KR101451446B1 - 퍼플루오르화 ｐｅｇ기를 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 - Google Patents

퍼플루오르화 ｐｅｇ기를 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 청구의 범위에서 특성화된 청구 사항, 즉 퍼플루오르화 PEG기를 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 그의 NMR 및 진단방사선학, 방사선진단, 및 방사선요법에서의, 또한 MRI 림프조영술에서의 용도에 관한 것이다.
퍼플루오르화 PEG, 금속 킬레이트, NMR, 진단방사선학, 방사선진단, 방사선요법, MRI 림프조영술, 조영제

Description

퍼플루오르화 ＰＥＧ기를 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 {METAL CHELATES HAVING A PERFLUORINATED PEG GROUP, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND USE THEREOF}
본 발명은, 청구의 범위에서 특성화된 사항, 즉 퍼플루오르화 PEG 라디칼을 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 그의 NMR 및 X선 진단, 방사선진단 및 방사선요법에서의, 또한 MRI 림프조영술에서의 용도에 관한 것이다. 퍼플루오르화 PEG 라디칼을 갖는 금속 킬레이트는, 다양한 생리학적 및 병태생리학적 구조의 확인을 위해, 또한 그에 따른 진단 정보, 즉 질병의 위치 및 정도의 개선을 위해, 표적 요법에 대한 선택 및 결과 평가를 위해, 또한 예방을 위해 자기 공명 단층촬영술 (MRT)에서 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 림프조영술, 종양 진단 및 경색증 및 괴사 영상화에 매우 특히 적합하고, 우수한 허용성(tolerability)을 특징으로 한다.
핵 자기 공명 분야에서는, 영상화 분야에서 사용될 수 있는 일부 플루오르-함유 화합물이 공지되어 있다. 그러나, 통상적으로 이러한 화합물은 단지 플루오르-19 영상화에 사용하기 위한 것으로 제안되었고, 이는 이러한 용도에만 적합하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제4,639,364호 (Mallinckrodt), DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), WO 93/07907 (Mallinckrodt), US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center), EP 307863 (Air Products), US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) 및 WO 94/22368 (Molecular Biosystems)에 개시되어 있다.
영상화에 사용될 수 있는 추가의 플루오르-화합물은, US 5,362,478 (VIVORX), US 특허 제4,586,511호, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 (Molecular Biosystems) 및 WO 94/22368 (Molecular Biosystems), EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha), EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) 및 DE 4317588 (Schering)에 개시되어 있다.
원소 플루오르 및 요오드를 함유하는 화합물에서는 2개의 핵 사이에 상호작용이 일어나지 않지만, 플루오르 및 상자기성 중심 (자유 라디칼, 금속 이온)을 함유하는 화합물에서는 강한 상호작용이 일어나고, 이는 플루오르 핵의 이완 시간의 감소에서 나타난다. 이러한 효과의 크기는 금속 이온의 홀 전자 수 (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+)에 따라, 또한 상자기성 이온과 19F 원자 사이의 거리에 따라 달라진다.
금속 이온의 홀 전자가 보다 많이 존재하고 이들이 플루오르에 보다 가까울수록, 플루오르 핵의 이완 시간 감소가 보다 커진다.
상자기성 이온으로부터의 거리에 대한 함수로서의 이완 시간의 감소는 홀수의 스핀 수를 갖는 모든 핵에서, 또한 이에 따라 양성자에서 그 자체가 두드러지도록 하고, 따라서 가돌리늄 화합물이 자기 공명 단층촬영술에서 조영제로서 폭넓게 사용된다 (마그네비스트(Magnevist)®, 프로핸스(Prohance)®, 옴니스캔(Omniscan)®, 도타렘(Dotarem)®).
그러나, 1H MR 영상 (1H MRI)에서는, 플루오르 핵의 이완 시간이 아닌, 양성자, 특히 물의 양성자의 이완 시간 (T1 또는 T2)이 측정되고, 이것이 영상화에 사용된다. 이완 시간 감소의 정량적 척도는 이완율 [L/mmol·s]이다. 이완 시간의 감소를 위해서는, 상자기성 이온의 완전성이 성공적으로 이용된다. 일부 시판용 제제의 이완율을 하기 표에 기재하였다.
Figure 112009029186863-pct00001
이들 화합물에서는, 양성자와 가돌리늄 이온 사이의 상호작용만이 일어난다. 따라서, 물에서의 이들 조영제의 경우, 약 4 [L/mmol·s]의 이완율이 나타난다.
따라서, 플루오르 핵의 감소된 이완 시간이 이용되는 플루오르-19 영상화를 위한 플루오르 화합물, 및 물의 양성자의 이완 시간이 측정되는 비-플루오르-함유 화합물 둘 다 MR 영상화에 성공적으로 이용된다.
상자기성 조영제로의 퍼플루오로카본-함유 라디칼의 도입, 즉 양성자 영상화에 사용되었던 화합물과 지금까지 단지 플루오르-영상화 화합물에 적합한 것으로 공지되었던 특성의 조합에 따라, 놀랍게도 물의 양성자에 대한 이완율이 또한 급속 히 증가한다. 이는 상기 표에서의 일부 시판품에 대해 이미 기재되었던 3.5 내지 3.8 [L/mmol·s]의 값에 비해 10 내지 50 [L/mmol·s]의 값을 달성한다.
퍼플루오로알킬-함유 금속 착물은 DE 196 03 033.1, WO 99/01161, DE 19914101, DE 10040381, DE 10040858로부터 이미 공지되었다. 그러나, 이들 화합물은 허용성이 통상적으로 부적절하기 때문에 모든 용도에서 만족스럽게 사용될 수 없다. 따라서, 진단 방법의 비-침해적 특징을 유지하기 위해, 우수한 영상화 특성을 가지면서 동시에 탁월하게 허용가능한 MRT 조영제에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 이는, 예를 들어 원격 전이를 포함하는 종양이 진단되어야 하고, 따라서 전신에 걸친 조영제의 분포가 달성되어야 하는 경우에 중요하다.
악성 종양은 국소적 림프절에서 증가된 정도로 전이되고, 또한 여러 림프절 위치가 관여될 수 있다. 따라서, 림프절 전이는 악성 종양을 갖는 모든 환자의 대략 50 내지 69％에서 발견된다 (문헌 [Elke, Lymphographie [Lymphography], in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik and Praxis [Radiological Diagnosis in the Clinic and Practice], Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, 1984]). 림프절에 대한 전이 공격의 진단은 악성 질환의 요법 및 예후에 있어 매우 중요하다. 현대의 영상화 방법 (CT, US 및 MRI) 이용시, 악성 종양의 림프형성 콜로니는, 통상적으로 림프절의 크기만이 진단 기준으로서 이용될 수 있기 때문에 단지 부적절하게 인식된다. 따라서, 비-확장된 림프절 (< 2 cm)에서의 작은 전이는 악성 공격 없이는 림프절 과다형성과 구별될 수 없다 (문헌 [Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroeßerung und Lymphknotenmetastasen am Hals [Sonography and Magnetic Resonance Tomography: differential diagnosis of reactive lymph node enlargement and lymph node metastases in the neck], Radiol. diagn. 33:158, 1992]).
특정 조영제의 사용시 전이 공격을 갖는 림프절과 과다형성 림프절이 구별될 수 있는 것이 바람직하다.
단지 몇몇 림프 배출 위치를 확인할 수 있는 직접적 X선 림프조영술 (유성 조영제 현탁액을 제조된 림프관 내에 주입)은 단지 드물게 이용되는 침해적 방법으로서 공지되어 있다.
실험적으로, 간질 투여 후 림프 배출을 관찰할 수 있도록 하기 위해 형광-표지된 덱스트란이 동물 실험에 사용되기도 한다. 따라서, 간질/피내 투여 후 림프 통로 및 림프절의 확인을 위한 모든 통상적인 마커는 이들이 미립자의 특성을 갖는 물질 ("미립자", 예를 들어 에멀젼 및 나노결정 현탁액) 또는 대형 중합체라는 것이 공통적이다 (또한 WO 90/14846 참조). 그러나, 지금까지 기재된 제제는, 부적절한 진단 효율을 초래하는 이들의 불충분한 국소적 및 전신적 허용성 및 이들의 낮은 림프 접근성으로 인해 간접적 림프조영술에 대한 최적성을 여전히 제공하지 못한다.
림프절의 확인이 암 환자에 있어 전이 공격의 조기 인식을 위해 핵심적 중요성을 가짐에 따라, 매우 우수한 허용성을 특징으로 하는, 림프계에서의 상응하는 변화를 진단하기 위한 림프-특이적 조영제 제조에 대한 큰 필요성이 존재한다. 본 발명의 의미 내에서 림프계는 림프절 및 림프관 둘 다를 포함한다. 따라서, 본 발명의 물질은 림프계에서의 변화 진단, 바람직하게는 림프절 및/또는 림프관에서의 변화 진단, 특히 림프절에서의 전이 진단에 적합하다.
여러 림프 위치에 걸쳐 가능한 한 균일한 림프 풍부성과 같이, 가능한 한 높은 조영제 로딩 및 높은 안정성이 진단상 적절하게 바람직하다. 전신에서의 로딩은 조영제의 신속하고 완전한 배설에 의해 낮게 유지되어야 한다. 가능하다면 조영제 투여 후 수 시간 내에 조기에 작용이 신속히 개시되는 것이 방사선학적 실용을 위해 중요하다. 우수한 전신적 허용성이 필수적이다.
특히, 원발성 종양 및 가능한 림프절 전이 둘 다가 하나의 진단 기간 내에 확인될 수 있게 하는 이용가능한 림프-특이적 조영제를 갖는 것이 바람직하다.
의학에서 또다른 중요한 영역은 괴사 또는 경색증의 검출, 위치 확인 및 모니터링이다. 여기서, 심근 경색증은 정지 과정이 아니라, 비교적 긴 시간 (수 주 내지 수 개월)에 걸쳐 연장되는 동적 과정이다. 질병은 대략 3 단계로 진행되는데, 이들은 서로 정확하게 분리되지 않고 중복된다. 심근 경색증의 발병기인 제1 단계는, 경색증 후 24시간을 포함하는데, 여기서는 심내막하로부터 심근으로 파괴가 진행된다 (파수면 현상). 이미 경색증이 존재하는 제2 단계는 치유 과정으로서 섬유 형성 (섬유화)이 일어나는 영역의 안정화를 포함한다. 경색증이 치유되는 제3 단계는 모든 파괴된 조직이 섬유상 반흔 조직으로 대체된 후에 시작된다. 이 기간 동안 광범위한 재구성이 일어난다.
지금까지, 생존 환자에서 심근 경색증의 현 단계를 진단가능하게 하는 정확 하고 신뢰성 있는 방법은 없었다. 심근 경색증의 평가를 위해서는, 경색증에서 손실된 조직의 양 및 그 손실이 발생한 위치를 알아내는 것이 결정적으로 중요한데, 이는 치료요법의 유형이 이러한 정보에 따라 달라지기 때문이다.
경색증은 심근에서 뿐만 아니라 다른 조직, 특히 뇌에서도 발생한다.
경색증은 어느 정도 치료가능하지만, 괴사 (국소적으로 한정된 조직 사망)의 경우에는, 나머지 신체에서의 유해한 후유증만이 예방가능되거나 적어도 완화될 수 있다. 괴사는 다양한 방식으로, 즉 손상, 화학약품, 산소 결핍에 의해 또는 방사선에 의해 발생할 수 있다. 경색증에서와 같이, 괴사의 정도 및 유형에 대한 정보는 작용의 추가의 의학적 과정에서 중요하다.
따라서, 초기에는, 비-침해적 절차, 예컨대 신티그래피 또는 자기 공명 단층촬영술에서 조영제의 사용에 의한 경색증 및 괴사의 위치 확인을 개선하기 위한 시도가 이루어졌다. 문헌에서는, 괴사 영상화에 포르피린을 사용하는 시도가 광범위하게 이루어졌다. 그러나, 결과에서는 모순적인 사진이 얻어졌다. 또한, 포르피린은 피부에 침착되는 경향이 있고, 이는 감광성을 초래한다. 이러한 감수성은 수 일, 사실상 심지어 수 주 동안 지속될 수 있다. 이는 진단제로서의 포르피린의 사용에 있어 바람직하지 않은 부작용이다. 또한, 포르피린에 대한 치료 지수는 단지 매우 작고, 예를 들어 Mn-TPPS의 경우, 0.2 mmol/kg의 투여량에서만 작용이 개시되지만, LD50은 이미 0.5 mmol/kg이다.
포르피린 구조로부터 유도되지 않은 괴사 및 경색증의 영상화를 위한 조영제 는 DE 19744003 (쉐링 아게(Schering AG)), DE 19744004 (쉐링 아게) 및 WO 99/17809 (EPIX)에 기재되어 있다. 그러나, 지금까지 경색증 및 괴사 영상화에서의 조영제로서 만족스럽게 사용될 수 있는 화합물은 여전히 존재하지 않았다.
상기와 같은 문제가, 혈전 또는 죽상경화판을 진단하기 위해 사용가능한 화합물의 영역에서 존재하며, 혈전 또는 죽상경화판의 확인을 위한 조영제로서 만족스럽게 사용될 수 있고, 동시에 우수한 허용성을 특징으로 하는 화합물은 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은, 한편으로는 MRT 조영제로서 우수한 영상화 특성을 가지면서, 종양 및 괴사 영상화 및/또는 림프조영술 및/또는 혈액 저류 영상화 및/또는 혈전 또는 죽상경화판의 확인에 특히 적합하고, 동시에 우수한 허용성을 특징으로 하는 이용가능한 조영제를 제조하는 것이었다.
상기 목적은,
a) 1개 이상의 퍼플루오르화 PEG 라디칼, 및
b) 1개 이상의 킬레이트화제 라디칼, 및
c) 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 1개 이상의 금속 이온 등가물
을 포함하는 금속 킬레이트 및 그의 염에 의해 달성된다.
바람직한 실시양태에서, 금속 킬레이트는 하나의 퍼플루오르화 PEG 라디칼 및 하나의 킬레이트화제 라디칼을 함유한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 금속 킬레이트는 하나의 퍼플루오르화 PEG 라디칼 및 2개의 킬레이트화제 라디칼을 함유한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 금속 킬레이트에 관한 것이다.
Figure 112009029186863-pct00002
상기 식에서,
PEG-Pf는 4개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오르화 PEG 라디칼이고,
"linker"는 PEG-Pf 라디칼을 주쇄에 연결시키는 연결기이며,
"backbone"은 3가 라디칼의 주쇄이고,
K는 킬레이트화제 라디칼, 및 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 1개 이상의 금속 이온 등가물로 구성된 킬레이트 라디칼이며, 라디칼 K 내의 임의로 존재하는 유리산 기는 유기 및/또는 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로서 임의로 존재할 수 있으며,
"polar group"은 극성 기이다.
