BR112019011123B1 - Agentes de contraste diméricos - Google Patents
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Abstract
agentes de contraste diméricos a presente invenção está relacionada a uma nova classe de macrociclos diméricos capazes de quelação de íons metálicos paramagnéticos, seus complexos quelados com os íons metálicos paramagnéticos e o uso destes como agentes de contraste, particularmente adequados para análise por imageamento por ressonância magnética (mri).
Description
[0001] A presente invenção está relacionada ao campo de imageamento diagnóstico e a novos agentes de contraste que possuem relaxividade aumentada. Mais em particular, ela está relacionada aos macrociclos diméricos capazes de quelação de íons metálicos paramagnéticos, seus complexos quelados com íons metálicos e o uso destes como agentes de contraste em Imageamento por Ressonância Magnética (MRI).
[0002] O Imageamento por Ressonância Magnética (MRI) é uma técnica de imageamento diagnóstico renomada cada vez mais usada em diagnóstico clínico para um número crescente de indicações.
[0003] O sucesso inquestionável dessa técnica é determinado pelas vantagens que oferece, incluindo uma resolução temporal e espacial excelente, a capacidade excelente de diferenciação de tecidos moles e sua segurança, em função de sua não invasividade e da ausência de qualquer radiação ionizante, em contraste, por exemplo, com raios-X, PET e SPECT.
[0004] No imageamento por MRI, o contraste é basicamente consequência de diferenças que existem nos tempos de relaxação longitudinal T1 e transverso T2 dos prótons de água nos diferentes órgãos e tecidos do corpo, o que permite a aquisição in vivo de imagens tridimensionais, de alta resolução, da distribuição de água.
[0005] A intensidade do sinal registrado no imageamento por MRI se origina, basicamente, do valor local da taxa de relaxação longitudinal 1/T1, e da taxa transversa, 1/T2 de prótons de água, e aumenta com o aumento do valor 1/T1 (da taxa de relaxação longitudinal de prótons de água), enquanto diminui com o aumento de 1/T2. Em outras palavras, quanto mais curto T1, maior a intensidade do sinal registrado em MRI, e melhor é a imagem diagnóstica.
[0006] A forte expansão da MRI médica se beneficiou ainda mais do desenvolvimento de uma classe de compostos, os agentes de contraste de MRI, que atuam causando uma variação dramática de taxas de relaxação de próton de água próximas nos tecidos/órgãos/fluidos nos quais elas se distribuem adicionando, dessa forma, informação fisiológica relevante à resolução anatômica impressionante comumente obtida nas imagens de MRI sem contraste.
[0007] Os agentes de contraste usados na técnica de imageamento por MRI tipicamente incluem um íon metálico paramagnético que está complexado com um ligante quelante cíclico ou acíclico, mais tipicamente um quelante poliaminopolicarboxílico. A classe mais importante de agentes de contraste de MRI é representada pelos quelatos de Gd(III) que são usados atualmente em cerca de 1/3 dos testes clínicos. Na verdade, Gd(III) é altamente paramagnético com sete elétrons não pareados e um tempo de relaxação eletrônica longo, o que o torna um excelente candidato como um agente de relaxação. Por outro lado, o íon metálico livre [Gd(H2O)8]3+ é extremamente tóxico para o organismo vivo, até mesmo em doses baixas (10-20 micromol/kg). Dessa forma, a fim de ser considerado um agente de contraste de MRI potencialmente valioso, um complexo de Gd(III) deve exibir uma estabilidade termodinâmica (e possivelmente cinética) elevada a fim de evitar a liberação de íon metálico tóxico.
[0008] O agente de contraste de MRI preferido deve, além disso, exibir relaxividade ótima. A relaxividade (r1p, r2p), expressa em mM-1s-1 e normalmente medida a 298 K e 20 MHz (aproximadamente 0,5 T), é a propriedade intrínseca de um complexo paramagnético que caracteriza sua capacidade para aumentar a taxa de relaxação magnética nuclear, longitudinal (1/T1) e transversa (1/T2), respectivamente, de prótons de água vicinais e, dessa forma, sua eficácia como agente de aumento de contraste de MRI. Em termos gerais, quanto maior a relaxividade de um agente de contraste de MRI, maior sua capacidade de aumento de contraste e mais forte o contraste fornecido em imagens de MRI gravadas.
[0009] Diversos complexos de íons metálicos paramagnéticos são conhecidos na técnica (veja, por exemplo: Caravan P. e cols. Chem. Rev. 1999, 99, 2.293-2.352 e US 4647447, US 4.885.363; US 4.916.246; US 5.132.409; US 6.149.890; e US 5980864).
[00010] Complexos diméricos são revelados por exemplo, em US 5.277.895, DE10117242 e DE19849465.
[00011] Exemplos de agentes de contraste de MRI disponíveis comercialmente incluem o composto complexo do íon Gd3+ com o ligante DTPA, comercializado como MAGNEVIST®; o complexo de Gd3+ do ligante DTPA-BMA, comercializado como OMNISCAN®; o complexo de Gd3+ de BOPTA, conhecido como gadobenato Dimeglumina e comercializado como MultiHance™; o complexo de Gd3+ do ligante DOTA, comercializado como DOTAREM®; o complexo de Gd3+ do ligante macrocíclico tetraaza hidroxilado conhecido como HPDO3A, há muito tempo comercializado como ProHance®, e aquele derivado do butil- triol correspondente, conhecido como Gadobutrol e comercializado como Gadavist®. Todos os agentes de contraste acima compreendem uma única unidade quelante, e são Agentes Não-Específicos (NSA), projetados para um uso geral.
[00012] Embora os compostos conhecidos geralmente forneçam uma qualidade do imageamento capaz de atender e satisfazer as necessidades atuais de radiologistas resultando em informação diagnóstica precisa e detalhada ainda há, no entanto, a necessidade de novos compostos com características aprimoradas de imageamento por contraste, por exemplo, relaxividade aumentada.
[00013] Em particular, compostos com relaxividade aumentada poderiam reduzir a dose necessária do agente de contraste paramagnético e possivelmente encurtar o tempo de aquisição do processo de imageamento.
[00014] A presente invenção geralmente está relacionada a novos ligantes quelantes macrocíclicos úteis para a preparação de complexos paramagnéticos que possuem características particularmente favoráveis, entre outras em termos de relaxividade aumentada.
[00015] Em termos gerais, um aspecto da presente invenção está relacionado a novos diméricos que compreendem duas unidades macrocíclicas tetraaza que possuem um resíduo hidroxilado em um átomo de nitrogênio da gaiola de quelação macrocíclica ligada uma à outra por meio de uma porção amínica.
[00016] A invenção ainda está relacionada aos respectivos complexos quelados dos referidos ligantes quelantes com um íon metálico paramagnético e, especialmente, com Gd3+, ou de um sal fisiologicamente aceitável deste.
[00017] Um aspecto adicional da invenção está relacionado ao uso desses complexos quelados como agentes de contraste, em particular para o imageamento diagnóstico de um órgão ou tecido do corpo humano ou de um animal pelo uso da técnica de MRI.
[00018] Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um processo de fabricação para a preparação dos ligantes fornecidos, seus compostos complexos com um íon metálico paramagnético, e ao sal farmacêutico aceitável destes e seu uso na preparação de um agente diagnóstico.
[00019] De acordo com outro aspecto, a invenção está relacionada a uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos um composto de complexo paramagnético da invenção, ou um sal farmacêutico deste, misturado com um ou mais carreadores ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. As referidas composições são úteis, em particular, como meios de contraste de MRI, para fornecer imagens diagnosticamente úteis de órgãos ou tecidos do corpo humano ou de um animal.
