TWI389897B - 1- (2H) -isoquinolinone derivatives - Google Patents

Description

1－(2H)－異喹啉酮衍生物

本發明為一種新穎的1－(2H)－異喹啉酮衍生物及以這些作為有效成分之醫藥，特別為關於作為固體癌等疾病之治療藥時為有用的抗惡性腫瘤劑。

對於第3位具有取代基的1－(2H)－異喹啉酮衍生物之合成方法，已有多數之報告被提出。例如1968年由Rose們所提出的3－芳基異香豆素衍生物中使銨起作用而合成1－(2H)－異喹啉酮衍生物的方法(參照非專利文獻1)。又，1982年時Poindexter提出N，2－二甲基苯醯胺與腈衍生物的反應合成1－(2H)－異喹啉酮衍生物之方法(參照非專利文獻2)。

另一方面，如此異喹啉酮衍生物的藥理活性亦已被提出。Octamer公司的研究者提出具有消炎作用的異喹啉酮衍生物(參照專利文獻1)。Guilford公司的研究者提出3－苯基－1－(2H)－異喹啉酮對於聚(ADP－核糖)聚合酶具有阻礙活性可作為放射線增感劑使用(參照專利文獻3)。又，對於具有抗癌作用之異喹啉酮衍生物，1989年由DuPont公司的研究者提出3－(1－萘基)－1－(2H)－異喹啉酮衍生物具有抗癌作用之報告(參照專利文獻2)。又，屬與本申請案同時申請之專利申請案中已揭示抗癌作用的之1－(2H)－異喹啉酮衍生物(參照本案優先日後的公開之專利文獻4及5)。且其後Won－Jea Cho們對於具有抗癌作用的3－芳基異喹啉酮衍生物提出報告(參照非專利文獻3~8)。然而，這些異喹啉酮衍生物所具有的抗癌作用未必充分，故期待具有更高抗癌活性且具有較佳物性之化合物。

〔專利文獻1〕國際公開第98/51307號文獻〔專利文獻2〕美國專利第4942163號說明書〔專利文獻3〕國際公開第99/11624號〔專利文獻4〕國際公開第2005/075431號〔專利文獻5〕國際公開第2005/075432號〔非專利文獻1〕J.Chem.Soc.(C)，第2205－2208頁(1968年)〔非專利文獻2〕J.Org.Chem.,第47卷，第3787－3788頁(1982)〔非專利文獻3〕Arch.Pharm.Res.,第20卷，第264－268頁(1997)〔非專利文獻4〕Bioorg.Med.Chem.Lett.,第8卷，第41－46頁(1998)〔非專利文獻5〕Arch.Pharm.Res.,第24卷，第276－280頁(2001)〔非專利文獻6〕Bioorg.Med.Chem.,第10卷，第2953－2961頁(2002)〔非專利文獻7〕Tetrahedron Lett.,第45卷，第2763－2766頁(2004)〔非專利文獻8〕J.Org.Chem.,第69卷，第2768－2772頁(2004)

本發明係為提供具有高抗腫瘤活性、對癌症等增殖性疾病具有效用之治療及預防劑之化合物、其製造方法、於該製造上為有用的中間體化合物、以及含有這些化合物的醫藥組成物為目的。

本發明者以提供新穎的對癌症等增殖性疾病有效之治療及預防藥劑為目的，進行詳細研究的結果，發現本發明的化合物具有優良的抗腫瘤活性，對於水具有優良的溶解性，及具有安全面上作為醫藥品為佳之特性，而完成本發明。

即，本發明之一為式(1)所示的化合物、其前驅藥物、或製藥上被許可的這些鹽，其特徵為該化合物係由式(1)： 〔式中，X表示芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基亦可由1個以上選自A群之取代基所取代；A群表示C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、芳基、雜芳基、－OR^{1 1} 及－NR^{1 2} R^{1 3} 之取代基所取代)、C_{2 － 7} 烯基(該C_{2 － 7} 烯基亦可由1個以上選自鹵素原子、C_{1 － 8} 烷基、芳基C_{1 － 6} 烷基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_{2 － 7} 炔基(該C_{2 － 7} 炔基亦可由1個以上選自鹵素原子、C_{1 － 8} 烷基、芳基C_{1 － 6} 烷基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、鹵素原子、羥基、芳基、雜芳基、氰基、胺基(該胺基為可由1或2個選自可由－OR^{1 1} 或－NR^{1 2} R^{1 3} 所取代之C_{1 － 8} 烷基、芳基、芳基C_{1 － 6} 烷基及雜芳基的取代基於氮原子上進行取代者)、－S(O)_{n 1} R^{1 4} (其中n表示0~2之整數)、C_{1 － 6} 烷氧基(該烷氧基為可由1個以上選自芳基、雜芳基、－OR^{1 1} 、－NR^{1 2} R^{1 3} 及鹵素原子之取代基所取代)、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1個以上選自C_{1 － 8} 烷基、芳基、芳基C_{1 － 6} 烷基及雜芳基)、芳基氧基、雜芳基氧基及C_{1 － 6} 伸烷基二氧基所成；其中，R^{1 1} 、R^{1 2} 、R^{1 3} 及R^{1 4} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基；或R^{1 2} 及R^{1 3} 可與所鍵結的氮原子連接而形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環；Z表示O、S或NRa；Ra表示氫原子、C_{1 － 8} 烷基、芳基C_{1 － 6} 烷基、芳基或雜芳基；Cy表示4~7員單環雜環或8~10員縮合雜環，該雜環為含於環之碳原子上可由1個以上選自Q1群之取代基所取代，其中該雜環為含有－NH－時，該氮原子可由選自Q2群之取代基所取代；Q1群表示可由1個以上選自B群之取代基所取代的C_{1 － 8} 烷基、可由1個以上選自B群之取代基所取代的C_{2 － 7} 烯基、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基羰基、－CONR^{2 1} R^{2 2} 、羧基、可由芳基所取代之C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基氧基、雜芳基氧基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1或2個選自C_{1 － 8} 烷基、芳基、芳基C_{1 － 6} 烷基及雜芳基之取代基所取代)、氧代基及硫代基所成；其中，R^{2 1} 及R^{2 2} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、芳基、雜芳基；或R^{2 1} 及R^{2 2} 與所鍵結的氮原子可連接形成含有至少1個氮原子的4~7員雜環基(該雜環可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基之取代基所取代)；Q2群表示C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、芳基及雜芳基的取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基、及雜芳基所成；B群表示鹵素原子、芳基、雜芳基、氧代基、C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、疊氮基、－OR^{3 1} 、－NR^{3 2} R^{3 3} 及－S(O)_{n 2} R^{3 9} (其中，n2表示0~2的整數)所成；其中，R^{3 1} 表示選自氫原子、－PO(OR^{4 1} )OR^{4 2} 、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、可由C_{1 － 6} 烷氧基取代之C_{1 － 6} 烷氧基、芳基及－NR^{3 4} R^{3 5} 的取代基所取代)、芳基、雜芳基、C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{2 － 7} 烯基羰基、C_{3 － 8} 環烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{2 － 7} 烯基羰基及C_{3 － 8} 環烷基羰基亦可由1個以上選自羥基、－NR^{3 7} R^{3 8} 、可由羥基取代基芳基、雜芳基、氫硫基、C_{1 － 6} 烷基硫基、胍基、羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、胺基羰基、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基(該C_{1 － 6} 烷基胺基羰基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基亦可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、及－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中1為1~20的整數)之取代基所取代)、芳基羰基、雜芳基羰基、4~12員雜環羰基(該芳基羰基、雜芳基羰基及雜環羰基亦可由1個以上選自羥基、羧基、C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基及C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自羥基、－NR^{8 4} R^{8 5} 及羧基之取代基所取代)之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基亦可由1個以上的4~12員雜環基所取代)、－CONR^{7 1} R^{7 2} 、－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中k表示1~20的整數)及－S(O)_{n 3} R^{8 1} (其中n3表示1~2的整數)；R^{3 2} 、R^{3 3} 、R^{3 4} 、R^{3 5} 、R^{3 7} 、R^{3 8} 、R^{7 1} 、R^{7 2} 、R^{8 4} 及R^{8 5} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、－(OCH₂ CH₂ )_m －OH(其中m表示1~20的整數)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、－S(O)_{n 4} R^{8 3} (其中n4表示1~2的整數)、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、胺基羰基、亦可由羥基取代之芳基、雜芳基、羥基、氫硫基、C_{1 － 6} 烷基硫基、胍基及羧基之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、4~7員雜環羰基、芳基及雜芳基；或R^{3 2} 及R^{3 3} 、R^{3 4} 及R^{3 5} 、R^{3 7} 及R^{3 8} 與R^{8 4} 及R^{8 5} 可與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基之取代基所取代)、C_{1 － 8} 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基之取代基所取代)；R^{3 9} 及R^{8 3} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_{2 － 8} 烯基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基及雜芳基；R^{4 1} 及R^{4 2} 表示各獨立選自氫原子、芳基C_{1 － 6} 烷基或C_{1 － 8} 烷基；R^{7 3} 及R^{7 5} 表示各獨立選自氫原子、可由1個以上的羥基所取代之C_{1 － 6} 烷基及芳基C_{1 － 6} 烷基；所存在的R^{7 4} 及R^{7 6} 各獨立選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基、羥基所取代之C_{1 － 6} 烷基及－CH₂ (OCH₂ CH₂ )_i －OR^{8 0} (其中i表示1~20的整數)；R^{8 0} 選自氫原子、芳基C_{1 － 6} 烷基及由1個以上的羥基所取代之C_{1 － 6} 烷基；R^{8 1} 表示C_{1 － 6} 烷基〕。

該發明的另一型態中，Cy雖無特別限定，例如可舉出選自 之雜環；該雜環為含於環之碳原子可由選自Q1群之1個以上之取代基所取代；R¹ 表示氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基或雜芳基。

該發明的另一型態中，Cy可選自 所成群之雜環。

該發明的另一型態中，Cy為碳原子上由1或2個選自羥基、基－C(＝O)－OR^{5 0} 、－CR^{5 1} R^{5 2} －OR^{5 3} 、－CR^z R^q CR^{5 1} R^{5 2} －OR^{5 3} 、－C(＝O)－NR^{5 4} R^{5 5} 或－CR^{5 1} R^{5 2} －NR^{5 6} R^{5 7} 之基所取代；R^{5 0} 表示選自氫原子或C_{1 － 6} 烷基(該烷基亦可由羥基或C_{1 － 6} 烷氧基取代)；R^{5 1} 及R^{5 2} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 3} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基及胺基之取代基所取代)、及C_{2 － 3} 烯基；R^Z 及R^q 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 3} 烷基；R^{5 3} 表示選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基(該烷基亦可由1~3個選自芳基、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷氧基及－NR^x R^y 之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基羰基(該烷基羰基亦可由1~3個選自羥基、C_{1 － 3} 烷氧基、芳基、－NR^{6 1} R^{6 2} 、羧基、－CONR^{6 3} R^{6 4} 及－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中R^{7 3} 、R^{7 4} 及1如申請專利範圍第1項所定義)之取代基所取代)、芳基羰基或4~7員雜環羰基(該芳基羰基及雜環羰基亦可由1個以上選自羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基及C_{1 － 6} 烷基羰基亦可由1個以上選自－NR^{6 1} R^{6 2} 、羧基、及羥基之取代基所取代)之取代基所取代)或－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中R^{7 5} 、R^{7 6} 及k如申請專利範圍第1項所定義)，R^{5 4} 及R^{5 5} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)；或R^{5 4} 及R^{5 5} 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環(該雜環亦可由1~3個選自羥基及羥基C_{1 － 6} 烷基之取代基所取代)；R^{5 6} 及R^{5 7} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)及C_{1 － 6} 烷基磺醯基(該烷基磺醯基亦可由羥基或胺基取代)；或R^{5 6} 及R^{5 7} 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環(該雜環亦可由1~3個選自羥基及羥基C_{1 － 6} 烷基之取代基所取代)；R^{6 1} 及R^{6 2} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基及C_{1 － 6} 烷基羰基(該烷基羰基亦可由1~3個選自羥基、C_{1 － 3} 烷氧基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、及羧基之取代基所取代)；或R^{6 1} 及R^{6 2} 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環；R^x 及R^y 表示獨立選自氫原子及C_{1 － 6} 烷基；R^{6 3} 及R^{6 4} 表示獨立選自氫原子及C_{1 － 6} 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)；R^x 及R^y 或R^{6 3} 及R^{6 4} 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環。

