, 각각의 기 -(CR⁸R^8')-은 상이할 수 있고,

W는 직접 결합 또는 -O-이거나, 또는 1 내지 4개의 히드록시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐렌기이고,

q'는 1, 2, 3 또는 4이고,

α는 착물 K에 대한 L의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 Q에 대한 L의 결합 부위이고, γ는 라디칼 X에 대한 L의 결합 부위를 나타냄]

X는 하기 화학식 X의 기를 나타낸다.

[식 중,

Y는 직접 결합, 기 -CO- 또는 기 NR⁶을 의미하고,

여기서, R⁶은 -H를 나타내거나, 또는 1 내지 4개의 O 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기, 1 내지 3개의 -CONH기, 1 또는 2개의 -SO₂기, 1 또는 2개의 황 원자, 1 내지 3개의 -NH기, 또는 1 또는 2개의 페닐렌기 (1 또는 2개의 -OH기, 1 또는 2개의 -NH₂기, 1 또는 2개의 -COOH기, 또는 1 또는 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환될 수 있음)가 개재될 수 있고, 임의로 1 내지 10개의 -OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 또는 2개의 -SO₃H기, 1 내지 5개의 NH₂기, 또는 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의 해 치환된 직쇄 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₁₅ 탄소 쇄를 나타내고,

G는 -O- 또는 -SO₂-를 의미하고,

s 및 s'는 서로 독립적으로 1 또는 2를 의미하고,

t는 0 또는 1을 의미하고,

ρ는 L에 대한 X의 결합 부위를 나타내고,

ξ는 R_f에 대한 X의 결합 부위를 나타냄]

바람직한 실시양태에서, R⁶은 H이거나, 또는 1 내지 3개의 O 원자가 개재될 수 있고 1 내지 4개의 -OH기에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₆-알킬기이다.

특히 바람직한 실시양태에서, R⁶은 C₁-C₄-알킬기이다.

바람직한 실시양태에서, G는 기 -O-를 의미한다.

특히 바람직한 실시양태에서, t = 0이다.

바람직한 실시양태에서, W는 직접 결합이다.

바람직한 실시양태에서, -CO-, -NR⁷- 또는 직접 결합을 통해 연결기 L에 결합된 라디칼 R은 1 내지 10개의 산소 원자가 개재되고/거나 1 내지 10개의 -OH기에 의해 치환된 1 내지 30개의 C 원자를 갖는 탄소 쇄이다.

특히 바람직한 실시양태에서, R은 -CO-, -NR⁷- 또는 직접 결합을 통해 L에 결합되고, 1 내지 6개의 산소 원자가 개재되고/거나 1 내지 6개의 -OH기에 의해 치 환된 C₁-C₁₂ 탄소 쇄이다.

본 발명에 따른 화합물이 NMR 진단용으로 의도되는 경우, 신호 전달기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이는 특히, 원자 번호가 21-29, 42, 44 및 58-70인 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온은 예를 들어, 크로뮴(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III) 및 이테르븀(III) 이온이다. 이들의 강한 자기 모멘트 때문에, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 철(III) 및 망간(II) 이온이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 핵 의약 (방사선진단 및 방사선요법)에서의 용도를 위하여, 금속 이온은 방사성이어야 한다. 예를 들어, 원자 번호가 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77인 원소의 방사성 동위원소가 적합하다. 테크네튬, 갈륨, 인듐, 레늄 및 이트륨이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물이 x-선 진단용으로 의도되는 경우, 금속 이온은 바람직하게는 x-선의 충분한 흡수를 달성하기 위하여 더 높은 원자 번호의 원소로부터 유래한다. 이러한 목적을 위해, 원자 번호 25, 26 및 39 뿐만 아니라 57-83의 원소의 금속 이온과의 생리학적으로 상용가능한 착물염을 함유하는 진단제가 적합한 것으로 밝혀졌다.

망간(II), 철(II), 철(III), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 가돌리늄(III), 이테븀(III) 또는 비스무스(III) 이온, 특히 디스프로 슘(III) 이온 및 이트륨(III) 이온이 바람직하다.

R¹에 임의로 존재하는 산성 수소 원자, 즉, 중심 이온에 의해 치환되지 않은 것은 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 완전히 또는 부분적으로 임의로 대체될 수 있다.

적합한 무기 양이온은 예를 들어, 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 및 특히 나트륨 이온이다. 유기 염기의 적합한 양이온은 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 및 특히 N-메틸글루카민과 같은 1급, 2급 또는 3급 아민의 양이온이다. 아미노산의 적합한 양이온은 예를 들어, 리신, 아르기닌 및 오르니틴의 양이온뿐만 아니라 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드의 양이온이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 거대고리 화합물 K를 갖는 것이다.

금속 착물 K에서 라디칼 U는 바람직하게는, -CH₂- 또는 C₆H₄-O-CH₂-ω (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 의미한다.

바람직한 실시양태에서, U²는 1 또는 2개의 -NHCO기 및/또는 1 또는 2개의 O 원자가 임의로 개재되고, 1 내지 3개의 -OH기에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₆-알킬렌 쇄이다.

금속 착물 K에서 라디칼 U²는 바람직하게는, 구체적으로

- 1 내지 6개의 C 원자, 특히 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 선형 알킬렌기,

- 1 내지 6개의 C 원자, 특히 2, 3 또는 4개의 C 원자를 가지고 1개의 O 원자가 개재된 선형 알킬렌기, 또는

- 1 내지 6개의 C 원자, 특히 2, 3 또는 4개의 C 원자를 가지고 -NHCO기를 함유하는 선형 알킬렌기를 의미한다.

특히 바람직한 실시양태에서, U²는 에틸렌기이다.

화학식 II의 거대고리 화합물에서 알킬기 R² 및 R³은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필이 언급될 수 있다. R² 및 R³은 서로 독립적으로 바람직하게는, 수소 또는 C₁-C₄-알킬을 의미한다.

더욱 특히 바람직한 실시태양에서, R²는 메틸을 나타내고, R³은 수소를 나타낸다.

화학식 II의 거대고리 화합물 K에서 벤질기 또는 페닐기 R² 및 R³은 또한 고리 중에 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, R은 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 단당류 라디칼, 바람직하게는 글루코스, 만노스, 갈락토스, 리보스, 아라비노스 또는 크실로스, 또는 이의 데옥시 당, 예컨대 6-데옥시갈락토스 (푸코스) 또는 6-데옥시만노스 (람노스), 또는 이의 퍼알킬화 유도체를 의미한다. 특히 바람직하게는, 글루코스, 만노스 및 갈락토스, 특히 만노스이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, R은 라디칼

및

화학식 II의 착물 중 하나로부터 선택되고, Q는 직접 결합의 의미이며, 여기서, R¹, R², R³ 및 U는 상기 화학식 II에서와 같이 정의되고, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고, R'은 H 또는 CH₃이고, R"은 H 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이다.

p는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다.

본원에서 제시되는 극성 라디칼은 상업적으로 입수가능한 제품이거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 제조된다.

더욱 특히 바람직한 실시양태에서, R은, -CO-를 통해 L에 결합된 화학식 -C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_pR'의 라디칼이다.

상기 제시된 의미 중 p 및 R'에 있어서, R'은 특히 바람직하게는 기 CH₃이다.

다른 바람직한 실시양태에서, Q는

(식 중, n"은 1 내지 5의 정수임)로부터 선택되는 기의 의미를 가지고, 동시에 L은 화학식 IXa 또는 IXb의 기의 의미를 갖는다.

다른 바람직한 실시양태에서, Q는

(식 중, n"은 1 내지 5의 정수임)로부터 선택되는 기의 의미를 가지고, 동시에 L은 화학식 IXc의 기의 의미를 갖는다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물 중에서, 또한 R_f가 -C_nF_{2n +1}을 의미하는 화합물, 즉, 화학식 -C_nF_2nE에서 E가 불소 원자를 의미하는 화합물이 바람직하다. n은 바람직하게는 수 4 내지 15를 나타낸다. 더욱 특히 바람직하게는, 라디칼 -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₂F₂₅ 및 -C₁₄F₂₉ 뿐만 아니라 실시예에 언급된 화합물들의 라디칼이다.

"골격"을 나타내는, 화학식 I의 질소-함유 라디칼 L은 본 발명의 바람직한 실시양태에서 아미노산 라디칼 (Vc)를 의미한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 질소-함유 라디칼 L은 화학식 IXb 또는 IXa의 디아민 라디칼을 나타낸다.

K가 화학식 II 내지 IV의 금속 착물의 의미이고, L, Q, X, R 및 R_f가 상기 제시된 의미인 화학식 I의 질소-함유 연결기 구조를 갖는 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물은 화학식 IIa의 카르복실산, 화학식 IIIa의 카르복실산, 화학식 IVa의 카르복실산, 화학식 Va 또는 Vb의 카르복실산, 화학식 VIa의 카르복실산, 화학식 VIIa의 카르복실산 또는 화학식 VIIIa의 카르복실산을 임의로 활성화된 형태로 화학식 XI의 아민과 커플링 반응으로 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 임의로 후속적으로 제거하여 화학식 I의 금속 착물을 형성하거나, 또는 R⁵가 보호기인 경우, 후속 단계에서 당업계에 공지된 방식으로 보호기를 절단한 후, 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환함으로써 당업계에 공지된 방식으로 제조한다.

<화학식 I>

(식 중, R⁵는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기를 의미하고, R², R³ 및 U는 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁴, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁵ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, R⁵ 및 U²는 상기 언급된 의미를 가짐)

(식 중, L, R, R_f, Q 및 X는 상기 언급된 의미를 가짐)

상기 금속 착물 카르복실산 아미드의 제조 방법은 DE 196 52 386으로부터 공지되어 있다.

커플링 반응에서 사용되고, 임의로 존재하는 카르복시 및/또는 히드록시기를 보호된 형태로 함유하는 금속 착물 카르복실산 (IIIb) 및 금속 착물 카르복실산에 대해 5 이하, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰 당량의 양의 하나 이상의 가용성 물질로 이루어진 혼합물은 상부 반응 단계에서 생성되고 단리 (예를 들어, 성분들의 수용액 또는 수-혼화성 용액의 증발에 의한 농축, 동결-건조 또는 분무-건조에 의하거나, 또는 상기 용액으로부터 유기 용매를 사용한 침전에 의함)된 다음, 탈수 시약 및 임의로 커플링 보조제와 함께 DMSO 중에서 반응될 수 있으며, 임의로 DMSO 현탁액에 가용성 물질(들)을 첨가함으로써 동일계에서 금속 착물 카르복실산, 탈수 시약 및 임의로 커플링 보조제에 의해 형성될 수 있다.

상기 방법들 중 하나에 따라 생성되는 반응 용액은 예비처리 (산 활성화)를 위해 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 12시간 동안 유지한다.