또한, 본 발명은,
a) 1개 이상의 퍼플루오르화 PEG 라디칼, 및
b) 1개 이상의 킬레이트화제 라디칼
을 함유하는, 상기한 금속 킬레이트의 중간체를 추가로 포함하며,
여기서 퍼플루오르화 PEG 라디칼 및 킬레이트화제 라디칼은, 중간체가 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물을 함유하지 않는다는 가정 하에 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I에 따른 상기한 금속 킬레이트의 바람직한 중간체는, 킬레이트화제 라디칼이 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물에 의해 점유되지 않는다는 가정 하에, 하기 화학식 Ia를 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure 112009029186863-pct00003
상기 식에서,
PEG-Pf는 4개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오르화 PEG 라디칼이고,
"linker"는 PEG-Pf 라디칼을 주쇄에 연결시키는 연결기이며,
"backbone"은 3가 라디칼의 주쇄이고,
K'는 킬레이트화제 라디칼이며,
"polar group"은 극성 기이다.
중간체의 특히 바람직한 실시양태는 금속 킬레이트의 바람직한 실시양태에 상응하되, 단 중간체는 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물에 의해 점유되지 않는다는 것을 조건으로 한다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트 및 중간체의 퍼플루오르화 PEG 라디칼에 대한 바람직한 실시양태:
바람직한 실시양태에서, 금속 킬레이트 및 중간체는 4개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는, 특히 4개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오르화 PEG 라디칼을 함유한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 퍼플루오르화 PEG 라디칼은 선형이다. 특히, 6개 내지 12개, 매우 특히 바람직하게는 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 탄소 원자를 갖는 선형 퍼플루오르화 PEG 라디칼이 바람직하다.
특히 바람직한 또다른 실시양태에서, 퍼플루오르화 PEG 라디칼은 분지형이다. 특히, 8개 내지 16개, 매우 특히 바람직하게는 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 분지형 퍼플루오르화 PEG 라디칼이 바람직하다.
매우 바람직한 실시양태에서, PEG 라디칼은 하기 화학식 XXI을 갖는다.
Figure 112009029186863-pct00004
상기 식에서,
n"'는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
m"'는 1 내지 14, 바람직하게는 2 내지 9의 정수, 특히 바람직하게는 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트 및 중간체의 킬레이트화제 라디칼에 대한 바람직한 실시양태:
바람직한 실시양태에서, 금속 킬레이트 및 중간체는 킬레이트화제 라디칼이 고리형 또는 개방 사슬인 것을 특징으로 한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 킬레이트화제 라디칼은 고리형이고, 특히 킬레이트화제 라디칼은 DOTA 라디칼 또는 그의 유도체이다.
매우 특히 바람직하게는, 착물화된 금속 이온을 갖는 고리형 킬레이트화제 라디칼은 하기 라디칼로부터 선택되며, 여기서 킬레이트화제 라디칼 중에 임의로 존재하는 유리산 기는 유기 및/또는 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로서 존재할 수 있다.
- 하기 화학식 II의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내 지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물이되, 단 2개 이상의 R1은 금속 이온 등가물이고,
R4는 수소 또는 R1에서 언급된 금속 이온 등가물이며,
U1은 -C6H4-O-CH2-ω- 또는 (CH2)p'-기이고,
여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 위치이고, p'는 1 내지 4의 정수이다.
- 하기 화학식 III의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00006
상기 식에서,
R1은 상기한 의미를 갖고,
R2는 수소, C1-C7-알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3이다.
- 하기 화학식 IV의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00007
상기 식에서,
R1은 상기한 의미를 갖고,
R14는 H 또는 C1-C4 알킬이며,
U2는 이미노, 페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌이미노, 아미드, 히드라지드, 카르보닐 또는 에스테르기, 산소, 황 및/또는 질소 원자(들)을 임의로 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-C20 알킬렌기이며, 이는 히드록실, 메르캅토, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카르복시알킬, 에스테르, 및/또는 아미노기(들)로 임의로 치환된다.
- 하기 화학식 IVa의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00008
상기 식에서,
R1은 상기한 의미를 갖고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3이며,
U는 임의로 1개 이상의 산소 원자, 1개 내지 3개의 -NHCO-, 1개 내지 3개의 -CONH기가 삽입되어 있고/거나 1개 내지 3개의 -(CH2)0-5COOH기로 치환된 -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, 페닐렌기, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω 또는 C1-C12-알킬렌 또는 -(CH2)7-12-C6H4-O-기이고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 위치이다.
- 하기 화학식 IVb의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00009
상기 식에서,
R1 및 U2는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 IVa의 킬레이트 K에서 라디칼 U는 바람직하게는 -CH2- 또는 -C6H4-O- CH2-ω (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 위치임)이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 킬레이트화제 라디칼은 개방 사슬이고, 특히 상기 라디칼은 DTPA 라디칼 또는 그의 유도체, 또는 카테콜아미드 (CAM), 테레프탈아미드 (TAM), 히드록시피리돈 (HOPO) 및/또는 히드록시피리미돈 (HOPY) 또는 이들의 유도체 기재의 킬레이트화제이다.
특히, 착물화된 금속 이온을 갖는 개방 사슬 킬레이트화제 라디칼은 하기 라디칼로부터 선택된다.
- 하기 화학식 Va 또는 Vb의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00010
Figure 112009029186863-pct00011
상기 식에서, R1은 상기한 의미를 갖는다.
- 하기 화학식 VI의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00012
상기 식에서, R1은 상기한 의미를 갖는다.
- 하기 화학식 VII의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00013
상기 식에서, R1 및 U1은 상기한 의미를 갖고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 위치이이다.
- 하기 화학식 VIII의 킬레이트화제 라디칼;
Figure 112009029186863-pct00014
상기 식에서, K1은 서로 독립적으로 라디칼
Figure 112009029186863-pct00015
이고, 여기서
Z는 R1의 의미를 가지며,
R12는 수소 원자, 또는 1개 내지 3개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 질소 원자, 1개 내지 2개의 -CONH- 및/또는 1개 내지 3개의 -NR5- 라디칼이 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 4개의 히드록실기, 1개 내지 2개의 카르복실기 (임의로 보호된 형태로 존재함), 1개 내지 2개의 -SO3H기 (임의로 보호된 형태로 존재함), 1개 내지 2개의 -PO3H2기 및/또는 1개 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재하는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있음)이고,
R13은 수소 원자, 1개 내지 3개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1개 내지 3개의 -NR5- 라디칼이 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 2개의 히드록 실기, 1개 내지 2개의 카르복실기, 1개 내지 2개의 -SO3H기, 1개 내지 2개의 -PO3H2기 및/또는 1개 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재하는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있음), -COOH, 할로겐, -CONR5R6, -SO3H 또는 -PO3H2이며,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 1개 내지 4개의 히드록실기로 치환되거나 1개 내지 2개의 산소 원자가 삽입되어 있는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼이고,
W1 및 W2는 서로 독립적으로 라디칼 R1 또는 -CONR5R6이며,
A'는 라디칼
Figure 112009029186863-pct00016
이고, 여기서
α 위치는 K1에 대한 연결을 나타내며, β 위치는 U'에 대한 연결을 나타내며,
U'는 직접 결합, 또는 1개 내지 3개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 황 원자, 1개 내지 3개의 질소 원자, 1개 내지 3개의 -NR5- 라디칼, 1개 내지 3개의 -NHCO- 라디칼, 1개 내지 3개의 -CONH- 라디칼, 1개 내지 2개의 -CO- 라디칼, 1개 내지 3개의 -O-P-(=O)(-OH)-O- 라디칼 및/또는 1개 내지 2개의 아릴렌 라디칼이 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 3개의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-6-알킬 라디칼, 1개 내지 3개의 히드록실기, 1개 내지 3개의 카르복실기, 1개 내지 3개의 아릴기, 1개 내지 3개의 할로겐 원자 및/또는 1개 내지 3개의 -O-C1-6-알킬기 (여기서, 알킬 라디칼은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 라디칼임)로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 3개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재할 수 있는, 직쇄, 고리형 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-20-알킬렌 라디칼 (여기서, 알킬렌 라디칼 또는 알킬렌 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있고, 1개 내지 4개의 탄소 원자(들)은 카르보닐기(들)로서 존재할 수 있음)이다.
- 하기 화학식 IX의 3개의 라디칼에 결합된 골격(scaffold) 라디칼을 포함하는 킬레이트화제 라디칼.
Figure 112009029186863-pct00017
상기 식에서,
R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, 1개 내지 4개의 산소 원자, 1개 내지 4개의 황 원자, 1개 내지 4개의 질소 원자, 1개 내지 4개의 -NR3- 라디칼, 1개 내지 4개의 -NHCO- 라디칼, 1개 내지 4개의 -CONH- 라디칼, 1개 내지 2개의 -CO- 라디칼, 1개 내지 4개의 -O-P-(=O)(-OH)-O- 라디칼 및/또는 1개 내지 2개의 아릴렌 라디칼이 임의로 삽입될 수 있고, 1개 내지 3개의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼, 1개 내지 3개의 히드록실기, 1개 내지 3개의 카르복실기, 1개 내지 3개의 아릴기, 1개 내지 3개의 할로겐 원자 및/또는 1개 내지 3개의 -O-C1-6-알킬기 (여기서, 알킬 라디칼은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 라디칼임)로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 3개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재할 수 있는, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 (여기서, 알킬렌 라디칼 또는 알킬렌 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있음), 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 아르알킬기, 치환되거나 비치환된 C1-C6-헤테로알킬기, 또는 히드록실, 카르복실, 아미드, 에스테르 및 아미노기로부터 선택되고, 여기서 A가 질소이면 R7은 아미노와 상이할 수 있고, E가 질소이면 R9는 존재하지 않고,
여기서 화학식 IX에 따른 3개의 라디칼 중 하나에서 R7 또는 R8 또는 R9는 킬레이트화제 라디칼 (착물화된 금속 이온을 가짐)을 주쇄에 연결시키는 2가 기이며,
R10은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 C1-C6-헤테로알킬기, 또는 히드록실기, 카르복실기, 아미드기, 및 에스테르기로부터 선택된 기이고,
A, E 및 Z는 서로 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되며,
ψ는 골격에 대한 결합이고,
본 발명의 의미 내의 킬레이트화제를 형성하기 위해서는 3개 이상의 화학식 IX의 라디칼이 존재하여야 하고, 여기서 이들 3개의 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 골격은 하기 화학식의 트리에틸렌아민 라디칼이다.
Figure 112009029186863-pct00018
이로부터 생성된 킬레이트화제 라디칼은 TREN 유도체이다.
특히 바람직한 킬레이트화제 라디칼은 TREN-비스-HOPO-TAM 라디칼 및 그의 유도체, TREN-트리스-HOPO 라디칼, TREN-비스-HOPO-HOPY 라디칼, TREN-트리스-HOPY, TREN-비스-HOPY-TAM 라디칼이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IX에 따른 3개의 라디칼 중 하나에서 R7은 착물화된 금속 이온을 갖는 킬레이트화제 라디칼을 주쇄에 연결시키는 2가 기이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 IX에 따른 3개의 라디칼은 하기 라디칼 로부터 선택된다.
Figure 112009029186863-pct00019
특히 바람직한 TREN-비스-HOPO-TAM 라디칼은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009029186863-pct00020
특히 바람직한 것은, TAM 라디칼의 R7이 착물화된 금속 이온을 갖는 킬레이트화제 라디칼을 주쇄에 연결시키는 2가 기인 TREN-비스-HOPO-TAM 라디칼이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 착물화된 금속 이온을 갖는 킬레이트화제 라디칼을 주쇄에 연결시키는 2가 기는 -C(O)-기이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬기 또는 C1-C6-히드록시알킬기이다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 IVa의 킬레이트 K를 갖는 것들이다.
바람직한 실시양태에서, U2는 1개 내지 2개의 -NHCO-기 및/또는 1개 내지 1 개의 O 원자가 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 3개의 -OH기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 사슬이다.
금속 착물 K에서 라디칼 U2는 특히 바람직하게는
- 1개 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌기, 또는
- 1개의 O 원자가 삽입되어 있는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌기, 또는
- -NHCO-기를 함유하는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌기이다.
특히 바람직한 실시양태에서, U2는 에틸렌기이다.
화학식 IVa의 거대고리 내의 알킬기 R2 및 R3은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필을 들 수 있다. 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
매우 특히 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸이고, R3은 수소이다.
화학식 IVa의 킬레이트 K 내의 벤질기 또는 페닐기 R2 또는 R3은 또한 고리 내에서 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 카테콜 라디칼을 포함한다. 이들 라디칼은 배위 금속 이온이 배위되도록 또는 전하 균등화되도록 기여한다. 따라서, Z는 수소 원자 또는 금속 이온 등가물이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 VIII에서 K'일 수 있는 히드록시피리디논 또는 히드록시피리미돈 라디칼은, 수소 원자, 또는 1개 내지 3개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1개 내지 3개의 -NR5- 라디칼이 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 4개의 히드록실기, 1개 내지 2개의 카르복실기 (임의로 보호된 형태로 존재함), 1개 내지 2개의 -SO3H기 (임의로 보호된 형태로 존재함), 1개 내지 2개의 -PO3H2기 및/또는 1개 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재하는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있음)일 수 있는 치환체 R12를 갖는다.
바람직하게는, R12는 수소 원자, 또는 1개 내지 2개의 산소 원자 또는 1개 내지 2개의 -CONH-가 삽입될 수 있고/거나 1개 내지 4개의 히드록실기, 카르복실기 및/또는 -SO3H기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 C1-5-알킬 라디칼이다. R12의 바람직한 예로는, -H, -CH2-CO-NH2, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH3, -C(CH3)(CH3)-CH3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-COOH, -CH2-COOt-But, -CH2-COOCH2-C6H5, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH(OH)-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH2-COOH 및 -CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2가 있다. -H, 메톡시에틸, 메틸, -CH2-CO-NH2 및 -CH2-COOH, 특히 -CH2-CO-NH2, 메톡시에틸 및 메틸이 특히 바람직하다.
W1 및 W2는 서로 독립적으로 라디칼 R12이고, 여기서 R12는 상기에서 정의된 바와 같으며, 또한 상기 바람직한 라디칼을 포함한다. 특히 바람직하게는, W1 및 W2는 독립적으로 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 C1-5-알킬 라디칼, 특히 수소 원자 또는 메틸 라디칼이다. 예를 들어, W1 및 W2 중 하나는 수소 원자일 수 있고, W1 및 W2 중 다른 하나는 메틸 라디칼일 수 있거나, 또는 W1 및 W2 둘 다 수소 원자일 수 있다.