[00020] Portanto, em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o imageamento diagnóstico de um órgão, tecido ou região do corpo por uso da técnica de MRI, que compreende o uso de uma dose eficaz de um composto da invenção.
[00021] Um objeto da presente invenção consiste em ligantes quelantes de fórmula (I) em que: R é -CH(R1)-COOH, em que: R1 é H ou uma cadeia C1-C3 alquil que é opcionalmente substituída por um grupo C1-C3 alcóxi ou C1-C3 hidroxialcoxi; n é 1 ou 2; d é 0 ou 1; R2 é um C1-C5 alquil substituído por de 1 a 3 grupos X em que: X é um grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 ou -O- (CH2CH2O-)r-R3, no qual: R3 é H ou um grupo C1-C3 alquil, ligado ao respectivo átomo (ou átomos) de oxigênio de unidades terminais -CH(CH2O- ) ou -(CH2CH2O-) de X; r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; e s é 1, 2 ou 3; desde que, quando o C1-C5 alquil em R2 é substituído por um único grupo X, r e s não sejam 1.
[00022] De preferência, nos compostos de fórmula (I) acima, R1 é H.
[00023] Na presente descrição, e salvo indicação em contrário, a expressão “alquil” compreende dentro de seu significado qualquer cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada derivada do hidrocarboneto correspondente por remoção de um átomo de hidrogênio, compreendendo preferivelmente até 30 átomos de carbono. Em particular, “C1C30 alquil” compreende dentro de seu significado uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que compreende de 1 a 30 átomos de carbono, por exemplo: metil, etil, propil, iso- propil, butil, iso-butil, terc-butil, pentil, iso-pentil, terc-pentil, hexil, iso-hexil, heptil, iso-heptil, octil semelhantes. Similarmente, o termo “C1-C3 alquil” compreende dentro de seu significado uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que compreende de 1 a 3 átomos de carbono como, por exemplo, metil, etil, propil e iso-propil; o termo “C1C5 alquil” compreende dentro de seu significado uma cadeia linear ou ramificada que compreende de 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo: metil, etil, propil, iso-propil, butil, iso-butil, terc-butil, pentil, iso-pentil, terc- pentil semelhantes.
[00024] O termo “hidroxialquil” compreende dentro de seu significado qualquer uma das porções alquil correspondentes acima nas quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por grupos hidroxil. Exemplos adequados incluem C1-C3 hidroxialquil, por exemplo, hidroximetil (-CH2OH), hidroxietil (-CH2CH2OH), hidroxipropil (-CH2CH2CH2OH), diidroxipropil, (-CH(CH2OH)2 e -CH2CHOHCH2OH) e semelhantes.
[00025] O termo “alcóxi” compreende dentro de seu significado uma porção alquil como acima definida ainda por compreender um ou mais átomos de oxigênio; exemplos incluem, por exemplo, grupos alquil-óxi (ou -O-alquil) como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi e semelhantes, e alquil-(poli)óxi no qual a cadeia alquil é interrompida por um ou mais, por exemplo, até 10, átomos de oxigênio, por exemplo, incluindo alquil(poli)óxi linear, por exemplo, de fórmula -O-(CH2CH2O-)rR3, em que r é um número inteiro de 1 a 8, um R3 é um C1-C3 alquil, por exemplo, etil e, preferivelmente, metil, ou um alquil(poli)óxi ramificado, por exemplo, de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1, em que s é 1, 2 ou 3 e R3 é como definido acima.
[00026] Exemplos adequados de alquil(poli)óxi linear, por exemplo, incluem os grupos de fórmula -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, - OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH3, - OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 e semelhantes; enquanto exemplos de alquil(poli)óxi ramificado, por exemplo, incluem os grupos de fórmula - OCH(CH2OCH3)2, -OCH(CH2OCH(CH2OCH3)2)2, -OCH(CH2OCH2CH3)2, - OCH(CH2OCH(CH2OCH2CH3)2)2, e semelhantes.
[00027] O termo “hidroxialcoxi” compreende dentro de seu significado qualquer um dos resíduos alquiloxi acima, compreendendo ainda um ou mais hidroxil (-OH) na cadeia alquil. Exemplo adequados, por exemplo, incluem os grupos das fórmulas gerais acima -O[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 e -O-(CH2CH2O- )rR3, em que R3 é H como, por exemplo, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, - OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OCH(CH2OH)2)2 e semelhantes.
[00028] Na presente descrição, o termo “grupo de proteção” designa um grupo protetor adaptado para preservar a função do grupo ao qual está ligado. Especificamente, grupos protetores são usados para preservar funções amino, hidroxil ou carboxil. Grupos protetores de carboxil apropriados podem, dessa forma, incluir, por exemplo, benzil, alquil, por exemplo, terc-butil ou benzil ésteres, ou outros substituintes comumente usados para a proteção dessas funções, que são, todos, bem conhecidos por aqueles técnicos no assunto [veja, para uma referência geral, T.W. Green e P.G. M. Wuts; “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, N.Y. 1999, 3a Edição].
[00029] Além disso, os termos “porção” ou “porções”, “resíduo” ou “resíduos” visam definir a porção residual de certa molécula após adequadamente anexada ou conjugada, diretamente ou por meio de qualquer vinculador adequado, ao resto da molécula.
[00030] O termo “unidade(s)”, particularmente quando se refere a -[CH(CH2O-)2] ou -(CH2CH2O-), se refere aos grupos de átomos que podem estar repetidos ou mais vezes em uma sequência. O termo “unidade(s) terminal” se refere à unidade que termina a referida sequência.
[00031] Os compostos da fórmula (I) acima podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de outro modo referidos como átomos de carbono quirais e podem, dessa forma, dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos. Salvo indicação em contrário, a presente invenção ainda inclui todos esses diastereômeros possíveis, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, e sais farmacêuticos aceitáveis destes.
[00032] A presente invenção ainda está relacionada aos compostos da fórmula (I) acima nos quais cada um dos grupos carboxílicos R ligados aos átomos de nitrogênio dos macrociclos tetraaza podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou de um derivado no qual o grupo ácido está adequadamente protegido com um grupo de proteção apropriado (Pg), como definido acima, por exemplo, preferivelmente, de um C1-C5 alquil éster e, mais preferivelmente, de um terc-butil éster, encontrando por exemplo, aplicação como tal, ou como um composto precursor ou intermediário adequado na preparação de um composto de fórmula (I) desejado ou de um complexo paramagnético adequado ou sal deste.
[00033] Em uma modalidade, a invenção está relacionada aos compostos diméricos de fórmula (I), em que d é 0.
[00034] Exemplos adequados incluem dímeros de fórmula (II) em que: n é 1 ou 2; e R2 é como definido para compostos de fórmula (I).
[00035] Em uma modalidade, nos compostos de fórmula (II) acima, R2 é um C1-C5 alquil substituído por um único grupo X.
[00036] Exemplos adequados incluem compostos diméricos, em que R2 é um grupo de fórmula -(CH2)p-X, em que p é um número inteiro de 1 a 5 e X é um grupo como referido para compostos de fórmula (I), em que r e s não são 1.
[00037] Em particular, em uma modalidade, a invenção está relacionada aos compostos diméricos de fórmula (III) em que n é 1 ou 2, e p é um número inteiro de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3.
[00038] Em uma modalidade nos compostos da fórmula (III) acima, X é o grupo de fórmula -O-(CH2CH2O-)rR3.
[00039] Exemplos adequados incluem compostos de fórmula (III A) em que n e R3 são como definidos para compostos de fórmula (I), p é um número inteiro de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, e r é um número inteiro de 2 a 8.
[00040] De preferência, nos compostos de fórmula (III A) acima, n é 1 ou 2; p é 1, 2 ou 3, preferivelmente, é 1 ou 2 e, principalmente, é 2; r é um número inteiro de 2 a 8 e, preferivelmente, de 2 a 5; e R3 é H, ou um C1-C3 alquil, por exemplo, etil ou metil.