이어서, 화학식 XI의 아민을 용매 없이, 또는 예를 들어 디메틸 술폭시드, 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물), 포름아미드, 디메틸포름아미드, 물, 또는 언급된 용매의 혼합물 중에, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, 물, 또는 물과 혼합된 용매 중에 용해된 형태로 첨가한다.

<화학식 XI>

(식 중, 라디칼 L, R, R_f, Q 및 X는 상기 제시된 의미를 가짐)

아미드 커플링을 위해, 이와 같이 수득된 반응 용액을 1 내지 48시간, 바람직하게는 8 내지 24시간 동안 0 내지 70℃, 바람직하게는 30 내지 60℃의 온도에서 유지한다.

일부 경우, 반응에서 아민을 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드와 같은 그의 염의 형태로 사용하는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 아민을 방출시키기 위해서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기를 첨가한다.

이어서, 임의로 여전히 존재하는 보호기를 분리제거한다.

반응 생성물의 단리는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, 2-부타논, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸-t-부틸 에테르, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합을 사용하여 침전시킴으로써 수행한다. 다른 정제는 예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 또는 초여과법에 의해 수행될 수 있다.

가용성 물질로서, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 트리알킬암모늄 염, 테트라알킬암모늄 염, 우레아, N-히드록시이미드, 히드록시아릴 트리아졸, 치환된 페놀 및 헤테로시클릭 아민의 염이 적합하다. 예로써, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 리튬 메탄술포네이트, 나트륨 메탄술포네이트, 리튬-p-톨루엔술포네이트, 나트륨-p-톨루엔술포네이트, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 염화칼륨, 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 요오드화마그네슘, 테트라에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 테트라메틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 피리디늄-p-톨루엔술포네이트, 트리에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 2-모르폴리노에틸술폰산, 4-니트로페놀, 3,5-디니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 우레아, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈, 포름아미드 및 시클릭 우레아가 언급될 수 있으며, 상기 언급된 처음 5개가 바람직하다.

탈수 시약으로서, 당업자에게 공지된 모든 시약이 사용된다. 예로써, 카르보디이미드 및 오늄 시약, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드록시클로라이드 (EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 바람직하게는 DCCI가 언급될 수 있다.

예를 들어, 하기 문헌에 적합한 방법이 기재되어 있다:

임의로 사용되는 커플링 보조제로서, 당업자에게 공지된 모든 것이 적합하다 (문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974]). 예로써, 4-니트로페놀, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸, 3,5-디니트로페놀 및 펜타플루오로페놀이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 4-니트로페놀 및 N-히드록시숙신이미드이고, 이 경우 특히 바람직하게는 첫번째로 언급된 시약이다.

보호기의 절단은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 가수분해, 수소화분해, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알코올성 수용액 중에서 알칼리로의 에스테르의 알칼리 비누화, 무기산으로의 산 비누화에 의해 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소로 수행된 다.

사용되는 화학식 IIa 내지 VIIa의 카르복실산은 공지된 화합물이거나, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 제조된다 (DE 10040381 및 DE 10040858 참조). 따라서, 화학식 IIa의 카르복실산의 제조는 DE 196 52 386으로부터 공지되어 있다. 사용되는 화학식 VIIIa의 카르복실산은 WO 95/17451에 기재된 바와 같이 제조된다.

R이 단당류 또는 올리고당류인 경우, 출발 물질로 사용된 퍼벤질화 당 산은 문헌 [Lockhoff, Angew. Chem. [Applied Chem.] 1998, 110, No. 24, p. 3634 ff]과 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 퍼벤질-글루코스로부터의 1-O-아세트산의 제조는 트리클로로아세트이미데이트 및 히드록시아세트산 에틸 에스테르와 THF 중 BF₃ 촉매와의 반응, 및 MeOH/THF 중 NaOH로의 후속적인 비누화를 거친 2 단계로 수행된다.

보다 유리한 방법에서, DE 10040381에 기재된 바와 같이, 출발 물질로 사용된 퍼벤질화 당 산은 또한, 퍼벤질화 1-OH 당을 수-불용성 유기 용매 중에 용해시키고, 염기 및 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에 화학식 XVIII의 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서,

Nu는 뉴클레오퓨지(nucleofuge)를 의미하고,

L은 -(CH₂)-_n (여기서, n은 1 내지 5임), -CH₂-CHOH- 또는 -CH(CHOH-CH₂OH)-CHOH-CHOH-이고,

SG는 보호기를 나타낸다. 뉴클레오퓨지로서, 예를 들어 라디칼 -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO₂CF₃, -OSO₂C₄F₉ 또는 -OSO₂C₈F₁₇이 화학식 XVIII의 알킬화제에 함유될 수 있다.

보호기는 통상의 산 보호기이다. 이들 보호기는 당업자에게 익히 공지되어 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Syntheses, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991]).

본 발명에 따른 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간이다.

염기는 고체 형태, 바람직하게는 미세분 형태로, 또는 10 내지 70％, 바람직하게는 30 내지 50％ 수용액으로서 첨가된다. 바람직한 염기로서, NaOH 및 KOH가 사용된다.

수-불용성 유기 용매로서, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, CF₃-벤젠, 헥산, 시클로헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, MTB 또는 이들의 혼합이 본 발명에 따른 알킬화 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 목적상 공지된 4급 암모늄 또는 포스포늄 염, 또는 그 밖의 크라운 에테르, 예컨대 [15]-크라운-5 또는 [18]-크라운-6이 본 발명에 따른 방법에서 상 전이 촉매로서 사용된다. 바람직하게는, 양이온에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸로부터 선택되는 4개의 동일 또는 상이한 탄화수소기를 갖는 4급 암모늄 염이 적합하다. 양이온에의 탄화수소기는 유기 용매 중 알킬화제의 우수한 용해도를 보장할만큼 충분히 커야 한다. N(부틸)₄ ⁺-Cl^-, N(부틸)₄ ⁺-HSO₄ ^- 및 N(메틸)₄ ⁺-Cl^-이 본 발명에 따라 특히 바람직하게 사용된다.

상응하는 말단 보호된 폴리에틸렌 글리콜산이 또한 유사하게 제조될 수 있다.

L이 화학식 IXa, IXb의 의미인 화학식 XI의 화합물은 상기 기재된 친수성 카르복실산 R을 당업자에게 공지된 아미드 형성의 방법에 따라 화학식 XII의 아민과 반응시켜 제조한다.

<화학식 XI>

<화학식 IXa>

<화학식 IXb>

(식 중, Sg는 보호기의 의미이고, L, X 및 R_f는 상기 제시된 의미임)

보호기의 절단은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 가수분해, 수소화분해, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알코올성 수용액 중에서 알칼리로의 에스테르의 알칼리 비누화, 무기산으로의 산 비누화에 의해 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소로 수행된다.

화학식 XII의 화합물은 화학식 XIII의 단일보호된 디아민을 염기 및 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에 화학식 XIV의 퍼불소-함유 친핵체와 반응시킴으로써 제조한다.

(식 중, R⁸, R^8', n', W 및 m'은 상기 제시된 의미이고, Sg는 보호기의 의미임)

(식 중, Y, G, s, s' 및 ξ는 상기 제시된 의미이고, Nu는 뉴클레오퓨지를 의미함)

뉴클레오퓨지로서, 예를 들어 라디칼 -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO₂CF₃, -OSO₂C₄F₉ 또는 -OSO₂C₈F₁₇이 화학식 XVIII의 알킬화제에 함유될 수 있다.

화학식 XIV의 공지된 퍼불소-함유 친핵체 및 다른 퍼플루오로알킬-함유 물질, 및 이의 제조는 하기 간행물에 기재되어 있다:

L이 화학식 IXc의 의미인 화학식 XI의 화합물은 화학식 XV의 퍼불소-함유 카 르복실산을 당업자에게 공지된 아미드 형성의 방법에 따라 화학식 XVI의 아민과 반응시켜 제조한다.

<화학식 IXc>

(식 중, q, α, β 및 γ는 상기 제시된 의미임)

(식 중, X 및 R_f는 상기 제시된 의미임)

(식 중, q, β는 상기 제시된 의미이고, Sg는 보호기의 의미임)

보호기의 절단은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 가수분해, 수소화분해, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알코올성 수용액 중에서 알칼리로의 에스테르의 알칼리 비누화, 무기산으로의 산 비누화에 의해 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소로 수행된다.

화학식 XV의 화합물의 제조는 퍼불소-함유 화합물의 제조에 대한 상기 제시된 인용 문헌에 기재되어 있다.

화학식 XVI의 화합물은 상기 기재된 친수성 아민 R을 당업자에게 공지된 아미드 형성의 방법에 따라 화학식 XVII의 카르복실산과 반응시켜 제조한다.

<화학식 XVI>

(식 중, q, β는 상기 제시된 의미이고, Sg는 보호기의 의미임)

(식 중, q는 상기 제시된 의미이고, Sg 및 Sg'는 보호기의 의미이되, Sg 및 Sg'는 상이한 방식으로 절단될 수 있음)

보호기의 절단은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 가수분해, 수소화분해, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알코올성 수용액 중에서 알칼리로의 에스테르의 알칼리 비누화, 무기산으로의 산 비누화에 의해 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소로 수행된다.

상기 화학식 XVII의 2x-보호된 아미노산은 상업적으로 입수가능한 제품 (바켐(Bachem))이다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 NMR 및 x-선 진단, 방사선진단 및 방사선요법에서뿐만 아니라 MRT 림프조영술 및 혈액풀 영상에 사용하기에 적합하다. 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물은 특히 다양한 생리학적 및 병태생리학적 구조를 가시화하여 진단 정보, 즉 질환의 위치 및 정도, 표적요법의 선택 및 이의 성과의 모니터링의 개선용 및 질환 및 장애의 예방용으로 핵 스핀 공명 단층촬영술 (MRT)에 사용하기에 적합하다.

특히 바람직한 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 MRT 림프조영술에 대해 사용된다.

특히 바람직한 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 혈액풀 영상에 대해 사용된다.

적합한 질환 및 장애는 종양 질환, 특히 원발성 종양의 탐지 및 특성, 위성 전이, 림프절 전이 및 괴사, 심혈관 질환, 특히 협착증 및 동맥류와 같은 혈관 직경의 변화, 동맥경화성 플라크의 탐지에 의한 동맥경화증, 혈전색전성 질환, 경색증, 괴사, 염증, 특히 관절염, 골수염, 궤양성 대장염뿐만 아니라 신경 손상을 포 함한다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 괴사 또는 종양 영상에 대해 사용된다.

본 발명의 대상은 또한 하나 이상의 생리학적으로 상용가능한 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 생약학에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유하는 제약 제제이다.

본 발명의 화합물은 탁월한 상용성 및 동시에 탁월한 영상 특성을 특징으로 한다. 따라서, 이들은 특히 MRT, 특히 MRT 림프조영술 및 종양 영상에서 전신 용도로 매우 적합하다.