카테콜 라디칼 (다르게는, 화학식 VIII에서 K'일 수 있음)은 치환체 R13을 갖는다. 이는 수소 원자, 1개 내지 3개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1개 내지 3개의 -NR5- 라디칼이 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 2개의 히드록실기, 1개 내지 2개의 카르복실기, 1개 내지 2개의 -SO3H기, 1개 내지 2개의 -PO3H2기 및/또는 1개 내지 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고/거나, 임의로 1개 내지 2개의 탄소 원자가 카르보닐기로서 존재하는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-10-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼의 일부는 고리 형태로 배열될 수 있음), -COOH, 할로겐, -CONR5R6, -SO3H 또는 -PO3H2일 수 있다. R13에서, 바람직한 알킬 라디칼 및 헤테로원자가 삽입되고 치환된 알킬 라디칼은 R3에 대해 상기한 바와 같은 것들이다. 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드가 할로겐으로서 적합하다.
상기 라디칼 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1개 내지 2개의 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-6-알킬 라디칼이다. R5 및 R6에 적합한 C1-6-알킬 라디칼은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 2-히드록시에틸 및 -CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 VIII에서 U'는, 페닐렌 또는 시클로헥실렌 라디칼, 또는 산소 원자, -NR5- 라디칼, 1개 또는 2개의 아민 라디칼(들) 및/또는 페닐렌 라디칼이 삽입될 수 있고, 1개 또는 2개의 탄소 원자(들)은 카르보닐기(들)로서 존재할 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 C1-10-알킬렌 라디칼이다. 1개 또는 2개의 탄소 원자(들)이 카르보닐기(들)로서 존재하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 C1-4-알킬렌 라디칼이 매우 특히 바람직하다.
예를 들어, U'는 -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-NH-CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CO-, -(CH2)4-CO-, -(CH2)4-NH-CO-CH2-CH2-CO- 및 -(CH2)4-NH-CO-CH2-O-CH2-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 라디칼은 읽는 방향으로 좌측에 A'가 결합되고, 읽는 방향으로 우측에 주쇄 라디칼이 결합된다.
화학식 VIII의 라디칼 및 그의 제법은 DE 102004062258.2로부터 공지되어 있다.
화학식 IX의 라디칼 및 그의 제법은 WO 03/016923으로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트 (화학식 I에 따름) 및 중간체 (화학식 Ia에 따름)의 연결기에 대한 바람직한 실시양태:
바람직한 실시양태에서, 연결기는, 1개 내지 5개의 산소 원자, 1개 내지 3개의 -NHCO-기, 1개 내지 3개의 -CONH-기, 1개 내지 2개의 황 원자, 1개 내지 4개의 -NH-기 및/또는 1개 내지 2개의 페닐렌기 (1개 내지 2개의 OH기, 1개 내지 2개의 NH2기, 1개 내지 2개의 -COOH기, 또는 1개 내지 2개의 SO3H기로 임의로 치환될 수 있음)가 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 6개의 OH기, 1개 내지 5개의 COOH기 (임의로 보호된 형태로 존재함), 1개 내지 2개의 SO3H기 (임의로 보호된 형태로 존재 함), 1개 내지 3개의 NH2기 및/또는 1개 내지 3개의 C1-C4-알콕시기로 임의로 치환된, 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있는, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 연결기는 하기 화학식 X의 기이다.
φ-(CH2)-(D)m""-(CH2)n-(CO)m-κ
상기 식에서,
D는 O 또는 S이고,
n은 1 내지 15의 정수이며,
m 및 m""은 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
φ는 PEG-Pf에 대한 연결기의 결합 위치이고,
κ는 주쇄에 대한 연결기의 결합 위치이다.
화학식 X에 따른 연결기의 바람직한 실시양태에서, m은 0이고, n은 2 내지 4이며, 특히 바람직하게는 n은 2이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, D는 산소이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, m은 1이고, n은 1 내지 3이다.
바람직하게는, m""은 1이다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트 (화학식 I에 따름) 및 중간체 (화학식 Ia에 따름)의 주쇄에 대한 바람직한 실시양태:
바람직한 실시양태에서, 주쇄는 인- 및/또는 질소-함유 라디칼, 특히 바람직하게는 질소-함유 라디칼, 매우 특히 바람직하게는 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 시스테인, 오르니틴, 리신 및 2,4-디아미노부티르산 등의 관능성 측쇄를 갖는 아미노산, 및 알킬렌-디아민 라디칼 및 그의 유도체, 질소 및 3,5-디아미노벤조산으로부터 선택된 질소-함유 라디칼이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 주쇄는 하기 화학식 XIa 내지 XIm의 기로부터 선택된다.
Figure 112009029186863-pct00021
Figure 112009029186863-pct00022
상기 식에서,
n' 및 m'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, m' + n'는 1 이상이고,
R11 및 R11'는 서로 독립적으로 -H 또는 -OH이며, 여기서 m' + n'이 1 초과인 경우, 각각의 -(CR11R11')-기는 동일하거나 상이할 수 있으며,
W는 직접 결합, -O- 또는 1개 내지 4개의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 페닐렌기이고,
q'는 1, 2, 3 또는 4이며,
여기서, α는 킬레이트 K에 대한 주쇄의 결합 위치이고, β는 극성 기에 대한 주쇄의 결합 위치이며, γ는 라디칼 연결기에 대한 주쇄의 결합 위치이다.
바람직한 금속 킬레이트는 주쇄 (XIb), (XIc), (XIe) 및 (XIm)을 갖는 것들이다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트 (화학식 I에 따름) 및 중간체 (화학식 Ia에 따름)의 극성 기에 대한 바람직한 실시양태:
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 극성 기는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 단당류 라디칼 또는 올리고당류 라디칼, 바람직하게는 글루코스, 만노스, 갈락토스, 리보스, 아라비노스 또는 크실로스 또는 이들의 데옥시당, 예컨대 6-데옥시갈락토스 (푸코스) 또는 6-데옥시-만노스 (람노스) 또는 이들의 퍼알킬화 유도체이다. 글루코스, 만노스 및 갈락토스, 특히 만노스가 특히 바람직하며, 여기서 단당류 또는 올리고당류 라디칼은 Q기 (여기서, Q는 하기의 기로부터 선택된 기의 의미를 가짐)를 통해 주쇄에 결합된다.
Figure 112009029186863-pct00023
상기 식에서,
n"는 1 내지 5의 정수이고,
m"는 1 내지 6의 정수이며,
δ는 주쇄에 대한 결합 위치를 나타내고,
ε는 단당류 또는 올리고당류 라디칼에 대한 결합 위치를 나타낸다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 극성 기는,
R1은 수소 원자 또는 원자 번호 20 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물이고,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, K', A', U, U', U2, U1 및 p'는 상기한 의미를 갖거나, 또는 1개 내지 10개의 산소 원자, 1개 내지 5개의 -NHCO-기, 1개 내지 5개의 -CONH-기, 1개 내지 2개의 황 원자, 1개 내지 5개의 -NH-기 또는 1개 내지 2개의 페닐렌기 (1개 내지 2개의 OH기, 1개 내지 2개의 NH2기, 1개 내지 2개의 -COOH기 또는 1개 내지 2개의 -SO3H기로 임의로 치환될 수 있음)가 임의로 삽입되어 있고, 1개 내지 10개의 -OH기, 1개 내지 5개의 -COOH기, 1개 내지 2개의 -SO3H기, 1개 내지 5개의 -NH2기, 1개 내지 5개의 C1-C4-알콕시기로 임의로 치환된, 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있는, -CO-, -NR14- 또는 직접 결합을 통해 주쇄에 결합된 1개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬이며,
R14는 수소 또는 C1-C4 알킬인,
화학식 II 내지 IX의 킬레이트 라디칼로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 극성 기는 하기 라디칼:
Figure 112009029186863-pct00024
중 하나로부터 선택되거나, 또는
R1, R2, R3 및 U는 화학식 IVa에 대해 상기에서 정의된 바와 같고,
p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이며,
R'는 -H 또는 -CH3이고,
R"은 H 또는 C1 내지 C4-알킬 라디칼인, 화학식 IVa의 착물이다.
바람직하게는, p는 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에서 언급된 극성 라디칼은 시판품이거나, 또는 문헌 [Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896]; [Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062]; [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]; [Liu et al., Chem. Commun., 2002, 594]; [Mitchell et al., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699]; [Bartsch et al., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078]; [Keana et al., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
매우 특히 바람직한 실시양태에서, 극성 기는 하기 화학식의, 주쇄에 결합된 라디칼이다.
-C(O)CH2O[(CH2)2O]pR'
상기 식에서,
p 및 R'는 상기한 의미를 갖고, 여기서 특히 바람직하게는 R'는 -CH3기이다.
본 발명에 따른 금속 킬레이트의 금속 이온에 대한 바람직한 실시양태:
본 발명에 따른 화합물이 NMR 진단에 사용되도록 의도되는 경우, 신호-방출기의 금속 이온은 상자기성이어야 한다. 이들은 특히 원자 번호 21 내지 29, 42, 44 및 58 내지 70의 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온은, 예를 들어 크롬(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III) 및 이테르븀(III) 이온이다. 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 철(III) 및 망간(II) 이온이 이들의 강한 자기 모멘트로 인해 특히 바람직하다.
핵 의학 (방사선진단 및 방사선요법)에 본 발명에 따른 화합물을 사용하기 위해서는, 금속 이온이 방사성이어야 한다. 적합한 방사성-동위원소는, 예를 들어 원자 번호 27, 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77의 원소의 것들이다. 테크네튬, 갈륨, 인듐, 레늄 및 이트륨이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물이 X선 진단에 사용되도록 의도되는 경우, X선의 적절한 흡수를 달성하기 위해 금속 이온은 바람직하게는 비교적 높은 원자 번호의 원소로부터 유도된다. 원자 번호 25, 26 및 39 및 57 내지 83의 원소의 금속 이온과의 생리학적으로 허용가능한 착물 염을 함유하는 진단제가 이러한 목적에 적합한 것으로 나타났다.
망간(II), 철(II), 철(III), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 가돌리늄(III), 이테르븀(III) 또는 비스무트(III) 이온, 특히 디스프로슘(III) 이온 및 이트륨(III) 이온이 바람직하다.
R1 내에 임의로 존재하는 산성 수소 원자, 즉 중심 이온으로 치환되지 않은 것들은 무기 및/또는 유기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 완전히 또는 부분적으로 임의로 치환될 수 있다.
적합한 무기 양이온은, 예를 들어 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 특히 나트륨 이온이다. 적합한 유기 염기의 양이온은 특히, 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민의 양이온이다. 적합한 아미노산의 양이온은, 예를 들어 리신, 아 르기닌 및 오르니틴 및 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드의 양이온이다.
본 발명에 따른 화합물은 NMR 및 X선 진단, 방사선진단 및 방사선요법, 및 MRT 림프조영술에 사용하기에 특히 적합하다. 퍼플루오르화 PEG 라디칼을 갖는 금속 킬레이트는, 다양한 생리학적 및 병태생리학적 구조의 확인을 위해, 또한 그에 따른 진단 정보, 예를 들어 질병의 위치 및 정도의 개선을 위해, 표적 요법에 대한 선택 및 결과 평가를 위해, 또한 질병 및 질환의 예방을 위해 자기 공명 단층촬영술 (MRT)에 사용하기에 특히 적합하다.
적합한 질병 또는 질환은, 종양증, 특히 원발성 종양, 원격 전이, 림프절 전이 및 괴사, 심혈관 질환, 특히 협착증 및 동맥류 등의 혈관 직경 변화, 죽상동맥경화증 (죽상경화판 검출에 의함), 혈전색전성 질환, 경색증, 괴사, 염증, 특히 관절염, 골수염, 궤양성 대장염, 및 신경 손상의 검출 및 특성화를 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 MRT 림프조영술에 사용된다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 혈액 저류 영상화에 사용된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 물질은 괴사 또는 종양 영상화에 사용된다.
본 발명은 또한, 1종 이상의 본 발명에 따른 생리학적으로 허용가능한 화합물을, 임의로는 생약학에서 통상적인 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 우수한 허용성 및 그와 동시에 우수한 영상화 특성을 특징으로 한다. 따라서, 이들은 MRT, 특히 MRT 림프조영술 및 종양 영상화에서의 전신적 사용에 특히 매우 적합하다. 본 발명의 화합물은 우수한 전신적 허용성을 갖는다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 제조는, 본 발명에 따른 착물 화합물 (임의로는 생약학에서 통상적인 첨가제가 첨가됨)을 수성 매질 중에 현탁시키거나 용해시키고, 이어서 임의로는 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써, 자체 공지된 방식으로 수행된다. 적합한 첨가제는, 예를 들어 생리학적으로 허용가능한 완충제 (예컨대, 트로메타민), 착물화제 또는 약한 착물의 첨가제 (예컨대, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 본 발명에 따른 금속 착물에 상응하는 Ca 착물) 또는 (필요한 경우) 예를 들어 염화나트륨 등의 전해질, 또는 (필요한 경우) 아스코르브산 등의 산화방지제이다.
물 또는 생리 식염수 중의 본 발명에 따른 조성물의 현탁액 또는 용액이 소화관내 또는 비경구 투여용으로 또는 다른 목적으로 요망되는 경우, 이들은 생약학에서 통상적인 1종 이상의 부형제(들) [예를 들어, 메틸셀룰로스, 락토스, 만니톨] 및/또는 계면활성제(들) [예를 들어, 레시틴, 트윈(Tween)®, Myrj®] 및/또는 미감 조절을 위한 향미제(들) [예를 들어, 에테르유]과 혼합된다.
원칙적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물을 착물의 단리 없이 제조하는 것이 또한 가능하다. 각 경우에, 본 발명에 따른 착물이 독성 작용을 갖는 비-착물화된 금속 이온을 실질적으로 갖지 않도록 하는 방식으로 특별한 주의를 기울여 킬레이 트 형성을 수행하여야 한다.
이는, 예를 들어 크실레놀 오렌지(Xylenol Orange) 등의 착색 지시약의 도움 하에 제조 공정 동안 적정을 조절함으로써 보장될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 착물 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 최후의 보장 수단으로서, 단리된 착물의 정제가 남아 있다.