[00041] Mais preferivelmente, nos compostos acima, p é 2; r é de 2 a 5; e R3 é H ou metil.
[00042] Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção está relacionada aos compostos diméricos de fórmula (III A), em que R3 é H, p é 2 e r é de 2 a 4, mais preferivelmente 3.
[00043] Em outra modalidade, a invenção está relacionada aos compostos de fórmula (III), em que X é um grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1.
[00044] Exemplos adequados incluem compostos diméricos de fórmula (III B) em que p é um número inteiro de 1 a 5 e, preferivelmente, de 1 a 3; s é 2 ou 3 e, preferivelmente, é 2; e n e R3 são como definidos para os compostos de fórmula (I).
[00045] De preferência, nos compostos de fórmula (III B) acima, p é 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 e R3 é H ou um C1-C3 alquil, por exemplo, etil ou metil.
[00046] Em outra modalidade, a invenção está relacionada aos compostos de fórmula (II), em que R2 é um C1-C5 alquil substituído por dois ou três grupos X.
[00047] Exemplos adequados incluem compostos de fórmula (II), em que R2 é um C1-C5 alquil linear ou ramificado dissubstituído, por exemplo, selecionado de e, preferivelmente, de ou um C1-C5 alquil linear ou ramificado trissubstituído, preferivelmente selecionado de em que X é como referido acima.
[00048] Em particular, em outra modalidade, a invenção está relacionada aos compostos diméricos que compreendem dois grupos alcóxi ou hidroxialcoxi, que possuem a fórmula (IV) seguinte ou a fórmula (V) ou a fórmula (VI) em que n é 1 ou 2 e X é como referido para compostos de fórmula (I).
[00049] Em uma modalidade, a invenção está relacionada aos compostos de acordo com as fórmulas de (IV) a (VI) acima, em que X é um grupo de fórmula -O-(CH2CH2O)r-R3.
[00050] Preferidos entre elas são os compostos de fórmula (IV A) e compostos de fórmula (V A) em que: r é um número inteiro de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 5 e, mais preferivelmente, é 2, 3 ou 4; n é 1 ou 2, e R3 é H ou um C1-C3 alquil, por exemplo, etil ou metil.
[00051] Em uma modalidade alternativa, a invenção está relacionada aos compostos de acordo com as fórmulas de (IV) a (VI) acima, em que X é um grupo de fórmula - O-[CH(CH2O- )2]s(R3)s+1.
[00052] Entre eles, são preferidos os compostos de fórmula (IV B) e de fórmula (VI B) em que n e R3 são como referidos para compostos de fórmula 1 e s é 2 ou, mais preferivelmente, é 1.
[00053] Em uma modalidade adicional, a invenção está relacionada aos compostos diméricos de fórmula (I), em que d é 1.
[00054] Exemplos adequados incluem dímeros de fórmula (VII) em que os dois grupos R2, que possuem o mesmo significado, são como definidos para compostos de fórmula (I).
[00055] Exemplos adequados incluem os compostos de acordo com a fórmula (VII) acima, em que R2 é como em cada um dos compostos de fórmula de (III) a (VI), incluindo os compostos de acordo com cada uma das fórmulas (III A) a (VI A) e (III B) a (VI B) correspondentes.
[00056] Preferidos entre eles estão os compostos diméricos que possuem a fórmula (VIII) seguinte a fórmula (IX) e a fórmula (X) em que p é um número inteiro de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, e, principalmente, é 2; r é um número inteiro de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 5 e, mais preferivelmente, é 2 R3 é H ou um C1-C3 alquil, por exemplo, etil ou metil.
[00057] Em uma modalidade preferida, nos compostos de fórmula (I) acima englobando, dessa forma, aqueles de fórmulas de (II) a (X), R3 (em grupos R2 ou X) é um C1-C3 alquil, por exemplo, etil ou, mais preferivelmente metil, e a invenção está relacionada aos compostos diméricos que compreendem um ou mais grupos alquil(poli)óxi de fórmula - O-(CH2CH2O-)rCH3, em que r é um número inteiro de 1 a 8 e, mais preferivelmente, é 2, 3, 4 ou 5, ou de fórmula -O- [CH(CH2O-)2]sCH3, em que s é 1 ou 2.
[00058] Em uma modalidade particularmente preferida, nos compostos de fórmula (I) acima englobando, dessa forma, aqueles de fórmulas de (II) a (X), R3 é H e a invenção está relacionada aos compostos diméricos que compreendem um ou mais grupos hidroxialcoxi de fórmula -O-(CH2CH2O-)rH, em que r é um número inteiro de 1 (ou 2) a 8 e, mais preferivelmente, é 2, 3, 4 ou 5, ou de fórmula -O[CH(CH2O-)2]sH, em que s é 1 ou 2.
[00059] Principalmente, nos compostos de fórmula (I), englobando, dessa forma, aqueles de fórmulas de (II) a (X), n é 1.
[00060] Compostos particularmente preferidos são aqueles compostos de fórmula (I), ou sais destes, selecionado do grupo que consiste em:
[00061] Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada aos complexos quelados dos compostos de fórmula (I) englobando, dessa forma, aqueles de fórmulas de (II) a (X), com dois íons metálicos paramagnéticos, ou radionuclídeos, ou de um sal adequado destes.
[00062] De preferência, os íons metálicos paramagnéticos são iguais entre eles, e são selecionados no grupo que consiste em Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ ou Mn2+. Mais preferivelmente, ambos os íons metálicos paramagnéticos quelados são íons Gd3+.
[00063] Radionuclídeos preferidos de acordo com a invenção que fornecem complexos para uso em radioterapia ou radiodiagnóstico incluem 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm e 51Cr.
[00064] Os compostos de fórmula (I) da invenção, e fórmulas de (II) a (X) englobadas, e quelatos paramagnéticos destes, com íon metálico (ou íons metálicos) paramagnético bivalente, também podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, particularmente como um sal de adição com uma base ou ácido fisiologicamente compatível.
[00065] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado nesse relatório descritivo, se refere aos derivados dos compostos da invenção em que o composto parental é adequadamente modificado por conversão de qualquer um dos grupos ácidos ou básicos livres, se presentes, no sal de adição correspondente com qualquer base ou ácido convencionalmente considerado como sendo farmaceuticamente aceitável.
[00066] Cátions preferidos de bases inorgânicas que podem ser adequadamente usados para preparar um sal dos complexos ou dos ligantes da invenção compreendem, por exemplo, íons de metais alcalinos ou alcalinos terrosos como, por exemplo, potássio, sódio, cálcio ou magnésio.
[00067] Cátions preferidos de bases orgânicas compreendem, por exemplo, aqueles de aminas primárias, secundárias e terciárias como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolino, glucamina, N-metilglucamina, N,N- dimetilglucamina.
[00068] Ânions preferidos de ácidos inorgânicos que podem ser adequadamente usados para preparar sais dos complexos da invenção compreendem os íons de ácidos halo, por exemplo, cloretos, brometos ou iodetos, bem como de outros íons adequados como, por exemplo, sulfato.
[00069] Ânions preferidos de ácidos orgânicos compreendem aqueles rotineiramente usados em técnicas farmacêuticas para a preparação de sais de substâncias básicas como, por exemplo, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato ou oxalato.
[00070] Cátions e ânions preferidos de aminoácidos compreendem, por exemplo, aqueles de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina ou de ácidos aspártico e glutâmico.
[00071] A preparação dos compostos de fórmula (I) englobando, dessa forma, os compostos de fórmulas de (II) a (X), e dos complexos de quelato destes, como tal ou na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, representam um objetivo adicional da invenção.