본 발명에 따른 제약 제제의 제조는 임의로 생약학에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 첨가한 본 발명에 따른 착화합물을 수성 매질 중에 현탁 또는 용해시킨 다음 이 현탁액 또는 용액을 임의로 멸균함으로써 당업계에 공지된 방식으로 수행된다. 적합한 첨가제는 예를 들어, 생리학적으로 무해한 완충액 (예컨대, 트로메타민), 착화제 또는 약한 착물 첨가제 (예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 또는 본 발명에 따른 금속 착물에 상응하는 Ca 착물), 또는 필요하다면 예를 들어 염화나트륨과 같은 전해질, 또는 필요하다면 예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제이다.

경장 또는 비경구 투여를 위해 또는 다른 목적을 위해 물 또는 생리학적 염 용액 중의 본 발명에 따른 제제의 현탁액 또는 용액이 요구되는 경우, 이들은 생약학에서 통상적으로 사용되는 1종 이상의 보조제(들) [예를 들어, 메틸 셀룰로스, 락토스, 만니톨] 및/또는 계면 활성제(들) [예를 들어, 레시틴, 트윈(Tween; 등록상표), 마이르지(Myrj; 등록상표)] 및/또는 맛 교정을 위한 향미 물질(들) [예를 들어, 에테르유]과 혼합된다.

기본적으로, 착물의 단리 없이 본 발명에 따른 제약 제제를 제조하는 것이 또한 가능하다. 어떠한 경우라도, 킬레이트화를 수행하는데 특별한 주의를 기울여 본 발명에 따른 착물이 독성 활성을 가진 착화되지 않은 금속 이온을 실질적으로 함유하지 않도록 해야 한다.

이는 예를 들어, 크실렌올 오렌지와 같은 색 지시제의 도움으로, 제조 과정 동안 적정을 조절함으로써 보장될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 착화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 최종 수단으로서, 단리된 착물의 정제가 남았다.

본 발명에 따른 제제를 생체내 투여하는 경우, 제제는 예를 들어 혈청 또는 통상의 생리학적 염 용액과 같은 적합한 비히클, 및 예를 들어 인간 혈청 알부민 (HSA)과 같은 다른 단백질과 함께 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 통상적으로 비경구로, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들은 또한 신체 혈관이 연구될지 또는 신체 조직이 연구될지에 따라 혈관내 또는 간질/피내 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 제제는 바람직하게는 착물을 0.1 μmol 내지 2 mol/l 함유하고, 일반적으로 0.001 내지 5 mmol/kg의 양으로 투여된다.

본 발명에 따른 제제는 핵 스핀 단층촬영술용 조영제로서의 적합성에 대한 다수의 요건을 충족시킨다. 따라서, 경구 또는 비경구 투여 후, 이들은 신호 강도를 증가시킴으로써 핵 스핀 단층촬영술의 도움으로 얻어진 영상의 정보적 가치를 증진시키는데 매우 적합하다. 또한, 이들은 가능한 최소량의 외래 물질을 신체에 로딩하는데 필요한 높은 효율성, 및 연구의 비침습적 성질을 유지하는데 필요한 우수한 상용성을 나타낸다.

본 발명에 따른 제제의 우수한 수용성 및 낮은 삼투압농도(osmolality)는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능케 하여, 순환계의 용적 부하가 합리적인 범위 내에서 유지되고 체액에 의한 희석이 상쇄되도록 한다. 게다가, 본 발명에 따른 제제는 높은 시험관내 안정성뿐만 아니라, 놀랄만큼 높은 생체내 안정성을 나타내어, 본래 독성이고 착물에 결합된 이온의 방출 또는 교환이 새로운 조영제가 완전히 다시 배설되는 시간 이내에 매우 천천히 수행된다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 NMR 진단제로서 사용하기 위해 0.0001 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 mmol/kg의 양으로 투여된다.

본 발명에 따른 착화합물은 또한 생체내 NMR 분광법용 감수성 시약 및 시프트(shift) 시약으로 유리하게 사용될 수 있다.

유리한 방사성 특성 및 그에 함유된 착화합물의 우수한 안정성 덕분에, 본 발명에 따른 제제는 또한 방사선진단제로서 적합하다. 이러한 용도 및 투여량의 상세설명은 예를 들어, 문헌 ["Radiotracers for Medical Applications," CRC Press, Boca Raton, Florida]에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 제제는 또한 예를 들어, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co, ⁶⁸Ga 및 ⁸⁶Y와 같은 양전자-방출 동위원소를 사용하는 양전자-방출 단층촬영술에 사용될 수 있다 (문헌 [Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983]).

조직학적 연구는 국소 미세혈관 과투과성을 입증한다.

따라서, 본 발명에 따른 조영제는 또한 비정상적인 모세관 투과성을 가시화하는데 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 기본적으로, 이들이 신체로부터 완전히 제거되어 내성이 우수하다는 특징이 있다. 따라서, 탁월한 영상 특성이 사용될 수 있고, 진단의 비-침습적 성질이 유지된다.

본 발명에 따른 물질은 악성 종양에 축적되기 때문에 (건강한 조직에의 확산은 없으나, 종양 혈관의 투과성이 높음), 이들은 또한 악성 종양의 방사선요법을 지지할 수 있다. 방사선요법은 단지 사용되는 동위원소의 양 및 종류에 의한 상응하는 진단과 구별된다. 이러한 경우에서의 목적은 가능한 최소 범위로 작용하는 고-에너지 단파 방사선에 의한 종양 세포의 파괴이다. 상기 목적을 위해, 착물에 함유된 금속 (예컨대, 철 또는 가돌리늄)과 이온화 방사선 (예컨대, X-선) 또는 중성자선과의 상호작용이 사용된다. 이 결과로써, 금속 착물이 발견되는 부위 (예를 들어, 종양)에서의 국소 방사선 용량이 현저히 증가된다. 악성 조직에서 동일한 방사선 용량을 생성하기 위해, 상기 금속 착물이 사용되는 경우, 건강한 조직에 대 한 방사선 노출이 상당히 감소될 수 있으므로, 환자에서 부담이 되는 부작용을 막을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 금속-착물 콘쥬게이트는 또한 악성 종양의 방사선요법 (예를 들어, 뫼스바우어(Moessbauer) 효과의 사용, 또는 중성자 포획 요법의 경우)에서 방사선-감작 물질로서 적합하다. 적합한 β-방출 이온은 예를 들어, ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga 및 ⁹⁰Y이다. 적합한 낮은 반감기를 나타내는 α-방출 이온은 예를 들어, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi 및 ²¹⁴Bi이며, ²¹²Bi가 바람직하다. 적합한 광자- 및 전자-방출 이온은 ¹⁵⁸Gd이며, 이는 중성자 포획에 의해 ¹⁵⁷Gd로부터 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 제제가 알. 엘. 밀스(R. L. Mills) 등에 의한 문헌 [Nature Vol. 336, (1988), p. 787]에 제시된 방사선요법의 변형에 사용하도록 의도되는 경우, 중심 이온은 예를 들어 ⁵⁷Fe 또는 ¹⁵¹Eu와 같은 뫼스바우어 동위원소로부터 유래되어야 한다.

본 발명에 따른 제제를 생체내 투여하는 경우, 제제는 예를 들어 혈청 또는 통상의 생리학적 염 용액과 같은 적합한 비히클, 및 예를 들어 인간 혈청 알부민과 같은 다른 단백질과 함께 투여될 수 있다. 이 경우, 투여량은 세포 파괴의 유형, 사용되는 금속 이온 및 영상법의 유형에 따라 달라진다.

본 발명에 따른 제제는 통상적으로 비경구로, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들은 또한 상기 논의된 바와 같이 신체 혈관이 연구될지 또는 신체 조직이 연구될지에 따라 혈관내 또는 간질/피내 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 X-선 조영제로서 매우 적합하며, 특히, 이들에 있어, 요오드-함유 조영제로부터 공지된 아나필락시스-유사 반응의 표시가 생화학-약리학적 연구에서 탐지되지 않았음이 강조된다. 보다 높은 관 전압 범위에서의 유리한 흡수 특성으로 인해, 이들은 디지털 감법(digital substraction technique)에 특히 유용하다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 예를 들어 메글루민-디아트리조에이트와 유사하게 x-선 조영제로서 사용하기 위해, 0.1 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.25 내지 1 mmol/kg의 양으로 투여된다.

본원에 사용되는 용어 "금속 이온 등가물"은 착물 화학의 분야에서 당업자에게 공지된 일반적인 용어이다. 금속 이온 등가물은 예를 들어, 수소 대신 카르복실레이트기에 결합할 수 있는 금속 이온의 등가물이다. 예를 들어, Gd^{3 +}는 3개의 카르복실레이트기에 결합할 수 있다. 즉, 1/3의 Gd^{3 +}는 금속이 가돌리늄인 경우의 화학식 II, III, IV 또는 V의 금속 이온 등가물 R¹에 상응한다.

실시예 1

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-아자-퍼플루오로트리데실아민

N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 23.31 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)을 아세토니트릴 500 ml 중 메탄술폰산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에스테르 (문헌 [Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302]) 54.22 g (100 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 반응 용액으로부터 여과하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 왁스 32.8 g (이론치의 51％)

원소 분석:

계산치: C 37.51 H 2.68 N 4.37 F 50.44

실측치: C 37.82 H 2.74 N 4.29 F 50.27

b) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 18.70 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 29.8 g (이론치의 78％)

원소 분석:

계산치: C 55.09 H 4.38 N 2.29 F 26.45

실측치: C 55.27 H 4.40 N 2.24 F 26.31

c) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(1-O-α-d-만노피라노실)-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.29 g (23.75 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 1b의 표제 화합물 29 g (23.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 19.5 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 30.67 H 3.31 N 3.41 F 39.27

실측치: C 31.01 H 3.29 N 3.33 F 39.04

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(1-O-α-d-만노피라노실)-아세트아미드, Gd 착물

실시예 1c의 표제 화합물 18.7 g (22.72 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.61 g (22.72 mmol), 염화리튬 1.93 g (45.44 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 14.31 g (22.72 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 5.86 g (28.4 mmol) 및 트리에틸아민 2.30 g (22.72 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 22.3 g (이론치의 68％)

수분 함량 (칼-피셔(Karl-Fischer)): 7.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.01 H 3.84 N 7.33 F 24.14 Gd 11.75

실측치: C 35.21 H 3.89 N 7.27 F 24.09 Gd 11.61

실시예 2

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실아민, Gd 착물

실시예 1a의 표제 화합물 10.0 g (15.62 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.80 g (15.62 mmol), 염화리튬 1.33 g (31.34 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 9.84 g (15.62 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 150 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 4.03 g (19.52 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였 다. 상기 용액을 디에틸 에테르 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 10:5:1).