본 발명에 따른 조성물을 생체내 투여하는 경우, 이들은 예를 들어 혈청 또는 생리 식염수 용액 등의 적합한 비히클과 함께, 또한 예를 들어 인간 혈청 알부민 (HSA) 등의 또다른 단백질과 함께 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로, 비경구로 (바람직하게는 i.v.) 투여된다. 이들은 또한, 신체 혈관이 조사되는지 또는 조직이 조사되는지에 따라 혈관내 또는 간질내/피내 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 0.1 μmol 내지 2 mol/L의 착물을 함유하고, 일반적으로 0.0001 내지 5 mmol/kg의 양으로 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 자기 공명 단층촬영술을 위한 조영제로서의 적합성을 위한 다양한 요건을 충족시킨다. 경구 또는 비경구 투여 후, 이들은 신호 세기를 증가시킴으로써 그의 의미있는 부분에서 자기 공명 단층촬영기의 도움 하에 얻어진 영상을 개선하기에 매우 적합하다. 또한, 이들은 가능한 한 적은 양의 외부 물질을 신체에 부여하기 위해 필수적인 높은 효능, 및 조사의 비-침해적 특성을 유지하기 위해 필수적인 우수한 허용성을 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물의 우수한 수 용해도 및 낮은 몰랄삼투압은 고도로 농 축된 용액이 제조되어 순환의 부피 부하를 정당한 한계 내로 유지시키고, 체액에 의한 희석을 보상할 수 있게 한다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 높은 시험관내 안정성을 가질 뿐만 아니라 놀랍게 높은 생체내 안정성을 가져서, 신규한 조영제가 다시 완전히 배설되는 시간 내의 착물에 결합되어 있는 자체 독성인 이온의 방출 또는 교환이 단지 매우 서서히 일어나게 한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 NMR 진단제로서 0.0001 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 mmol/kg의 양으로 투여된다.
또한, 본 발명에 따른 착물 화합물은 생체내 NMR 분광법을 위한 감수성 시약 및 변위 시약으로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 내에 함유된 착물 화합물의 유리한 방사성 특성 및 우수한 안정성으로 인해, 이들은 또한 방사선진단제로서 적합하다. 이러한 용도 및 투여에 대한 상세 사항은, 예를 들어 문헌 ["Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은, 예를 들어 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga 및 86Y 등의 양전자-방출 동위원소를 사용하는 양전자방출 단층촬영술에 사용될 수도 있다 (문헌 [Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983]).
본 발명에 따른 화합물은, 특히 이들이 신체로부터 완전히 제거되고, 따라서 우수하게 허용가능하다는 것을 특징으로 한다. 따라서, 우수한 영상화 특성을 이 용할 수 있고, 진단의 비-침해적 특성을 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 악성 종양에 집중되기 때문에 (건강한 조직으로 확산되지 않으면서, 종양 혈관에 대해서는 높은 투과성을 가짐), 이들은 또한 악성 종양의 방사선요법을 보조할 수 있다. 이는 사용되는 동위원소의 양 및 특성만이 상응하는 진단제와 상이하다. 여기서의 목표는, 가능한 한 낮은 범위를 갖는 에너지-풍부 단파장 방사선에 의한 종양 세포의 파괴이다. 이를 위해, 착물 내에 함유된 금속 (예컨대, 철 또는 가돌리늄)의 이온화 방사선 (예를 들어, X선)과의, 또는 중성자 빔과의 상호작용이 이용된다. 이러한 효과에 의해, 국소적 방사선 투여량이 금속 착물이 위치한 자리에서 (예를 들어, 종양에서) 현저히 증가한다. 악성 조직에 동일한 방사선 투여량을 제공하기 위해, 이러한 금속 착물 사용하는 경우, 건강한 조직에 대한 방사선 부하가 상당히 감소될 수 있고, 따라서 환자에게 부작용이 부여되는 것을 피할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 금속 착물 컨쥬게이트는 또한, 악성 종양의 방사선요법에서 감방사선성 물질로서 적합하다 (예를 들어, 뫼스바우어(Moessbauer) 효과의, 또는 중성자 포획 요법에서의 이용). 적합한 β-방출 이온은, 예를 들어 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga 및 90Y이다. 낮은 반감기를 갖는 적합한 α-방출 이온은, 예를 들어 211Bi, 212Bi, 213Bi 및 214Bi이며, 212Bi가 바람직하다. 적합한 광자- 및 전자-방출 이온은 158Gd이고, 이는 중성자 포획에 의해 157Gd로부터 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 밀(R.L. Mill) 등에 의해 제안된 방사선요법의 변 법 (문헌 [Nature Vol. 336, (1988), p. 787])에 사용되도록 의도되는 경우, 중심 이온은, 예를 들어 57Fe 또는 151Eu 등의 뫼스바우어 동위원소로부터 유도되어야 한다.
본 발명에 따른 조성물을 생체내 투여하는 경우, 이들은 예를 들어 혈청 또는 생리 식염수 용액 등의 적합한 비히클과 함께, 또한 예를 들어 인간 혈청 알부민 등의 또다른 단백질과 함께 투여할 수 있다. 여기서 투여량은 세포 질환의 특성, 사용된 금속 이온 및 영상화 방법의 특성에 따라 달라진다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 비경구로 (바람직하게는 i.v.) 투여된다. 이들은 또한, 상기에서 논의된 바와 같이, 신체 혈관이 조사되는지 또는 조직이 조사되는지에 따라 혈관내 또는 간질내/피내 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 특히 생화학적/약리적 조사에서 요오드 함유 조영제로부터 알려진 아나필락시스-유사 반응의 신호가 이들에 의해서는 검출될 수 없음이 강조되는 경우, X선 조영제로서 매우 적합하다. 이들은 유리한 흡수 특성으로 인해 디지탈 감산 기술에서 보다 높은 튜브 전압의 영역에서 특히 유용하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은, 메글루민 디아트리조에이트의 예와 유사하게 X선 조영제로서 사용하기 위해 0.1 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.25 내지 1 mmol/kg의 양으로 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "금속 이온 등가물"은, 착물 화학 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 용어이다. 금속 이온 등가물은, 예를 들어 수소 대신에 카르복실 레이트기에 결합될 수 있는 금속 이온의 등가물이다. 예를 들어, Gd3+는 3개의 카르복실레이트기에 결합될 수 있고, 즉 1/3 Gd3+가, 예를 들어, 금속이 가돌리늄인 경우, 화학식 II, III, IV, IVa, IVb, Va, Vb, VI 또는 VII에서의 금속 이온 등가물 R1에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서 "PEG 라디칼"은, 1개 이상의 에틸렌 옥시드 라디칼을 포함하는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 알킬 라디칼이다. 바람직하게는 상기 라디칼은 선형이다. 바람직하게는, 상기 라디칼은 1개 내지 14개의 에틸렌 옥시드 라디칼을 함유한다. 하기 화학식에 따른 모든 에틸렌 옥시드 라디칼이 라디칼 내에 존재하는 PEG 라디칼이 특히 바람직하다.
Figure 112009029186863-pct00025
상기 식에서, q는 에틸렌 옥시드 라디칼의 개수이다.
본 발명의 의미 내에서 "퍼플루오르화 PEG 라디칼"은 퍼플루오르화된 PEG 라디칼로부터 유도된 1가 라디칼이다.
본 발명의 의미 내에서 "극성 기"는, 본 발명에 따른 물질에서 특징적인 전자 분포가 상당한 전기 쌍극자 모멘트를 제공하는 관능기를 포함하는 라디칼이다. 상기 기는 다른 극성 화학 화합물에 대한 친화력을 제공하고 (또한 분자간 힘 참조), 따라서 이들은 본 발명에 따른 물질의 친수성에 기여한다. 극성 라디칼은 전기 쌍극자 모멘트 및 분극된 공유 결합을 갖는 라디칼이다.
본 발명의 의미 내에서 "TREN"은 트리스(아미노에틸)아민의 약어이다.
본 발명의 의미 내에서 "HOPO"는 히드록시피리디논의 약어이다.
본 발명의 의미 내에서 "HOPY"는 히드록시피리미디논의 약어이다.
본 발명의 의미 내에서 "TAM"은 테레프탈아미드의 약어이다.
본 발명의 의미 내에서 "킬레이트화제"는, 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 1개 이상의 금속 이온과 안정성 상수가 1015 이상, 바람직하게는 1018 이상인 착물을 형성하는 착물 형성 물질이다. 안정성 상수는 문헌 [Martell, A. E.; Motekaitis, R. J. The Determination and Use of Stability Constants, 2nd ed.; VCH: New York, 1992]에 기재된 바와 같이 측정된다.
예시적 합성 방법의 설명:
본 발명은 또한,
자체 공지된 방식으로, 임의로 활성화된 형태의, 화학식 II의 카르복실산 또는 화학식 III의 카르복실산 또는 화학식 IVa 또는 IVb의 카르복실산 또는 화학식 Va 또는 Vb의 카르복실산 또는 화학식 VI의 카르복실산 또는 화학식 VII의 카르복실산 또는 화학식 VIII의 카르복실산을, 화학식 XIIa의 아민과 커플링 반응시키고, 임의로는 이어서, 임의로 존재하는 보호기를 제거하여 화학식 I의 금속 착물을 형성하거나,
또는 R1이 보호기의 의미를 갖는 경우에는 이들 보호기의 제거 후에 후속 단 계에서, 자체 공지된 방식으로, 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 원소의 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키고, 이어서 요망되는 경우, 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하는 것을 특징으로 하는,
화학식 I의 퍼플루오로-PEG-함유 금속 착물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009029186863-pct00026
상기 식에서, K는 화학식 II, III, IVa, IVb, Va, Vb, VI 내지 VIII 중 하나의 금속 착물의 의미를 갖고, "linker", "backbone", "polar group" 및 PEG-Pf는 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 II>
Figure 112009029186863-pct00027
상기 식에서, R1은 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물, 또는 카르복실 보호기이고, R4 및 U1 은 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure 112009029186863-pct00028
상기 식에서, R1 및 R2는 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 IVa>
Figure 112009029186863-pct00029
<화학식 IVb>
Figure 112009029186863-pct00030
상기 식에서, R1, R2, R3 및 U, U2는 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 Va>
Figure 112009029186863-pct00031
<화학식 Vb>
Figure 112009029186863-pct00032
상기 식에서, R1은 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 VI>
Figure 112009029186863-pct00033
상기 식에서, R1은 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 VII>
Figure 112009029186863-pct00034
상기 식에서, R1 및 U1은 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 VIII>
Figure 112009029186863-pct00035
상기 식에서, K1 및 A'는 상기한 의미를 갖고,
U'는 카르복실산 라디칼 말단을 함유한다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00036
상기 식에서, "linker", "backbone", "polar group" 및 PEG-Pf는 상기한 의미를 갖는다.
이러한 금속 착물 카르복실산 아미드의 제조 방법은 DE 196 52 386으로부터 공지되어 있다.
임의로 보호된 형태로 존재하는 카르복실 및/또는 히드록실기를 함유하는, 커플링 반응에 사용되는 금속 착물 카르복실산과, 금속 착물 카르복실산을 기준으로 5 이하, 바람직하게는 0.5 내지 2 mol 당량의 양의 1종 이상의 가용화 물질의 혼합물을 모두 추가의 반응 단계에서 제조하고, (예를 들어, 구성성분의 수성 또는 수혼화성 용액의 증발, 동결 건조 또는 분무 건조에 의해, 또는 이러한 유형의 용액으로부터의 유기 용매를 사용한 침전에 의해) 단리하고, 이어서 DMSO 중에서 탈수제 및 임의로는 커플링 보조제와 반응시킬 수 있고, 또한 임의로 금속 착물 카르복실산, 탈수제 및 임의로는 커플링 보조제의 DMSO 현탁액에 가용화 물질(들)의 첨가함으로써 동일계에서 형성할 수 있다.
전처리 (산 활성화)를 위해, 상기 방법 중 하나에 의해 제조된 반응물 용액을 1 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 12시간 동안 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 유지시킨다.
이어서, 화학식 XIIa의 아민을, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 물 또는 상기한 용매의 혼합물 중에, 바람직하게는 디메틸 술폭시드 중에, 물 중에 또는 물과 혼합된 용매 중에 용해시켜 또는 용매 없이 첨가한다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00037
상기 식에서, "linker", "backbone", "polar group" 및 PEG-Pf는 상기한 의미를 갖는다.
아미드 커플링을 위해, 이와 같이 얻어진 반응 혼합물을 0 내지 70℃, 바람직하게는 30 내지 60℃의 온도에서, 1 내지 48시간, 바람직하게는 8 내지 24시간 동안 유지시킨다.
일부 경우에, 반응에서 아민을 그의 염 형태로, 예를 들어 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드로서 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 아민의 유리를 위해, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸-모르폴린, 피리딘, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화나트륨 또는 탄사나트륨 등의 염기를 첨가한다.
이어서, 임의로 존재하는 보호기를 제거한다.
반응 생성물의 단리는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, 2-부탄온, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 사용한 침전에 의해 수행한다. 예를 들어 크로마토그래피, 결정화 또는 한외여과에 의해 추가의 정제를 수행할 수 있다.
적합한 가용화 물질은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 트리알킬암모늄 염, 테트라알킬암모늄 염, 요소, N-히드록시이미드, 히드록시아릴트리아졸, 치환된 페놀 및 헤테로고리형 아민의 염이다. 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 메탄술폰산리튬, 메탄술폰산나트륨, p-톨루엔술폰산리튬, p-톨루엔술폰산나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 염화나트륨, 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 요오드화마그네슘, p-톨루엔술폰산 테트라에틸암모늄, p-톨루엔술폰산 테트라메틸암모늄, p-톨루엔술폰산 피리디늄, p-톨루엔술폰산 트리에틸암모늄, 2-모르폴리노-에틸술폰산, 4-니트로페놀, 3,5-디니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, N- 히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 요소, 테트라메틸요소, N-메틸피롤리돈, 포름아미드 및 고리형 요소이고, 여기서 최초에 언급된 5종의 화합물이 바람직하다.
사용되는 탈수제는 당업자에게 공지된 모든 탈수제이다. 카르보디이미드 및 오늄 시약, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드록시클로라이드 (EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 바람직하게는 DCCI를 예로 들 수 있다. 문헌에, 예를 들어, 하기와 같은 적합한 방법이 기재되어 있다.
Figure 112009029186863-pct00038
임의로 사용되는 커플링 보조제는 당업자에게 공지된 모든 적합한 커플링 보조제이다 (문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974]). 4-니트로-페놀, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 3,5-디니트로페놀 및 펜타플루오로페놀을 예로 들 수 있다. 4-니트로페놀 및 N-히드록시숙신이미드가 바람직하고, 여기서는 최초에 언급된 시약이 특히 바람직하다.
보호기의 제거는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 가수분해, 수소첨가분해, 0 내지 50℃의 온도에서 수성-알콜성 용액 중의 알칼리를 사용한 에스테르의 알칼리 가수분해에 의해, 무기산을 사용한, 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움 하에서의 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 또는 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소를 사용한 산 가수분해에 의해 수행된다.
K가 화학식 IV의 금속 착물의 의미를 갖고, "linker", "backbone", "polar group" 및 PEG-Pf가 상기한 의미를 갖는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 화학식 IV의 아민을, 임의로 활성화된 화학식 XIIb의 카르복실산과 커플링 반응에서 반응시키고, 임의로는 이어서, 임의로 존재하는 보호기를 제거하여 화학식 I의 금속 착물을 형성하거나,
또는 R1이 보호기의 의미를 갖는 경우에는 이들 보호기의 제거 후에 후속 단 계에서, 자체 공지된 방식으로, 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 원소의 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키고, 이어서 요망되는 경우, 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 임의로 치환함으로써 제조된다.
