RU2019118365A - Хелатные соединения марганца на основе тетраазабицикло-макроцикла, подходящие в качестве визуализирующих агентов для MRI - Google Patents

Claims (72)

1. Соединение формулы I или его соль либо сольват:

где:

X представляет собой О или S;

Y представляет собой О, S или Q-R³, где Q представляет собой N или СН, и R³ выбран из группы, содержащей С_1-20гидроксиалкил, С_1-6алкил или атом водорода;

Z представляет собой O-L-R⁴, S-L-R⁴ или Q-R³-(L-R⁴), где Q и R³ являются такими, как определено для Y, и L представляет собой необязательный линкер, выбранный из группы, содержащей С_1-6алкиленовый, С_1-6гидроксиалкиленовый и полиэтиленгликолевый (PEG) линкер, R⁴ выбран из группы, содержащей С_1-6алкил-R⁵, С_3-6арил-R⁵, гидрокси, -О-С_1-3алкил-R⁵, сульфонил, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, углеводную группировку, хелатную группировку, аминокислотную группировку, при этом R⁵ представляет собой один или более чем один необязательный заместитель, выбранный из гидрокси, амино, оксо, галогена, С_1-3алкила, сульфонамида или -С(=O)-NH-С_1-6гидроксиалкила; или Z сам по себе образует часть углеводной группировки или 5-6-членного гетероциклического кольца;

R¹ представляет собой С_1-3алкил или -(CH₂)_m-Y¹-C(=X¹)-Z¹, где X¹, Y¹ и Z¹ являются такими, как определено для X, Y и Z, и m представляет собой целое число от 2 до 5;

R² представляет собой 0-3 заместителя, независимо выбранных из группы, содержащей гидрокси, галоген, амино, амидо, С_1-6алкил и С_1-6гидроксиалкил; и

каждое n представляет собой целое число от 0 до 15;

при этом соединение формулы I содержит по меньшей мере две группы гидрокси; и

при условии, что если Y представляет собой Q-R³, где Q представляет собой СН, то Z не представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой N.

2. Соединение по п. 1, где X представляет собой О, Y представляет собой Q-R³, где Q представляет собой N, и Z представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой N.

3. Соединение по п. 1, где X представляет собой S, Y представляет собой Q-R³, где Q представляет собой N, и Z представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой N.

4. Соединение по п. 1, где X представляет собой О, либо Y представляет собой О, либо Z представляет собой О-L-R⁴, и если Y не представляет собой О, то он представляет собой Q-R³, где Q представляет собой N, и если Z не представляет собой О-L-R⁴, то он представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой N.

5. Соединение по п. 1, где X представляет собой S, либо Y представляет собой О, либо Z представляет собой О-L-R⁴, и если Y не представляет собой О, то он представляет собой Q-R³, где Q представляет собой N, и если Z не представляет собой О, то он представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой N.

6. Соединение по п. 1, где X представляет собой О, Y представляет собой Q-R³, где Q представляет собой N, и Z представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой СН.

7. Соединение по п. 1, где X представляет собой О, либо Y представляет собой О, либо Z представляет собой О-L-R⁴, и если Y не представляет собой О, то он представляет собой Q-R³, где Q представляет собой СН, и если Z не представляет собой О, то он представляет собой Q-R³-(L-R⁴), где Q представляет собой СН.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждая группа -L-R⁴ представляет собой С_1-12гидроксиалкил.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где каждая группа -L-R⁴ независимо выбрана из группы, содержащей:

где в каждом случае звездочка означает место присоединения к остальной части соединения формулы I.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где каждый R⁴ представляет собой одну и ту же группу.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где каждый R³ независимо выбран из группы, содержащей С_1-3алкил или атом водорода.

12. Соединение по п. 11, где каждый R³ представляет собой С_1-3алкил.

13. Соединение по п. 11, где каждый R³ представляет собой атом водорода.

14. Соединение по любому из пп. 1-13, где каждый R³ представляет собой одну и ту же группу.

15. Соединение по любому из пп. 1-14, где каждое n представляет собой целое число от 1 до 6.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, где m равно 3.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R¹ представляет собой С_1-3алкил.

18. Соединение по любому из пп. 1-16, где R¹ представляет собой -(CH₂)_m-Y-C(=X)-Z, где X, Y, Z и m являются такими, как определено в любом из пп. 1-16.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, где R² представляет собой 0 заместителей.

20. Соединение по любому из пп. 1-18, где R² представляет собой 2 группы гидрокси.

21. Соединение по п. 20, где указанные гидроксильные группы находятся в пиридильном кольце в мета-положениях.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, которое содержит по меньшей мере 4 группы гидрокси.

23. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:

24. Соединение формулы I по любому из пп. 1-23, которое либо представляет собой рацемическую смесь, либо является диастереомерно чистым.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по любому из пп. 1-24 вместе с биосовместимым носителем, в форме, подходящей для введения млекопитающему.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанные фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из буферных агентов, стабилизаторов, антиоксидантов, регулирующих осмоляльность агентов, регулирующих рН агентов, избыточного хелатирующего соединения и слабых комплексов физиологически переносимых ионов.

28. Способ, включающий:

(1) введение субъекту соединения формулы I по любому из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-27;

(2) обнаружение сигналов магнитного резонанса (MR) от указанного субъекта или частей указанного субъекта, в которых распределено указанное соединение;

(3) формирование MR изображений и/или MR спектров на основании указанных обнаруженных сигналов.

29. Соединение формулы I по любому из пп. 1-24 для применения в способе по п. 28.