수율: 무색 고체 16.4 g (이론치의 79％)

수분 함량 (칼-피셔): 5.4％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 37.41 H 3.62 N 7.83 F 25.80 Gd 12.56

실측치: C 37.69 H 3.56 N 7.91 F 25.64 Gd 12.37

b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실아민, Gd 착물, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 1.16 g (12.08 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 300 ml 중 실시예 2a의 표제 화합물 16 g (12.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 15.8 g (정량적)

수분 함량 (칼-피셔): 7.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 31.66 H 3.57 N 8.08 F 26.60 Gd 12.95

실측치: C 31.88 H 3.59 N 8.14 F 26.42 Gd 12.69

c) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실-N-2-(1-O-α-d-만노피라노실)-아세트아미드, Gd 착물

디메틸포름아미드 100 ml 중 실시예 2b의 표제 화합물 8.9 g (6.66 mmol), 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 3.99 g (6.66 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 767 mg (6.66 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 1.72 g (8.33 mmol) 및 트리에틸아민 674 mg (6.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g과 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 녹이고, 불용성 성분을 여과한 다음, 여과액을 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 6.1 g (이론치의 64％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.2％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.01 H 3.84 N 7.33 F 24.14 Gd 11.75

실측치: C 35.23 H 3.88 N 7.27 F 24.01 Gd 11.59

실시예 3

a) [1,3-비스-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-프로프-2-일]-아세트산

톨루엔 250 ml 중 1,3-비스-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-프로판-2-올 (문헌 [Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896]) 30.02 g (50 mmol), 미세분 수산화칼륨 5.6 g (100 mmol) 및 촉매량 (1 g)의 테트라-n-부틸암모늄 황화수소에 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 14.62 g (75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하고나서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 500 ml 및 물 300 ml와 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 각각 300 ml의 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 2:1 비의 메탄올 400 ml 및 0.5 M 수산화나트륨 용액으로 이루어진 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 후처리를 위해 앰버라이트(Amberlite) IR 120 (H⁺ 형)-양이온 교환 수지와 혼합하여 반응 혼합물을 중화시키고, 교환기를 여과하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:3).

수율: 무색 왁스 23.5 g (이론치의 71％)

원소 분석:

계산치: C 71.10 H 7.04

실측치: C 71.29 H 7.21

b) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2- [1,3-비스-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-프로프-2-옥시]-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), 실시예 3a의 표제 화합물 20.57 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 28.7 g (이론치의 72％)

원소 분석:

계산치: C 55.32 H 4.80 N 2.19 F 25.21

실측치: C 55.56 H 4.87 N 2.13 F 26.07

c) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[1,3-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-프로프-2-옥시]-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 1.96 g (20.29 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 3b의 표제 화합물 26 g (20.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 17.9 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 32.66 H 4.00 N 3.17 F 36.59

실측치: C 32.89 H 4.10 N 3.11 F 36.41

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[1,3-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-프로프-2-옥시]-아세트아미드, Gd 착물

실시예 3c의 표제 화합물 16.8 g (19.07 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.19 g (19.07 mmol), 염화리튬 1.62 g (38.14 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 14.31 g (19.07 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.92 g (23.84 mmol) 및 트리에틸아민 1.93 g (19.07 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 20.6 g (이론치의 72％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.7％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.06 H 4.25 N 7.01 F 23.10 Gd 11.25

실측치: C 36.34 H 4.32 N 6.97 F 22.88 Gd 11.17

실시예 4

a) 1,4,7-{트리스(카르복실라토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)산-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물

실시예 2b의 표제 화합물 8.1 g (6.31 mmol), N-히드록시숙신이미드 726 mg (6.31 mmol), 염화리튬 535 mg (12.62 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 3.97 g (6.31 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 1.63 g (7.89 mmol) 및 트리에틸아민 693 mg (6.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 6.5 g (이론치의 56％)

수분 함량 (칼-피셔): 5.8％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 34.72 H 3.90 N 9.72 F 18.67 Gd 18.18

실측치: C 34.94 H 3.94 N 9.67 F 18.59 Gd 18.01

실시예 5

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), [2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트산 (알드리치(Aldrich)) 5.57 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 19.8 g (이론치의 79％)

원소 분석:

계산치: C 40.51 H 3.65 N 3.50 F 40.35

실측치: C 40.62 H 3.68 N 3.53 F 40.09

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.28 g (23.73 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 5a의 표제 화합물 19 g (23.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 18.1 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 31.51 H 3.57 N 3.67 F 42.36

실측치: C 31.77 H 3.59 N 3.54 F 42.05

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, Gd 착물

실시예 5b의 표제 화합물 17.2 g (22.51 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.59 g (22.51 mmol), 염화리튬 1.91 g (45.02 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 14.18 g (22.51 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 5.81 g (28.14 mmol) 및 트리에틸아민 2.28 g (22.51 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 21.5 g (이론치의 70％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.4％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.71 H 4.02 N 7.67 F 25.72 Gd 12.30

실측치: C 35.79 H 4.07 N 7.59 F 25.63 Gd 12.27

실시예 6

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-아자-4-옥사-6-옥소-퍼플루오로헥사데실아민

옥살릴 클로라이드 17.8 g (140 mmol)을 디클로로메탄 500 ml 중 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 (EP 01/08498에 따라 제조됨) 52.22 g (100 mmol)에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 23.31 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)과 혼합하고, 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산 400 ml와 혼합하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:2).

수율: 무색 왁스 49.7 g (이론치의 71％)

원소 분석:

계산치: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25

실측치: C 38.02 H 2.76 N 3.97 F 46.12

b) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-아자-6-옥소-퍼플루오로헥사데실아민

THF 150 ml 중 실시예 6a의 표제 화합물 48.5 g (69.45 mmol)을 10 M 보란디 메틸 술파이드 (THF 중의) 50 ml와 혼합하고, 5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 ml를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/1 M 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 녹이고, 14시간 동안 40℃에서 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5％ 수산화나트륨 용액 300 ml에 녹이고, 각각 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 39.8 g (이론치의 84％)

원소 분석:

계산치: C 38.61 H 3.09 N 4.09 F 47.19

실측치: C 38.88 H 3.14 N 4.06 F 46.87

c) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 6b의 표제 화합물 20 g (29.22 mmol), [2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트산 (알드리치) 5.21 g (29.22 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.36 g (29.22 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.54 g (36.53 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클 로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 18.3 g (이론치의 74％)

원소 분석:

계산치: C 41.24 H 3.94 N 3.32 F 38.24

실측치: C 41.42 H 3.98 N 3.33 F 38.21

d) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.0 g (20.72 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 300 ml 중 실시예 6c의 표제 화합물 17.5 g (20.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 16.7 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 32.76 H 3.87 N 3.47 F 40.04

실측치: C 32.99 H 3.98 N 3.35 F 39.84

e) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, Gd 착물

실시예 6d의 표제 화합물 14.8 g (18.30 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.11 g (18.30 mmol), 염화리튬 1.55 g (36.60 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 11.52 g (18.30 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.72 g (22.88 mmol) 및 트리에틸아민 1.85 g (18.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 16.6 g (이론치의 64％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89

실측치: C 36.49 H 4.27 N 7.36 F 24.28 Gd 11.78

실시예 7

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 메틸 에스테르 (EP 03/07274에 따라 제조됨) 25 g (31.31 mmol)을 메탄올 200 ml 및 2 N 수산화칼륨 용액 50 ml 중에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2 N 염산으로 산성화시키고, 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리 카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 22.4 g (이론치의 91％)

원소 분석:

계산치: C 39.81 H 3.21 N 3.57 F 41.17

실측치: C 40.07 H 3.27 N 3.49 F 41.05

b) [1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]-아세트아미드

옥살릴 클로라이드 11.45 g (90 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 40 g (66.81 mmol)에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, 암모니아 기체를 약 2시간 동안 0℃에서 상기 용액에 도입하고, 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산 400 ml와 혼합하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:2).

수율: 무색 오일 34.1 g (이론치의 85％)

원소 분석:

계산치: C 72.34 H 6.58 N 2.34

실측치: C 72.69 H 6.54 N 2.39

c) 2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]-에틸아민

THF 100 ml 중 실시예 7b의 표제 화합물 33 g (55.21 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중의) 30 ml와 혼합하고, 5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 ml를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 200 ml/에탄올아민 100 ml로 이루어진 혼합물에 녹이고, 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5％ 수산화나트륨 용액 300 ml에 녹이고, 각각 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 26.2 g (이론치의 81％)

원소 분석:

계산치: C 74.08 H 7.08 N 2.40

실측치: C 74.55 H 7.19 N 2.31

d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-{2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]-에틸}-아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 7a의 표제 화합물 15 g (19.12 mmol), 실시예 7c의 표제 화합물 11.16 g (19.12 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.20 g (19.12 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 4.93 g (23.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 19.2 g (이론치의 74％)

원소 분석:

계산치: C 55.15 H 4.78 N 3.11 F 23.92

실측치: C 55.32 H 4.82 N 3.09 F 23.74

e) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카닐)-L-리신-[2-{1-O-α-d-만노피라노실)-에틸]-아미드

팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 ml 중 실시예 7d의 표제 화합물 18.5 g (13.70 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 11.8 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 36.50 H 4.01 N 4.91 F 37.75

실측치: C 36.79 H 3.98 N 4.87 F 37.84

f) 6-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-[2-{1-O-α-d-만노피라노실)-에틸]-아미드, Gd 착물

실시예 7e의 표제 화합물 11.0 g (12.86 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.48 g (12.86 mmol), 염화리튬 1.09 g (25.72 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메 틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 8.10 g (12.86 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.32 g (16.08 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 13.0 g (이론치의 64％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.84 H 4.26 N 7.64 F 22.01 Gd 10.72

실측치: C 37.03 H 4.31 N 7.59 F 21.95 Gd 10.62

실시예 8

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]-N-메틸}-아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 7a의 표제 화합물 15 g (19.12 mmol), N-메틸글루카민 (알드리치) 5.6 g (28.68 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.20 g (19.12 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 4.93 g (23.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 5:1).