[00072] Compostos de fórmula (I), e os complexos quelados destes, podem ser preparados por meio de um processo sintético geral que compreende as seguintes etapas: a) Obtenção de a substrato macrocíclico 1 em uma forma protegida adequada, por exemplo, em que os grupos carboxílicos do substrato são protegidos como terc-butil ésteres; b) Obtenção de uma molécula em ponte 2, em que qualquer grupo(s) funcional opcional não envolvido com a reação de acoplamento com o substrato 1 é, opcionalmente, adequadamente protegido; c) Acoplamento da molécula em ponte 2 com duas unidades de substrato 1 protegido, para gerar o composto de fórmula (I) desejado em uma forma adequadamente protegida ou, alternativamente, um intermediário deste 3; d) Opcionalmente, conversão do intermediário obtido no composto de fórmula (I) adequadamente protegido; e) Remoção de qualquer grupo de proteção e isolamento do ligante quelante de fórmula (I); e f) Complexação do ligante obtido com um íon metálico paramagnético adequado e isolamento do complexo de quelato, ou do sal deste.
[00073] Nesse ponto, e salvo indicação em contrário, o termo “intermediário” (por exemplo, com referência ao composto 3 que deriva da reação de duas unidades de substrato macrocíclico 1 com uma molécula em ponte 2) se refere a uma molécula que exige uma (ou mais) reações adicionais, por exemplo, reações de desproteção/alquilação que convertem qualquer átomo (ou átomos) de nitrogênio protegido opcional da molécula em ponte 2 no(s) derivado(s) alquilado(s) correspondente, para gerar o produto desejado, ou seja, no caso específico do esquema geral acima, um composto dimérico de fórmula (I) adequadamente protegido de acordo com a etapa d). As etapas únicas do processo geral acima, que abrange qualquer variante deste, particularmente quando se refere às etapas de proteção/desproteção e ativação de grupos funcionais conhecidos, podem ser realizadas de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica.
[00074] Por exemplo, substratos 1A adequados de acordo com a etapa a) do processo da invenção, de fórmula em que todos os grupos carboxil são adequadamente protegidos como terc-butil ésteres, podem ser obtidos por exemplo, como revelado em n Org. Synth. 2008, 85, 10.
[00075] Moléculas em ponte 2 apropriadas para o uso da invenção estão disponíveis comercialmente, ou podem ser facilmente preparadas de acordo com procedimentos conhecidos por aqueles técnicos no assunto relevante. Exemplos adequados podem compreender, por exemplo, uma amina de fórmula NH2R2 ou diamina de fórmula NH(R2)-CH2CH2-NH(R2), em que R2 é como definido para compostos de fórmula (I), ou derivado funcional adequado destes, ou precursor destes, por exemplo, que possuem um grupo de proteção Pg no átomo (ou átomos) de nitrogênio no lugar de R2, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser facilmente obtidos de acordo com procedimento sintético conhecido por aqueles técnicos no assunto relevante.
[00076] Exemplos de procedimentos específicos para a preparação de moléculas em ponte 2 protegidas, seu acoplamento com a molécula de substrato 1 apropriada, e conversão opcional dos intermediários obtidos no composto de fórmula (I) desejado são fornecidos na seção experimental, junto com detalhes operacionais relevantes.
[00077] Como uma referência geral sobre possíveis grupos de proteção, e condições de clivagem, por exemplo, para implementar a etapa e) do procedimento sintético geral acima, veja o “T. W. Green e P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley 3a Edição, citado acima, Capítulos 5 e 7.
[00078] A complexação dos compostos de fórmula (I) por exemplo, obtidos pela etapa f) do esquema de preparação geral anterior com um íon paramagnético e, particularmente, com gadolínio, pode ser realizada, por exemplo, por adição estequiométrica de um derivado de Gd(III) adequado, particularmente um sal ou óxido de Gd(III), a uma solução do ligante, por exemplo, por desenvolvimento de acordo com métodos experimentais bem conhecidos, por exemplo, como relatado em EP 230893.
[00079] A salificação opcional dos ligantes quelantes da invenção, ou de quelatos com íons metálicos bivalentes, pode ser realizada por conversão adequada de qualquer um dos grupos ácidos livres nos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes. Nesse caso também, as condições operacionais que estão sendo empregadas para a salificação opcional dos compostos da invenção estão dentro do conhecimento comum daqueles técnicos no assunto.
[00080] Uma implementação exemplar do procedimento geral acima que leva aos compostos da fórmula (I) e dos complexos de quelato destes, está esquematizada nesse relatório descritivo abaixo.
[00081] Por exemplo, compostos diméricos de acordo com a invenção podem convenientemente ser preparados por utilização do procedimento sintético esquematizado no Esquema geral 1 seguinte. Esquema 1 no qual a molécula em ponte 2 é reagida com duas unidades de substrato 1A para gerar um intermediário 3 no qual o átomo de nitrogênio (da porção em ponte) está em uma forma protegida, que primeiro é desprotegida e depois alquilada com o grupo R2 apropriado para gerar o dímero de fórmula (II) protegido que, após clivagem dos grupos de proteção de carboxil, é complexado com o íon metálico de gadolínio para gerar o complexo bis-Gd de fórmula (II) desejado.
[00082] Compostos diméricos de acordo com a fórmula (II) podem alternativamente ser preparados por utilização do procedimento sintético esquematizado no Esquema 2 seguinte. Esquema 2
[00083] De acordo com essa abordagem, um Substrato adequadamente protegido 1B no qual Lg representa um grupo abandonador como, por exemplo, OMs, OTs, Br, I e, preferivelmente, Cl, primeiro é obtido, por exemplo, por reação da epicloridrina disponível comercialmente com o substrato 1A, como descrito em detalhes na seção experimental, que é então reagido com a amina R2- NH2 apropriada levando ao composto de fórmula 3 que possui grupos carboxis protegidos, que é então desprotegido e complexado como citado acima.
[00084] Compostos de fórmula (VII) que compreendem uma molécula em ponte com dois átomos de nitrogênio podem ser obtidos analogamente por utilização da molécula bis-amínica 2 apropriada, por exemplo, de fórmula NH(R2)-CH2CH2-NH(R2), ou uma molécula em ponte correspondente na qual os dois átomos de nitrogênio estão em uma forma protegida, por exemplo, de acordo com o procedimento sintético esquematizado no Esquema 3 seguinte.
[00085] Exemplos específicos da preparação de compostos de fórmula (I) preferidos de acordo com a invenção são adicionalmente fornecidos na seção experimental seguinte, que constituem uma referência geral para as condições operacionais que estão sendo empregadas nos processos acima.
[00086] Dímeros de fórmula (I) de acordo com a presente invenção incluem dois macrociclos tetraaza, cada um tendo um braço hidroxilado em um átomo de nitrogênio da gaiola macrocíclica, que os liga uns aos outros por meio de uma porção amínica que compreende um ou dois grupos -N(R2)-.
[00087] Foi provado que complexos diméricos paramagnéticos de acordo com a invenção, que possuem esses componentes estruturais peculiares exibem relaxividade e estabilidade elevadas.
[00088] Os valores de relaxividade r1p medidos para alguns compostos complexos de fórmula (I) representativos são fornecidos na Tabela A da seção experimental, por comparação com valores r1p medidos, nas mesmas condições, para alguns agentes de contraste de MRI conhecidos atualmente usados na prática diagnóstica diária, por exemplo, incluindo Gd-DOTA, comercializado como DOTAREM®, e Gd-HPDO3A comercializado como ProHance®. Por definição, dados de relaxividade que incluem, dessa forma, aqueles da Tabela A, são expressos em termos de concentração de gadolínio (mM).