該發明的另一型態中，Cy的環碳原子上之取代基為選自C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1或2個選自羥基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(雜環基亦可由羥基、經羥基取代之C_{1 － 6} 烷基所取代)、C_{1 － 6} 烷基羰基氧基(該C_{1 － 6} 烷基羰基氧基為羥基及－(OCH₂ CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中，R^{7 3} 及1如申請專利範圍第1項所定義)之取代基所取代)及－CONR^{9 1} R^{9 2} ；其中R^{9 1} 及R^{9 2} 表示各獨立選自氫原子及C_{1 － 6} 烷基；或R^{9 1} 及R^{9 2} 可與所鍵結的氮連結形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環(該雜環可由羥基取代)。

該發明另一型態中，Cy的環碳原子上之取代基為選自羥基及C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由1個以上選自羥基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基及含有至少1個氮原子的4~7員雜環基(該雜環基可由羥基取代)之取代基取代)。

該發明的另一型態中，Cy的碳原子上可由基－CR^{5 1} R^{5 2} －OR^{5 3} 取代；R^{5 1} 及R^{5 2} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 3} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基及胺基之取代基所取代)、及C_{2 － 3} 烯基；R^{5 3} 表示可由1個以上選自氫原子、－PO(OR^{4 1} )OR^{4 2} 、C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{3 － 8} 環烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基及C_{3 － 8} 環烷基羰基可由1個以上選自羥基、－NR^{3 7} R^{3 8} 、芳基、羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基(該C_{1 － 6} 烷基胺基羰基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基為可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)之取代基取代)、芳基羰基及4~7員雜環羰基(該芳基羰基及雜芳基羰基為可由1個以上選自羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基及C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自羥基、－NR^{3 7} R^{3 8} 、羧基及羥基之取代基所取代)之取代基所取代)；R^{3 7} 及R^{3 8} 為各獨立表示可由氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基為鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基中所選出的1個上之取代基所取代)、－S(O)_{n 2} R^{3 9} (其中，n2表示1~2的整數)、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基為可由胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、芳基中所選出的1個上之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、C_{1 － 6} 烷基氧基、芳基及雜芳基所選出；或R^{3 7} 及R^{3 8} 可與所結合的氮原子合併形成至少含有1個氮原子的4~7員雜環基(該雜環基可由羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由羥基、C_{1 － 8} 烷氧基、芳基所取代)、C_{1 － 8} 烷氧基(該烷氧基可由羥基、C_{1 － 8} 烷氧基、芳基所取代)或芳基及雜芳基所取代)。

R^{3 9} 為可由氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、芳基及雜芳基中所選出的1個上之取代基所取代)、C_{2 － 8} 烯基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基及雜芳基所選出；R^{4 1} 及R^{4 2} 為各獨立表示選自氫原子、芳基C_{1 － 6} 烷基或C_{1 － 8} 烷基。

該發明的另一型態中，Cy的環碳原子上之取代基可選自羥基、羥基甲基、1－羥基－1－甲基乙基。

該發明的另一其他型態中，Cy的環氮原子上之取代基為選自C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由羥基取代)。

該發明的另一型態中，Cy的環碳原子上之取代基為選自－CH₂ －OCOCH₂ －(OCH₂ CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中，R^{7 3} 及1如申請專利範圍第1項所定義)、以1或2個取代基所取代之丙醯基氧基甲基或－CH₂ －OCO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中，R^{7 5} 、R^{7 6} 及k如申請專利範圍第1項所定義)。

該發明的另一型態中，Z表示O為佳。又，Cy的環碳原子上的取代基並無特別限定，但例如可舉出C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由羥基、C_{1 － 6} 烷基羰基胺基、及含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由羥基所取代基)中所選出的1個上之取代基所取代，特別可由羥基所取代基)所選出。

該發明的另一型態中，X表示選自1個或1個以上的A1群之取代基所取代之芳基；其中A1群表示C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1或1個以上選自鹵素原子及－NR^{1 2} R^{1 3} 之取代基所取代)、鹵素原子、羥基、芳基、胺基(該胺基亦可由1或2個選自C_{1 － 8} 烷基及芳基之取代基於氮原子上取代)、－SR^{1 4} 、C_{1 － 6} 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自－OR^{1 1} 及鹵素原子之基所取代)、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1或2個選自C_{1 － 8} 烷基之取代基所取代)；其中R^{1 1} 、R^{1 2} 、R^{1 3} 及R^{1 4} 表示獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基及芳基；或R^{1 2} 及R^{1 3} 與所鍵結的氮素連接形成含有至少1個氮原子的4~7員雜環。

該發明的另一型態中，X表示鹵素原子、C_{1 － 6} 烷基、鹵C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷氧基、鹵C_{1 － 6} 烷氧基、芳基、及4~7員雜環基中所選出的1個上之取代基所取代之芳基，更具體為X表示芳基，該芳基可由乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或嗎啉基所取代。

本發明的另一型態為提供一種以上述式(1)化合物、其前驅藥物、或製藥上被許可的這些鹽為有效成分之醫藥組成物。

本發明的另一型態為提供一種以上述式(1)化合物、其前驅藥物、或製藥上被許可的這些鹽為有效成分之含有固體癌之惡性腫瘤治療劑及預防劑。

本發明的「芳基」表示碳數6~10的芳香族烴基，例如含有苯基、1－萘基、2－萘基等。

本發明的「雜芳基」表示含有1或1個以上選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之5~10員芳香族雜環基，例如含有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯甲咪唑基等。

本發明的「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。作為較佳的鹵素原子例如可舉出氟原子。

本發明的「C_{1 － 8} 烷基」表示碳數1~8的直鏈狀或支鏈狀的烷基，及碳數3~8的環狀及部分為環狀之烷基，例如含有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、3－甲基丁基、2－甲基丁基、1－甲基丁基、1－乙基丙基、正己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3－乙基丁基、及2－乙基丁基等。作為較佳的C_{1 － 8} 烷基例如可舉出直鏈狀或支鏈狀的C_{1 － 8} 烷基，更佳為直鏈狀或支鏈狀的C_{1 － 6} 烷基。

本發明的「C_{2 － 7} 烯基」表示碳數2~7的直鏈或支鏈狀的烯基，例如含有乙烯基(乙烯基)、1－丙烯基、2－丙烯基(烯丙基)、丙－2－烯基、3－丁烯基(高烯丙基)、1,4－戊二烯－3－基等。

本發明的「C_{2 － 7} 炔基」表示碳數為2~7的直鏈或支鏈狀的炔基，例如含有乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、及3－丁炔基等。

本發明的「C_{1 － 6} 烷氧基」表示烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀、及具有碳數3~6的環狀及部份為環狀的烷基之烷氧基。例如含有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊基氧基、3－甲基丁氧基、2－甲基丁氧基、1－甲基丁氧基、1－乙基丙氧基、正己氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3－乙基丁氧基、及2－乙基丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環丙甲氧基等。

本發明的「芳氧基」表示作為芳基部份為具有經定義的碳數6~10的芳香族烴基的芳氧基。例如含有苯氧基、1－萘基氧基及2－萘基氧基等。

本發明的「雜芳氧基」表示作為雜芳基部份為具有含已定義的1或1個以上選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的5~10員芳香族雜環基之雜芳氧基，例如含有呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噁唑氧基、異噁唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、噠嗪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基。

本發明的「雜芳基羰基」表示作為雜芳基部份為具有含已定義的1或1個以上選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的5~10員芳香族雜環基之雜芳基羰基，例如含有呋喃羰基、噻吩羰基、吡咯羰基、咪唑羰基、吡唑羰基、噁唑羰基、異噁唑羰基、噻唑羰基、異噻唑羰基、噁二唑羰基、噻二唑羰基、三唑羰基、四唑羰基、吡啶羰基、嘧啶羰基、吡嗪羰基、噠嗪羰基、吲哚羰基、喹啉羰基、異喹啉羰基。

本發明的「鹵C_{1 － 6} 烷基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基，由1或1個以上的鹵素原子取代之烷基。例如含有三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、2，2，2－三氟乙基、全氟乙氧基、2，2，2－三氯乙基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二氟甲基、及二氯甲基等。

本發明的「鹵C_{1 － 6} 烷氧基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基，由1或1個以上的鹵素原子取代之烷氧基。例如含有三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯二氟甲氧基、2，2，2－三氟乙氧基、全氟乙氧基、2，2，2－三氯乙氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、及二氯甲氧基等。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基胺基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基胺基，例如含有甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、第二丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、3－甲基丁胺基、2－甲基丁胺基、1－甲基丁胺基、1－乙基丙胺基、及正己胺基、4－甲基戊胺基、3－甲基戊胺基、2－甲基戊胺基、1－甲基戊胺基、3－乙基丁胺基及2－乙基丁胺基等。

本發明的「二(C_{1 － 6} 烷基)胺基」表示作為2個烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之二烷基胺基，該2個烷基部份為相同或相異，該「二(C_{1 － 6} 烷基)胺基」為例如含有二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、甲基－正丁胺基、甲基第二丁胺基、甲基－異丁胺基、甲基第三丁胺基、乙基正丁胺基、乙基第二丁胺基、乙基異丁胺基、乙基第三丁胺基等。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基羰基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基羰基。

又，「C_{1 － 6} 烷氧基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基可由1個以上選自胺基、胍基、羧基、氫硫基、胺基羰基、甲硫基、羥基所取代基之苯基、羥基、吲哚基之取代基所取代)」含有丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、蛋胺酸、苯基丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸等來自α－胺酸之基(羧基轉換成羰基之基)。

本發明的「C_{2 － 7} 烯基羰基」中具有作為烯基部份之碳數2~7的直鏈或支鏈狀之烯基的烯基羰基。例如可舉出乙稀基羰基、1－丙烯基羰基、2－丙烯基羰基(烯丙基羰基)、丙烯－2－基羰基、3－丁烯基羰基(高烯丙基羰基)、1,4－戊二烯－3－基羰基等。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基羰基胺基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基羰基胺基。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基羰基氧基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基羰基氧基。

本發明的「C_{1 － 6} 烷氧基羰基」表示作為烷氧基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷氧基之烷氧基羰基。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基胺基羰基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基胺基羰基。

本發明的「二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基」表示作為2個烷基部份之可相同或相異之碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之二烷基胺基羰基。

本發明的「胺基C_{1 － 6} 烷氧基羰基」表示作為烷氧基部份之碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷氧基之胺基烷氧基羰基。

本發明的「羥基C_{1 － 6} 烷基」表示作為烷基部份之碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之羥基烷基。