수율: 무색 점성 오일 9.4 g (이론치의 51％)

원소 분석:

계산치: C 41.22 H 4.19 N 4.37 F 33.58

실측치: C 41.47 H 4.30 N 4.29 F 33.35

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]-N-메틸}-아미드

팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 1.0 g을 에탄올 100 ml 중 실시예 8a의 표제 화합물 9.0 g (9.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 7.8 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 36.29 H 4.14 N 5.08 F 39.03

실측치: C 36.44 H 4.17 N 4.98 F 38.86

c) 6-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-{[N-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]-N-메틸}-아미드, Gd 착물

실시예 8b의 표제 화합물 7.0 g (8.46 mmol), N-히드록시숙신이미드 974 mg (8.46 mmol), 염화리튬 717 mg (16.92 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)- 10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 5.33 g (8.46 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 2.18 g (10.57 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 7.4 g (이론치의 57％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.1％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.72 H 4.34 N 7.79 F 22.44 Gd 10.93

실측치: C 36.87 H 4.36 N 7.72 F 22.48 Gd 10.94

실시예 9

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 7a의 표제 화합물 15 g (19.12 mmol), (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-아민 (문헌 [Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062]) 3.97 g (19.12 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.20 g (19.12 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 4.93 g (23.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였 다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 점성 오일 12.2 g (이론치의 82％)

원소 분석:

계산치: C 43.17 H 4.55 N 4.32 F 33.17

실측치: C 43.36 H 4.61 N 4.27 F 33.00

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-아미드

팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 1.0 g을 에탄올 100 ml 중 실시예 9a의 표제 화합물 11.5 g (11.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 9.95 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 38.63 H 4.56 N 5.00 F 38.47

실측치: C 38.75 H 4.61 N 4.93 F 38.27

c) 6-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-아미드, Gd 착물

실시예 9b의 표제 화합물 9.0 g (10.72 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.23 g (10.72 mmol), 염화리튬 909 mg (21.44 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 6.75 g (10.72 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 2.76 g (13.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 10.1 g (이론치의 62％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.21 H 4.17 N 6.87 F 22.65 Gd 11.03

실측치: C 36.41 H 4.22 N 6.79 F 22.58 Gd 10.92

실시예 10

a) 2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데칸산

톨루엔 800 ml 중 1H,1H-퍼플루오로-1-노난올 (아폴로(Apollo)) 100 g (222.17 mmol), 미세분 수산화칼륨 24.9 g (444 mmol) 및 촉매량 (2 g)의 테트라-n-부틸암모늄 황화수소에 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 64.96 g (333.26 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하고나서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 1500 ml 및 물 800 ml와 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 각각 500 ml의 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 2:1 비의 메탄올 1200 ml 및 0.5 M 수산화나트륨 용액으로 이루어진 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 후처리를 위해 앰버라이트 IR 120 (H⁺ 형)-양이온 교환 수지와 혼합하여 반응 혼합물을 중화시키고, 교환기를 여과하고, 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:3).

수율: 무색 왁스 87 g (이론치의 77％)

원소 분석:

계산치: C 26.00 H 0.99 F 63.56

실측치: C 26.22 H 1.01 F 63.42

b) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H-3-아자-4-옥사-6-옥소-퍼플루오로펜틸데실아민

옥살릴 클로라이드 17.8 g (140 mmol)을 디클로로메탄 500 ml 중 실시예 10a의 표제 화합물 50.81 g (100 mmol)에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 23.31 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)과 혼합하고, 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산 400 ml와 혼합하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:2).

수율: 무색 왁스 46.5 g (이론치의 68％)

원소 분석:

계산치: C 36.86 H 2.50 N 4.09 F 47.19

실측치: C 37.00 H 2.52 N 4.11 F 46.97

c) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H-3-아자-6-옥소-퍼플루오로펜타데실아민

THF 150 ml 중 실시예 10b의 표제 화합물 45.5 g (66.40 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중의) 50 ml와 혼합하고, 5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 ml를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/1 M 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 녹이고, 14시간 동안 40℃에서 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5％ 수산화나트륨 용액 300 ml에 녹이고, 각각 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 35.2 g (이론치의 79％)

원소 분석:

계산치: C 37.63 H 2.86 N 4.18 F 48.18

실측치: C 37.87 H 2.90 N 4.17 F 48.00

d) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데세닐)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 10c의 표제 화합물 20 g (29.83 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시]-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.63 g (29.83 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.43 g (29.83 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.69 g (37.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 20.1 g (이론치의 77％)

원소 분석:

계산치: C 41.20 H 4.03 N 3.20 F 36.93

실측치: C 41.44 H 3.98 N 3.11 F 36.84

e) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.09 g (21.72 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄 올 300 ml 중 실시예 10d의 표제 화합물 19.0 g (21.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 18.2 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 33.02 H 3.98 N 3.35 F 38.61

실측치: C 33.41 H 3.96 N 3.25 F 38.44

f) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 10e의 표제 화합물 15.8 g (18.9 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.18 g (18.9 mmol), 염화리튬 1.60 g (37.80 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 11.90 g (18.30 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.87 g (23.63 mmol) 및 트리에틸아민 1.91 g (18.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 16.7 g (이론치의 61％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.42 H 4.25 N 7.25 F 23.89 Gd 11.63

실측치: C 36.71 H 4.32 N 7.19 F 23.67 Gd 11.51

실시예 11

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-아자-4-옥사-6-옥소-퍼플루오로헥사데실아민

옥살릴 클로라이드 17.8 g (140 mmol)을 디클로로메탄 500 ml 중 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 (EP 01/08498의 실시예 39g) 52.21 g (100 mmol)에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 23.31 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)과 혼합하고, 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산 400 ml와 혼합하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/헥산 1:2).

수율: 무색 왁스 49.6 g (이론치의 71％)

원소 분석:

계산치: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25

실측치: C 37.99 H 2.81 N 4.05 F 45.96

b) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-아자-6-옥소-퍼플루오로헥사데실아민

THF 150 ml 중 실시예 11a의 표제 화합물 48.0 g (68.73 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중의) 50 ml와 혼합하고, 5시간 동안 환류하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 ml를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/1 M 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 녹이고, 14시간 동안 40℃에서 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5％ 수산화나트륨 용액 300 ml에 녹이고, 각각 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 30.2 g (이론치의 64％)

원소 분석:

계산치: C 36.61 H 3.09 N 4.09 F 47.19

실측치: C 36.77 H 3.14 N 4.02 F 46.99

c) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 11b의 표제 화합물 20 g (29.22 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.49 g (29.22 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.29 g (29.22 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.42 g (36.59 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 20.3 g (이론치의 78％)

원소 분석:

계산치: C 41.90 H 4.20 N 3.15 F 36.35

실측치: C 42.16 H 4.28 N 3.12 F 36.21

d) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.06 g (21.38 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 300 ml 중 실시예 11c의 표제 화합물 19.0 g (21.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 18.2 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 33.89 H 4.15 N 3.29 F 37.97

실측치: C 34.11 H 4.21 N 3.10 F 37.69

e) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 11d의 표제 화합물 15.8 g (18.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.14 g (18.55 mmol), 염화리튬 1.57 g (37.10 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 11.68 g (18.55 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.78 g (23.19 mmol) 및 트리에틸아민 1.88 g (18.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 19.8 g (이론치의 73％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51

실측치: C 37.15 H 4.30 N 7.07 F 23.51 Gd 11.44

실시예 12

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 8.32 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 22.1 g (이론치의 80％)

원소 분석:

계산치: C 41.90 H 4.20 N 3.15 F 36.35

실측치: C 42.14 H 4.26 N 3.11 F 36.12

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.28 g (23.63 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 12a의 표제 화합물 21 g (23.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 20.1 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 33.89 H 4.15 N 3.29 F 37.97

실측치: C 34.08 H 4.19 N 3.17 F 37.65

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-아세트아미드, Gd 착물

실시예 12b의 표제 화합물 16.9 g (19.88 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.29 g (19.88 mmol), 염화리튬 1.68 g (39.76 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 12.52 g (19.88 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 5.13 g (24.85 mmol) 및 트리에틸아민 2.01 g (19.88 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 18.1 g (이론치의 62％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.8％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51

실측치: C 37.11 H 4.38 N 7.09 F 23.51 Gd 11.44

실시예 13

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-메톡시아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), 2-메톡시아세트산 (알드리치) 2.81 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 17.1 g (이론치의 77％)

원소 분석:

계산치: C 38.78 H 2.97 N 3.93 F 45.34

실측치: C 38.94 H 3.01 N 3.88 F 45.22

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-메톡시아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.23 g (23.16 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 13a의 표제 화합물 16.5 g (23.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 15.1 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 28.50 H 2.84 N 4.15 F 47.89

실측치: C 28.79 H 2.96 N 4.09 F 47.53

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-메톡시아세트아미드, Gd 착물

실시예 13b의 표제 화합물 11.7 g (17.29 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.99 g (17.29 mmol), 염화리튬 1.46 g (34.58 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 10.89 g (17.29 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.46 g (21.6 mmol) 및 트리에틸아민 1.75 g (17.29 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 12.9 g (이론치의 59％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 34.32 H 3.64 N 8.24 F 27.14 Gd 13.21

실측치: C 34.59 H 3.69 N 8.18 F 26.98 Gd 13.14

실시예 14

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.94 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 22.3 g (이론치의 85％)

원소 분석:

계산치: C 41.24 H 3.94 N 3.32 F 38.24

실측치: C 41.37 H 3.99 N 3.27 F 38.11

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.40 g (24.86 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 14a의 표제 화합물 21 g (24.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 20.1 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 32.76 H 3.87 N 3.47 F 40.04

실측치: C 32.88 H 3.91 N 3.33 F 39.89

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 14b의 표제 화합물 11.4 g (14.08 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.62 g (14.08 mmol), 염화리튬 1.19 g (28.12 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG (실시예 1)) 8.87 g (14.08 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.63 g (17.6 mmol) 및 트리에틸아민 1.43 g (14.08 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 13.9 g (이론치의 71％)

수분 함량 (칼-피셔): 5.7％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89

실측치: C 36.57 H 4.22 N 7.44 F 24.29 Gd 11.77

실시예 15

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-메톡시에톡시)-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 1a의 표제 화합물 20 g (31.23 mmol), (2-메톡시에톡시)-아세트산 (알드리치) 4.19 g (31.23 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.59 g (31.23 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 8.05 g (39.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 17.5 g (이론치의 74％)

원소 분석:

계산치: C 39.70 H 3.33 N 3.70 F 42.70

실측치: C 40.01 H 3.42 N 3.66 F 42.54

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-메톡시에톡시)- 아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.17 g (22.47 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 15a의 표제 화합물 17 g (22.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 16.2 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 30.09 H 3.23 N 3.90 F 44.96

실측치: C 30.33 H 3.25 N 3.84 F 44.77

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(2-메톡시에톡시)-아세트아미드, Gd 착물

실시예 15b의 표제 화합물 11.5 g (16.07 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.85 g (16.07 mmol), 염화리튬 1.36 g (32.14 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 10.12 g (16.07 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.14 g (20.08 mmol) 및 트리에틸아민 1.63 g (16.07 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그 래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 14.2 g (이론치의 67％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.04 H 3.84 N 7.95 F 26.17 Gd 12.74

