DE19744004C1 - Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging - Google Patents
Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-ImagingInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand, d. h. die Verwendung von Metallkomplexen, die eine
Plasmaproteinbindung von mindestens 10% aufweisen, als bildgebende
Diagnostika zur Lokalisation eines Infarktes oder einer Nekrose infolge der
persistierenden Anreicherung der Substanzen im Infarkt oder Nekroseareal.
Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein
wichtiger Bereich in der Medizin. So resultiert der Myokardinfarkt nicht sofort in
einem unwiederbringlich funktionsuntüchtigen Gewebe, sondern leitet einen
dynamischen Prozeß ein, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis
Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf
voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die
Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in
denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom
Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits
bestehende Infarkt, umfaßt die Stabilisierung des Bereiches, in dem
Faserbildung (Fibrose) als Heilprozeß erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte
Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe
ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung
statt.
Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die
aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten diagnostizierbar
macht. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender
Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt definitiv
verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von
dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab.
Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben,
besonders im Hirn.
Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose,
dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den
Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen
können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien,
Sauerstoffdefizit oder durch Strahlung. Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von
Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen.
Bekannt ist, daß Infarkt und Nekrose durch gegen intrazellulär vorkommende
Biomoleküle gerichtete Antikörper und durch Porphyrine, Metalloporphyrine und
deren Derivate dargestellt werden können. Antikörper und Porphyrine sind
jedoch nur mit großem Aufwand herzustellen und in Handhabung und
Verträglichkeit in mehrerer Hinsicht problematisch.
Es konnte nun gezeigt werden, daß überraschenderweise Metallkomplexe, die
eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10% aufweisen, als bildgebende
Diagnostika zur Lokalisation infarktbedingter oder anderweitig verursachter
Nekrose, geeignet sind. Dabei besteht der wesentliche Vorteil in einer
persistierenden positiven (hellen Anfärbung der nekrotischen Areale bei
geringem bis fehlendem Signalenhancement der Umgebung). Nicht
proteingebundene, ansonsten vergleichbare Komplexe führen nur kurzfristig zu
einem Signalenhancement gut perfundierter Gewebe, wobei minderperfundierte
- auch vitale - Gewebe ausgespart bleiben. Die Durchblutung von Geweben
kann auch mittels T2 oder T2-Stern (Suszeptibilitäts-)Effekten nachgewiesen
werden, unterscheidet jedoch nicht vitales von nekrotischem Gewebe.
Die Plasmaproteinbindung wird, wie dem Fachmann geläufig, durch
Gleichgewichtsdialyse bestimmt.
Bevorzugt geeignet sind Metallkomplexe, die eine Plasmaproteinbindung von
mindestens 50%, besonders bevorzugt von mindestens 80% aufweisen. Die
erfindungsgemäßen Metallkomplexe weisen ein Molekulargewicht von
mindestens 350 Da, bevorzugt mindestens 400 Da, auf.
Sie besitzen eine T1-Relaxivität von mindestens 2,0 [s-1 mM-1], gemessen bei
37°C und 20 MHz in Plasma (s. z. B. Chem. Rev. 1987, 87, 901). Ihre
Stabilitätskonstante beträgt mindestens 1015(logK = 15).
Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe sind Metallderivate von z. B.
Polyaminopolycarbonsäuren, Polyaminopolyphosphonsäuren, Porphyrinen,
Texaphyrinen, Sapphyrinen, Peptiden und deren Derivate, wie sie z. B. in
US 5,403,576, EP 452 392, US 5,512,294, WO 95/09848, WO 95/32741, US 5,562,894, US 5,407,657, US 5,463,030, JP 05186372, WO 93/16375, DE 43 02 287, DE 40 11 684, DE 38 34 704, WO 97/26017, WO 95/28179, WO 89/05802, US 4,899,755, US 5,250,285, WO 91 /03200, EP 0722739, EP 165716, US 5,480,990, WO 95/31219, US 5,466,438, WO 95/31444, WO 95/09161, JP 05186372, WO 94/03593, WO 97/30733, GB 8903023, WO 94/27644, EP 391 766, US 5,536,491, US 5,462,725, EP 425571, WO 95/32004, US 5,370,860, WO 94/10182, US 5,277,895, EP 413405, EP 352218, EP 405704, EP 292689, EP 230893, US 5,318,771, US 5,422,096, US 5,527522, WO 93/03351, WO 96123526, WO 95/28392, EP 540075, WO 95/32192, US 5,358,704, WO 92/11232, WO 95/15319, US 5,453,264 EP 661279, WO 97/30734, DE 44 05 140, US 4,880,008
beschrieben sind.