[00089] Curiosamente, os valores de relaxividade r1p medidos para os compostos de complexo dimérico da invenção são pelo menos até 2 vezes maiores do que aqueles registrados para um agente de contraste comercial do mercado (na mesma concentração de gadolínio).
[00090] Em particular, os compostos de complexo paramagnético da fórmula (I) da invenção exibem um valor de relaxividade r1p medido no plasma humano, a 37°C e aproximadamente 1,4 T, que é de pelo menos cerca de 8, preferivelmente maior do que 9 e, mais preferivelmente, maior do que 10 mM-1s-1 (normalizado, como dito, para o gadolínio).
[00091] Além disso, foi demonstrado que os compostos de complexo paramagnético da invenção exibem uma proteína de baixa, se não desprezível, ligação com proteínas do plasma humano, incluindo, por exemplo, a HSA.
[00092] Além disso, o Requerente observou que a presença de um braço hidroxilado pendente em cada gaiola macrocíclica dos compostos diméricos da invenção, além de fazer com que os compostos complexos tenham relaxividade e solubilidade favoráveis, também pode contribuir para obter soluções aquosas de complexo paramagnético correspondente favorecido com viscosidade otimizada.
[00093] Vantajosamente, a alta relaxividade exibida pelos agentes da invenção pode permitir a redução de sua dose diagnosticamente eficaz, quando comparados com agentes de contraste atuais. Complexos paramagnéticos e, especialmente, complexos de gadolínio dos compostos de fórmula (I), ou do sal farmacêutico aceitável destes, dessa forma, encontram uso vantajoso na preparação de formulações farmacêuticas destinadas a um uso geral no imageamento diagnóstico de um órgão, tecido ou região do corpo humano ou de um animal in vivo ou in vitro, ex vivo.
[00094] De acordo com um aspecto adicional, a invenção está relacionada ao uso dos compostos de fórmula (I) na forma de complexos com um íon metálico paramagnético e, especialmente, gadolínio, para a preparação de uma formulação farmacêutica para uso no imageamento diagnóstico, in vivo ou in vitro, ex vivo, de um órgão, tecido ou região do corpo humano ou de um animal ou de uma amostra biológica, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos que se originam de um paciente mamífero vivo e, preferivelmente, um paciente humano, pelo uso da técnica de MRI.
[00095] Um aspecto adicional da invenção está relacionado a uma composição farmacêutica para uso diagnóstico que compreende um composto de fórmula (I) na forma de complexo metálico paramagnético ou, quando apropriado (ou seja, quando o complexo é com um íon metálico paramagnético bivalente), de um sal farmacêutico deste, misturado com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes fisiologicamente aceitáveis. De preferência, a composição farmacêutica é uma composição que produz contraste e, mais preferivelmente, uma composição que produz contraste de MRI que compreende pelo menos um complexo de Gd de acordo com a invenção.
[00096] Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um meio de contraste de MRI que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quelado de acordo com a invenção e, especialmente, de um complexo de gadolínio da fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
[00097] Nessa medida, e salvo indicação em contrário, o termo “quantidade eficaz” ou “dose eficaz”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a qualquer quantidade de um complexo paramagnético quelado da fórmula (I) de acordo com a invenção ou composição farmacêutica deste, que é suficiente para atingir seus objetivo diagnósticos desejados: ou seja, por exemplo, para visualizar ex vivo um elemento biológico incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos, ou para o imageamento diagnóstico in vivo de órgãos, tecidos ou regiões do corpo de um paciente.
[00098] Salvo indicação em contrário, o termo “paciente individual” ou “paciente”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um paciente humano ou animal vivo e, preferivelmente, um ser humano submetido à avaliação diagnóstica por MR.
[00099] Detalhes em relação às dosagens, formas de dosagem, modos de administração, carreadores, excipientes, diluentes, adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes são conhecidos na técnica.
[000100] Curiosamente, e como discutido acima, a dosagem adequada dos complexos paramagnéticos de acordo com a invenção, ou seja, que permite obter uma visualização diagnosticamente eficaz do órgão, tecido ou região do corpo pelo menos comparável com aquela obtida na prática diária com os agentes de contraste de MRI do mercado, pode incluir uma quantidade do complexo paramagnético menor do que aquela atualmente usada com agentes de contraste não específicos do mercado.
[000101] Por exemplo, imagens diagnósticas de MRI satisfatórias, que dão a um médico suporte diagnóstico adequado, podem ser obtidas com doses dos compostos complexos de gadolínio identificados pela presente invenção de cerca de 80%, mais preferivelmente 70%, e até 50% da dose de agente de contraste de MRI usado na prática diária, que, para pacientes adultos, comumente é de cerca de 0,1 mmol/kg de peso corporal do paciente.
[000102] A partir de tudo exposto anteriormente, pode ser facilmente previsto que a seleção de compostos de complexo paramagnético de fórmula (I) identificados pela presente invenção possui uma ampla gama de aplicações, na medida em que podem ser usados para administrações intravasculares (por exemplo, administração intravenosa, intra-arterial, intracoronária, intraventricular e semelhantes), intratecais, intraperitoneais, intralinfáticas e intracavitárias. Além disso, eles são adequados para a administração oral ou parenteral e, portanto, especificamente para o imageamento do trato gastrintestinal.
[000103] Por exemplo, para administração parenteral eles podem ser preferivelmente formulados como soluções ou suspensões aquosas estéreis, cujo pH pode variar de 6,0 até 8,5.
[000104] Essas formulações podem ser liofilizadas e fornecidas como são, para serem reconstituídas antes do uso.
[000105] Para uso gastrintestinal ou para injeção nas cavidades do corpo, esses agentes podem ser formulados como uma solução ou suspensão contendo opcionalmente excipientes adequados a fim de, por exemplo, controlar a viscosidade.
[000106] Para administração oral, eles podem ser formulados de acordo com métodos de preparação rotineiramente usados na técnica farmacêutica ou como formulações revestidas para ganhar proteção adicional contra o pH ácido do estômago evitando, dessa forma, no caso de íons metálicos quelados, sua liberação que pode ocorrer particularmente nos valores de pH típicos de fluidos gástricos.
[000107] Outros excipientes, por exemplo, incluindo agentes adoçantes e/ou flavorizantes, também podem ser adicionados, de acordo com técnicas conhecidas de formulações farmacêuticas.
[000108] As soluções ou suspensões dos compostos dessa invenção também podem ser formuladas como aerossol a ser usado em broncografia e instilação por aerossol.
[000109] Por exemplo, elas também podem ser encapsuladas em lipossomos ou até mesmo constituir os próprios lipossomos, como descrito acima e, dessa forma, podem ser usadas como vesículas uni- ou multilamelares.
[000110] Em um aspecto preferido, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadamente formuladas em soluções aquosas isotônicas estéreis, opcionalmente tamponadas, para administração parenteral e, mais preferivelmente ainda, para administração intravenosa ou intra-arterial.
[000111] Mais preferivelmente, a referida composição diagnóstica possui uma concentração do complexo paramagnético da fórmula (I) de 0,002 e 1,0 M e é fornecida, por exemplo, como um bolo, ou as duas ou mais doses separadas no tempo, ou como uma infusão de fluxo constante ou não linear.
[000112] Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada ao uso de uma composição farmacêutica que inclui um complexo paramagnético quelado da fórmula (I) ou, quando apropriado, um sal farmacêutico aceitável deste, para o imageamento diagnóstico, tanto in vitro (ex vivo) quanto in vivo, de sistemas patológicos, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos que se originam de um paciente mamífero vivo e, preferivelmente, de um paciente humano, bem como de um órgão, regiões ou tecidos do corpo humano, incluindo tumores ou tecidos cancerosos, inflamações, bem como para o monitoramento do progresso e resultados do tratamento terapêutico das referidas patologias.