실측치: C 35.38 H 3.88 N 7.91 F 25.99 Gd 12.63

실시예 16

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,6H,6H-4-아자-퍼플루오로테트라데실아민

N-벤질옥시카르보닐-프로필렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 25.0 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)을 아세토니트릴 500 ml 중 메탄술폰산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에스테르 (문헌 [Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302]) 54.22 g (100 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 반응 용액으로부터 여과하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 왁스 40.7 g (이론치의 62％)

원소 분석:

계산치: C 38.55 H 2.93 N 4.28 F 49.36

실측치: C 38.73 H 2.89 N 4.17 F 49.11

b) N-[3-(벤질옥시카르보닐)-아미노프로필-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 16a의 표제 화합물 20 g (30.99 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.89 g (30.99 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.56 g (30.99 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.99 g (38.74 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 21.5 g (이론치의 81％)

원소 분석:

계산치: C 41.97 H 4.11 N 3.26 F 37.62

실측치: C 42.24 H 4.18 N 3.15 F 37.44

c) N-(3-아미노프로필)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 2.25 g (23.29 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 16b의 표제 화합물 20 g (23.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 19.2 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 33.67 H 4.05 N 3.41 F 39.36

실측치: C 33.94 H 4.09 N 3.27 F 39.11

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-3-아미노프로필}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 16c의 표제 화합물 11.3 g (13.80 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.59 g (13.80 mmol), 염화리튬 1.17 g (27.60 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 8.79 g (13.80 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.59 g (17.4 mmol) 및 트리에틸아민 1.40 g (13.80 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 12.9 g (이론치의 66％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.86 H 4.30 N 7.34 F 24.17 Gd 11.77

실측치: C 36.99 H 4.37 N 7.31 F 24.01 Gd 11.69

실시예 17

a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,6H,6H,7H,7H-5-아자-퍼플루오로펜타데실아민

N-벤질옥시카르보닐-부틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 26.67 g (120 mmol) 및 트리에틸아민 10.2 g (100 mmol)을 아세토니트릴 500 ml 중 메탄술폰산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에스테르 (문헌 [Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302]) 54.22 g (100 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 반응 용액으로부터 여과하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 왁스 39.6 g (이론치의 59％)

원소 분석:

계산치: C 39.53 H 3.17 N 4.19 F 48.32

실측치: C 39.74 H 3.21 N 4.17 F 48.17

b) N-[4-(벤질옥시카르보닐)-아미노부틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 17a의 표제 화합물 20 g (29.92 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.65 g (29.92 mmol) 및 N-히드록시숙신이미 드 3.44 g (29.92 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.71 g (37.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 26.0 g (이론치의 79％)

원소 분석:

계산치: C 42.67 H 4.27 N 3.21 F 37.01

실측치: C 42.85 H 4.30 N 3.16 F 36.87

c) N-(4-아미노부틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 4.0 g을 에탄올 500 ml 중 실시예 17b의 표제 화합물 20 g (22.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 17.0 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 37.41 H 4.23 N 3.79 F 43.73

실측치: C 37.59 H 4.29 N 3.74 F 43.61

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-4-아미노부틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플 루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 17c의 표제 화합물 10 g (13.54 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.56 g (13.54 mmol), 염화리튬 1.14 g (26.08 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 8.69 g (13.54 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.53 g (17.07 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 11.7 g (이론치의 60％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 37.36 H 4.40 N 7.26 F 23.92 Gd 11.65

실측치: C 37.51 H 4.44 N 7.22 F 23.84 Gd 11.59

실시예 18

a) N-[2-(벤질옥시카르보닐)-아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 10c의 표제 화합물 20 g (29.83 mmol), [2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트산 (알드리치) 5.32 g (29.83 mmol) 및 N-히드 록시숙신이미드 3.43 g (29.83 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.69 g (37.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 17.9 g (이론치의 72％)

원소 분석:

계산치: C 40.49 H 3.76 N 3.37 F 38.89

실측치: C 40.62 H 3.81 N 3.38 F 38.77

b) N-(2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, 메탄술폰산 염

메탄술폰산 1.98 g (20.50 mmol) 및 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 300 ml 중 실시예 18c의 표제 화합물 17.0 g (20.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 무색 고체 16.3 g (정량적)

원소 분석:

계산치: C 31.83 H 3.69 N 3.53 F 40.75

실측치: C 31.57 H 3.78 N 3.44 F 40.51

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸- 10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사-퍼플루오로도데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아세트아미드, Gd 착물

실시예 18d의 표제 화합물 14.75 g (18.30 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.11 g (18.30 mmol), 염화리튬 1.55 g (36.60 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 11.52 g (18.30 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.72 g (22.88 mmol) 및 트리에틸아민 1.85 g (18.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 17.6 g (이론치의 69％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.1％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.81 H 4.06 N 7.50 F 24.69 Gd 12.02

실측치: C 36.04 H 4.11 N 7.49 F 24.52 Gd 11.94

실시예 19

a) 1-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-6-아자-3-옥사퍼플루오로헥사데실아민

N-tert-부틸옥시카르보닐-3-옥사-펜틸렌디아민 (문헌 [Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 3004-3014]) 6.13 g (30 mmol) 및 트리에틸아민 2.55 g (25 mmol)을 아세토니트릴 150 ml 중 메탄술폰산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에스테르 (문헌 [Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302]) 13.56 g (25 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 반응 용액으로부터 여과하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 왁스 10.9 g (이론치의 67％)

원소 분석:

계산치: C 35.09 H 3.56 N 4.31 F 49.66

실측치: C 35.28 H 3.64 N 4.24 F 49.53

b) N-[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-3-옥사펜틸-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 19a의 표제 화합물 10 g (15.38 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 3.42 g (15.38 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.77 g (15.38 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 3.97 g (19.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메 탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 9.9 g (이론치의 75％)

원소 분석:

계산치: C 39.35 H 4.60 N 3.28 F 37.79

실측치: C 39.57 H 4.66 N 3.16 F 36.55

c) N-(5-아미노-3-옥사펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

트리플루오로아세트산 50 ml를 디클로로메탄 100 ml 중 실시예 19b의 표제 화합물 9.5 g (11.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1).

수율: 무색 고체 7.8 g (이론치의 93％)

원소 분석:

계산치: C 36.62 H 4.14 N 3.71 F 42.81

실측치: C 36.88 H 4.21 N 3.55 F 43.25

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-5-아미노-3-옥사펜틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 19c의 표제 화합물 7 g (9.28 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.07 g (9.28 mmol), 염화리튬 787 mg (18.56 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 5.84 g (9.28 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 2.39 g (11.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 8.8 g (이론치의 65％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51

실측치: C 37.04 H 4.39 N 7.15 F 23.57 Gd 11.47

실시예 20

a) 1-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-1H,1H,2H,3H,4H,4H,6H,6H,7H,7H-5-아자-[2,3-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔라닐)]-퍼플루오로펜타데실아민

N-tert-부틸옥시카르보닐-[2,3-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔라닐)]-부틸렌디아민 [N-tert-부틸옥시카르보닐-3-옥사-펜틸렌디아민 (문헌 [Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 3004-3014])의 제조와 유사하게 (5-아미노에틸-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일)-메틸아민 (ACROS)으로부터 제조됨] 7.81 g (30 mmol) 및 트 리에틸아민 2.55 g (25 mmol)을 아세토니트릴 150 ml 중 메탄술폰산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에스테르 (문헌 [Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302]) 13.56 g (25 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 반응 용액으로부터 여과하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1).

수율: 무색 왁스 12.5 g (이론치의 71％)

원소 분석:

계산치: C 37.40 H 3.85 N 3.97 F 45.72

실측치: C 37.66 H 3.94 N 3.88 F 45.61

b) N-{4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-[2,3-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔라닐)]-부틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

디메틸포름아미드 200 ml 중 실시예 20a의 표제 화합물 10 g (14.16 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 3.15 g (14.16 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.63 g (14.16 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 3.65 g (17.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메 탄올 20:1).

수율: 무색 점성 오일 8.9 g (이론치의 69％)

원소 분석:

계산치: C 40.89 H 4.76 N 3.08 F 35.47

실측치: C 40.97 H 4.85 N 3.00 F 35.37

c) N-(4-아미노-2,3-디히드록시부틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드

트리플루오로아세트산 50 ml를 디클로로메탄 100 ml 중 실시예 20b의 표제 화합물 8.2 g (9.00 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 10:1 → 2:1).

수율: 무색 고체 6.68 g (이론치의 96％)

원소 분석:

계산치: C 35.85 H 4.06 N 3.64 F 41.92

실측치: C 36.05 H 4.11 N 3.60 F 41.77

d) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-(4-아미노-2,3-디히드록시부틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 20c의 표제 화합물 6 g (7.79 mmol), N-히드록시숙신이미드 897 mg (7.79 mmol), 염화리튬 660 mg (15.58 mmol) 및 1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, Schering AG, (실시예 1)) 4.90 g (7.79 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시켰다. 10℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 2.01 g (9.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 6.9 g (이론치의 59％)

수분 함량 (칼-피셔): 7.7％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.50 H 4.30 N 7.09 F 23.37 Gd 11.38

실측치: C 36.71 H 4.35 N 7.02 F 23.41 Gd 11.29

실시예 21

a) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(부타노일-4-(R)-카르복실라토-4-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물 일나트륨 염 및 N-({1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(에타노-[2-(R)-카르복실라토에틸]-일)}-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물 일나트륨 염

실시예 14b의 표제 화합물 2.84 g (3.52 mmol), 트리에틸아민 448 mg (4.4 mmol) 및 2-(R)-2-[4,7,10-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]펜탄디카르복실산 모노펜타플루오로페닐 에스테르, Gd 착물 (WO 2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (실시예 9: EP-2104-15-Pfp)) 3.51 g (4.4 mmol)을 디메틸 술폭시드 50 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 356 mg (3.52 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 1000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음 동결-건조시켰다.

수율: 3:2의 위치이성질체 혼합물로서 무색 고체 2.03 g (이론치의 39％)

수분 함량 (칼-피셔): 9.2％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.72 H 3.97 N 6.25 F 24.01 Gd 11.69

실측치: C 36.01 H 4.06 N 6.29 F 23.89 Gd 11.46

실시예 22

a) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(부타노일-4-(R)-카르복실라토-4-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(1-O-α-d-만노피라노실)-아세트아미드, Gd 착물 일나트륨 염 및 N- ({1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(에타노-[2-(R)-카르복실라토에틸]-일)}-2-아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-(1-O-α-d-만노피라노실)-아세트아미드, Gd 착물 일나트륨 염

실시예 1c의 표제 화합물 2.83 g (3.44 mmol), 트리에틸아민 436 mg (4.3 mmol) 및 2-(R)-2-[4,7,10-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]펜탄 디카르복실산 모노펜타플루오로페닐 에스테르, Gd 착물 (WO 2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (실시예 9: EP-2104-15 Pfp)) 3.43 g (4.3 mmol)을 디메틸 술폭시드 50 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 348 mg (3.44 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 아세톤 1000 ml 중에 주입하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거한 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음 동결-건조시켰다.