US 5,403,576, EP 452 392, US 5,512,294, WO 95/09848, WO 95/32741, US 5,562,894, US 5,407,657, US 5,463,030, JP 05186372, WO 93/16375, DE 43 02 287, DE 40 11 684, DE 38 34 704, WO 97/26017, WO 95/28179, WO 89/05802, US 4,899,755, US 5,250,285, WO 91 /03200, EP 0722739, EP 165716, US 5,480,990, WO 95/31219, US 5,466,438, WO 95/31444, WO 95/09161, JP 05186372, WO 94/03593, WO 97/30733, GB 8903023, WO 94/27644, EP 391 766, US 5,536,491, US 5,462,725, EP 425571, WO 95/32004, US 5,370,860, WO 94/10182, US 5,277,895, EP 413405, EP 352218, EP 405704, EP 292689, EP 230893, US 5,318,771, US 5,422,096, US 5,527522, WO 93/03351, WO 96123526, WO 95/28392, EP 540075, WO 95/32192, US 5,358,704, WO 92/11232, WO 95/15319, US 5,453,264 EP 661279, WO 97/30734, DE 44 05 140, US 4,880,008
beschrieben sind.
Werden die erfindungsgemäßen Metallkomplexe für die NMR-Diagnostik
verwendet, so muß das Metall paramagnetisch sein. Dieses kann ein Element
aus der Reihe der Übergangsmetalle oder der Lanthaniden sein. Geeignete
Ionen umfassen diejenigen der Elemente Eisen, Mangan, Gadolinium und
Dysprosium.
Werden die erfindungsgemäßen Metallkomplexe für die Radiodiagnostik
verwendet, so muß das Metall radioaktiv sein. Dieses kann ein Isotop aus der
Reihe der Elemente Tc, In, Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd, und Eu
sein.
Als geeignete Chelatoren seien beispielhaft genannt:
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure (Ligand von Eovist®), EP 405704
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, EP 405704
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, WO 95/28179
2,5,8,11-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetraazabicyclo[10,4,0]-hexadecan, US 5,358,704
2,5,12,15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,12,15-tetraazatricyclo[10,4,0,06,11]- icosan, US 5,358,704
10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctyfsulfonyl-piperazin-1-yl}- pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 16,16,17,17,17,-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1-yl]-3- benzyloxypropionsäure, WO 89/05802
2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, EP 230893
DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2,2,2]-octan-1-carbonsäure, Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM, April 1997.
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-325), WO 96/23526.
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-323), WO 96/23526.
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure (Ligand von Eovist®), EP 405704
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, EP 405704
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, WO 95/28179
2,5,8,11-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetraazabicyclo[10,4,0]-hexadecan, US 5,358,704
2,5,12,15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,12,15-tetraazatricyclo[10,4,0,06,11]- icosan, US 5,358,704
10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctyfsulfonyl-piperazin-1-yl}- pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 16,16,17,17,17,-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, WO 97/26017
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1-yl]-3- benzyloxypropionsäure, WO 89/05802
2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure, EP 230893
DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2,2,2]-octan-1-carbonsäure, Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM, April 1997.
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-325), WO 96/23526.
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-323), WO 96/23526.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise,
indem man die entsprechenden Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter
Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspen
diert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls
sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche
Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder
schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder
die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Kom
plexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid
oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke
Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder
physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in
der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-cellulose, Lactose,
Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®,
Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel
ätherischen Ölen] gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der
Komplexe herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet
werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen
Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden
Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange
durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet
werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der
Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine
Reinigung des isolierten Komplexes.
Die pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 µMol-1 Mol/l des
Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg dosiert.
Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die Komplexver
bindungen kommen zur Anwendung
- 1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58- 70;
- 2. für die Radiodiagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77.
Die Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als
Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu
geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der
Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner
Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die
notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen
zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den
nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der Mittel erlaubt es,
hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des
Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die
Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die Mittel nicht nur eine
hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-
vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen
gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrast
mittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im allgemeinen werden die Mittel für die Anwendung als NMR-Diagnostika in
Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-0,5 mMol/kg, dosiert.
Die Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der
guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als
Radiodiagnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung
werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca
Raton, Florida, beschrieben.
Bei der in-vivo-Applikation der Mittel können diese zusammen mit einem
geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer
Kochsalzlösung oder zusammen mit einem Protein wie zum Beispiel Human
Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der
Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der
bildgebenden Methode.