<화학식 I>
Figure 112009029186863-pct00039
<화학식 IV>
Figure 112009029186863-pct00040
상기 식에서, R1은 원자 번호 21 내지 29, 31 내지 33, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물, 또는 카르복실 보호기이고, U2 및 R14는 상기한 의미를 갖는다.
<화학식 XIIb>
Figure 112009029186863-pct00041
상기 식에서, "linker", "backbone", "polar group" 및 PEG-Pf는 상기한 의 미를 갖는다.
사용되는 화학식 IIa 내지 VIIa의 카르복실산은 공지된 화합물이거나, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 제조된다 (DE 10040381 및 DE 10040858 참조). 여기서, 화학식 IIa의 카르복실산의 제조는 DE 196 52 386으로부터 공지되어 있다. 화학식 IV의 아민은 WO 95/17451에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
"backbone"이
Figure 112009029186863-pct00042
Figure 112009029186863-pct00043
의 의미를 갖는 화학식 XIIa 및 XIIb (여기서, α는 킬레이트 K에 대한 주쇄의 결합 위치이고, β는 극성 기에 대한 주쇄의 결합 위치이며, γ는 라디칼 연결기에 대한 주쇄의 결합 위치임)의 화합물은, 상기한 친수성 카르복실산 R을 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법에 의해 화학식 XIIIa의 아민과 반응시키거나,
또는 상기한 친수성 아민 R의 경우에는, 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법에 의해 화학식 XIIIb의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00044
<화학식 XIIb>
Figure 112009029186863-pct00045
<화학식 XIIIa>
Figure 112009029186863-pct00046
<화학식 XIIIb>
Figure 112009029186863-pct00047
상기 식에서, Sg는 보호기의 의미를 갖고, "linker", "backbone" 및 PEG-Pf는 상기한 의미를 갖는다.
보호기의 제거는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 가수분해, 수소첨가분해, 0 내지 50℃의 온도에서 수성-알콜성 용매 중의 알칼리를 사용한 에스테르의 알칼리 가수분해에 의해, 무기산을 사용한, 또는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움 하에서의 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]), 또는 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소를 사용한 산 가수분해에 의해 수행된다.
"backbone"이
Figure 112009029186863-pct00048
의 의미를 갖는 화학식 XIIa 및 XIIb의 화합물로부터 유도된 화학식 XIIIa 및 XIIIb의 화합물은, 화학식 XIV의 이중 보호된 아미노산을 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00049
<화학식 XIIb>
Figure 112009029186863-pct00050
<화학식 XIIIa>
Figure 112009029186863-pct00051
<화학식 XIIIb>
Figure 112009029186863-pct00052
<화학식 XIV>
Figure 112009029186863-pct00053
상기 식에서, Sg 및 Sg'는 보호기의 의미를 갖고, 여기서 Sg 및 Sg'는 상이하게 절단될 수 있으며, 반응성 "linker", "backbone" 및 PEG-Pf는 상기한 의미를 갖는다.
보호기의 제거는 상기한 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 XIV의 화합물은, 화학식 XVa 및 XVb의 이중 보호된 아미노산을, 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법에 따라, 화학식 XVa의 경우에는 화학식 XVIa의 아민과, 또는 화학식 XVb의 경우에는 화학식 XVIb의 산과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XVa>
Figure 112009029186863-pct00054
<화학식 XVb>
Figure 112009029186863-pct00055
<화학식 XVIa>
Figure 112009029186863-pct00056
<화학식 XVIb>
Figure 112009029186863-pct00057
이러한 화학식 XVa 및 XVb의 이중 보호된 아미노산은 시판품 (바켐(Bachem))이다.
"backbone"이
Figure 112009029186863-pct00058
의 의미를 갖는 화학식 XIIa의 화합물은, 화학식 XVIb의 산을 당업자에게 공 지된 아미드 형성 방법에 따라 상기한 친수성 1급 아민 R과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00059
<화학식 XVIb>
Figure 112009029186863-pct00060
"backbone"이
Figure 112009029186863-pct00061
의 의미를 갖는 화학식 XIIa의 화합물로부터 유도된 화학식 XIIIa의 화합물은, 화학식 XVII의 단일 보호된 디아민을 염기 및 임의로는 상 전이 촉매의 존재 하에 화학식 XVIc의 친핵체와 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIIa>
Figure 112009029186863-pct00062
<화학식 XIIIa>
Figure 112009029186863-pct00063
<화학식 XVII>
Figure 112009029186863-pct00064
상기 식에서, R11, R11', n', W 및 m'는 상기한 의미를 갖고, Sg는 보호기의 의미를 갖는다.
<화학식 XVIc>
Figure 112009029186863-pct00065
상기 식에서, Nu는 핵제거기(nucleofuge)이다.
핵제거기로서, 예를 들어 라디칼 -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9 또는 -OSO2C8F17이 화학식 XVIc의 알킬화제 중에 존재할 수 있다.
화학식 XVII의 단일 보호된 디아민은 문헌으로부터 공지되어 있고, 하기 공개 문헌에 기재되어 있다.
Figure 112009029186863-pct00066
화학식 XVIb의 산은, 화학식 XIX의 알콜을 비-수혼화성 유기 용매 중에 용해시키고, 염기 및 임의로는 상 전이 촉매의 존재 하에 화학식 XX의 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XIX>
PEG-Pf ━━ OCF2CH2OH
<화학식 XX>
Nu-L-COO-Sg
상기 식에서, Nu는 핵제거기이고, L은 -(CH2)-z (여기서, z는 1 내지 5임), -CH2-CHOH-, 또는 -CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-이며, Sg는 보호기이다.
핵제거기로서, 예를 들어 라디칼 -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9 또는 -OSO2C8F17이 화학식 XVIII의 알킬화제 중에 존재할 수 있다.
보호기는 통상적인 산 보호기이다. 이들 보호기는 당업자에게 매우 통상적이다 (문헌 [Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991]).
본 발명에 따른 반응은 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간이다.
염기는 고체 형태, 바람직하게는 미세 분말화된 형태로, 또는 10 내지 70％ 농도, 바람직하게는 30 내지 50％ 농도의 수용액으로서 첨가된다. 사용되는 바람직한 염기는 NaOH 및 KOH이다.
본 발명에 따른 알킬화 방법에서 사용할 수 있는 비-수혼화성 유기 용매는, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, CF3-벤젠, 헥산, 시클로헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, MTB 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 상 전이 촉매는, 이러한 용도로 공지된 4급 암모늄 또는 포스포늄 염 또는 다르게는 크라운 에테르, 예컨대 [15]-크라운-5 또는 [18]-크라운-6이다. 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸로부터 선택된 동일하거나 상이한 4개의 탄화수소 기를 양이온 상에 갖는 4급 암모늄 염이 적합하다. 양이온 상의 탄화수소 기는 유기 용매 중에서의 얄킬화제의 우수한 용해도를 보장하기 위해 충분히 커야 한다. 본 발명에 따라, N(부틸)4 +-Cl-, N(부틸)4 +-HSO4 -, 뿐만 아니라 N(메틸)4 +-Cl-가 특히 바람직하게 사용된다.
화학식 XIX의 알콜의 많은 예가 US 3293306에 기재되어 있다.
화학식 XVIa의 아민은, 하기 방법에 따라, 즉 화학식 XVIb의 상응하는 산으로부터 당업자에게 공지된 아미드 형성 방법에 따른 1급 아민 또는 암모니아와의 반응, 및 자체 공지된 방식의 디보란 또는 수소화리튬알루미늄을 사용한 후속되는 환원에 의해 얻을 수 있다.
화학식 XVIc의 친핵체는, 하기 방법에 따라, 즉 화학식 XVIb의 상응하는 산으로부터 자체 공지된 방식의 DIBAL 또는 수소화리튬알루미늄을 사용한 환원에 의해 상응하는 2급 알콜을 형성함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이들은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 상응하는 친핵체로 전환될 수 있다 (문헌 [O. Mitsunobu, Synthesisis, 1981, 1-28]).
본 발명에 따른 화합물은, 그의 우수한 허용성, 및 투여 후 초기 시점에서의 매우 높은 조영제 함량 및 신속한 신장 배설과 같은 그의 약동학적 특성으로 인해, 혈액 공간의 확인을 위해 (예를 들어, 혈액 저류제로서) 특히 적합하다.
실시예 1
a) 2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산
0℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 53.4 g (275 mmol)을 톨루엔 800 mL 중의 1H,1H,-3,6,9-트리옥사퍼플루오로-1-트리데칸올 (아폴로(Apollo)) 100 g (182.45 mmol) 및 미세 분말화된 수산화칼륨 20.5 g (365 mmol) 및 촉매량 (2 g)의 황산수소 테트라-n-부틸암모늄에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안, 또한 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 에틸 아세테이트 1500 mL 및 물 800 mL로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 각각 물 500 mL로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 1200 mL의 메탄올 및 0.5 M 수산화나트륨 용액 (2:1 비율)으로 구성된 혼합물 중에 현탁시키고, 이어서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 후처리(work up)를 위해, 반응 혼합물을 앰버라이트(Amberlite) IR 120 (H+ 형태) 양이온 교환 수지로 처리하여 중화시키고, 교환제로부터 여과하고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)하였다.
수득량: 57.6 g (이론치의 52％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00067
b) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산) N-메틸아미드
옥살릴 클로라이드 15.3　g (120　mmol)을 디클로로메탄 500 mL 중의 실시예 1a로부터의 표제 화합물 50 g (82.49 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 400 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 메틸아민 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 400 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 47.9 g (이론치의 94％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00068
c) N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)아민
THF 150 mL 중의 실시예 1b로부터의 표제 화합물 45 g (72.68 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 50 mL로 처리하고, 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 300 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 300 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 33.9 g (이론치의 77％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00069
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 24.7 g (100 mmol)을 THF 200 mL 중의 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 (EP 01/08498에 따라 제조됨) 18.82 g (50 mmol) 및 실시예 1c로부터의 표제 화합물 30.31 g (50 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 38.6 g (이론치의 80％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00070
e) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드
0℃에서 에탄올 250 mL 중의 실시예 1d로부터의 표제 화합물 38 g (39.44 mmol)의 용액 내로 암모니아 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 교반하며 물로부터 침전시켰다. 고체를 여과하고, 50℃에서 진공에서 건조시켰다.
수득량: 34.3 g (이론치의 98％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00071
f) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 9.51 g (46.11 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 1e로부터의 표제 화합물 32.0 g (36.89 mmol) 및 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 22.09 g (36.89 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 4.25 g (36.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 39.6 g (이론치의 74％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00072
g) 2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H, 4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 5.0 g을 에탄올 600 mL 중의 실시예 1f로부터의 표제 화합물 38.0 g (26.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 25.2 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00073
h) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신-[N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물
실시예 1g로부터의 표제 화합물 20 g (20.76 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.39 g (20.76 mmol), 염화리튬 1.76 g (41.52 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 13.07 g (20.76 mmol) 을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 5.35 g (25.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 21.5 g (이론치의 62％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔(Karl Fischer)): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00074
실시예 2
a) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산) N-2-(메톡시에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 2.55 g (20 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 1a로부터의 표제 화합물 10 g (16.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (알드리치(Aldrich)) 2.48 g (33 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 여과하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 9.9 g (이론치의 90％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00075
b) N-2-메톡시에틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-아민
THF 50 mL 중의 실시예 2a로부터의 표제 화합물 9.5 g (14.32 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.5 g (이론치의 91％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00076
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 2b로부터의 표제 화합물 8 g (12.32 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.42 g (12.32 mmol), 염화리튬 1.04 g (24.64 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 7.76 g (12.32 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.18 g (15.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 9.2 g (이론치의 56％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 5.8％
Figure 112009029186863-pct00077
실시예 3
a) 2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데칸산
0℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 72.8 g (375 mmol)을 톨루엔 800 mL 중의 1H,1H,-3,6,9-트리옥사퍼플루오로-1-데칸올 (아폴로) 100 g (251.21 mmol) 및 미세 분말화된 수산화칼륨 28.1 g (500 mmol) 및 촉매량 (2 g)의 황산수소 테트라-n-부틸암모늄에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안, 또한 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 에틸 아세테이트 1500 mL 및 물 800 mL로 처 리하였다. 유기 상을 분리하고, 각각 물 500 mL로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 1200 mL의 메탄올 및 0.5 M 수산화나트륨 용액 (2:1 비율)으로 구성된 혼합물 중에 현탁시키고, 이어서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 앰버라이트 IR 120 (H+ 형태) 양이온 교환 수지로 처리하여 중화시키고, 교환제로부터 여과하고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)하였다.
수득량: 67.5 g (이론치의 59％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00078
b) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데칸산) N-메틸아미드
옥살릴 클로라이드 15.3 g (120 mmol)을 디클로로메탄 500 mL 중의 실시예 3a로부터의 표제 화합물 40 g (87.70 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 400 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 메틸아민 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 400 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 35.4 g (이론치의 86％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00079
c) N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)아민
THF 150 mL 중의 실시예 3b로부터의 표제 화합물 34 g (72.47 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 50 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 300 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 300 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 27.9 g (이론치의 85％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00080
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 24.7 g (100 mmol)을 THF 200 mL 중의 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 (EP 01/08498에 따라 제조됨) 18.82 g (50 mmol) 및 실시예 3c로부터의 표제 화합물 22.76 g (50 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 31.7 g (이론치의 78％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00081
e) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드
0℃에서 1시간 동안 에탄올 250 mL 중의 실시예 3d로부터의 표제 화합물 30 g (36.88 mmol)의 용액 내로 암모니아 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 교반에 의해 물로부터 침전시켰다. 고체를 여과하고, 50℃에서 진공에서 건조시켰다.
수득량: 25.2 g (이론치의 95％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00082
f) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 8.63 g (41.81 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 3e로부터의 표제 화합물 24.0 g (33.45 mmol) 및 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 20.03 g (33.45 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.85 g (33.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 34.2 g (이론치의 79％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00083
g) 2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 5.0 g을 에탄올 600 mL 중의 실시예 3f로부터의 표제 화합물 33.0 g (25.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 20.6 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00084
h) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드, Gd 착물
실시예 3g로부터의 표제 화합물 15 g (18.67 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.15 g (18.67 mmol), 염화리튬 1.58 g (37.34 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 11.76 g (18.67 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 4.82 g (23.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 15.6 g (이론치의 55％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.0％
Figure 112009029186863-pct00085
실시예 4
a) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데칸산) N-2-(메톡시에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 3.19 g (25 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 3a로부터의 표제 화합물 10 g (21.92 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (알드리치) 3.29 g (43.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 9.5 g (이론치의 84％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00086
b) N-2-메톡시에틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 4a로부터의 표제 화합물 9.0 g (17.54 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마 그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 7.5 g (이론치의 86％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00087
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H, 4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 4b로부터의 표제 화합물 7.0 g (14.02 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.61 g (14.02 mmol), 염화리튬 1.19 g (28.04 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 8.83 g (14.02 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.62 g (17.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.5 g (이론치의 51％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.7％
Figure 112009029186863-pct00088
실시예 5
a) 1H,1H,-3,6,9-트리옥사-2,5,8-트리메틸퍼플루오로도데칸-1-올
수소화붕소나트륨 3.76 g (99.4 mmol)을 디옥산 500 mL 중의 3,6,9-트리옥사-2,5,8-트리메틸퍼플루오로트리데카노일 플루오라이드 (오크우드(Oakwood)) 100 g (150.58 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 빙수 500 mL에 붓고, 각각 디에틸 에테르 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:2)하였다.