本發明的「C_{1 － 6} 烷基硫代基」表示作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之烷基硫代基，例如含有甲基硫代基、乙基硫代基、正丙基硫代基、異丙基硫代基、正丁基硫代基、第二丁基硫基、異丁基硫代基、異丁基硫代基、第三丁基硫代基、正戊基硫代基、3－甲基丁基硫代基、2－甲基丁基硫代基、1－甲基丁基硫代基、1－乙基丙基硫代基、正己基硫代基、4－甲基戊基硫代基、3－甲基戊基硫代基、2－甲基戊基硫代基、1－甲基戊基硫代基、3－乙基丁基硫代基及2－乙基丁基硫代基等。

本發明的「芳基C_{1 － 6} 烷基」為，具有作為芳基部份為已定義的碳數6~10芳香族烴基，作為烷基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷基之芳烷基，例如含有苯甲基、1－苯乙基、2－苯乙基等。

本發明的「芳基C_{1 － 6} 烷氧基」為，具有作為芳基部份為已定義的碳數6~10芳香族烴基，作為烷氧基部份為碳數1~6的直鏈或支鏈狀，且具有碳數3~6的環狀及部份環狀的烷氧基之芳烷基，例如含有苯甲氧基、1－苯乙基氧基、2－苯乙基氧基等。

本發明的「含有至少1個氮原子之4~7員雜環」表示含有1或1個以上的氮原子，其他含有1或1個以上選自氧原子及硫原子之雜原子，或環中所含的原子數為4~7的飽和或不飽和雜環。該雜環亦可含有具有單環、縮合環或螺環骨架者，亦含有芳香族雜環。具體可舉出氮雜環丁烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑烷、噁唑啉、嗎啉、硫代嗎啉、六伸甲基亞胺。

本發明的「含有至少1個氮原子之4~7員雜環基」表示含有1個以上的氮原子，其他含有1個以上選自氧原子及硫原子之雜原子，或環中所含的原子數為4~7的飽和或不飽和雜環基。該雜環亦可含有具有單環、縮合環或螺環骨架者，亦含有芳香族雜環。具體可舉出氮雜環丁烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、噁唑啉、噁唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁唑、六伸甲基亞胺、八氫吲哚等。該雜環基的取代位置僅為碳原子上或氮原子上之可取代位置，並無特別限定。

本發明的「4~12員雜環基」表示可含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子或雜分子，含於環的原子數可為4~12的飽和或不飽和雜環，亦含有芳香族雜環。該雜環亦可含有具有單環、縮合環或螺環骨架者，亦含有芳香族雜環。具體而言為後述「4~7員雜環基」之具體例子以外再加入異苯並呋喃基、氧萘基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、呋喃基、喹嗪基、異喹嗪基、喹啉基、苯並噠嗪基、萘錠基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、異色滿基、色滿基、喹寧基、噁環庚基、二噁環庚基、噻環庚基、二氮雜環庚基、噁環辛基、二噁環辛基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基、氮雜噁環辛基、噻環辛基、二噻環辛基、噻噁環辛基、氮雜噻環辛基、噁環壬基、二噁環壬基、三噁環壬基、氮雜環壬基、氮雜噁環壬基、三氮雜環壬基、噻環壬基、二噻環壬基、氮雜二噻環壬基、噁環癸基、二噁環癸基、三噁環癸基、氮雜環癸基、二氮雜環癸基、氮雜噁環癸基、氮雜二噁環癸基、二氮雜噁環癸基、噻環癸基、二噻環癸基、三噻環癸基、氮雜噻環癸基、二氮雜噻環癸基、噁環十一烷基、二噁環十一烷基、三噁環十一烷基、氮雜環十一烷基、二氮雜環十一烷基、三氮雜環十一烷基、噻環十一烷基、二噻環十一烷基、三噻環十一烷基、氮雜噁環十一烷基、氮雜噻環十一烷基、氮雜二噁環十一烷基、二氮雜噁環十一烷基、氮雜噻環十一烷基、二氮雜噻環十一烷基、氮雜二噻環十一烷基、噁環十二烷基、二噁環十二烷基、三噁環十二烷基、四噁環十二烷基、氮雜環十二烷基、二氮雜環十二烷基、三氮雜環十二烷基、四氮雜環十二烷基、噻環十二烷基、二噻環十二烷基、三噻環十二烷基、四噻環十二烷基、氮雜噁環十二烷基、氮雜噻環十二烷基、二氮雜噁環十二烷基、氮雜二噁環十二烷基、氮雜三噁環十二烷基、氮雜二噻環十二烷基、二氮雜二噻環十二烷基、氮雜三噻環十二烷基等。該雜環基的取代位置僅為碳原子上或氮原子上的可取代位置即可，並無特別限定。又，該雜環基於環內具有－NH－時，該雜環之取代基若無特別提及可為存在於碳原子上或氮原子上者。

本發明的「4~7員雜環基」表示可含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，含於環的原子數可為4~7的飽和或不飽和雜環。該雜環亦可含有具有單環、縮合環或螺環骨架者，亦含有芳香族雜環。具體可舉出氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、六伸甲基亞胺基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜戊環基、氧雜硫代戊環基、二噁烷基等。該雜環基的取代位置僅為碳原子上或氮原子上之可取代位置，並無特別限定。又，該雜環基於環內具有－NH－時，該雜環之取代基若無特別提及可為存在於碳原子上或氮原子上者。作為存在取代基之該雜環之具體例子可舉出甲基二氧雜戊環基、二甲基二氧雜戊環基、乙基二氧雜戊環基、二乙基二氧雜戊環基、羥基哌啶基、羥基甲基哌啶基、羥基乙基哌啶基、甲氧基哌啶基、乙氧基哌啶基、甲基硫代哌啶基、羧基四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、二羥基四氫呋喃基、三羥基四氫呋喃基、羥基四氫吡喃基、二羥基四氫吡喃基、三羥基四氫吡喃基、四羥基四氫吡喃基、苯基四氫吡喃基、甲氧基羰基二氧雜戊環基、甲基羰基哌嗪基等。

本發明的「4~7員單雜環基」表示可含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，含於環的原子數可為4~7的飽和或不飽和雜環，亦含有芳香族單雜環。又，該雜環基於環內具有－NH－時，該雜環之取代基若無特別提及可為存在於碳原子上或氮原子上者。上述式(1)中，Cy為4~7員單環雜環時，基Z＝所取代之Cy所成之基，例如含有下述基：

其中R¹ 如已定義者，各雜環如已定義者可具有取代基。

本發明中，所謂「8~10員縮合雜環」表示可含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，含於環的原子數可為8~10的飽和或不飽和雜環，亦含有芳香族單雜環。又，上述式(1)中，Cy為8~10員單環雜環時，基Z＝所取代之Cy所成之基，例如含有下述基：

其中R¹ 如已定義者，各雜環如已定義者可具有取代基。

本發明中，所謂「4~12員雜環羰基」中，作為4~12員雜環部份為已定義之可含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，含於環的原子數可為4~12的飽和或不飽和雜環之雜環羰基，例如氮雜環丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吡咯基羰基、咪唑基羰基、咪唑啉基羰基、吡唑基羰基、吡唑啉基羰基、噁唑啉羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、六伸甲基亞胺基羰基、呋喃基羰基、四氫呋喃基羰基、噻吩基羰基、四氫噻吩基羰基、二噁環戊基羰基、異苯並呋喃基羰基、氧萘基羰基、吲哚嗪基羰基、吲哚基羰基、異吲哚基羰基、吲唑基羰基、呋喃羰基、喹嗪基羰基、異喹嗪基羰基、喹啉基羰基、苯並噠嗪基羰基、萘錠基羰基、喹喔啉基羰基、喹唑啉基羰基、噌啉基羰基、蝶啶基羰基、異色滿基羰基、色滿基羰基、喹寧基羰基、噁環庚基羰基、二噁環庚基羰基、噻環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁環辛基羰基、二噁環辛基羰基、氮雜環辛基羰基、二氮雜環辛基羰基、氮雜噁環辛基羰基、噻環辛基羰基、二噻環辛基羰基、噻噁環辛基羰基、氮雜噻環辛基羰基、噁環壬基羰基、二噁環壬基羰基、三噁環壬基羰基、氮雜環壬基羰基、氮雜噁環壬基羰基、三氮雜環壬基羰基、噻環壬基羰基、二噻環壬基羰基、氮雜二噻環壬基羰基、噁環癸基羰基、二噁環癸基羰基、三噁環癸基羰基、氮雜環癸基羰基、二氮雜環癸基羰基、氮雜噁環癸基羰基、氮雜二噁環癸基羰基、二氮雜噁環癸基羰基、噻環癸基羰基、二噻環癸基羰基、三噻環癸基羰基、氮雜噻環癸基羰基、二氮雜噻環癸基羰基、噁環十一烷基羰基、二噁環十一烷基羰基、三噁環十一烷基羰基、氮雜環十一烷基羰基、二氮雜環十一烷基羰基、三氮雜環十一烷基羰基、噻環十一烷基羰基、二噻環十一烷基羰基、三噻環十一烷基羰基、氮雜噁環十一烷基羰基、氮雜噻環十一烷基羰基、氮雜二噁環十一烷基羰基、二氮雜噁環十一烷基羰基、氮雜噻環十一烷基羰基、二氮雜噻環十一烷基羰基、氮雜二噻環十一烷基羰基、噁環十二烷基羰基、二噁環十二烷基羰基、三噁環十二烷基羰基、四噁環十二烷基羰基、氮雜環十二烷基羰基、二氮雜環十二烷基羰基、三氮雜環十二烷基羰基、四氮雜環十二烷基羰基、噻環十二烷基羰基、二噻環十二烷基羰基、三噻環十二烷基羰基、四噻環十二烷基羰基、氮雜噁環十二烷基羰基、氮雜噻環十二烷基羰基、二氮雜噁環十二烷基羰基、氮雜二噁環十二烷基羰基、氮雜三噁環十二烷基羰基、氮雜二噻環十二烷基羰基、二氮雜二噻環十二烷基羰基、氮雜三噻環十二烷基羰基等。

又，亦包含可得到Alluronic acid、Altruronic acid、葡萄糖羥基(glucuronic acid)、甘露醣醛酸(Mannuronic acid)、古羅糖酸(Guluronic acid)、艾杜醛酸(iduronic acid)、半乳糖醛酸(Galacturonic acid)、Taluronic acid等環狀結構之來自單糖之醛糖酸殘基(羧基轉換成羰基之基)。

且，亦含有α－胺基酸之來自脯胺酸之吡咯烷－2－基羰基。

R^{3 2} 、R^{3 3} 、R^{3 4} 、R^{3 5} 、R^{3 7} 、R^{3 8} 、R^{7 1} 、R^{7 2} 、R^{8 4} 及R^{8 5} 如已定義者。R^{3 2} 、R^{3 3} 、R^{3 4} 及R^{3 5} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、－S(O)_{n 4} R^{8 3} (其中n4及R^{8 3} 如所定義者)、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、芳基之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基及雜芳基；或R^{3 2} 及R^{3 3} 、與R^{3 4} 及R^{3 5} 可與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基之取代基所取代)、C_{1 － 8} 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基之取代基所取代)為佳；且，作為R^{3 2} 及R^{3 3} 各獨立表示選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基及C_{1 － 6} 烷基羰基，或R^{3 2} 及R^{3 3} 與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基及C_{1 － 8} 烷氧基之取代基所取代)所取代)為佳。

又作為R^{3 4} 及R^{3 5} 以R^{3 4} 及R^{3 5} 與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基為佳。

且，作為R^{7 1} 及R^{7 2} 可獨立表示選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該C_{1 － 8} 烷基可由－(OCH₂ CH₂ )_m －OH或1~5個羥基所取代)及C_{1 － 6} 烷氧基羰基為佳。