[000113] Em um aspecto adicional, a presente invenção está relacionada a um método para o imageamento in vivo de um órgão, tecido ou região do corpo pelo uso da técnica de MRI, o referido método compreendendo a intensificação do sinal gerado pelos prótons de água pelo uso de um complexo paramagnético quelado da fórmula (I) de acordo com a invenção, ou (quando apropriado) um sal fisiológico aceitável deste.
[000114] Em uma modalidade, o referido método compreende a administração a um paciente humano ou animal que terá imagens obtidas de uma quantidade diagnosticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) na forma de complexo com um íon metálico paramagnético e, preferivelmente, com o íon metálico de Gd3+, e depois a submissão do paciente administrado ao imageamento diagnóstico pelo uso da técnica de MRI.
[000115] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o método de MRI acima é, ao invés disso, realizado em corpos humanos ou animais adequadamente pré-administrados com uma quantidade diagnosticamente eficaz de uma composição da invenção, como definida acima.
[000116] Mais particularmente, de acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção se refere a um método para o imageamento in vivo de um órgão ou tecido do corpo humano ou de um animal pelo uso da técnica de MRI, que compreende as etapas de: a) submissão de um humano ou animal pré-administrado com uma composição da invenção que compreende um composto de fórmula (I) na forma de um complexo paramagnético, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e posicionado em um sistema de imageamento por MRI, a uma frequência de radiação selecionada para excitar os núcleos giratórios de próton não-zero do substrato paramagnético ativo; e b) registro de um sinal de MR dos referidos núcleos excitados.
[000117] Ainda em outro aspecto a invenção fornece um método para o imageamento in vitro (ex vivo) de amostras biológicas, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos que se originam de um paciente mamífero vivo e, preferivelmente, de um paciente humano, pelo uso da técnica de MRI, que compreende o contato de uma quantidade eficaz de um composto de complexo paramagnético de fórmula (I), ou de a sal fisiologicamente aceitável deste, com a amostra biológica de interesse, e depois a obtenção de sinais de MRI das referidas amostras pelo uso da técnica de MRI.
[000118] Exemplos não limitantes de compostos da invenção preferidos e intermediários para sua preparação são relatados na seção seguinte, que visa ilustrar a invenção em mais detalhes, sem limitar seu escopo. PARTE EXPERIMENTAL Exemplo 1: preparação do Substrato 1B
[000119] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento sintético mostrado no Esquema 4. Esquema 4 que compreende:
[000120] Epiclorohidrina disponível comercialmente 2 (10,5 ml; 137 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (300 ml) e a solução resultante foi lentamente adicionada em temperatura ambiente a uma solução de DO3A tris-t-butil éster 1A (preparada, por exemplo, como revelado em Org. Synth. 2008, 85, 10) (14,1 g; 27,4 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 24 h, e depois mais epicloridrina 2 (5,2 ml; 68 mmol) foi adicionada. Após mais 24 h, a mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 50:1 1:1) para gerar composto 1C (10,6 g). Rendimento 64%.
[000121] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 2: preparação do Complexo de quelato 1
[000122] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 5: Esquema 5
que inclui:
[000123] Uma mistura de amina 2 (preparada, por exemplo, como revelado em Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 153) (6 g; 25 mmol), composto 1B (30,4 g; 50 mmol) e Et3N (10 ml) em acetonitrila (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 72 h, e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 3 (18 g). Rendimento 52%.
[000124] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000125] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (15,2 g; 11 mmol) em diclorometano (100 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,2 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 4 (9,2 g). Rendimento 80%.
[000126] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000127] Uma solução de intermediário 4 (10,5 g; 10 mmol) em metanol (200 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (1,5 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 5 (9,3 g). Rendimento 97%.
[000128] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000129] Ligante 5 (5 g; 5,2 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (3,87 g; 10,4 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (5,2 g). Rendimento 79%.
[000130] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 3: preparação do Complexo de quelato 2
[000131] Esse composto complexo foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 6: Esquema 6
que inclui:
[000132] Epiclorohidrina disponível comercialmente (3,3 g; 36 mmol) foi adicionado a uma solução de benzilamina disponível comercialmente 1 (1,64 g; 15 mmol) em EtOH (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 h, e depois evaporada para gerar composto 2, que foi usado diretamente para a reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[000133] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000134] Uma solução de substrato 1A (15,4 g; 30 mmol) em MeCN (30 ml) foi adicionada a uma solução de composto 2 (4,38 g; 15 mmol) em MeCN (30 ml) e Et3N (6,3 ml). A mistura foi agitada a 55°C por 96 h, e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar intermediário 3 (10 g). Rendimento 53%.
[000135] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000136] Uma solução de intermediário 3 (10 g; 8 mmol) em metanol (80 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (2,5 g) e hidrogenada a 45°C por 5 h. Mais catalisador (0,8 g) foi adicionado, e a mistura hidrogenada a 45°C por mais 4 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar intermediário 4 (8,9 g). Rendimento 96%.
[000137] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000138] Tetraetileno glicol monotosilato 5 (2,6 g, 7,5 mmol) (produto comercial, por exemplo, Aldrich) foi adicionado a uma solução de 4 (8,5 g; 7,3 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 6 (4,7 g). Rendimento 48%.
[000139] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000140] Ácido trifluoracético (5 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 6 (8 g; 6,3 mmol) em diclorometano (50 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (20 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo o ligante 7 (5,3 g). Rendimento 84%.
[000141] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000142] Ligante 7 (4,5 g; 4,5 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (3,35 g; 9 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (4,4 g). Rendimento 75%.
[000143] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 4: preparação do Complexo de quelato 3
[000144] Esse composto complexo foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 7: Esquema 7 que inclui:
[000145] Uma mistura de amina 1 (preparada, por exemplo, como revelado em Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1609) (11,2 g; 30 mmol) e epiclorohidrina (5,6 g; 60 mmol) em EtOH (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, e depois evaporada para gerar composto 2, que foi usado diretamente para a reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[000146] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000147] Uma mistura de substrato 1A (15,4 g; 30 mmol) em MeCN (50 ml) foi adicionada a uma solução de composto 2 (8,3 g; 15 mmol) em MeCN (50 ml) e Et3N (6 ml). A mistura foi agitada a 55°C por 96 h, e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar intermediário 3 (10,9 g). Rendimento 48%.
[000148] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000149] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (9 g; 6 mmol) em diclorometano (50 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (25 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 4 (5,9 g). Rendimento 83%.
[000150] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000151] Uma solução de intermediário 4 (5,5 g; 4,7 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (1,5 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 5 (5 g). Rendimento 98%.
[000152] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000153] Ligante 5 (5 g; 4,6 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (3,42 g; 9,2 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (5,6 g). Rendimento 87%.
[000154] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 5: preparação do Complexo de quelato 4
[000155] Esse composto complexo foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 8: Esquema 8 que inclui:
[000156] Composto 2 (Synlett 2005, 2.342) (2,9 g, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 (preparada como descrito no Exemplo 3) (11,6 g; 10 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada no refluxo por 48 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 3 (7,4 g). Rendimento 55%.
[000157] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000158] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (6,75 g; 5 mmol) em diclorometano (50 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (25 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 4 (4,1 g). Rendimento 81%.
[000159] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000160] Ligante 4 (5 g; 4,9 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (3,64 g; 9,8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (5,2 g). Rendimento 80%.