수율: 3:2의 위치이성질체 혼합물로서 무색 고체 1.64 g (이론치의 32％)

수분 함량 (칼-피셔): 8.8％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 34.42 H 3.63 N 6.17 F 23.73 Gd 11.55

실측치: C 34.66 H 3.60 N 6.09 F 23.78 Gd 11.39

실시예 23

a) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸- 10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 삼나트륨 염

실시예 14c의 표제 화합물 10 g (7.13 mmol)을 물 100 ml와 이소프로판올 30 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 옥살산 2.25 g (24.96 mmol)과 혼합하고, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 pH가 10이 되도록 설정한 다음 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 7.39 g (이론치의 77％)

수분 함량 (칼-피셔): 8.2％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 38.94 H 4.49 N 7.95 F 26.18

실측치: C 39.03 H 4.44 N 7.98 F 25.89

b) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Dy 착물

실시예 23a의 표제 화합물 2.0 g (1.49 mmol)을 물 50 ml 및 아세트산 1 ml 중에 용해시키고, 디스프로슘 클로라이드 441 mg (1.64 mmol)과 혼합하고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 암모니아로 중화시키고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 1.78 g (이론치의 84％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.2％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.19 H 4.18 N 7.39 F 24.33 Dy 12.24

실측치: C 36.32 H 4.24 N 7.30 F 24.19 Dy 12.16

실시예 24

a) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Yb 착물

실시예 23a의 표제 화합물 2.0 g (1.49 mmol)을 물 50 ml 및 아세트산 1 ml 중에 용해시키고, 이테르븀 클로라이드 458 mg (1.64 mmol)과 혼합하고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 암모니아로 중화시키고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 1.84 g (이론치의 86％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 35.91 H 4.14 N 7.33 F 24.14 Yb 12.93

실측치: C 36.05 H 4.19 N 7.31 F 24.00 Yb 12.79

실시예 25

a) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Y 착물

실시예 23a의 표제 화합물 2.0 g (1.49 mmol)을 물 50 ml 및 아세트산 1 ml 중에 용해시키고, 이트륨 클로라이드 320 mg (1.64 mmol)과 혼합하고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 암모니아로 중화시키고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 1.56 g (이론치의 79％)

수분 함량 (칼-피셔): 5.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 38.32 H 4.42 N 7.82 F 25.76 Y 7.09

실측치: C 38.56 H 4.51 N 7.88 F 25.65 Y 6.98

실시예 26

a) 10-(5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

수산화나트륨 8.3 g (207.6 mmol)을 물 50 ml 중 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A) 12.0 g (34.6 mmol)에 첨가하였다. n-부탄올 50 ml/2-프로판올 50 ml 중 3-옥시라닐프로피온산 (문헌 [Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 10971-10979]) 5.02 g (43.25 mmol)으로 구성된 용액을 상기 용액에 적가하고, 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물 300 ml와 혼합하고, 3 N 염산으로 pH가 3이 되도록 설정하였다. 이어서, 각각 200 ml의 n-부탄올로 3회 추출하고, 합한 부탄올 상을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 13.6 g (이론치의 79％)

수분 함량 (칼-피셔): 10.4％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 51.34 H 7.26 N 12.60

실측치: C 51.63 H 7.05 N 12.44

b) 10-(5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물

실시예 26a의 표제 화합물 12.0 g (24.2 mmol)을 물 100 ml 및 아세트산 1 ml 중에 용해시키고, 가돌리늄 옥시드 4.39 g (12.1 mmol)과 혼합하고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 13.8 g (이론치의 89％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 38.12 H 4.88 N 9.36 Gd 26.26

실측치: C 38.26 H 4.89 N 9.21 Gd 26.09

c) N-{[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-4-히드록시-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

실시예 14b의 표제 화합물 2.84 g (3.52 mmol) 및 실시예 26b의 표제 화합물 3.38 g (5.28 mmol)을 메탄올 50 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 356 mg (3.52 mmol)과 혼합하고, 50℃의 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 증발시킨 다음 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 3.27 g (이론치의 66％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.9％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.70 H 4.31 N 6.42 F 24.67 Gd 12.01

실측치: C 36.77 H 4.38 N 6.33 F 24.59 Gd 11.96

실시예 27

a) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Gd 착물

디메틸포름아미드 100 ml 중 실시예 2b의 표제 화합물 12.14 g (10 mmol), {2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 2.22 g (10 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.15 g (10 mmol)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 2.58 g (12.5 mmol) 및 트리에틸아민 1.01 g (10 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 녹이고, 불용성 성분을 여과한 다음, 여과액을 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 8.2 g (이론치의 58％)

수분 함량 (칼-피셔): 6.2％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89

실측치: C 36.55 H 4.27 N 7.33 F 24.21 Gd 11.70

실시예 28

a) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, 삼나트륨 염

실시예 27a의 표제 화합물 10 g (7.11 mmol)을 물 100 ml와 이소프로판올 30 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 옥살산 2.25 g (24.96 mmol)과 혼합하고, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과한 다음 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 pH가 8이 되도록 설정한 다음 동결-건조시켰다.

수율: 무색 고체 8.64 g (이론치의 91％)

수분 함량 (칼-피셔): 7.5％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 38.94 H 4.49 N 7.95 F 26.18

실측치: C 38.88 H 4.40 N 7.65 F 25.77

b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-트리스-(카르복실라토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-퍼플루오로트리데실-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트아미드, Y 착물

실시예 28a의 표제 화합물 2.0 g (1.50 mmol)을 물 50 ml 및 아세트산 1 ml 중에 용해시키고, 이트륨 클로라이드 320 mg (1.64 mmol)과 혼합하고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 암모니아로 중화시키고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 크로마토그래피 (RP-18; 이동상 용매: 물/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.

수율: 무색 고체 1.43 g (이론치의 72％)

수분 함량 (칼-피셔): 5.0％

원소 분석 (무수 물질에 대함):

계산치: C 38.32 H 4.42 N 7.82 F 25.76 Y 7.09

실측치: C 38.48 H 4.55 N 7.75 F 25.66 Y 6.96

실시예 29: 완화도

함유된 실시예 1d, 5c, 14c 및 15c의 표제 물질의 가돌리늄 착물의 농도가 증가된 물 및 혈장 (소)의 완화 시간 T1 및 T2를 0.47 T에서의 NMR 펄스 분광계 (미니스펙(Minispec) PC 20)를 사용하여 40℃에서 측정하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.

실시예 30: 마우스에서 1회 정맥내 투여 후의 급성 독성 (예비적)

실시예 1d, 5c, 14c 및 15c의 표제 물질의 가돌리늄 착물을 마우스에 정맥내 투여한 후 (n = 3; 주사 속도: 2 ml/분), 급성 전신 상용성 (LD₅₀)을 사전에 측정하였다. 각 경우, 7일의 관찰 기간 동안 다수의 투여량을 조사하였다. 예상되는 급성 독성은 표 1에 나타냈다.

실시예 31: 래트에서 정맥내 투여 후의 배설

체중 kg 당 총 가돌리늄 50 μmol의 실시예 1d, 5c, 14c 및 15c의 표제 물질의 가돌리늄 착물을 래트에 정맥내 투여한 후 (n = 3), 소변 및 대변의 배설 매질에서뿐만 아니라 신체 (신체의 그밖의 부분)에서 원자 방출 분광계 (ICP-AES)를 사용하여 투여 후 14일까지의 비율로 금속 함량을 측정하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.

실시예 32: 래트에서 정맥내 투여 후의 혈장 반응속도론

체중 kg 당 총 가돌리늄 50 μmol의 실시예 1d, 5c, 14c 및 15c의 표제 물질의 가돌리늄 착물을 래트에 정맥내 투여한 후 (n = 3), 혈액 샘플을 다양한 시점 (접종 후 8시간 내지 24시간)에서 온목동맥에서 카테터를 통해 취하고, 원자 방출 분광계 (ICP-AES)를 사용하여 금속 함량을 측정하고, 전환 계수 (0.625)를 통해 혈장 수치로 전환시켰다. 소실 반감기를 혈장 농도로부터 특정 소프트웨어 (윈논린(WinNonlin))를 사용하여 계산하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.

실시예 33: VX2 -종양을 갖는 래빗에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 전이 및 원발성 종양의 가시화 ( MRT )

도 1 및 도 2의 그림은 체중 kg 당 50 μmol의 Gd의 실시예 1d의 표제 물질을 근육내 이식된 VX2 종양을 가진 래트에 정맥내 투여한 후 24시간까지의 조영전(precontrast) 장골림프절의 MR 영상을 보여준다. T₁-강조 터보-스핀-에코(turbo-spin-echo) 영상은 조영제의 투여 후 초기 시점에서 (접종 후 15 내지 60분) 건강한 림프절 조직에서의 강한 신호 증가를 예시한다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역은 전이로 진단되었고, 조직학적으로 확인되었다 (림프절 구획의 H/E 염색) (도 1).

투여 직후에는, 놀랄만큼 충분히, 원발성 종양 (특히 말초)에서의 명확한 증가가 또한 관찰될 수 있었다 (도 2). 나중에는 (접종 후 24시간) 이러한 증가가 또한 종양의 중심으로 퍼졌다.

실시예 34: 래빗에서 조영제를 정맥내 투여한 후 동맥경화성 플라크의 MRT 가시화

도 3의 그림은 체중 kg 당 50 μmol의 Gd의 실시예 1d 및 실시예 14c의 표제 물질을 와타나베(Watanabe) 래빗 (WHHL 래빗; 유전성 동맥경화증) 및 동맥경화증이 없는 대조군 동물 (화이트 뉴질랜드종(white New Zealanders))에 정맥내 투여한지 6 또는 24시간 후 대동맥의 MR 영상을 보여준다. T₁-강조 역전-회복-영상(Inversion-Recovery-Image) (IR-TFL, TR/TE/TI = 300/4.0/120 ms, α20°)은 WHHL 래빗의 동맥경화성 플라크에서의 강한 신호 증가를 예시하지만, 베이스라인 영상 또는 건강한 대조군 동물의 혈관벽에서는 그러한 증가가 없다. 특히 대동맥활 및 혈관 통로에서의 플라크의 국소화는 수단(Sudan)-3 염색을 사용하여 확인되었다. 이러한 시험으로, 동맥경화성 플라크용 마커로서의 본 발명에 따른 화합물의 적합성을 보여줄 수 있다.