本發明的「－S(O)_{n 1} R^{1 4} 」表示－SR^{1 4} 、－SOR^{1 4} 或－SO₂ R^{1 4} ，例如含有－S(O)_{n 1} (C_{1 － 6} 烷基)、－S(O)_{n 1} (芳基)、－S(O)_{n 1} (雜芳基)。「－S(O)_{n 1} R^{1 4} 」的具體例子例如可舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、苯甲硫基、4－甲基苯硫基、苯硫基、甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基、三氟甲基亞硫醯基、苯甲基亞硫醯基、4－甲基苯基亞硫醯基、苯基亞硫醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯甲基磺醯基、4－甲基苯基磺醯基及苯基磺醯基等。

本發明的「C_{1 － 6} 伸烷基二氧基」為含有碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀的伸烷基之鄰接碳原子上所鍵結的2價基「－O－(C_{1 － 6} 伸烷基)－O－」，例如可舉出甲二氧基、乙二氧基、甲基甲二氧基、二甲基甲二氧基等。

本發明的「氧代基」表示「＝O」，例如由氧代基所取代之伸甲基形成羰基〔－C(＝O)－〕。

本發明的「硫代基」表示「＝S」，例如由硫代基取代之伸甲基形成硫代羰基〔－C(＝S)－〕。

本發明中，任意基由1個以上的取代基取代時，該取代基可為相同或相異，取代基的數目可由1至化學結構上可取代之最大數目。取代基的數目例如可為1~7，典型為1~5，特別為1~3。

作為n1以0及2為佳，n3及n4以2為佳。

作為－NR^{3 2} R^{3 3} 中R^{3 2} 及R^{3 3} 之具體例子的－S(O)_{n 4} R^{8 3} 之R^{8 3} 以C_{1 － 8} 烷基(該C_{1 － 8} 烷基可由1個以上的羥基所取代)、C_{2 － 8} 烯基、C_{3 － 6} 環烷基及芳基為佳。

作為R^{4 1} 及R^{4 2} 各獨立表示選自氫原子及芳基C_{1 － 6} 烷基為佳，其中選自氫原子及苯甲基為佳。又，R^{4 1} 及R^{4 2} 表示相同為佳。

本發明為含有式(1)所示的化合物的鹽及該化合物的前驅藥物之製藥上被許可的鹽類。這些鹽類為，接觸於該化合物或該化合物的前驅藥物、與醫藥品的製造上可使用的酸或鹼而製造出。該鹽為包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽、或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。

本發明的「前驅藥物」為生理條件下，於酵素性或非酵素性下轉變為式(1)化合物或製藥上被許可的這些鹽類之式(1)化合物的衍生物。前驅藥物亦包含轉換為投與於患者時可為不活性，但於活體內為具有活性之式(1)化合物。本發明的式(1)之化合物雖含有其本身作為前驅藥物作用者，但本發明的「前驅藥物」因賦予作為醫藥之較佳特性，故含有該化合物進一步衍生之化合物。

本發明之「前驅藥物」例如含有：1)式(1)的化合物為分子內具有羥基時，該羥基經保護基保護之化合物；2)式(1)的化合物為分子內具有－NH－基、或胺基時，這些基經保護基保護之化合物；及3)式(1)之化合物為分子內具有羧基時，該羧基轉變為酯基或可經取代之醯胺基之化合物。

本發明的前驅藥物之羥基的保護基，例如R^{3 1} 及R^{5 3} 的例子為－PO(OR^{4 1} )OR^{4 2} 、可由C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{2 － 7} 烯基羰基、C_{3 － 8} 環烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基、C_{2 － 7} 烯基羰基及C_{3 － 8} 環烷基羰基亦可由1個以上選自羥基、－NR^{3 7} R^{3 8} 、可由羥基取代基芳基、雜芳基、氫硫基、C_{1 － 6} 烷基硫基、胍基、羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、胺基羰基、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基(該C_{1 － 6} 烷基胺基羰基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基亦可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、及－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中1、R^{7 3} 及R^{7 4} 與前述同義)之取代基所取代)、芳基羰基、雜芳基羰基及4~12員雜環羰基(該芳基羰基、雜芳基羰基及雜環羰基亦可由1個以上選自羥基、羧基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基及C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自羥基、－NR^{8 4} R^{8 5} 及羧基之取代基所取代)之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基(該C_{1 － 6} 烷氧基羰基亦可由1個以上的4~12員雜環基羰基所取代)、－CONR^{7 1} R^{7 2} 及－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中k、R^{7 5} 及R^{7 6} 與前述同義)。

其中，R^{3 7} 、R^{3 8} 、R^{8 4} 及R^{8 5} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、－(OCH₂ CH₂ )_m －OH(其中m表示與前述同義)、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、芳基、胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基及二(C_{1 － 6} 烷基)胺基之取代基所取代)、－S(O)_{n 4} R^{8 3} (其中n4表示1~2的整數)、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基可由1個以上選自胺基、C_{1 － 6} 烷基胺基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基、胺基羰基、亦可由羥基取代之芳基、雜芳基、羥基、氫硫基、C_{1 － 6} 烷基硫基、胍基及羧基之取代基所取代)、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、C_{1 － 6} 烷基烷氧基羰基、4~7員雜環羰基、芳基及雜芳基；或R^{3 7} 及R^{3 8} 可與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由羥基、C_{1 － 8} 烷氧基及芳基所取代)、C_{1 － 8} 烷氧基(該烷氧基亦可由羥基、C_{1 － 8} 烷氧基、芳基所取代)或芳基及雜芳基所取代)；R^{8 3} 表示各獨立選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_{1 － 6} 烷氧基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_{2 － 8} 烯基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基及雜芳基；作為羥基之保護基，可由C_{1 － 6} 烷基羰基(C_{1 － 6} 烷基羰基可由羥基、－NR^{3 7} R^{3 8} 、羧基、C_{1 － 6} 烷基羰基氧基、胺基所取代之C_{1 － 6} 烷基胺基羰基及－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中1、R^{7 3} 及R^{7 4} 與前述同義)所選出之1~3個取代基所取代)、可由羧基取代之芳基羰基、雜芳基羰基、4~12員雜環基所取代之C_{1 － 6} 烷氧基羰基、－CONR^{7 1} R^{7 2} (其中R^{7 1} 及R^{7 2} 與前述同義)及－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )k－OR^{7 5} (其中k、R^{7 5} 及R^{7 6} 與前述同義)為佳。

作為R^{3 7} 及R^{3 8} 各獨立表示選自氫原子、C_{1 － 8} 烷基(該C_{1 － 8} 烷基可由胺基所取代)及來自α－胺基酸的基(羧基為轉換成羰基之基)為佳。

又，經保護的羥基可為天然型胺基酸(即，天冬醯胺、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸、異亮胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、色胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、組胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、蛋胺酸、賴胺酸及亮胺酸)的酯類或非天然型胺基酸之酯、雙肽之酯類及四肽之酯類。

－NH－基或胺基的保護基的例子可舉出C_{1 － 6} 烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C_{1 － 6} 烷氧基羰基、C_{1 － 6} 烷基胺基羰基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基、芳基C_{1 － 6} 烷基、雜芳基C_{1 － 6} 烷基、(芳基C_{1 － 6} 烷基)胺基羰基、－P(＝O)(OH)₂ 、－CH₂ OP(＝O)(OH)₂ 、C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷基磺醯基等。又，經保護的－NH－基或胺基可為天然型或非天然型胺基之醯胺、雙肽之醯胺、三肽之醯胺及四肽醯胺。

又，胺基藉由保護可形成酞酸醯亞胺基、琥珀酸醯亞胺基、戊二酸醯亞胺基、1－吡咯基等飽和或不飽和雜環基。

羧基可轉換成酯基或可經取代之醯胺基時，該酯基的例子含有C_{1 － 6} 烷基酯基、芳基酯基、雜芳基酯基、芳基C_{1 － 6} 烷基酯基、雜芳基C_{1 － 6} 烷基酯基、C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基酯基、芳基氧基C_{1 － 6} 烷基酯基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基酯基、羥基C_{1 － 6} 烷基酯基、胺基C_{1 － 6} 烷基酯基、C_{1 － 6} 烷基胺基C_{1 － 6} 烷基酯基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基C_{1 － 6} 烷基酯基等。較佳的酯基為甲基酯基、乙基酯基、2－羥基乙基酯基或2－(二甲基胺基)乙酯等。

該醯胺基例如為－CONR^{7 1} R^{7 2} 所示醯胺。R^{7 1} 及R^{7 2} 例如可舉出獨立選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基、芳基、雜芳基、芳基C_{1 － 6} 烷基、雜芳基C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基、芳基氧基C_{1 － 6} 烷基、芳基C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基、羥基C_{1 － 6} 烷基、胺基C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷基胺基C_{1 － 6} 烷基、二(C_{1 － 6} 烷基)胺基C_{1 － 6} 烷基、羥基、烷氧基者。R^{7 1} 及R^{7 2} 較佳為氫原子、甲基、乙基、2－羥基乙基、或2－(二甲基胺基)乙基。

－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中1、R^{7 3} 及R^{7 4} 如已定義者)之具體例為，－(OCH₂ CH₂ )₂ －OH、－OCH₂ CH₂ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₂ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₅ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₃ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₄ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₆ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₃ －OH、－(OCH₂ CH₂ )₅ －OH、－(OCH₂ CH₂ )₆ －OH、－(OCH₂ CH₂ )_{1 0} －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₇ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₈ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₉ －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )_{1 1} －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )_{1 2} －OCH₃ 、－(OCH₂ CH₂ )₇ －OH、－(OCH₂ CH₂ )₈ －OH、－(OCH₂ CH₂ )₉ －OH、－(OCH₂ CH₂ )_{1 0} －OH、－(OCH₂ CH₂ )_{1 1} －OH、－(OCH₂ CH₂ )_{1 2} －OH等。又，作為－(OCHR^{7 4} CH₂ )₁ －OR^{7 3} 所取代之C_{1 － 6} 烷基羰基之C_{1 － 6} 烷基羰基，特別以2醯基為佳。

－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中k、R^{7 5} 及R^{7 6} 如已定義者)之具體例為，－CO(OCH₂ CH₂ )₂ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₃ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₄ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₆ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₇ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₈ －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₉ －OH、－COOCH₂ CH₂ －OCH(CH₂ OH)CH₂ OH、－CO(OCH₂ CH₂ )₂ －OCH(CH₂ OH)CH₂ OH、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 0} －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 0} －OCH₃ 、－COOCH(CH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ －OH)CH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ －OH、－COOCH(CH₂ OCH(CH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ －OH)CH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ －OH)CH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ －OH、－COOCH(CH₂ OCH₂ CH₂ OH)CH₂ OCH₂ CH₂ OH、－COOCH(CH₂ (OCH₂ CH₂ )₃ －OH)CH₂ (OCH₂ CH₂ )₃ －OH、－COOCH₂ CH₂ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₂ －OCH₃ 、CO(OCH₂ CH₂ )₃ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₄ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₅ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₆ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₇ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₈ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )₉ －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 1} －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 2} －OCH₃ 、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 1} －OH、－CO(OCH₂ CH₂ )_{1 2} －OH等。

k、l、i、m及j各表示1~20之整數，但由所對應之試藥的購得容易性觀點來看，各為1~12為佳。

R^{5 1} 及R^{5 2} 表示獨立選自氫原子、甲基、乙稀基為佳。又，R^{5 1} 及R^{5 2} 為相同為佳。且R^{5 1} 及R^{5 2} 同時表示氫原子及甲基時為特佳。