[000161] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 6: preparação do Complexo de quelato 5
[000162] Esse composto complexo foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 9: Esquema 9 que inclui:
[000163] Cloreto de metanossulfonila (2,52 g; 22 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de composto 1 (preparada, por exemplo, como revelado em EP 1854792) (9 g; 20 mmol) e Et3N (3 ml) em diclorometano (100 ml) e a solução foi agitada por 18 h. A mistura de reação foi extraída com água (3 x 100 ml). A fase orgânica foi evaporada para gerar composto 2, que foi usado diretamente para a reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[000164] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000165] Composto 2 (5,3 g, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 3 (preparado como descrito no Exemplo 3) (11,6 g; 10 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada no refluxo por 48 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 4 (8,1 g). Rendimento 51%.
[000166] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000167] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de composto 4 (7,95 g; 5 mmol) em diclorometano (50 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (25 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 5 (5,45 g). Rendimento 87%.
[000168] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000169] Uma solução de intermediário 5 (5 g; 4 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (1,5 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 6 (4,15 g). Rendimento 97%.
[000170] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000171] Ligante 6 (4 g; 3,7 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,75 g; 7,4 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (4,6 g). Rendimento 89%.
[000172] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 7: preparação do Complexo de quelato 6
[000173] Esse composto complexo foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 10: Esquema 10 que compreende:
[000174] Cloreto de metanossulfonila (3,5 g; 30 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de composto 1 (preparado por exemplo, como descrito em WO 2016/193748) (8,9 g; 30 mmol) e Et3N (5 ml) em diclorometano (200 ml) e a solução foi agitada por 18 h. A mistura de reação foi extraída com água (3 x 200 ml). A fase orgânica foi evaporada para gerar composto 2, que foi usado diretamente para a reação seguinte sem nenhuma purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[000175] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000176] Composto 2 (5,6 g, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 (preparada como descrito no Exemplo 3) (17,4 g; 15 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada no refluxo por 48 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 4 (11,8 g). Rendimento 55%.
[000177] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000178] Ácido trifluoracético (15 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 4 (10 g; 7 mmol) em diclorometano (80 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 5 (6,5 g). Rendimento 84%.
[000179] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000180] Ligante 5 (5,5 g; 5 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (3,7 g; 10 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (6,2 g). Rendimento 88%.
[000181] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 8: preparação do Complexo de quelato 7
[000182] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 11: Esquema 11 que compreende:
[000183] Composto 2 (preparado, por exemplo, como descrito em Chem. Commun. 2005, 474) (10,4 g, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 (preparada como descrito no Exemplo 3) (17,4 g; 15 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada no refluxo por 48 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 3 (15,5 g). Rendimento 59%.
[000184] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000185] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (8,8 g; 5 mmol) em diclorometano (60 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 4 (6,4 g). Rendimento 90%.
[000186] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000187] Uma solução de intermediário 4 (6,1 g; 4,3 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (1,5 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 5 (4,5 g). Rendimento 99%.
[000188] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000189] Ligante 5 (4,2 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (4,9 g). Rendimento 90%.
[000190] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 9: preparação do Complexo de quelato 8
[000191] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 12: Esquema 12
que compreende:
[000192] Uma mistura de amina disponível comercialmente 2 (6 g; 25 mmol), composto 1B (30,4 g; 50 mmol) e Et3N (10 ml) em acetonitrila (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 72 h, e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:2) para gerar composto 3 (16,2 g). Rendimento 47%.
[000193] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000194] Uma solução de intermediário 3 (15,2 g; 11 mmol) em metanol (150 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (4 g) e hidrogenada a 45°C por 16 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar intermediário 4 (11,9 g). Rendimento 90%.
[000195] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de consistentes com a estrutura esperada.
[000196] Trietileno glicol monomesilato 5 (preparado como relatado na Patente EP2842940) (4,6 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 4 (10,8 g; 9 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 6 (5,9 g). Rendimento 45%.
[000197] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000198] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 6 (7,3 g; 5 mmol) em diclorometano (60 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 7 (5,4 g). Rendimento 95%.
[000199] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000200] Ligante 7 (4,5 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (4,8 g). Rendimento 83%.
[000201] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 10: preparação do Complexo de quelato 9
[000202] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 13: Esquema 13
que compreende:
[000203] Composto 2 (preparado, por exemplo, como revelado em Synlett 2005, 2.342) (5,7 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (preparada como descrito no Exemplo 9) (10,8 g; 9 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:2) para gerar composto 3 (6,5 g). Rendimento 48%.
[000204] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000205] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (9 g; 6 mmol) em diclorometano (60 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 4 (6,5 g). Rendimento 94%.
[000206] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000207] Ligante 4 (4,6 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (5,1 g). Rendimento 87%.
[000208] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 11: preparação do Complexo de quelato 10
[000209] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 14: Esquema 14 que compreende:
[000210] Composto 2 (preparado como descrito no Exemplo b) (10,5 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (preparada como descrito no Exemplo 9) (10,8 g; 9 mmol) em MeCN (150 ml) e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:2) para gerar composto 3 (7 g). Rendimento 38%.
[000211] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000212] Ácido trifluoracético (15 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (16,5 g; 8 mmol) em diclorometano (120 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,2 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 4 (12,4 g). Rendimento 90%.
[000213] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000214] Uma solução de intermediário 4 (8,6 g; 5 mmol) em metanol (150 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (2 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 5 (6,6 g). Rendimento 96%.
[000215] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000216] Ligante 5 (5,46 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (6 g). Rendimento 90%.
[000217] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 12: preparação do Complexo de quelato 11
[000218] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 15: Esquema 15
que compreende:
[000219] Composto 2 (preparado como descrito no Exemplo 7) (9,4 g, 25 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (preparado como descrito no Exemplo 9) (12 g; 10 mmol) em MeCN (150 ml) e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:2) para gerar composto 3 (5,3 g). Rendimento 35%.
[000220] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000221] Ácido trifluoracético (15 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (14 g; 8 mmol) em diclorometano (120 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,2 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 4 (10,7 g). Rendimento 94%.
[000222] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000223] Ligante 4 (5,7 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (6,4 g). Rendimento 92%.
[000224] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 13: preparação do Complexo de quelato 12
[000225] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 16: Esquema 16 que compreende:
[000226] Composto 2 (17,3 g, 25 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (preparada como descrito no Exemplo 9) (12 g; 10 mmol) em MeCN (200 ml) e a mistura foi agitada por 96 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido em CHCl3 (300 ml) e lavado com água (2 x 200 ml). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:2) para gerar composto 3 (7,4 g). Rendimento 31%.
[000227] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000228] Ácido trifluoracético (20 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (24 g; 10 mmol) em diclorometano (150 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (70 ml) e triisopropilsilano (0,2 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo composto 4 (18,1 g). Rendimento 88%.
[000229] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000230] Uma solução de intermediário 4 (16,5 g; 8 mmol) em metanol (250 ml) foi adicionada com paládio sobre carbono 5% (úmido com cerca de 50% de água) (3 g) e hidrogenada em temperatura ambiente por 24 h. O catalisador foi filtrado e a solução evaporada para gerar ligante 5 (10 g). Rendimento 93%.
[000231] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000232] Ligante 5 (5,35 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (6,2 g). Rendimento 94%.
[000233] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 14: preparação do Complexo de quelato 13
[000234] Esse composto foi obtido por utilização do procedimento mostrado no Esquema 17: Esquema 17 que compreende:
[000235] Tetraetileno glicol monotosilato 2 (produto comercial, por exemplo, Aldrich) (5,2 g, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 1 (preparada como relatado no Exemplo 9) (9 g; 7,5 mmol) em MeCN (100 ml) e a mistura foi agitada no refluxo por 72 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 1:1) para gerar composto 3 (4,8 g). Rendimento 41%.
[000236] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000237] Ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 3 (7,8 g; 5 mmol) em diclorometano (60 ml). A mistura agitada por 30 min foi então evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (50 ml) e triisopropilsilano (0,1 ml) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada por 24 h em temperatura ambiente, e depois evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo ligante 4 (5,6 g). Rendimento 92%.