수득량: 83.1 g (이론치의 85％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00089
b) 2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데칸산
0℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 22.3 g (115 mmol)을 톨루엔 400 mL 중의 실시예 5a로부터의 표제 화합물 50 g (77.15 mmol) 및 미세 분말화된 수산화칼륨 8.5 g (152 mmol) 및 촉매량 (1 g)의 황산수소 테트라-n-부틸암모늄에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안, 또한 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 에틸 아세테이트 1000 mL 및 물 500 mL로 처리하였다. 유기상을 분 리하고, 각각 물 300 mL로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 800 mL의 메탄올 및 0.5 M 수산화나트륨 용액 (2:1 비율)으로 구성된 혼합물 중에 현탁시키고, 이어서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 앰버라이트 IR 120 (H+ 형태) 양이온 교환 수지로 처리하여 중화시키고, 교환제로부터 여과하고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)하였다.
수득량: 24.0 g (이론치의 44％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00090
c) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데칸산) N-메틸아미드
옥살릴 클로라이드 5.1 g (40 mmol)을 디클로로메탄 200 mL 중의 실시예 5b로부터의 표제 화합물 21 g (29.74 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200 mL 중에서 수거하고, 0℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 메틸아민 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 200 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 17.3 g (이론치의 81％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00091
d) N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-아민
THF 50 mL 중의 실시예 5c로부터의 표제 화합물 16.5 g (22.94 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 20 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 30 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 15 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 13.6 g (이론치의 84％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00092
e) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 9.88 g (40 mmol)을 THF 200 mL 중의 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 (EP 01/08498에 따라 제조됨) 7.53 g (20 mmol) 및 실시예 5d로부터의 표제 화합물 14.10 g (20 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 17.5 g (이론치의 82％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00093
f) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드
0℃에서 1시간 동안 에탄올 100 mL 중의 실시예 5e로부터의 표제 화합물 17 g (15.98 mmol)의 용액 내로 암모니아 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 교반에 의해 물로부터 침전시켰다. 고체를 여과하고, 50℃에서 진공에서 건조시켰다.
수득량: 14.9 g (이론치의 97％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00094
g) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.81 g (18.48 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 5f로부터의 표제 화합물 14.3 g (14.78 mmol) 및 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 8.85 g (14.78 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.70 g (14.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 18.8 g (이론치의 82％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00095
h) 2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 300 mL 중의 실시예 5g로부터의 표제 화합물 18.0 g (11.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 12.4 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00096
i) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸-퍼플루오로펜타데실)]아미드, Gd 착물
실시예 5h로부터의 표제 화합물 11.8 g (11.20 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.29 g (11.20 mmol), 염화리튬 0.95 g (22.40 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 7.05 g (11.20 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.89 g (14.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 11.7 g (이론치의 58％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.4％
Figure 112009029186863-pct00097
실시예 6
a) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데칸산) N-2-(메톡시에틸)아미드
옥살릴 클로라이드 2.55 g (20 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 5b로부터의 표제 화합물 10 g (14.16 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (알드리치) 2.13 g (28.32 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제:에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 10.1 g (이론치의 93％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00098
b) N-2-메톡시에틸-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 6a로부터의 표제 화합물 9.5 g (12.45 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황 산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.2 g (이론치의 88％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00099
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 6b로부터의 표제 화합물 7.6 g (10.14 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.17 g (10.14 mmol), 염화리튬 0.86 g (20.28 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 6.39 g (10.14 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.62 g (12.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.7 g (이론치의 52％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.0％
Figure 112009029186863-pct00100
실시예 7
a) 1H,1H,-3,6,9,12-테트라옥사-2,5,8,11-테트라메틸퍼플루오로펜타데칸-1-올
수소화붕소나트륨 3.01 g (79.5 mmol)을 디옥산 500 mL 중의 3,6,9,12-테트라옥사-2,5,8,11-테트라메틸퍼플루오로트리데카노일 플루오라이드 (오크우드) 100 g (120.46 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 빙수 500 mL에 붓고, 각각 디에틸 에테르 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:2)하였다.
수득량: 87.3 g (이론치의 89％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00101
b) 3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데칸산
0℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 17.8 g (92 mmol)을 톨루엔 400 mL 중의 실시예 7a로부터의 표제 화합물 50 g (61.41 mmol) 및 미세 분말화된 수산화칼륨 6.88 g (123 mmol) 및 촉매량 (1 g)의 황산수소 테트라-n-부틸암모늄에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안, 또한 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 에틸 아세테이트 1000 mL로 처리하고, 물 500 mL로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 각각 물 300 mL로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 800 mL의 메탄올 및 0.5 M 수산화나트륨 용액 (2:1 비율)으로 구성된 혼합물 중에 현탁시키고, 이어서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 앰버라이트 IR 120 (H+ 형태) 양이온 교환 수지로 처리하여 중화시키고, 교환제로부터 여과하고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)하였다.
수득량: 20.9 g (이론치의 39％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00102
c) (3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데칸산) N-메틸-아미드
옥살릴 클로라이드 5.1 g (40 mmol)을 디클로로메탄 200 mL 중의 실시예 7b로부터의 표제 화합물 20 g (22.93 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 200 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 메틸아민 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 200 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 15.0 g (이론치의 74％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00103
d) N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 7c로부터의 표제 화합물 14.5 g (16.38 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 메탄올 30 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 15 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 12.6 g (이론치의 88％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00104
e) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 4.94 g (20 mmol)을 THF 200 mL 중의 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-트리플루오로아세틸-L-리신 (EP 01/08498에 따라 제조됨) 3.76 g (10 mmol) 및 실시예 7d로부터의 표제 화합물 8.71 g (10 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 10.5 g (이론치의 85％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00105
f) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드
0℃에서 1시간 동안 에탄올 100 mL 중의 실시예 7e로부터의 표제 화합물 10 g (8.13 mmol)의 용액 내로 암모니아 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 교반에 의해 물로부터 침전시켰다. 고체를 여과하고, 50℃에서 진공에서 건조시켰다.
수득량: 9.1 g (이론치의 99％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00106
g) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼 플루오로옥타데실)]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 1.93 g (9.38 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 7f로부터의 표제 화합물 8.5 g (7.50 mmol) 및 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 4.49 g (7.50 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 863 mg (7.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 10.8 g (이론치의 84％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00107
h) 2-N-(1-O- d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 7g로부터의 표제 화합물 10.2 g (5.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 7.3 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00108
i) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데 칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸-퍼플루오로옥타데실)]아미드, Gd 착물
실시예 7h로부터의 표제 화합물 6.8 g (5.58 mmol), N-히드록시숙신이미드 642 mg (5.58 mmol), 염화리튬 473 mg (11.16 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 3.51 g (5.58 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 100 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 1.44 g (6.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.1 g (이론치의 64％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.5％
Figure 112009029186863-pct00109
실시예 8
a) (3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데칸산) N-2-(메톡시에틸)아미드
옥살릴 클로라이드 2.55 g (20 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 7b 로부터의 표제 화합물 10 g (11.47 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (알드리치) 1.72 g (22.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 9.5 g (이론치의 89％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00110
b) N-2-메톡시에틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)-아민
THF 50 mL 중의 실시예 8a로부터의 표제 화합물 9.0 g (9.68 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실 리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.1 g (이론치의 91％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00111
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 8b로부터의 표제 화합물 7.5 g (8.19 mmol), N-히드록시숙신이미드 943 mg (8.19 mmol), 염화리튬 694 mg (16.38 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 5.16 g (8.19 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.11 g (10.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.9 g (이론치의 58％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.3％
Figure 112009029186863-pct00112
실시예 9
a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H-3-아자-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사퍼플루오로헥사데실아민
옥살릴 클로라이드 3.19 g (25 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 3a로부터의 표제 화합물 10 g (21.92 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 8.52 g (43.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 11.0 g (이론치의 79％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00113
b) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H-3-아자-6,9,12,15-테트라옥사퍼플루오로헥사데실아민
THF 50 mL 중의 실시예 9a로부터의 표제 화합물 10.6 g (16.76 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.4 g (이론치의 81％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00114
c) N-[2-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.34 g (16.18 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 9b로부터의 표제 화합물 8 g (12.94 mmol) 및 [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산 (알드리치) 2.31 g (12.94 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.49 g (12.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 8.5 g (이론치의 84％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00115
d) N-2-(아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 9c로부터의 표제 화합물 8.2 g (10.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 6.8 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00116
e) N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, Gd 착물
실시예 9d로부터의 표제 화합물 6.0 g (9.31 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.07 g (9.31 mmol), 염화리튬 789 mg (18.62 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 5.86 g (9.31 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 100 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클 로헥실카르보디이미드 2.4 g (11.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.2 g (이론치의 66％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.1％
Figure 112009029186863-pct00117
실시예 10
a) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H-3-아자-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로옥타데실아민
옥살릴 클로라이드 3.19 g (25 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 5b로부터의 표제 화합물 15 g (21.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, N-벤질옥시카르보닐-에틸렌디아민 (문헌 [Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033]) 8.26 g (42.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 13.9 g (이론치의 74％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00118
b) 1-N-(벤질옥시카르보닐)-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H-3-아자-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로옥타데실아민
THF 50 mL 중의 실시예 10a로부터의 표제 화합물 13.5 g (15.30 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 9.0 g (이론치의 68％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00119
c) N-[2-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.52 g (12.24 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 10b로부터의 표제 화합물 8.5 g (9.79 mmol) 및 [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산 (알드리치) 1.74 g (9.79 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.13 g (9.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 8.1 g (이론치의 80％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00120
d) N-2-(아미노에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 10c로부터의 표제 화합물 8.0 g (7.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 7.0 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00121
e) N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 -10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-아세트아미드, Gd 착물
실시예 10d로부터의 표제 화합물 6.5 g (7.27 mmol), N-히드록시숙신이미드 837 mg (7.27 mmol), 염화리튬 616 mg (14.54 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 4.58 g (7.27 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 100 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 1.87 g (9.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.1 g (이론치의 69％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.7％
Figure 112009029186863-pct00122
실시예 11
a) 6-N-(벤질옥시카르보닐)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드 3.19 g (25 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 3a 로부터의 표제 화합물 10 g (21.92 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸 에스테르 (바켐) 8.07 g (27.4 mmol) 및 트리에틸아민 2.75 g (27.4 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 13.5 g (이론치의 84％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00123
b) 2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 11a로부터의 표제 화합물 13.0 g (17.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 10.7 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00124
c) 6-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 4.44 g (21.51 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 11b로부터의 표제 화합물 10.3 g (17.21 mmol), 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 10.30 g (17.21 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.98 g (17.21 mmol) 및 트리에틸아민 3.47 g (34.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 16.6 g (이론치의 82％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00125
d) 6-N-[1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신
실시예 11c로부터의 표제 화합물 16.0 g (13.57 mmol)을 메탄올 100 mL 및 2 N 수산화칼륨 용액 25 mL 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산으로 산성화시키고, 진공에서 농축시키고, 각각 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로 메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 12.4 g (이론치의 78％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00126
e) 6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, Gd 착물
실시예 11d로부터의 표제 화합물 12.0 g (10.30 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.18 g (10.30 mmol), 염화리튬 873 mg (20.60 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[3-아미노-2-히드록시프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 95/17451, 쉐링 아게) 5.91 g (10.30 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸포름아미드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.66 g (12.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 소량의 물 중에서 수거하고, 불용성 성분으로부터 여과하고, 이어서 여액을 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.3 g (이론치의 49％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00127
실시예 12
a) 6-N-(벤질옥시카르보닐)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드 3.19 g (25 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 5a로부터의 표제 화합물 15 g (21.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸 에스테르 (바켐) 7.82 g (26.55 mmol) 및 트리에틸아민 2.66 g (26.55 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 16.7 g (이론치의 80％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00128
b) 2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 12a로부터의 표제 화합물 16.0 g (16.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 13.9 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00129
c) 6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 메틸 에스테르
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 4.10 g (19.89 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 12b로부터의 표제 화합물 13.5 g (15.91 mmol), [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산 (알드리치) 2.83 g (15.91 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.83 g (15.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 12.4 g (이론치의 77％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00130
d) 6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,- 테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신
실시예 12c로부터의 표제 화합물 12.0 g (11.89 mmol)을 메탄올 100 mL 및 2 N 수산화칼륨 용액 25 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 2 N 염산으로 산성화시키고, 진공에서 농축시키고, 각각 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 10.8 g (이론치의 91％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00131
e) 6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, Gd 착물
실시예 12d로부터의 표제 화합물 10.0 g (10.06 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.16 g (10.06 mmol), 염화리튬 861 mg (20.12 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[3-아미노-2-히드록시프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 95/17451, 쉐링 아게) 5.86 g (10.06 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸포름아미드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.62 g (12.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 9.1 g (이론치의 54％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.2％
Figure 112009029186863-pct00132
실시예 13
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신
실시예 11a로부터의 표제 화합물 10 g (13.65 mmol)을 메탄올 100 mL 및 2 N 수산화칼륨 용액 25 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 2 N 염산으로 산성화시키고, 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 9.4 g (이론치의 96％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00133
b) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.23 g (15.66 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 13a로부터의 표제 화합물 9.0 g (12.53 mmol) 및 (2-{2-[2- (2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아민 (문헌 [Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062]) 2.60 g (19.12 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.44 g (12.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.99 g (이론치의 79％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00134
c) 2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 1.0 g을 에탄올 100 mL 중의 실시예 13b로부터의 표제 화합물 8.7 g (9.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 7.43 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00135
d) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12,-테트 라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드, Gd 착물
실시예 13c로부터의 표제 화합물 7.0 g (9.05 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.04 g (9.05 mmol), 염화리튬 767 mg (18.10 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 5.70 g (9.05 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 100 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.33 g (11.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.7 g (이론치의 57％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.7％
Figure 112009029186863-pct00136
실시예 14
a) 3,5-디니트로벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드
0℃에서 디클로로메탄 100 mL 중의 디니트로벤조일 클로라이드 5.76 g (25 mmol)의 용액을 실시예 3c로부터의 표제 화합물 10 g (21.97 mmol)에 적가하고, 트 리에틸아민 4.5 g (44 mmol)을 디클로로메탄 200 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 0.5 M 염산 250 mL로 처리하고, 이어서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트 3:1)하였다.