作為R^{5 3} 表示選自氫原子、C_{1 － 6} 烷基羰基(該C_{1 － 6} 烷基羰基亦可由1~3個選自羥基、－(OCH₂ CH₂ )₁ －OR^{7 3} (其中R^{7 3} 及1如已定義者)之取代基所取代)及－CO(OCHR^{7 6} CH₂ )_k －OR^{7 5} (其中R^{7 5} 、R^{7 6} 及k如已定義者)為佳。

作為R^{5 3} 之可由羥基所取代之C_{1 － 6} 烷基羰基，以2,3－二羥基丙烯基、2,2－雙(羥基甲基)丙烯基、3－羥基－2,2－雙(羥基甲基)丙烯基為佳。

作為由1或2個羥基取代之丙烯基氧基之由1或2個羥基所取代基丙烯基，以2,3－二羥基丙烯基、2,2－雙(羥基甲基)丙烯基為佳。

本發明的具體例子可舉出含有以下式：

及表所示化合物。然而，本發明的例子並未限定於此。

以下為對應上述化合物號碼之化合物名稱。

(1)：7－(2－氧代氮雜環丁烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(2)：7－(2－氧代哌啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(3)：7－(2－氧代－2H－吡啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(4)：7－((R)－4－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(5)：7－((S)－4－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(6)：7－(4－甲氧基－2－氧代－2,5－二氫吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(7)：7－((S)－2－羥基甲基－5－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(8)：7－(4－苯甲基氧基－2－氧代－2,5－二氫吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(9)：7－〔3－(2－羥基乙基)－2－氧代咪唑烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(10)：7－((R)－4－羥基甲基－2－噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(11)：安息香酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－4－基甲基、(12)：7－(5－氯甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(13)：7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(14)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(15)：7－(2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(16)：7－((R)－2－羥基甲基－5－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(17)：7－(2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(18)：7－(3－甲基－2－氧代－2,3－二氫咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(19)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(20)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(21)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－對甲苯基－2H－異喹啉－1－酮、(22)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(23)：3－聯苯－2－基－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(24)：3－(2－乙基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(25)：3－(2,6－二甲氧基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(26)：3－(2－氟苯基)－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(27)：7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(28)：7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(29)：7－〔5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(30)：7－(5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(31)：7－(5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(32)：N－{2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}乙醯胺、(33)：7－(5－嗎啉－4－基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(34)：7－〔5－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(35)：7－((R)－4－苯甲基氧基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(36)：7－((R)－4－羥基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(37)：3－(2－乙基苯基)－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(38)：7－〔(S)－5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(39)：7－〔(S)－5－((R)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(40)：3－{2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(41)：3－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(42)：3－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(43)：3－(2,6－雙三氟甲基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(44)：7－〔5－(2－羥基－1－羥基甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(45)：2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二羥基異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸乙酯、(46)：7－(3－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(47)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－異丁基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(48)：3－(2－烯丙基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(49)：7－(2－氧代－〔1,3〕oxadiazinan－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(50)：7－(4－羥基－2－氧代－2,5－二氫吡咯－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(51)：1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕吡咯烷－2,5－二酮、本發明的具體例子含有以下式：

以下為對應上述化合物號碼之化合物名稱。

以下為對應上述化合物號碼之化合物名稱。(A1)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸乙酯、(A2)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯、(A3)：7－〔5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A4)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸、(A5)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺、(A6)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲基醯胺、(A7)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸二甲基醯胺、(A8)：2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸(2－羥基乙基)醯胺、(A9)：7－〔5－(嗎啉－4－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A10)：7－〔5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A11)：7－〔(S)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A12)：7－〔(R)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A13)：(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺、(A14)：(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺、(A15)：7－〔(S)－5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A16)：7－〔(R)－5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A17)：7－〔(R)－5－(2－甲氧基乙氧基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A18)：7－((R)－5－甲氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A19)：7－{(R)－5－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基甲基〕－2－氧代噁唑烷－3－基}－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A20)：7－{(R)－5－〔2－(2－嗎啉－4－基乙氧基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A21)：7－((R)－5－苯甲基氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A22)：7－((S)－2－氧代－5－哌啶－1－基甲基噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A23)：7－((S)－5－((S)－2－羥基甲基吡咯烷－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A24)：7－((S)－5－((S)－3－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A25)：7－((S)－5－((R)－3－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A26)：7－〔(S)－5－((R)－2－羥基甲基吡咯烷－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A27)：7－〔(S)－5－(4－羥基甲基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A28)：7－〔(S)－5－(4－甲氧基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A29)：7－((S)－5－嗎啉－4－基甲基－2－噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A30)：7－〔(S)－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A31)：N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}甲磺醯胺、(A32)：乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A33)：丙烷－1－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A34)：丙烷－2－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A35)：戊烷－1－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A36)：N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}苯磺醯胺、(A37)：乙稀磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A38)：2－羥基乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A39)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－丙基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A40)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲基烯丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮、(A41)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－丙氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A42)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲氧基乙氧基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮、(A43)：3－(2－乙氧基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(A44)：3－〔2－(2,3－二羥基－2－甲基丙基)苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(A45)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－羥基丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮、(A46)：3－(1－乙基－1H－苯並咪唑－2－基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(A47)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A48)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲烷基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A49)：7－(4－羥基－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A50)：7－〔(S)－5－((S)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A51)：環丙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺、(A52)：7－(4－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A53)7－((S)－3－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A54)：2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸二甲基醯胺、(A55)：7－(3－嗎啉－4－基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A56)：7－(2－氧代－3－哌啶－1－基甲基吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A57)：7－〔3－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代吡咯烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A58)：7－((3R,4R)－3,4－二羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A59)：7－(5－羥基甲基)－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A60)：7－((R)－4－苯甲氧基甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A61)：7－((R)－4－羥基甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A62)：7－(3－甲基－2－氧代四氫嘧啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A63)：3－氧代－4－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕哌嗪－1－羧酸苯甲酯、(A64)：7－(2－氧代哌嗪－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A65)：7－〔(R)－5－((S)－1,2－二氫乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A66)：7－〔(R)－5－((R)－1,2－二氫乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A67)：7－(5,5－雙羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A68)：7－〔3－(2－羥基乙基)－5－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A69)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(3－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A70)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－萘－1－基－2H－異喹啉－1－酮、(A71)：3－呋喃－2－基－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、(A72)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－噻吩－2－基－2H－異喹啉－1－酮、(A73)：7－((S)－5－二甲基胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A74)：7－〔(S)－5－(1－羥基－1－乙稀基烯丙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(A75)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(4－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、(A76)：7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(3－甲基噻吩－2－基)－2H－異喹啉－1－酮、(A77)：7－(3－氧代嗎啉－4－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、又本發明的具體例子如下之式：

及表所示化合物。然而，本發明並未限定於這些例子。

以下為對應上述化合物號碼之化合物名稱。

(B1)：甲基胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B2)：甲基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B3)：(S)－2－胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B4)：(S)－吡咯烷－2－羧酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B5)：(S)－2－胺基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B6)：(S)－2－胺基戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B7)：(S)－2－胺基－4－甲基－戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B8)：(2S,3S)－2－胺基－3－甲基戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B9)：(S)－2－胺基－3－甲基－丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B10)：(S)－2－胺基己酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B11)：二甲基胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B12)：3－胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(B13)：(S)－2－胺基－3－苯基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B14)：4－胺基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(B15)：3－甲基胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B16)：3－二甲基胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B17)：3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸、(B18)：3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}安息香酸、(B19)：2－胺基乙基琥珀醯胺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B20)：甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B21)：二甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B22)：(S)－2－胺基－3－甲基丁酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B23)：2－胺基－2－甲基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3三氟甲基苯基〕－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B24)：2－甲基－2－(甲基胺基)丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B25)：1－胺基－環戊羧酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(B26)：磷酸二苯甲基酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、且本發明為以下式： 及表所示化合物。然而，本發明的例子並限定於此。

(C1)：3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸鈉、(C2)：2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}安息香酸鈉、(C3)：3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丁酸鈉、(C4)：(Z)－3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙烯酸鈉、(C5)：2－(1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基乙氧基羰基}丙酸鈉、(C6)：2－(1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基乙氧基羰基}安息香酸鈉、(C7)：(S)－2－胺基琥珀酸1－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯、(C8)：(S)－2－胺基－3－羥基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯三氟乙酸鹽、(C9)：(2S,3R)－2－胺基－3－羥基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯三氟乙酸鹽、(C10)：(Z)－3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙烯酸鈉、(C11)：3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丁酸鈉、(C12)：2－(1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基乙氧基羰基}丁酸鈉、(C13)：3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}－(S)－2－羥基丙酸鈉、(C14)：3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}乙酸鈉、(C15)：(R)－2,3－二羥基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷5－基甲基酯、(C16)：3－羥基－2－羥基甲基－2－甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C17)：3－羥基－2,2－雙羥基甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C18)：(2－胺基乙醯基)甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽、(C19)：2－胺基乙醯基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯鹽酸鹽、(C20)：(S)－2－〔(S)－2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙醯基胺基〕－戊二酸5－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯、(C21)：〔2－(2－羥基乙氧基)乙基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C22)：(2,3－二羥基丙基)胺基甲酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C23)：(2,3－二羥基丙基)胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C24)：(2－羥基－1－羥基甲基乙基)胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C25)：〔(2R,3S)－2,3,4－三羥基丁基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C26)：〔(2S,3R,4R,5R)－2,3,4,5,6－五羥基己基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C27)：{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基胺基}乙酸乙酯、(C28)：碳酸 乙酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C29)：煙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C30)：乙酸基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C31)：(2－甲氧基乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C32)：〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C33)：〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C34)：{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C35)：(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C36)：{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C37)：〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C38)：{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C39)：〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C40)：{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C41)：碳酸2－〔2－(2－甲氧基－1－甲基乙氧基)－1－甲基乙氧基〕－1－甲基乙基酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C42)：碳酸2－(2－羥基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C43)：碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C44)：碳酸2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C45)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C46)：碳酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯1,4,7,10－四氧雜環十二碳－2－基甲酯、(C47)：碳酸2－(2－羥基－1－羥基甲基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C48)：碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C49)：碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C50)：碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯}(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C51)：碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙氧基甲基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C53)：碳酸2－(2－羥基乙氧基)－1－(2－羥基乙氧基)－1－(2－羥基乙氧基甲基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C54)：碳酸2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}－1－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基甲基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C55)：碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C56)：碳酸2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C57)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基}乙氧基〕乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯、(C58)：(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基－乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7基〕噁唑烷－5－基甲基酯、且，本發明為以下式： 及表所示化合物。然而，本發明的例子並未限定於此。

(D1)：胺基乙酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D2)：甲基胺基乙酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D3)：二甲基胺基乙酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D4)：4－胺基丁酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D5)：(S)－2－胺基丙酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D6)：(S)－2－胺基－3－甲基丁酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D7)：(S)－吡咯烷－2－羧酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯鹽酸鹽、(D8)：〔(2－胺基乙醯基)甲基胺基〕乙酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D9)：(S)－1－(2－胺基乙醯基)吡咯烷－2－羧酸1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙酯 鹽酸鹽、(D10)：(E)－3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙烯酸 鹽酸鹽、(D11)：(S)－2－胺基戊二酸1－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯、(D12)：(2S,3R,4S,5R)－3,4,5,6－四羥基四氫吡喃－2羧酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D13)：(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D14)：〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D15)：{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D16)：〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D17)：{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、D13至D17可由與實施例4~36的相同方法合成。(D18)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D19)：碳酸2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D20)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D21)：碳酸2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D22)：碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D23)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D24)：碳酸2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D25)：碳酸2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D26)：碳酸2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D27)：碳酸2－(2－甲氧基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D28)：碳酸2－甲氧基乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D29)：(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D30)：〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D31)：{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D32)：(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D33)：〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D34)：(2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、(D35)：碳酸2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯、及(D36)：碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯。