Die Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i. v., appliziert. Sie
können auch - wie bereits erörtert - intravasal oder interstitiell/intrakutan
appliziert werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstands:
Das Enhancement im MRI Experiment wurde nach einmaliger intravenöser
Applikation der Substanz Eovist® an Tieren mit experimentell erzeugten
Nieren-Nekrosen bzw. -Infarkten untersucht. Plasmaproteinbindung: 10%
(Europ. Workshop on Magn. Reson. in Medicine, Santiago de Compostela,
Spanien, 28.-30.9.1994)
Die Induktion der Niereninfarkte erfolgte an narkotisierten (Rompun®/
Ketavet®, i. p.) Ratten (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 200 g Körpergewicht)
durch Okklusion eines (caudalen) Astes der linken Nierenarterie. Die
Kontrastmittelapplikation (Dosis: 300 bzw. 500 µmol Gd/kg Körpergewicht)
erfolgte ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden vor und bis 24 h
nach Kontrastmittel-Applikation MR-tomographisch (SISCO SIS 85, 2 Tesla;
SE-Sequenz, TR: 400 ms, TE: 15 ms, nt = 4, ni = 128, FOV: 12 . 7 cm, SD ≈ 3 mm,
je 1 Schicht axial bzw. coronar) untersucht.
Nach Abschluß der MRI-Experimente wurden die narkotisierten Tiere durch
Entbluten (via V. cava) getötet und beide Nieren präpariert. Zur Verifizierung
des Infarktes (Größe und Lage) wurde die linke (infarzierte) Niere entnommen,
in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT ("Vital-") Färbung
durchgeführt.
Vor Kontrastmittelapplikation war keine Unterscheidung zwischen vitalen und
avitalen (infarzierten) Arealen in der (linken, behandelten) Niere möglich (s.
Abb. 1a, 2a).
Direkt nach Substanzapplikation stellte sich der nicht-perfundierte Anteil der
Niere jeweils als hypointenses Areal dar (s. Abb. 1b, 2b). Ab ca. 15-30 min
p. i. stieg die Signalintensität im nicht-perfundierten Areal etwas an bzw. die
Größe des abgegrenzten (signalarmen) Areals nahm ab (→ langsame Diffusion
in die Nekrose). In der späten Phase (ca. 4-6 h p. i.) war bei allen untersuchten
Tieren ein deutlicher Signalanstieg (Enhancement) im nekrotischen Areal der
Niere festzustellen (s. Abb. 1c, 2c). Die Abgrenzung des nekrotischen
Areals im MRI-Experiment korrelierte sehr gut mit den Ergebnissen der
histologischen "Vital"-Färbung.
Claims (9)
1. Verwendung von paramagnetischen oder radioaktiven Metallkomplexen, die
eine Plasmaproteinbindung von mindestens 10% aufweisen, als
bildgebende NMR- oder Radio-Diagnostika zur Lokalisation eines Infarktes
oder einer Nekrose mittels anhaltender positiver Darstellung.
2. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese eine Proteinbindung von mindestens 50%
aufweisen.
3. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese eine Proteinbindung von mindestens 80%
aufweisen.
4. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese ein Molekulargewicht größer als 350 Da
aufweisen.
5. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese eine Relaxivität größer 2,0 [s-1 mM-1] bei 20
MHz und 37°C in Plasma aufweisen.
6. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese eine Stabilitätskonstante von mindestens 1015
(logK = 15) aufweisen.
7. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese als paramagnetisches Metall Eisen, Mangan,
Gadolinium oder Dysprosium enthalten.
8. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese als radioaktives Metallisotop Tc-99m, In, Rh,
Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd oder Eu enthalten.
9. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß deren Liganden ausgewählt werden aus
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure (Ligand von Eovist ®),
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure,
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure,
2,5,8,11-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetraazabicyclo[10,4,0]- hexadecan,
2,5,12,15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,12,15-tetraazatricyclo[10,4,0,06,11] icosan,
10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin-1-yl}- pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15,16,16,17,17,17,-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1-yl]-3- benzyloxypropionsäure,
2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundcan-1,11- dicarbonsäure,
DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2,2,2]-octan-1-carbonsäure,
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-325),
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-323).
2-(4-Ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure (Ligand von Eovist ®),
2-(4-Benzyloxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure,
2-(4-Butylbenzyl)-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecan-1,11- dicarbonsäure,
2,5,8,11-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetraazabicyclo[10,4,0]- hexadecan,
2,5,12,15-Tetrakis(carboxymethyl)-2,5,12,15-tetraazatricyclo[10,4,0,06,11] icosan,
10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin-1-yl}- pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15,16,16,17,17,17,-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tris(carboxymethyl)-cyclododecan-1-yl]-3- benzyloxypropionsäure,
2-Benzyloxymethyl-3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundcan-1,11- dicarbonsäure,
DTPA-Lys-Asp-Asp-4-pentylbicyclo[2,2,2]-octan-1-carbonsäure,
4-[Hydroxymethyl-(4,4-diphenyl)cyclohexyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-325),
4-[Hydroxymethyl-(10-phenyl)-decyloxy-phosphorsäurediester]-3,6,9- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure (MS-323).
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