수득량: 12.1 g (이론치의 85％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00137
b) 3,5-디아미노벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3.0 g을 에탄올 300 mL 중의 실시예 14a로부터의 표제 화합물 11.7 g (18.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 10.6 g (정량)의 황색 고체
Figure 112009029186863-pct00138
c) 3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착 물
실시예 14b로부터의 표제 화합물 10.0 g (16.97 mmol), N-히드록시숙신이미드 3.91 g (33.94 mmol), 염화리튬 2.88 g (67.88 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 21.37 g (33.94 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 8.75 g (42.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 17.7 g (이론치의 53％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.8％
Figure 112009029186863-pct00139
실시예 15
a) N-벤질옥시카르보닐-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 메틸 에스테르
0℃에서 클로로포름 중의 10％ 삼플루오르화붕소 에테레이트 용액 10 mL를 디클로로메탄 100 mL 중의 메틸 N-벤질옥시카르보닐-L-아지리딘-카르복실레이트 (알드리치) 11.76 g (50 mmol) 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에탄올 (알드리 치) 4.85 g (23.36 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 15.4 g (이론치의 77％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00140
b) N-벤질옥시카르보닐-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린
실시예 15a로부터의 표제 화합물 15.0 g (37.55 mmol)을 메탄올 100 mL 및 2 N 수산화칼륨 용액 50 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 2 N 염산으로 산성화시키고, 진공에서 농축시키고, 각각 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 12.9 g (이론치의 89％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00141
c) N-벤질옥시카르보닐-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 12.35 g (50 mmol)을 THF 100 mL 중의 실시예 15b로부터의 표제 화합물 10 g (25.95 mmol) 및 실시예 3c로부터의 표제 화합물 11.82 g (25.95 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 17.3 g (이론치의 81％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00142
d) 3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 15c로부터의 표제 화합물 15.0 g (18.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 12.5 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00143
e) N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물
실시예 15d로부터의 표제 화합물 10.0 g (14.53 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.67 g (14.53 mmol), 염화리튬 1.22 g (29.06 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 9.15 g (14.53 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.75 g (18.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 11.9 g (이론치의 58％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 8.0％
Figure 112009029186863-pct00144
실시예 16
a) N-tert-부틸옥시카르보닐-L-글루탐산 5-벤질 에스테르 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 9.88 g (40 mmol)을 THF 200 mL 중의 N-tert-부틸옥시카르보닐-L-글루탐산 5-벤질 에스테르 (바켐) 6.75 g (20 mmol) 및 실시예 3c로부터의 표제 화합물 9.10 g (20 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물 로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 13.2 g (이론치의 85％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00145
b) L-글루탐산 5-벤질 에스테르 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산 25 mL를 디클로로메탄 50 mL 중의 실시예 16a로부터의 표제 화합물 12.0 g (15.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 9.3 g (이론치의 89％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00146
c) L-글루탐산 5-벤질 에스테르 N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.58 g (17.33 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 16b로부터의 표제 화합물 8.5 g (12.60 mmol) 및 {2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 3.07 g (13.86 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.60 g (13.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 9.2 g (이론치의 83％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00147
d) L-글루탐산 N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 16c로부터의 표제 화합물 9.0 g (10.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 8.1 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00148
e) L-글루탐산 5-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미도}-N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데 실)메틸]아미드, Gd 착물
실시예 16d로부터의 표제 화합물 7.5 g (9.51 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.09 g (9.51 mmol), 염화리튬 799 mg (19.02 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[3-아미노-2-히드록시프로필]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 95/17451, 쉐링 아게) 5.46 g (9.51 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸포름아미드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.42 g (11.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.5 g (이론치의 61％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 8.1％
Figure 112009029186863-pct00149
실시예 17
a) N-tert-부틸옥시카르보닐-L-글루탐산 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 16a로부터의 표제 화합물 12.0 g (15.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 10.6 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00150
b) N-tert-부틸옥시카르보닐-L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.77 g (18.26 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 17a로부터의 표제 화합물 10.0 g (14.61 mmol) 및 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아민 (문헌 [Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062]) 3.03 g (14.61 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.27 g (14.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 10.7 g (이론치의 84％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00151
c) L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산 25 mL를 디클로로메탄 50 mL 중의 실시예 17b 로부터의 표제 화합물 10.0 g (11.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.5 g (이론치의 96％)의 무정형 고체
Figure 112009029186863-pct00152
d) N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드, Gd 착물
실시예 17c로부터의 표제 화합물 8.0 g (10.34 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.19 g (10.34 mmol), 염화리튬 869 mg (20.68 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 6.51 g (10.34 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.67 g (12.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 9.0 g (이론치의 59％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00153
실시예 18
a) L-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
0℃에서 EEDQ (에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트) 24.7 g (100 mmol)을 THF 200 mL 중의 L-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부틸옥시카르보닐아미노부티르산 (바켐) 17.62 g (50 mmol) 및 실시예 3c로부터의 표제 화합물 22.76 g (50 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 80 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 40 mL로 처리하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 25.2 g (이론치의 73％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00154
b) L-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]-아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 7.48 g (36.26 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 18a로부터의 표제 화합물 20 g (29.01 mmol) 및 {2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세트산 (문헌 [Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862]) 6.45 g (29.01 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.34 g (29.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 20.7 g (이론치의 80％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00155
c) L-2-아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 18b로부터의 표제 화합물 20.0 g (22.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 17.1 g (정량)의 무색 고체
원소 분석:
계산치: C 36.37 H 4.51 N 5.53 F 32.52
실측치: C 36.87 H 4.69 N 5.36 F 32.18
d) L-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}아세틸)아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물
실시예 18c로부터의 표제 화합물 15.0 g (19.75 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.27 g (19.75 mmol), 염화리튬 1.68 g (39.50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 12.43 g (19.75 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 5.09 g (24.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 23.4 g (이론치의 59％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00156
실시예 19
a) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데 칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물
실시예 1e로부터의 표제 화합물 50.0 g (57.64 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.63 g (57.64 mmol), 염화리튬 4.88 g (115.28 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 36.30 g (57.64 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 400 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 14.87 g (72.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 5000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 10:5:1)하였다.
수득량: 57.4 g (이론치의 64％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 4.8％
Figure 112009029186863-pct00157
b) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 5.0 g을 메탄올 600 mL 및 물 100 mL 중의 실시예 19a로부터의 표제 화합물 55 g (35.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 50.7 g (정량)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.0％
Figure 112009029186863-pct00158
c) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 1.80 g (8.74 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 19b로부터의 표제 화합물 10.0 g (6.99 mmol) 및 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 4.19 g (6.99 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 806 mg (6.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 소량의 물 중에서 수거하고, 불용성 성분으 로부터 여과하고, 이어서 여액을 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.5 g (이론치의 64％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.2％
Figure 112009029186863-pct00159
실시예 20
a) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]-아미드, Gd 착물
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.84 g (13.75 mmol)을 디메틸포름아미드 100 mL 중의 실시예 19b로부터의 표제 화합물 14.31 g (10.0 mmol) 및 [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산 (알드리치) 1.96 g (11.0 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.27 g (11.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 소량의 물 중에서 수거하고, 불용성 성분으로부터 여과하고, 이어서 여액을 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 12.4 g (이론치의 77％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.7％
Figure 112009029186863-pct00160
실시예 21
a) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산) N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드
옥살릴 클로라이드 2.55 g (20 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 1a로부터의 표제 화합물 10 g (16.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-(메톡시에톡시)에틸아민 (문헌 [Whitesides et al., JACS, 1994, 5057-5062]) 3.93 g (33 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 11.2 g (이론치의 96％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00161
b) N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 21a로부터의 표제 화합물 10.5 g (14.85 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.4 g (이론치의 82％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00162
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 21b로부터의 표제 화합물 8 g (11.54 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.33 g (11.54 mmol), 염화리튬 974 mg (23.08 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 7.26 g (11.54 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시 클로헥실카르보디이미드 2.98 g (14.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.4 g (이론치의 52％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.8％
Figure 112009029186863-pct00163
실시예 22
a) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산) N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}아미드
옥살릴 클로라이드 2.55 g (20 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중의 실시예 1a로부터의 표제 화합물 10 g (16.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 2-[2-(메톡시에톡시)에톡시]에틸아민 (문헌 [Whitesides et al., JACS, 1994, 5057-5062]) 5.39 g (33 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 100 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하였다.
수득량: 11.4 g (이론치의 92％)의 무색 왁스
Figure 112009029186863-pct00164
b) N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 22a로부터의 표제 화합물 10.0 g (13.31 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 8.6 g (이론치의 88％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00165
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에틸}아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 22b로부터의 표제 화합물 8 g (10.43 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.20 g (10.43 mmol), 염화리튬 880 mg (20.86 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 6.56 g (10.43 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.69 g (13.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 8.4 g (이론치의 56％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00166
실시예 23
a) [1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]아세트아미드
옥살릴 클로라이드 11.45 g (90 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 1-O-α-d-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노스 (WO 99/01160 A1에 따라 제조됨) 40 g (66.81 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 400 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 암모니아 기체를 통과시키고, 이어서 혼합물 을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 1 N 염산 400 mL로 처리하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:2)하였다.
수득량: 34.1 g (이론치의 85％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00167
b) 2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]에틸아민
THF 100 mL 중의 실시예 23a로부터의 표제 화합물 33 g (55.21 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 30 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 100 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 200 mL/에탄올아민 100 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 300 mL 중에서 수거하고, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 26.2 g (이론치의 81％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00168
c) (2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데칸산) N-{2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]에틸}아미드
0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 4.93 g (23.90 mmol)을 디메틸포름아미드 200 mL 중의 실시예 23b로부터의 표제 화합물 11.16 g (19.12 mmol) 및 실시예 1a로부터의 표제 화합물 11.59 g (19.12 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.2 g (19.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 또한 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 15.7 g (이론치의 71％)의 무색 점성 오일
Figure 112009029186863-pct00169
d) N-{2-[1-O-α-d-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)만노피라노실]에틸}-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)아민
THF 50 mL 중의 실시예 23c로부터의 표제 화합물 15.0 g (12.80 mmol)을 10 M 보란디메틸 술파이드 (THF 중) 15 mL로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 20 mL를 적가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 에탄올 100 mL/1 M 염산 50 mL의 혼합물 중에서 수거하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 5％ 농도의 수산화나트륨 용액 100 mL 중에서 수거하고, 혼합물을 각각 디클로로메탄 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 10:1)하였다.
수득량: 12.2 g (이론치의 82％)의 무색 오일
Figure 112009029186863-pct00170
e) N-[2-(1-O-α-d-만노피라노실)에틸]-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)아민
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 2.0 g을 에탄올 200 mL 중의 실시예 23d로부터의 표제 화합물 11.5 g (9.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 7.90 g (정량)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00171
f) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(1-O-α-d-만노피라노실)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 23e로부터의 표제 화합물 7 g (8.78 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.01 g (8.78 mmol), 염화리튬 741 mg (17.56 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이 토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1)) 5.52 g (8.78 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 200 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.26 g (10.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 7.7 g (이론치의 58％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.9％
Figure 112009029186863-pct00172
실시예 24
a) 10-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 8.3 g (207.6 mmol)을 물 50 mL 중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (DO3A) 12.0 g (34.6 mmol)에 첨가하였다. 이를 위해, 3-옥시라닐프로피온산 (문헌 [Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 10971-10979]) 5.02 g (43.25 mmol)의 용액을 n-부탄올 50 mL/2-프로판올 50 mL에 적가하고, 용액을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물 용액을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 물 300 mL로 처리하고, 3 N 염산으로 pH 3으로 조정 하였다. 이어서, 혼합물을 각각 n-부탄올 200 mL로 3회 추출하고, 합한 부탄올 상을 진공에서 건조물로 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 13.6 g (이론치의 79％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 10.4％
Figure 112009029186863-pct00173
b) 10-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 23a로부터의 표제 화합물 12.0 g (24.2 mmol)을 물 100 mL 및 아세트산 1 mL 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 4.39 g (12.1 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 13.8 g (이론치의 89％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.5％
Figure 112009029186863-pct00174
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(4-히드록시-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 2b로부터의 표제 화합물 2.5 g (3.85 mmol) 및 실시예 23b로부터의 표제 화합물 3.70 g (5.78 mmol)을 메탄올 50 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 50℃의 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 3.89 g (이론치의 75％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 7.2％
Figure 112009029186863-pct00175
실시예 25
a) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(4-(R)-카르복실레이토-4-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 일나트륨염 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{[(R)-(2-카르복실레이토에틸)일] 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 일나트륨염
실시예 2b로부터의 표제 화합물 2.5 g (3.85 mmol), 트리에틸아민 493 mg (4.82 mmol) 및 모노펜타플루오로페닐 2-(R)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]펜탄디카르복실레이트, Gd 착물 (WO 2005/0014154, 에픽스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(EPIX PHARMACEUTICALS, INC.), (실시예 9: EP-2104-15-Pfp)) 3.84 g (4.82 mmol)을 디메틸 술폭시드 50 mL 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 1000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발시키고, 물 중에 용해시키고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 이어서 동결건조시켰다.
수득량: 2.01 g (이론치의 37％)의 무색 고체 (3:2의 위치이성질체 혼합물)
수분 함량 (칼 피셔): 8.5％
Figure 112009029186863-pct00176
실시예 26
a) 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 브롬화나트륨 착물
실시예 2b로부터의 표제 화합물 20 g (30.80 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.42 g (12.32 mmol) 및 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르복실레이토메틸)-10-[1-카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸펜탄-5-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 브롬화나트륨 착물 (WO 98/24775, 쉐링 아게, (실시예 1d)) 23.0 g (30.80 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸포름아미드 400 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.18 g (15.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 침전된 요소로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시 키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 20:1)하였다.