D35至D36可由與實施例4~48相同方法合成。

其次對於本發明化合物之製造方法做說明。且，以下所示的製造方法中，所定義的基於實施方法的條件下進行非期待之化學轉換時，例如可藉由官能基保護、脫保護等方法實施該製造方法。其中保護基的選擇及脫操作可舉出例如「Greene and Wuts,〝Protective Group in Organic Sythesis〞(第2版，John Wiley & Sons 1991)」所記載的方法，這些可配合反應條件使用。又，若必要可改變取代基導入等之反應步驟的順序。作為一般式(1)所示的本發明化合物之製造方法，可為種種方法，雖可以一般有機合成手段進行合成所得，但以下述所舉例之方法作為代表性製造方法而製造。

代表性製造方法

有關本發明的式(1)所示的化合物，例如可由下述方法製造出，但本發明的化合物之製造方法並未限定於這些。本發明的化合物皆為文獻未記載的新穎化合物，但可由已知的方法製造出。且製造時所使用的原料化合物可使用可購得者，或因應必要亦可藉由常法製造而得。且對於以下的反應步驟1~8及其說明中X、Cy或Ra表示與前述式(1)所記載者同義。又，以下反應式中所使用的簡稱為該技術領域的斯業者可理解的一般意思。又，L表示氯原子或溴原子，LG表示鹵素原子、硝基、甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、及對甲苯磺醯基氧基等脫離基；G表示氫原子或甲基等C_{1 － 6} 烷基；Rc表示C_{1 － 6} 烷基；Rd表示含於R^{3 2} 所定義的醯基(例如－S(O)₂ R^{3 9} 、可被取代之C_{1 － 6} 烷基羰基(其中，取代基為胺基、或C_{1 － 6} 烷基胺基時，該基可由保護基保護)等)；J表示疊氮基、－OR^{3 1} 或－NR^{3 2} R^{3 3} ；Rf及Rg與上述R^{2 1} 及R^{2 2} 的定義相同；Rh表示C_{1 － 5} 烷基或C_{2 － 7} 烯基；Y表示O或S；PG表示保護基(例如乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、第三丁基二甲基甲矽烷基等)或氫原子；其中R^{2 1} 、R^{2 2} 、R^{3 1} 、R^{3 2} 、R^{3 9} 如已定義者。

1.式(1)化合物(1a)之一般合成法

反應步驟1 〔式中，L表示Cl或Br；G表示氫原子或甲基；X及Cy如已定義者〕

2－甲基苯甲醯胺衍生物II可由已知的2－甲基安息香酸衍生物I使用一般的醯胺化方法容易製得。由所得之式II所示化合物經公知的方法(美國專利第4942163號說明書；Arch.Pharm.Res.,20,264－268(1997)；Bioorg.Med.Chem.Lett.8,41－46(1998)；Arch.Pharm.Res.,24,276－280(2001)；Bioorg.Med.Chem.10,2953－2961(2002))製造出式(III)所示化合物。即，式(III)所表示的化合物為，式II所表示的化合物以適當的溶劑(例如THF及Et₂ O)、適當的鹼(例如，LDA、t－BuLi、s－BuLi及BuLi)於適當溫度(例如－78℃至溶劑沸點)下進行鋰化，於適當溫度(例如－78℃至溶劑沸點)下，與商品試藥或由公知方法調製之芳香族或雜芳香族腈衍生物進行反應而製得。

式(IV)所示化合物為，由式(III)所示化合物使用公知方法(芳香族胺化反應：Wolfe,J.P.,J.Org.Chem.,65,1158－1174(2000)、Harris,M.C.,Org.Lett.,4,2885－2888(2002)、Huaug,X.,Org.Lett.,3,3417－3419(2001))製造而得。即，式IV所表示的化合物為，式(III)所示化合物於適當溶劑(甲苯、THF、1,4－二噁烷、二甲苯、二甲氧基乙烷等)、適當的鈀觸媒(例如，Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ 〔P(o－tol)₃ 〕₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、適當配位子(例如，P(o－tol)₃ 、BINAP、DPPF、P(t－Bu)₃ 、2－二環己基膦基－2’－(N，N－二甲基胺基)聯苯、2－(二第三丁基膦基)聯苯、2－(二環己基膦基)聯苯、及LiHMDS存在下，適當溫度(室溫至溶劑的沸點)下進行反應而製得。

式(V)所示化合物為，由式(IV)所示化合物使用公知方法(桑德米耶反應：J.L.Hartwel,Org.Synth.,III,185(1955)；P.J.Harrington及L.S.Hegedus,J.Org.Chem.,49,2657(1984))而製造出。

式(1a)所示化合物為，由式(V)所示化合物使用公知方法(鈀觸媒芳香醯胺化：Org.Lett.,2,1101－1104(2000)；Tetrahedron Lett.,42,7155－7157(2001))製得。即，式(1a)所示化合物為由式(V)所示化合物以購得試藥或公知方法調製之環狀醯胺與適當的溶劑(甲苯、THF、1,4－二噁烷、二甲苯、二甲氧基乙烷等)、適當的鈀觸媒(例如，Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ 〔P(o－tol)₃ 〕₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、適當配位子(例如，P(o－tol)₃ 、BINAP、DPPF、P(t－Bu)₃ 、2－二環己基膦基－2’－(N,N－二甲基胺基)聯苯、2－(二第三丁基膦基)聯苯、2－(二環己基膦基)聯苯、2’,6’－二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯、2’,4’,6’－三異丙基－2－(二環己基膦基)聯苯、4,5－聯二苯磷－9,9－二甲基－9H－三苯喃、4,5－雙〔雙(3,5－雙三氟甲基苯基)磷基〕－9,9－二甲基－9H－三苯喃、1,3－二烯丙基二氫咪唑鎓鹽等)、及適當鹼(t－BuONa、Cs₂ CO₃ 、K₃ PO₄ 等)於適當溫度(室溫至溶劑沸點)下進行反應製得。

又，式(1a)所示化合物為由式(V)所示化合物使用公知方法(銅觸媒雜芳基化反應：Buchwald,S.L.,J.Am.Chem.Soc.,123,7727－7729(2001)、Buchwald,S.L.,J.Am.Chem.Soc.,124,7421－7428(2002))製得。即式(1a)所表示的化合物為，式(V)所表示的化合物於適當溶劑(1,2－二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、甲苯等)、適當的銅觸媒(金屬酮(粉末)、氯化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(II)、氯化銅(II)、硫酸銅(II)、硫酸銅(II)乙醯乙酸銅(II)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)等)、適當的配位子(例如1，2－環己二胺、N，N’－二甲基伸乙基二胺、N，N’－二甲基－1，2－環己二胺、1，10－菲繞啉等)及鹼(磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧化鈉、六甲基二矽胺烷鉀、六甲基二矽胺烷鈉、膦醯等)存在下，與購得試藥或以公知方法所調製的適當雜芳香族化合物或醯胺化合物，於適當溫度(室溫至溶劑沸點)下進行反應而製得。

2.式(1)的化合物(1b)之一般合成法

反應步驟2 〔式中，A表示－O－C(＝O)－(但氧原子上連結PG，羰基上連結B)、O或N－Rb¹ ；Rb¹ 表示選自已定義之Q2群的取代基；B表示以1~5個選自氧原子、硫原子、氮原子、碳原子之原子作為主鏈之連結基(但，與一般式(IV)所示化合物的－NH₂ 結合之B的主鏈末端係為碳原子)，該連結基可含有雙鍵，該連結基為碳原子上可由1個以上選自已定義之Q1群的取代基取代、及氯原子上可由1個以上選自已定義之Q2群的取代基取代；PG表示保護基(例如乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、第三丁基二甲基甲矽烷基等)或氫原子；Cy、Y、X及L表示已定義者〕

式(VI)所定義之化合物為，反應步驟1中所示的(IV)所示化合物經公知方法(例如，作為試藥使用可購得或公知方法所調製之與烷基鹵化物的N－烷基化反應；作為試藥使用可購得或公知方法所調製之與醛類或酮類之還原性烷基化反應；或使用環氧丙醇等販賣試藥、或公知方法所調製的與環氧化物之反應；EP50827、US4461773所揭示的方法等)製得式(VI)所示化合物。

又，式(VI)所示化合物為，亦可由反應步驟1中所使用的式(III)所示化合物以公知方法(芳香族胺化反應：Org.Lett.,2,1101－1104(2000)；Tetrahedron Lett.,42,7155－7157(2001))製得。式(1b)所示化合物為，將式(VI)依所需藉由公知方法脫保護後以公知方法(A表示O或N－Rb¹ 時，藉由光氣或CS₂ 等進行羰基化反應或硫羰基反應；Journal of Organic Chemistry,60(20),6604－6607(1995)、Journal of Organic Chemistry,66(11),3940－3947(2001)；鹵化乙醯鹵化物之環化反應：Heterocycles,38(5),1033－1040(1994)；A表示CO(＝O)時，使用DCC、WSCI(N－乙基－N’－(3－二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)或BOP試藥等進行縮合反應)製得。

3.式(1)的化合物(1c)之一般合成法

反應步驟3 〔式中，Ra、Cy及X如已定義者〕

式(1c)所示化合物為，藉由反應步驟2可製得之式(1b’)化合物經公知方法(例如氨、作為試藥使用購得或公知方法所調製的烷基胺或烷氧基胺等與WSC或DCC等縮合劑之反應：Bioorganic & Medicinal Chemistry Leters,12,2931－2934(2002))製得。

4.式(1)的化合物(1d)之一般合成法

反應步驟4 〔式中，Rc、Cy及X如已定義者〕

式(1d)所示化合物為，經反應步驟2可製得之式(VII)化合物以已知方法(例如，TFA等酸性條件下進行反應等)進行脫保護，所得之式(VIII)化合物以公知方法(例如，與作為試藥使用可購得或公知方法所調製的二胺衍生物進行縮合反應；Tetrahedron Letters,46,2197－2199(2005),、Tetrahedron Letters,第46卷，2197-2199(2005)、Journal of Medicinal Chemistry,29,1065-1080(1986)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,13,1989-1992(2003))製得。

5.式(1)的化合物(1e)之一般合成法 反應步驟5

〔式中，Rd、Cy及X如已定義者，n表示0~8之整數〕

作為酯衍生物之合成，式(1e)所示化合物為，使用可購得或公知方法所合成之羧酸、酸酐或胺基酸等之反應步驟1、或藉由反應步驟2所製得之式(IX)化合物以公知方法(例如，與DCC、WSCI試藥等進行縮合反應，以酸酐或酸鹵化物劑型醯化反應：實驗化學講座第4版(丸善)第22卷，第43~82頁)製得。

作為碳酸酯衍生物的合成，式(1e)所示化合物為使用可購得或公知方法所合成之醇類以公知方法(光氣等反應：Organic Synthesis Collective Volume 6,715(1988)、藉由氯甲酸4-硝苯基之反應；WO2005018568說明書)活化後，與式(IX)化合物進行縮合反應而製得。且，作為其他合成方法，式(IX)化合物以公知方法(光氣等反應：Organic Synthesis Collective Volume 6,715(1988)、藉由氯甲酸4－硝苯基之反應；WO2005018568說明書)活化後，與可購得或公知方法所合成之醇類進行縮合反應而製得。