[000238] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa eram consistentes com a estrutura esperada.
[000239] Ligante 4 (4,9 g; 4 mmol) foi dissolvido em água (100 ml), hexahidrato de cloreto de gadolínio (2,97 g; 8 mmol) foi adicionado, e depois 1 M de NaOH foi adicionado para obter pH 7. A mistura foi agitada a 50°C por 18 h. A solução foi então filtrada em filtros Millipore HA de 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Ambercrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram reunidas em pool e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (5,19 g). Rendimento 85%.
[000240] O espectro de massa e a análise de elementos eram consistentes com a estrutura esperada.
[000241] As propriedades relaxométricas de alguns compostos complexos representativos de acordo com a invenção foram determinadas em diferentes forças de campo magnético, por exemplo, incluindo 0,47 e 1,41 T, a 37°C, em plasma humano e comparadas com valores de relaxividade medidos, nas mesmas condições, para alguns complexos de Gd do mercado que possuem uma gaiola de coordenação cíclica análoga.
[000242] A taxa de relaxação longitudinal de próton de água (R1 = 1/T1) foi medida a 0,47 T com um espectrômetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemanha) operando em uma frequência de Larmor de prótons de 20 MHz; experimentos de MR a 1,41 T foram realizados usando um espectrômetro Minispec MQ-60 (Bruker Biospin, Alemanha) operando em uma frequência de Larmor de prótons de 60 MHz.
[000243] Todos os artigos de teste foram usados como fornecidos diluídos no meio selecionado (plasma humano) por pesagem da quantidade necessária de complexo paramagnético quelado para obter uma solução de partida de concentração de 5 ou 10 mM em gadolínio.
[000244] Cinco amostras de concentrações diferentes (0,1, 0,25, 0,5, 0,75 e 1 mM em gadolínio) para cada meio foram preparadas para diluição adicional da solução de partida de 5 ou 10 mM.
[000245] As medições de relaxividade foram realizadas a 0,47 T e 1,41 T em uma temperatura de amostra predefinida de 37°C, mantida constante por meio de um banho termostático conectado ao suporte de amostra do espectrômetro. As cinco soluções de amostra foram pré-aquecidas preliminarmente a 37°C em um banho termostático externo e depois deixadas 10 minutos dentro do banho interno para assegurar a estabilização da temperatura. O tempo de relaxação longitudinal T1 foi medido por meio de uma sequência de recuperação de inversão padronizada, em que o tempo de inversão (TI) era variado de 10 ms até pelo menos 5 vezes T1 em 15 etapas. A análise estatística (ajuste monoexponencial para medição de T1, ajuste linear para a avaliação da relaxividade longitudinal) foi realizada por Mathematica® (Wolfram, EUA). Erros nos parâmetros estimados foram avaliados pelo procedimento de ajuste.
[000246] Os valores de relaxividade r1p de alguns compostos representativos de acordo com a invenção, obtidos em plasma humano a 37°C, estão resumidos na Tabela A seguinte, junto com a estrutura de compostos testados e a força do campo magnético aplicado (em T), e comparados com valores correspondentes medidos para dois agentes de contraste comerciais na prática clínica que possuem uma gaiola de quelação macrocíclica.
[000247] Por definição, dados de relaxividade e, dessa forma, incluem aqueles da Tabela abaixo, são expressos em termos de concentração de gadolínio. Tabela A
[000248] A relaxividade dos agentes de contraste investigados varia entre 4,9 (para ProHance) e 12,1 mM-1s-1 (para o complexo de quelato 2 e complexo de quelato 9) a 0,47 T, no plasma, na mesma concentração em mM de Gd3+. Esses resultados confirmam que a seleção particular representada pelos complexos paramagnéticos e, especialmente, pelos complexos de Gd3+ dos compostos de fórmula (I) da invenção, exibem uma relaxividade aumentada r1p, que é pelo menos cerca de 2 vezes a relaxividade mostrada, nas mesmas condições (ou seja, no plasma humano, a 37°C), por agentes de contraste não específicos atualmente em uso na prática diagnóstica diária, por exemplo, Dotarem® e ProHance
Claims (18)
1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) em que: R é -CH(R1)-COOH, em que: R1 é H ou uma cadeia C1-C3 alquil que é opcionalmente substituída por um grupo C1-C3 alcóxi ou C1-C3 hidroxialcoxi; n é 1 ou 2; d é 0 ou 1; R2 é um C1-C5 alquil substituído por de 1 a 3 grupos X em que: X é um grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 ou -O- (CH2CH2O-)r-R3, no qual: R3 é H ou um C1-C3 grupo alquil, ligado ao respectivo átomo (ou átomos) de oxigênio de unidades terminais -CH(CH2O-) ou -(CH2CH2O-) de X; r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; e s é 1, 2 ou 3; desde que, quando o C1-C5 alquil em R2 é substituído por um único grupo X, r e s não sejam 1.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I) d é 0, possui a fórmula (II)
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (II), R2 é um C1-C5 alquil substituído por um único grupo X, que possui a fórmula em que: p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e X é conforme definido na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é um grupo de fórmula -O- (CH2CH2O-)rR3, que possui a fórmula (III A) seguinte em que: p é 1, 2 ou 3; r é um número inteiro de 2 a 8; e R3 é H, ou um C1-C3 alquil selecionado de metil e etil; ou em que X é um grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1, que possui a fórmula (III B) seguinte em que: p é 1, 2 ou 3; s é 2 ou 3; e R3 é H, ou um C1-C3 alquil selecionado de metil e etil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (II), R2 é um Ci- C5 alquil substituído por dois grupos X, selecionados do grupo que consiste em ou um Ci-C5 alquil substituído por três grupos X, selecionados de em que X é como definido conforme na reivindicação i.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ter a fórmula (IV) ou a fórmula (V) ou a fórmula (VI) em que n e X são conforme definidos na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ter a fórmula (IV A) ou a fórmula (V A) em que: r é um número inteiro de 1 a 8; n é 1 ou 2, e R3 é H ou um C1-C3 alquil selecionado de metil e etil; ou a fórmula (IV B) ou a fórmula (VI B) em que: s é 1 ou 2, e R3 é H ou um C1-C3 alquil selecionado de metil e etil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I) d é 1, possui a fórmula (VII)
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ter a fórmula (VIII) ou a fórmula (IX) ou a fórmula (X) em que: p é 1, 2 ou 3; r é um número inteiro de 1 a 8; n é 1 ou 2, e R3 é H ou um C1-C3 alquil selecionado de etil e metil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, nas fórmulas (I) a (X), n é 1 e R3 é H.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, nas fórmulas (I) a (X), n é 1 e R3 é metil.
13. Complexo quelado de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ter dois íons metálicos paramagnéticos selecionados do grupo que consiste em Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ e Mn2+, e um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com íon(s) metálico(s) bivalente(s).
14. Complexo quelado, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os íons metálicos paramagnéticos são íons Gd3+.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou complexo quelado, de acordo com a reivindicação 13, com íon(s) metálico(s) bivalente(s), caracterizado pelo fato de que o sal fisiologicamente aceitável é com um cátion de (i) uma base inorgânica selecionada de um metal alcalino ou alcalino terroso, (ii) uma base orgânica selecionada de etanolamina, dietanolamina, morfolino, glucamina, N-metilglucamina, N,N- dimetilglucamina ou (iii) um aminoácido selecionado de lisina, arginina e ornitina.
16. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um complexo quelado conforme definido na reivindicação 13 ou 14 em combinação com um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ter a fórmula:
e
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 17, caracterizado pelo fato de que cada um dos grupos carboxílicos anexados aos átomos de nitrogênio dos macrociclos tetraaza está em uma forma protegida como terc-butil éster.
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