수득량: 27.7 g (이론치의 65％)의 무색 고체
Figure 112009029186863-pct00177
b) 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 25a로부터의 표제 화합물 25 g (18.14 mmol)을 트리플루오로아세트산 150 mL 중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 증발시키고, 물 중에서 수거하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 17.1 g (이론치의 81％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 4.7％
Figure 112009029186863-pct00178
실시예 27
a) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Y 착물
실시예 25a로부터의 표제 화합물 2.0 g (1.81 mmol)을 물 50 mL 및 아세트산 1 mL 중에 용해시키고, 염화이트륨 387 mg (1.99 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아로 중화시키고, 건조물로 증발시키고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 1.92 g (이론치의 84％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 5.5％
Figure 112009029186863-pct00179
실시예 28
a) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Dy 착물
실시예 25a로부터의 표제 화합물 2.0 g (1.81 mmol)을 물 50 mL 및 아세트산 1 mL 중에 용해시키고, 염화디스프로슘 534 mg (1.99 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아로 중화시키고, 건조물로 증발시키고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 2.14 g (이론치의 87％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.1％
Figure 112009029186863-pct00180
실시예 29
a) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일) 산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Yb 착물
실시예 25a로부터의 표제 화합물 2.0 g (1.81 mmol)을 물 50 mL 및 아세트산 1 mL 중에 용해시키고, 염화이테르븀 555 mg (1.99 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아로 중화시키고, 건조물로 증발시키고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 2.10 g (이론치의 84％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 6.7％
Figure 112009029186863-pct00181
실시예 30
a) 벤질 4-벤질옥시카르보닐아미노-5-[비스(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)아미노]펜탄카르복실레이트
Z-Glu-(OBn)-OH (바켐) 17.87 g (50 mmol)을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중에 용해시키고, -78℃에서 30분 동안 메틸렌 클로라이드 100 mL 중의 트리플루오로메 탄술폰산 무수물 (알드리치) 15.5 g (55 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (알드리치) 6.97 g (65 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 빙수 100 mL로 2회 추출하고, 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 이어서, -20℃에서 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중의 N,N"-디-Z-디에틸렌트리아민 (플루카(Fluka)) 18.57 g (50 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 12.9 g (100 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150 mL로 2회 추출하고, 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00182
b) 4-아미노-5-[비스(2-아미노에틸)아미노]펜탄카르복실산
벤질 4-벤질옥시카르보닐아미노-5-[비스(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)아미노]펜탄카르복실레이트 14.2 g (20 mmol)을 이소프로판올 300 mL 중에 용해시키고, 물 30 mL로 처리하고, 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다.
수득량: 4.35 g (정량)의 무색 분말
Figure 112009029186863-pct00183
c) 1-(소듐 술포네이토부틸)-4-카르복시-3-벤질옥시-6-메틸-1[H]-피리딘-2-온
DMF 15 mL 중의 4-에톡시카르보닐-3-벤질옥시-6-메틸-1[H]-피리딘-2-온 (국제특허출원 공개 제WO 03/016923호, 실시예 2) 4.31 g (15 mmol)을 수산화리튬 0.41 g (17 mmol)으로 처리하고, 1,4-부탄 술톤 2.04 g (15 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔사를 2 N 수산화나트륨 용액 50 mL로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 앰버라이트® IR-120 (H+) 이온 교환제를 첨가하여 용액을 pH 3으로 조정하고, 동결건조시켰다. 동결건조물을 RP-18 리크로프렙(Lichroprep) 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출제: 물)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 건조물로 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00184
d) 1-(소듐 술포네이토부틸)-4-(4-니트로페닐옥시카르보닐)-3-벤질옥시-6-메틸-1[H]-피리딘-2-온
실시예 30c로부터의 표제 화합물 2.09 g (5 mmol) 및 니트로페놀 765 mg (5.5 mmol)을 DMF 30 mL 중에 용해시키고, 에틸디이소프로필아민 1 mL 및 O-(벤조 트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 1.77 g (5.5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이소프로판올)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00185
e) 5-[비스-(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-벤질옥시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-벤질옥시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산
실시예 30d로부터의 표제 화합물 2.15 g (4 mmol) 및 4-아미노-5-[비스(2-아미노에틸)아미노]펜탄카르복실산 (실시예 30b) 262 mg (1.2 mmol)을 DMF 50 mL 중에 용해시키고, 에틸디이소프로필아민 870 ㎕ (5 mmol)로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 리크로프렙 RP-18 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴의 구배)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00186
f) 5-[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 1.0 g을 에탄올 100 mL 중의 실시예 30e로부터의 표제 화합물 1.42 g (1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 추가로 특성화하지 않고 착물화시켰다.
g) 5-[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산의 가돌리늄 착물
염화가돌리늄 육수화물 371 mg (1 mmol)을 pH 8.5 (pH stat)의 물 50 mL 중의 실시예 30f로부터의 표제 화합물 1.15 g (1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 리크로프렙 RP-18 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴의 구배)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
수분 함량 (칼 피셔): 8.1％
Figure 112009029186863-pct00187
h) 5-[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산 [N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)] 아미드의 가돌리늄 착물
실시예 2b로부터의 표제 화합물 1.48 g (2.28 mmol), N-히드록시숙신이미드 263 mg (2.28 mmol) 및 실시예 30g로부터의 표제 화합물 3.0 g (2.28 mmol)을 온화하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 50 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 588 mg (2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 2.15 g (이론치의 46％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 4.8％
Figure 112009029186863-pct00188
실시예 31
a) [비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-벤질옥시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸아민
실시예 30d로부터의 표제 화합물 6.45 g (12 mmol) 및 트리스(2-아미노에틸)아민 876 mg (6 mmol)을 DMF 50 mL 중에 용해시키고, 에틸디이소프로필아민 2.6 mL (15 mmol)로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 리크로프렙 RP-18 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴의 구배)하 였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00189
b) 2,3-비스벤질옥시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-벤질옥시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}-테레프탈산 모노아미드
실시예 31a로부터의 표제 화합물 4.4 g (5.65 mmol) 및 (2,3-비스벤질옥시)-1,4-(비스-2-티옥소티아졸리딘-3-카르보닐)벤젠 (문헌 [Raymond et al., Inorg. Chem. (2003), (42), 4930]) 4.91 g (8.47 mmol)을 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액 100 mL로, 또한 포화 염화나트륨 용액 100 mL로 추출하고, 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 건조물로 증발시키고, 리크로프렙 RP-18 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴의 구배)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
Figure 112009029186863-pct00190
c) 2,3-디히드록시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}테레프탈산 모노아미드
팔라듐 촉매 (10％ Pd/C) 1.0 g을 에탄올 100 mL 중의 실시예 31b로부터의 표제 화합물 5.2 g (3.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 이를 촉매로부터 여과하고, 여액을 진공에서 건조물로 증발시켰다. 잔사를 추가로 특성화하지 않고 착물화시켰다.
d) 2,3-디히드록시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}-테레프탈산 모노아미드의 가돌리늄 착물
염화가돌리늄 육수화물 1.46 g (3.94 mmol)을 pH 8.5 (pH stat)의 물 100 mL 중의 실시예 31c로부터의 표제 화합물 3.75 g (3.94 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 리크로프렙 RP-18 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴의 구배)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하여 증발시켰다.
수분 함량 (칼 피셔): 8.0％
Figure 112009029186863-pct00191
e) 6-N-(2,3-디히드록시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}-테레프탈릴)-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물
실시예 1g로부터의 표제 화합물 2.10 g (2.20 mmol), N-히드록시숙신이미드 254 mg (2.28 mmol) 및 실시예 30g로부터의 표제 화합물 2.5 g (2.20 mmol)을 온화 하게 가온시키며 디메틸 술폭시드 50 mL 중에 용해시켰다. 10℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 580 mg (2.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 2000 mL에 붓고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (RP-18; 용출제: 물/아세토니트릴의 구배)로 정제하였다.
수득량: 3.15 g (이론치의 65％)의 무색 고체
수분 함량 (칼 피셔): 5.3％
Figure 112009029186863-pct00192
실시예 32
이완율:
증가된 농도의 실시예 2c)로부터의 물질이 함유된 물 및 혈장 (소)의 T1 및 T2 이완 시간을 40℃에서 NMR 펄스 분광계 (미니스펙(Minispec) PC 20)를 사용하여 (0.47 T에서) 측정하였다 (표 1).
Figure 112009029186863-pct00193
고농도 및 저농도에서의 물에서의 R1 이완율로부터, 0.02 mmol의 Gd/l의 임계 마이셀 형성 농도 (CMC)가 측정될 수 있었다. 혈장에서의 이완율은 물에서의 이완율보다 더 컸고, 이는 단백질 결합을 나타낸다.
실시예 33
마우스에서의 단일 정맥내 투여 후 급성 독성 (탐색):
마우스에서 실시예 2c), 21c) 및 22c)의 물질의 정맥내 투여 후 (n=3; 주사 속도: 2 mL/분), 급성 전신 허용성 (LD50)을 탐색 방식으로 측정하였다. 각 경우에, 7일의 관찰 기간을 이용하여 다수의 투여량을 조사하였다. 예상되는 평균 급성 독성은 실시예 2c)로부터의 물질의 경우 체중 1 kg 당 Gd 2.5 mmol, 실시예 21c) 및 22c)로부터의 물질의 경우 체중 1 kg 당 Gd 10.0 mmol 초과였다.
실시예 34
래트에서의 단일 정맥내 투여 후 히스타민의 방출
래트에서 실시예 2c) 및 22c)로부터 물질의 정맥내 투여 후 (n=3), 상이한 시점에 히스타민의 방출을 측정하였다. 이를 위해, 조영제 투여 전과 투여 10, 30 및 60분 후에 목동맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈장 내에 함유된 히스타민을 ELISA 시스템에 의해 측정하였다. 측정된 히스타민 값은 하기 표 2에서 볼 수 잇다. 의식있는 래트에서의 히스타민 블랭크 값은 문헌으로부터 공지된 통상적인 범위 내에 있었다. 본 발명에 따른 화합물은 관련 히스타민 방출을 유도하지 않았다.
Figure 112009029186863-pct00194
실시예 35
래트에서의 정맥내 투여 후 배설
래트에서 실시예 2c), 21c) 및 22c)로부터의 물질에 대해 체중 1 kg 당 총 50 μmol의 가돌리늄을 정맥내 투여한 후 (n=3), 배설 매질 소변 및 대변에서, 또한 체내 (나머지 신체)에서 원자 발광 분광법 (ICP-AES)에 의해 투여 14일 후까지 금속 함량을 단편적으로 측정하였다 (표 3).
Figure 112009029186863-pct00195
실시예 36
래트에서의 정맥내 투여 후 혈장 동력학
래트에서 실시예 2c), 21c) 및 22c)로부터의 물질에 대해 체중 1 kg 당 총 50 μmol의 가돌리늄을 정맥내 투여한 후 (n=3), 혈액 샘플을 공통의 목동맥에서 카테터에 의해 상이한 시점에 (24시간 p.i.까지) 채취하고, 원자 발광 분광법 (ICP-AES)에 의해 금속 함량을 측정하고, 이를 변환 인자 (0.625)에 의해 혈장 값으로 변환시켰다. 약동학적 파라미터 (표 4)를 특정 소프트웨어 (윈논린(WinNonlin))에 의해 혈장 농도로부터 계산하였다.
Figure 112009029186863-pct00196
실시예 37
래트에서의 정맥내 투여 후 림프절의 MRT 확인
도면에서, 도 1에는 실시예 2c)로부터의 물질에 대하여, 도 2에는 실시예 21c)로부터의 물질에 대하여, 또한 도 3에는 실시예 22c)로부터의 물질에 대하여, 래트에서 체중 1 kg 당 50 μmol의 Gd의 정맥내 투여 후 상이한 시점에서의 오금 림프절의 MR 샷(shot)의 예를 나타내었다. T1-가중된 터보 스핀-에코 샷 (1.5 T; 시퀀스: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8.7 ms)은, 조기 시점 (60분 p.i.까지)에서의 기능적 림프절 조직에서의 강한 신호 증가를 나타낸다.

Claims (31)

  1. 하기로부터 선택된 금속 킬레이트 또는 그의 염:
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신-[N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    L-글루탐산 5-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미도}-N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    L-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}아세틸)아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에틸}아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(1-O-α-d-만노피라노실)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(4-히드록시-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    5-[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산 [N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물; 및
    6-N-(2,3-디히드록시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}-테레프탈릴)-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 금속 킬레이트 또는 그의 염:
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신-[N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, Gd 착물;
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, Gd 착물;
    6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, Gd 착물;
    6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, Gd 착물;
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드, Gd 착물;
    3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물;
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물;
    L-글루탐산 5-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미도}-N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물;
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드, Gd 착물;
    L-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}아세틸)아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, Gd 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물;
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에틸}아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(1-O-α-d-만노피라노실)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(4-히드록시-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Dy 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Yb 착물;
    5-[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]-4-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}펜탄카르복실산 [N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)]아미드, Gd 착물; 및
    6-N-(2,3-디히드록시-N-{[비스(2-{[1-(소듐 술포네이토부틸)-3-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐]아미노}에틸)아미노]에틸}-테레프탈릴)-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, Gd 착물.
  3. 제1항에 있어서,
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신-[N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(3,6,9,12,15-펜타옥사-5,8,11,14-테트라메틸퍼플루오로옥타데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    N-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-아미노에틸}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-6,9,12,15-테트라옥사-8,11,14-트리메틸퍼플루오로펜타데실)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사-5,8,11-트리메틸퍼플루오로펜타데카노일)-L-리신 [1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데카노일)-L-리신 (2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}에틸)아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]벤조산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-L-세린 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  18. 제1항에 있어서,
    L-글루탐산 5-{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(2-히드록시-3-일)]아미도}-N-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}아세틸)-1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  19. 제1항에 있어서,
    N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산 5-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}에틸)아미드 1-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)-메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  20. 제1항에 있어서,
    L-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-아미노-4-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에톡시}아세틸)아미노부티르산 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로트리데실)메틸]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  21. 제1항에 있어서,
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  23. 제1항에 있어서,
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-(1-O-α-d-카르보닐메틸만노피라노스)-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  24. 제1항에 있어서,
    2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-6-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸}-L-리신 [N-메틸-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)]아미드, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  25. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  26. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에틸}아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  27. 제1항에 있어서,
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(1-O-α-d-만노피라노실)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  28. 제1항에 있어서, 금속 이온 등가물이 원자 번호 62, 64, 70, 75 또는 77의 원소인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  29. 제1항에 있어서, 금속 이온 등가물이 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 가돌리늄(III), 이테르븀(III), 비스무트(III), 디스프로슘(III) 및 이트륨(III)으로부터 선택된 것인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  30. 제1항에 있어서, 금속 이온 등가물이 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이테르븀(III), 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)으로부터 선택된 것인 금속 킬레이트 또는 그의 염.
  31. 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라옥사퍼플루오로헥사데실)-N-(2-메톡시에틸)아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물;
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라사퍼플루오로헥사데실)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아미드} 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물; 및
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)산 N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3,6,9,12-테트라사퍼플루오로헥사데실)-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-에틸}아미드] 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 원자 번호 57-83의 1개 이상의 금속 이온 등가물과의 착물
    로부터 선택된 1종 이상의 금속 킬레이트 또는 그의 염을 포함하는, 경색증 및 괴사 영상화, 림프계에서의 변화 진단을 위한 림프조영술, 염증성 질환의 진단, 죽상경화판의 확인, 심혈관 질환의 진단, 종양 영상화, 또는 혈액 저류 영상화를 위한 조영제.
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