作為胺基甲酸酯衍生物之合成，式(1e)所示化合物為使用可購得或公知方法所合成之醇類以公知方法(光氣等反應：Organic Synthesis Collective Volume 6,715(1988)、藉由氯甲酸4－硝苯基之反應；WO2005018568說明書)活化後，與可購得或公知方法所合成之胺類進行縮合反應而製得。且作為其他合成方法，可使用可購得或經公知方法合成之異氰酸以式(IX)化合物與公知方法(實驗化學講座，第20卷，第358頁(第4版))製得。

6.式(1)化合物(1f、1g、1k、1l)之一般合成法

反應步驟6 〔式中，LG、J、Rd、Cy及X如己定義者，n表示0~8的整數〕

式(1f)所示化合物可由反應步驟1或反應步驟2所製得之式(IX)化合物的羥基以已知方法轉換成脫離基後，以公知方法(例如與氧求核種(例如烷氧化鈉等)：Tetrahedron,43,3808－3816(1987)、氮求核種(例如嗎啉、哌啶、及吡咯烷等)：J.Med.Chem.23,1380－1386(1980)、Bioorganic Med.Chem.Lett.13,4169－4172(2003)、硫求核種(例如NaSMe等)：Bioorganic Med.Chem.Lett.15,699－703(2005)、Bioorganic Med.Chem.12,4393－4401(2004)之反應)製得。式(1k)所表示化合物為，由已知方法於式(X)所示化合物上反應作為求核種之迭氮鈉後還原而合成。式(11)所示化合物為，將所得之式(1k)所示化合物進行醯基化反應(例如，藉由羧酸等與DCC、WSCI試藥之縮合反應、藉由酸酐或酸鹵化物之醯基化反應：實驗化學講座第4版(丸善)第22卷，第137－173頁，Tetrahedron,57,1551－1558(2001))而製得。

7.式(1)的化合物(1m)之一般合成法

反應步驟7 〔式中，Rc、Rf、Rg、Cy及X如已定義者，n表示0~6的整數〕

式(1m)所示化合物可由反應步驟1或反應步驟2所製得之式(XI)化合物經已知方法進行水解後，使用藉由可購得或已知方法可合成之胺進行與反應步驟6中的相同醯基化反應製得。

8.式(1)化合物(1n)之一般合成法

反應步驟8 〔式中，Rc、Rh、Cy及X如已定義者，n表示0~6之整數〕

式(1n)所示化合物可由反應步驟1或反應步驟2所製得之式(XI)使用公知方法(例如與MeMgBr等之有機金屬試藥的反應：J.Org.Chem,70,261－267(2005))製得。

本發明化合物的原料化合物之一部分為新化合物，這些化合物與公知原料化合物相同，可使用斯業者公知的方法容易合成。

以上為有關本發明的式(1)化合物之製造方法一例子，上述反應步驟中所示的目的化合物之分離、純化可適用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等一般化學操作而進行。

本發明的化合物及其醫藥上可被接受的鹽類中含有式(1)所表示的化合物之所有立體異構物(例如，含有對稱異構物、非對稱異構物(順或反式幾何異構物))、前述異構物之消旋體、及其他混合物。

又，本發明的化合物及其醫藥上可被接受的鹽類為存在著幾種互變異構型態、例如烯醇及亞胺型態、酮及烯胺型態、以及這些混合物。互變異構物可於溶液內以互變異構型的混合物形式存在。固體型態一般以一邊的互變異構物佔優勢。雖僅記載一邊的互變異構物，但本發明中包含所有本發明化合物的互變異構物。

有關本發明的化合物以自由體形式得到時，該化合物可依據常法使其轉變為該化合物可形成的鹽類或這些水合物或溶媒合物之狀態。

又，有關本發明的化合物以該化合物的鹽類、水合物、或溶媒合物的形式得到時，可依據常法轉換成化合物的自由體。

有關本發明的化合物或其醫藥上可被接受的鹽類為具有優良的抗腫瘤作用，且體內的安定性及對水的溶解性亦優良，適用於細胞增殖性疾病之預防劑或治療劑上(特別為治療劑)。又，有關本發明的化合物或其醫藥學上可被接受的鹽類可適用於乳癌、大腸癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、子宮癌、腦癌、前列腺癌、急性白血病、及胃癌等種種癌症之細胞增殖性疾病之預防劑或治療劑上(特別為治療劑)。且本發明的化合物具有對CYP3A4等藥物代謝酵素影響(酵素阻礙少)較為少等特徵，故於安全面上具有作為藥物的較佳效果。

這些方法為，包含將含有所揭示的本發明的化合物或其醫藥學上可被接受的鹽類之醫藥組成物的醫藥有效量，投予於必須接受治療的疾病或狀態之患者的步驟。

將本發明的醫藥組成物作為癌症等細胞增殖性疾病的治療劑或預防劑使用時，其投予方法可舉出經口、直腸、非經口(靜脈內、肌肉內、皮下)、槽內、腔內、腹腔內、局部性(點滴、散劑、軟膏、膠或乳霜)投予及吸入(口腔內或噴鼻)等。作為其投予型態，例如可舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性經口用溶液及懸浮液、及分為各投予量後填充於適當容器中之非經口用溶液。又，投予型態亦包含如皮下移植之經調節的釋出處方物的種種投予方法。

上述製劑可使用賦形劑、滑潤劑(塗佈劑)、結合劑、崩壞劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等之添加劑的公知方法所製得。

例如作為賦形劑，可舉出澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。

作為塗佈劑，例如可舉出乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、陶瓷、滑石、巴西棕櫚臘、石蠟等。

作為結合劑，例如可舉出聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol及與前述賦形劑相同之化合物。

作為崩壞劑，例如可舉出與前述賦形劑相同的化合物及交聯甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮之經化學修飾的澱粉．纖維素類。

作為安定劑，例如可舉出甲酯防腐劑、丙酯防腐劑之對羥基苯酸酯類；氯化丁醇、苯甲醇、苯乙醇之醇類；氯苯甲烷銨；酚、甲酚之酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；及山梨酸。

作為矯味矯臭劑，例如一般可使用甜味料、酸味料、香料等。

又，作為製造液劑之溶劑，可使用乙醇、酚、氯甲酚、純水、蒸餾水等。

作為界面活性劑或乳化劑，例如可舉出聚山梨酸酯80、硬脂酸聚氧40、月桂基macrogol等。

本發明的醫藥組成物使用於細胞增殖性疾病之治療劑或預防劑時，本發明的化合物或其醫藥上可被接受的鹽類之使用量，依據症狀、年齡、體種、相對健康狀態、其他投藥、投予方法等而不同。例如對於患者(恆溫動物、特別為人類)而言，一般有效量為作為有效成分(式(1)所表示的本發明化合物)於經口劑的情況下，每1 kg體重之每天使用量為0.01~5000 mg，較佳為每1 kg體重為0.1~500 mg。非經口劑的情況為，每1 kg體重之每天使用量為0.01~5000 mg，較佳為每1 kg體重為0.1~500 mg。依據症狀投予為佳。

本發明提供一種具有優良抗腫瘤作用、水溶性面上或安全面於醫藥上皆佳特徵的1－(2H)－異喹啉酮衍生物。又，本發明提供一種對於細胞增殖性疾病，例如對於癌症有效的治療及預防藥有用的化合物、其製造方法、於該方法有用的中間化合物、以及含有這些化合物的醫藥組成物。

實施例

以下本發明藉由實施例做更詳細說明，但本發明未被限定於這些實施例。且，NMR解析為使用JEOL公司製JNM－EX270(270MHz)、JNMGSX400(400MHz)或JNM－A500(500MHz)，NMR數據以ppm(parts per million)表示，參照由樣品溶劑之重氫信號。質量光譜數據為使用JEOL公司製JMS－DX303或JMS－SX/SX102A、或Micromass公司製作的Quttromicro、或具備高速液體層析的質量光譜數據為，使用Waters公司製996－600E梯度高速液體層析所附的micromass(micromass公司製ZMD)或Waters公司製2525梯度高速液體層析所附的micromass(micromass公司製ZQ)得到。高速液體層析條件如下述。

高速液體層析條件1管柱：Combi ODS(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，和光純藥工業公司製)、COSMOSIL(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm,Nacalai tesque公司製)、或Inertsil C18(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，GLscience公司製作)移動相：含有0.05%三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶離法：由10% B至95% B(3.5分鐘)、由95% B至10% B(1分鐘)、以10%保持(0.5分鐘)之逐步性溶劑梯度溶離。流速：4.0 mL/分鐘

高速液體層析法條件2管柱：Combi ODS(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50mm，和光純藥工業公司製)、COSMOSIL(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，Nacalai tesque公司製)、或Inertsil C18(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，GLscience公司製作)移動相：含有0.05%三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶離法：由30% B至35% B(0.2分鐘)、由35% B至98% B(3.3分鐘)、由98% B至30% B(1分鐘)、以30%保持(0.5分鐘)之逐步性溶劑梯度溶離。流速：4.0 mL/分鐘

高速液體層析法條件3管柱：Combi ODS(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，和光純藥工業公司製)、或SunFire C18(ODS，5 μ m，4.6 mm I.D.×50 mm，Waters公司製)移動相：含有0.05%三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶離法：由10% B至95% B(2分鐘)、以95%保持(1.5分鐘)、由95% B至10% B(1分鐘)、以10%保持(0.5分鐘)之逐步性溶劑梯度溶離。流速：4.0 mL/分鐘

有機合成反應為購得的試藥無再經純化下進行。室溫為20~25℃程度之範圍。所有的禁水性反應於氮氣環境下實施。減壓下的濃縮或溶劑餾去若無特別提及則以旋轉蒸餾器進行。

對於化合物的調製，若必要可由保護基保護其官能基，調製出標的分子之保護體後，再除去保護基。保護基的選擇及脫基操作可使用例如「Greene and Wuts,〝Protective Group in Organic Synthesis〞第2版，John Wiley & Sons 1991」所記載的方法。

〔實施例1－1〕

7－(2－氧代氮雜環丁烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－((S)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(358.3mg，1.18mmol)之乙醇溶液(4mL)中加入(R)－糖醇(78.5 μ L，1.18mmol)，加熱迴流下攪拌3天。反應液減壓下濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲苯：甲醇＝20：1)純化，得到淡黃色非晶物質的7－((S)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(281.9m g，收率63%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.95－3.05(1H，m)，3.23－3.46(3H，m)，3.64－3.73(1H，m)，4.66(1H，t，J＝5.3Hz)，4.84(1H，d，J＝5.0Hz)，6.03(1H，t，J＝5.4Hz)，6.29(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，11.24(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 379(M＋H)。

步驟B 7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之7－((S)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(281.9mg，0.745mmol)懸浮於碳酸二乙酯(2.93mL)中，加入28%甲氧化鈉－甲醇溶液(117 μ L)，105℃下攪拌13小時。其後減壓下餾去碳酸二乙酯，所得之殘渣溶解於甲醇(15ml)中，加熱迴流下攪拌10分鐘。反應液經濃縮後之殘渣中加入氯化銨水溶液，將此以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲苯：甲醇＝40：1~20：1)純化，得到7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(233.8m g，收率78%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.55－3.79(2H，m)，3.90－4.00(1H，m)，4.22(1H，t，J＝8.9Hz)，4.70－4.83(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.6Hz)，6.49(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 405(M＋H)。