실시예 35: 래트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 염증 환부 및 괴사 부분의 MRT 가시화

예로써, 도 4의 그림은 체중 kg 당 50 μmol의 Gd의 실시예 14c의 표제 물질을 래트에 정맥내 투여한 후 여러 시점에서의 염증성 근육 환부 및 괴사 부분의 MR 영상을 보여준다. 염증/괴사는 로즈 벵갈(Rose Bengal)의 정맥내 투여 (20 mg/kg; 조영제의 투여 24시간 전) 및 20분 뒤의 크세논 램프를 사용한 방사선에 의해 유도되었다. T₁-강조 터보-스핀-에코 영상 (1.5 T; sequence: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8.7 ms)은 초기에 (접종 후 60분 이하) 염증적으로 변경된 조직에서의 강한 신호 증가뿐만 아니라 접종 후 24시간에서 중앙 괴사에서의 지연된 신호 증가를 예시한다.

실시예 36: 래트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절의 MRT 가시화

예로써, 도 5의 그림은 체중 kg 당 50 μmol의 Gd의 실시예 5c의 표제 물질, 실시예 14c의 표제 물질 및 실시예 15c의 표제 물질을 래트에 정맥내 투여한 후 여러 시점에서의 오금림프절의 MR 영상을 보여준다. T₁-강조 터보-스핀-에코 영상 (1.5 T; sequence: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8.7 ms)은 초기에서 (접종 후 60분 이하) 기능적 림프절 조직에서의 강한 신호 증가를 예시한다.

Claims (22)

1. 하기 화학식 I의, 질소-함유 연결기 구조를 갖는 퍼플루오로알킬-함유 착물:

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   R은 1-OH를 통해 결합된 단당류 또는 올리고당류 라디칼을 나타내고, 이 경우에 Q는

   

   (여기서, n"은 1 내지 5의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, δ은 연결기 L에 대한 결합 부위를 나타내고, ε은 라디칼 R에 대한 결합 부위를 나타냄)로부터 선택되는 기의 의미를 가지거나; 또는

   R은

   ㆍ R¹이 수소 원자를 의미하거나 또는 원자 번호 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물을 의미하고, 라디칼 R², R³, R⁴, U 및 U¹이 하기 제시된 의미를 갖는 화학식 II 내지 V의 착물 K, 또는

   ㆍ -CO-, -NR⁷- (여기서, R⁷은 H 또는 C₁-C₄-알킬을 의미함) 또는 직접 결합을 통해 연결기 L에 결합되고, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 임의로 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NHCO기, 1 내지 5개의 -CONH기, 1 또는 2개의 황 원자, 1 내지 5개의 -NH기, 또는 1 또는 2개의 페닐렌기 (1 또는 2개의 -OH기, 1 또는 2개의 -NH₂기, 1 또는 2개의 -COOH기, 또는 1 또는 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환될 수 있음)가 개재되고, 임의로 1 내지 10개의 -OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 또는 2개의 -SO₃H기, 1 내지 5개의 -NH₂기, 또는 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의해 치환된 1 내지 30개의 C 원자를 갖는 탄소 쇄

   로부터 선택되는 극성 라디칼을 의미하고, 이 경우 Q는 직접 결합의 의미를 가지고,

   R_f는 화학식 -C_nF_2nE (여기서, E는 말단 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)를 갖는 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄이고,

   K는 하기 화학식 II의 금속 착물:

   <화학식 II>

   

   [식 중,

   R¹은 수소 원자를 의미하거나 또는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물을 의미하되, 단, 2개 이상의 R¹은 금속 이온 등가물을 나타내고,

   R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇-알킬, 벤질, 페닐, -CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃을 나타내고,

   U는 -C₆H₄-O-CH₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω, 페닐렌기, -CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, -C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω, 또는 C₁-C₁₂-알킬렌 또는 -(CH₂)_7-12-C₆H₄-O기 (하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기, 또는 1 내지 3개의 -CONH기가 임의로 개재되고/거나 1 내지 3개의 -(CH₂)_0-5COOH기에 의해 치환됨)를 나타내고, 여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄], 또는

   하기 화학식 III의 금속 착물:

   <화학식 III>

   

   [식 중,

   R¹은 상기 언급된 의미를 가지고,

   R⁴는 수소를 나타내거나 또는 R¹에서 언급된 금속 이온 등가물을 나타내고,

   U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω- 또는 기 -(CH₂)_p- (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미하고, p는 1 내지 4의 정수임)를 나타냄], 또는

   하기 화학식 IV의 금속 착물:

   <화학식 IV>

   

   [식 중, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

   하기 화학식 VA 또는 VB의 금속 착물:

   <화학식 VA>

   

   <화학식 VB>

   

   [식 중, R¹은 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

   하기 화학식 VI의 금속 착물:

   <화학식 VI>

   

   [식 중, R¹은 상기 언급된 의미를 가짐], 또는

   하기 화학식 VII의 금속 착물:

   <화학식 VII>

   

   [식 중, R¹ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가지고, 여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함], 또는

   하기 화학식 VIII의 금속 착물:

   <화학식 VIII>

   

   [식 중,

   R¹은 상기 언급된 의미를 가지고,

   U²는 이미노, 페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌이미노, 아미드, 히드라지드, 카르보닐, 에스테르기, 산소, 황 및/또는 질소 원자(들)을 임의로 함유하고, 히드록시, 메르캅토, 옥소, 티옥소, 카르복시, 카르복시알킬, 에스테르 및/또는 아미노기(들)에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타냄]을 나타내고,

   라디칼 K에 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및/또는 무기 염기의 염 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드로서 존재할 수 있고,

   L은 하기 라디칼 IXa 내지 IXc로부터 선택되는 라디칼을 나타내고,

   <화학식 IXa>

   

   <화학식 IXb>

   

   <화학식 IXc>

   

   [식 중,

   n' 및 m'은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내되, m' + n' ≥ 1이고,

   R⁸ 및 R^8'은 서로 독립적으로 -H 또는 -OH (m' + n' > 1)이고, 각각의 기 -(CR⁸R^8')-은 동일하거나 상이할 수 있고,

   W는 직접 결합 또는 -O-이거나, 또는 1 내지 4개의 히드록시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐렌기이고,

   q'는 1, 2, 3 또는 4이고,

   α는 착물 K에 대한 L의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 Q에 대한 L의 결합 부위이고, γ는 라디칼 X에 대한 L의 결합 부위를 나타냄]

   X는 하기 화학식 X의 기를 나타낸다:

   <화학식 X>

   

   [식 중,

   Y는 직접 결합, 기 -CO- 또는 기 NR⁶을 의미하고,

   여기서, R⁶은 -H를 나타내거나, 또는 1 내지 4개의 O 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기, 1 내지 3개의 -CONH기, 1 또는 2개의 -SO₂기, 1 또는 2개의 황 원자, 1 내지 3개의 -NH기, 또는 1 또는 2개의 페닐렌기 (1 또는 2개의 -OH기, 1 또는 2개의 -NH₂기, 1 또는 2개의 -COOH기, 또는 1 또는 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환될 수 있음)가 개재될 수 있고, 임의로 1 내지 10개의 -OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 또는 2개의 -SO₃H기, 1 내지 5개의 NH₂기, 또는 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의해 치환된 직쇄 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C₁-C₁₅ 탄소 쇄를 나타내고,

   G는 -O- 또는 -SO₂-를 의미하고,

   s 및 s'는 서로 독립적으로 1 또는 2를 의미하고,

   t는 0 또는 1을 의미하고,

   ρ는 L에 대한 X의 결합 부위를 나타내고,

   ξ는 R_f에 대한 X의 결합 부위를 나타냄].
2. 제1항에 있어서, 금속 이온 등가물 R¹이 원자 번호 21-29, 39, 42, 44 또는 57-83의 원소인 것을 특징으로 하는 금속 착물.
3. 제1항에 있어서, 금속 이온 등가물 R¹이 원자 번호 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 또는 77의 원소인 금속 착물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 단당류 라디칼 또는 이의 데옥시 화합물, 바람직하게는, 글루코스, 만노스 또는 갈 락토스를 나타내는 금속 착물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이

   

   및

   화학식 II의 착물로부터 선택되는 라디칼이며, 여기서, R¹, R², R³ 및 U는 제1항에서와 같이 정의되고, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9인 금속 착물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, K가 화학식 II의 금속 착물을 나타내는 금속 착물.
7. 제6항에 있어서, R² 및 R³이 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄-알킬을 의미하는 금속 착물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 -C_nF_2nE에서 E가 불소 원자를 의미하는 금속 착물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 L이 리신 라디칼 (Vc)를 나타내는 금속 착물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 L이 디아민 라디칼 (Va) 또는 (Vb)를 나타내는 금속 착물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 착물 K에서 U가 -CH₂- 또는 -C₆H₄-O-CH₂-ω (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내는 금속 착물.
12. NMR 및 x-선 진단용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
13. 경색증 및 괴사 영상용 조영제의 제조를 위한 제12항에 따른 금속 착물의 용도.
14. 방사선진단 및 방사선요법용 조영제의 제조를 위한 제3항에 따른 금속 착물의 용도.
15. 림프계에서의 변화의 진단에 대한 림프조영술용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
16. 염증성 질환의 진단용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
17. 동맥경화성 플라크의 가시화용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
18. 심혈관 질환의 진단용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
19. 종양 영상용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
20. 혈액풀 영상(blood-pool imaging)용 조영제의 제조를 위한 제2항에 따른 금속 착물의 용도.
21. 하나 이상의 생리학적으로 상용가능한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로 생약학에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유하는 제약 제제.
22. 화학식 IIa의 카르복실산, 화학식 IIIa의 카르복실산, 화학식 IVa의 카르복실산, 화학식 Va 또는 Vb의 카르복실산, 화학식 VIa의 카르복실산, 화학식 VIIa의 카르복실산 또는 화학식 VIIIa의 카르복실산을 임의로 활성화된 형태로 화학식 XI의 아민과 커플링 반응으로 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 임의로 후속적으로 제거하여 화학식 I의 금속 착물을 형성하거나, 또는 R⁵가 보호기의 의미를 가지는 경우, 후속 단계에서 당업계에 공지된 방식으로 보호기를 절단한 후, 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하는, 화학식 I의 질소-함유 연결기 구조를 갖는 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물의 제조 방법.

    <화학식 I>

    

    (식 중, K는 제1항에 따른 화학식 II 내지 IV의 금속 착물의 의미이고, L, Q, X, R 및 R_f는 제1항에 따른 의미임)

    <화학식 IIa>

    

    (식 중, R⁵는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기를 의미하고, R², R³ 및 U는 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 IIIa>

    

    (식 중, R⁴, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 IVa>

    

    (식 중, R⁵ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 Va>

    

    <화학식 Vb>

    

    (식 중, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 VIa>

    

    (식 중, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 VIIa>

    

    (식 중, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

    <화학식 VIIIa>

    

    (식 중, R⁵는 상기 언급된 의미를 가지고, U²는 제1항에서와 같이 정의됨)

    <화학식 XI>

    

    (식 중, L, R, R_f, Q 및 X는 상기 언급된 의미를 가짐)

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