步驟A 5－氯－2,N－二甲基苯甲醯胺

將5－氯－2－甲基安息香酸(25.0 g，147 mmol)加入氯化亞硫醯(42.8 mL，586 mmol)後加熱迴流下攪拌1.5小時，減壓餾去過剩的氯化亞硫醯。剩下的殘渣溶解於二氯甲烷(140 mL)中，冰浴下滴入40%甲胺(34.2 mL，440 mmol)後於0℃下攪拌一夜。反應液以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝1：3~3：2)純化，得到無色固體的5－氯－2，N－二甲基苯甲醯胺(24.2 g，收率90%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.99(3H，d，J＝4.6Hz)，5.77(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.33(1H，d，J＝2.3Hz)ESI(LC－MS正型)m/z 184(M＋H)。

步驟B 7－氯－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

1.8M鋰二異丙醯胺THF溶液(45.3 mL，81.6 mmol)以THF(68 mL)稀釋，於此於－78℃下滴入由溶解步驟A所調製之5－氯－2，N－二甲基苯甲醯胺(5.0g，27.2 mmol)之THF溶液(28 mL)。於此再加入2－三氟甲基苯甲腈(4.65 g，27.2 mmol)之THF溶液(28 mL)，於－78℃下攪拌2.5小時。反應液昇溫至室溫後加入飽和氯化銨水溶液後再以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所產生的固體經過濾得到無色固體之7－氯－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(6.87 g，收率78%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：6.49(1H，s)，7.37－7.72(5H，m)，7.81－7.84(1H，d，J＝7.26Hz)，8.32－8.33(1H，d，J＝1.65Hz)，9.18(1H，brs)

ESI(LC－MS正型)m/z 324(M＋H)。

步驟C 7－胺基－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於步驟B所調製的7－氯－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(2.50g，7.72mmol)、2－(二環己基膦基)聯苯(64.9mg，0.185mmol)、參(芪丙酮)二鈀(70.7mg，0.0772mmol)之混合物中，加入1M鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺THF溶液(21mL，21mmol)，加熱迴流下攪拌1天。反應溶液冷卻至室溫後，加入1N鹽酸(63mL)攪拌5分鐘後，以5N氫氧化鈉水溶液(8mL)中和，以二氯甲烷萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、濃縮之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝3：1~6：1)純化，得到茶色固體的7－胺基－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(2.14 g，收率91%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：4.00(2H，brs)，6.43(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50－7.69(4H，m)，7.76－7.83(1H，m)，8.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 305(M＋H)。

步驟D 7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於步驟C所調製的7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(1.52g，5.0mmol)之乙酸溶液(15mL)中於0℃下加入1當量硫酸水溶液(30ml)與亞硝酸鈉(862.5mg，12.5mmol)，攪拌30分鐘後加入碘化鈉(2.62g，17.5mmol)、碘化銅(I)(952.3mg，5.0mmol)，80℃下攪拌1小時。反應液冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、濃縮之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝1：4~1：2)純化，再經硫代硫酸鈉水溶液洗淨後得到淡黃色固體的7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(1.87 g，收率90%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：6.47(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.7，7.3Hz)，7.59－7.73(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝2.0，6.9Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.72(1H，d，J＝1.6Hz)，9.06(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 416(M＋H)。

步驟E 7－(2－氧代氮雜環丁烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於步驟D所調製的7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(10.0mg，0.024mmol)、碘化銅(I)(0.48mg，0.0025mmol)、2－氮雜環丁酮(2.13mg，0.03mmol)、磷酸鉀(11.1mg，0.0525mmol)懸浮於1,4－二噁烷(0.25mL)，於此加入N,N’－二甲基伸乙基二胺(2.6 μ L)後加熱迴流1晚。反應液冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝3：1~6：1)純化，得到無色固體的7－(2－氧代氮雜環丁烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(3.8m g，收率44%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.20(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(2H，t，J＝4.6Hz)，6.51(1H，s)，7.50－7.71(4H，m)，7.80－787(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.65(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 359(M＋H)。

以下所示化合物(實施例1－2~1－12)係以實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，以與實施例1－1步驟E類似的方法進行合成所得。

〔實施例1－2〕

7－(2－氧代哌啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.95－2.00(4H，m)，2.61(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(2H，t，J＝6.1Hz)，6.52(1H，s)，7.52－7.69(4H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.3Hz)，8.44(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 387(M＋H)。

〔實施例1－3〕

7－(2－氧代－2H－吡啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：6.31(1H，dt，J＝1.3，6.8Hz)，6.57(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝1.2，9.7Hz)，7.40－7.49(2H，m)，7.52－7.63(4H，m)，7.80－7.89(2H，m)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，8.67(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 383(M＋H)。

〔實施例1－4〕

7－((R)－4－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.37(1H，d，J＝17.9Hz)，2.90(1H，dd，J＝17.9，6.3Hz)，3.70(1H，d，J＝10.6Hz)，4.19(1H，dd，J＝10.6，5.2Hz，4.45(1H，brs)，5.43(1H，d，J＝3.6Hz)，6.49(1H，s)，7.63－7.81(4H，m)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝7.8，2.3Hz)，8.36(1H，d，J＝2.3Hz)，11.60(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 389(M＋H)。

〔實施例1－5〕

7－((S)－4－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.37(1H，d，J＝17.2Hz)，2.90(1H，dd，J＝17.2，6.2Hz)，3.70(1H，d，J＝10.1Hz)，4.19(1H，dd，J＝10.1，5.1HZ)，4.45(1H，brs)，5.44(1H，brs)，6.49(1H，s)，7.66－7.82(4H，m)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，8.14(1H，dd，J＝7.7，2.4Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，11.61(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z389(M＋H)。

〔實施例1－6〕

7－(4－甲氧基－2－氧代－2,5－二氫吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.89(3H，s)，4.62(2H，s)，5.39(1H，s)，6.45(1H，s)，7.61－7.88(5H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.42(1H，d，J＝2.5Hz)，11.53(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 401(M＋H)。

〔實施例1－7〕

7－((S)－2－羥基甲基－5－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.00－2.70(4H，m)，3.43－3.52(2H，m)，4.47(1H，dd，J＝7.9，3.6Hz)，6.49(1H，s)，7.62－7.93(6H，m)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，11.60(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 403(M＋H)。

〔實施例1－8〕

7－(4－苯甲基氧基－2－氧代－2,5－二氫吡咯烷－1－基)－3－(2三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.68(2H，s)，5.14(2H，s)，5.50(1H，s)6.45(1H，s)，7.31－7.81(9H，m)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz)，11.55(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 477(M＋H)。

〔實施例1－9〕

7－〔3－(2－羥基乙基)－2－氧代咪唑烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.75－2.83(1H，m)，3.50(2H，t，J＝5.0Hz)，3.62－3.72(2H，m)，3.80－3.90(2H，m)，3.96－4.03(2H，m)，6.51(1H，s)，7.52－7.73(4H，m)，7.78－7.85(2H，m)，8.46(1H，brs)，8.69(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

〔實施例1－10〕

7－((R)－4－羥基甲基－2－噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.41－3.65(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝4.3，8.3Hz)，4.54(1H，t，J＝8.6Hz)，4.71－4.81(1H，m)，5.12(1H，t，J＝5.3Hz)，6.49.(1H，s)，7.64(1H，d，J＝6.9Hz)，7.66－7.82(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 405(M＋H)。

〔實施例1－11〕

安息香酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－4－基甲基

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：4.45－4.60(3H，m)，4.72(1H，t，J＝8.9Hz)，5.00－5.10(1H，m)，6.51(1H，s)，7.43(2H，t，J＝7.9Hz)，7.52－7.75(5H，m)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，7.90－7.98(2H，m)，8.20－8.28(2H，m)，8.57(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 509(M＋H)。

〔實施例1－12〕

7－(5－氯甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.77－3.90(2H，m)，4.10－4.20(1H，m)，4.32(1H，t，J＝9.1Hz)，4.90－5.03(1H，m)，6.54(1H，s)，7.53－7.72(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.75(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 423(M＋H)。

〔實施例1－13〕

7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

〔實施例1－14〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、步驟A 7－((R)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例1－13步驟A類似之反應調製出。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.95－3.05(1H，m)，3.20－3.46(3H，m)，3.64－3.73(1H，m)，4.60－4.70(1H，m)，4.85(1H，d，J＝4.6Hz)，6.00－6.08(1H，m)，6.29(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.24(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.66(1H，t，J＝7.3Hz)，7.75(1H，t，J＝7.3Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，11.24(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 379(M＋H)。

步驟B 7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例1－13步驟B類似之反應調製出。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.55－3.79(2H，m)，3.90－4.00(1H，m)，4.21(1H，t，J＝8.7Hz)，4.70－4.83(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.4Hz)，6.49(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 405(M＋H)。

〔實施例1－15〕

7－(2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於實施例1－1步驟D所調製的7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20.8mg，0.05mmol)、參(芪丙酮)二鈀(2.2mg，0.0025mmol)、9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦)呫噸(4.2mg，0.0075mmol)、碳酸銫(22.8mg，0.07mmol)、2－烷酮(4.6 μ L)懸浮於1,4－二噁烷(0.5mL)，加熱迴流下攪拌1晚。反應溶液冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝2：1~5：1)純化，得到無色固體的7－(2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(15.3mg，收率82%)。

¹ H－NMR(270MHZ，CDCl₃ )δ(ppm)：2.23(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，4.01(2H，t，J＝7.5Hz)，6.52(1H，s)，7.53－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.05(1H，d，J＝2.3Hz)，8.65(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.76(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 373(M＋H)。

以下所示化合物(實施例1－16及1－17)係以與實施例1－15類似的反應進行合成所得。

〔實施例1－16〕

7－((R)－2－羥基甲基－5－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.20－2.41(2H，m)，2.52－2.64(1H，m)，2.73－2.86(1H，m)，3.70－3.90(2H，m)，4.49－4.53(1H，m)，6.53(1H，s)，7.53－7.70(4H，m)，7.80－7.83(1H，m)，8.21(1H，s)，8.25(1H，d，J＝2.31Hz)，8.72(1H，brs)。

EI－MS m/z 402(M＋)。

〔實施例1－17〕

7－(2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：4.21(2H，t，J＝8.0Hz)，4.57(2H，t，J＝8.0Hz)，6.54(1H，s)，7.55－7.75(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90－8.00(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.73(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 375(M＋H)。

〔實施例1－18〕

7－(3－甲基－2－氧代－2,3－二氫咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 1－(2,2－二甲氧基乙基)－1－甲基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕尿素

將實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30.4mg，0.1mmol)溶解於二氯甲烷－DMF1：1混合溶劑(0.5ml)中，冰浴下加入吡啶(16.2 μ L，0.2mmol)與氯甲酸4－硝苯基(24.2mg，0.12mmol)，室溫下攪拌2小時。於此加入2,2－二甲氧基－N－甲基乙基胺(15.4 μ L，0.12mmol)，室溫下攪拌一晚。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取，其萃取液以飽和食鹽水洗淨再以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝5：1)純化，得到無色非晶物質的1－(2,2－二甲氧基乙基)－1－甲基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕尿素(14.5m g，收率39%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.08(3H，s)，3.45－3.54(8H，m)，4.55(1H，t，J＝5.1Hz)，6.48(1H，s)，7.50－7.70(4H，m)，7.78－7.83(1H，m)，7.98－8.02(1H，m)，8.11(1H，brs)，8.22(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，8.71(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 450(M＋H)。

步驟B 7－(3－甲基－2－氧代－2,3－二氫咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

將步驟A所得之1－(2,2－二甲氧基乙基)－1－甲基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕尿素(17.5m g，0.0389mmol)溶解於甲酸(0.2mL)中，室溫下攪拌1晚後減壓下餾去甲酸，所得之殘渣溶解於二氯甲烷中。此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝4：1~1：0)純化，得到無色固體的7－(3－甲基－2－氧代－2,3－二氫咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(10.9m g，收率73%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.23(3H，s)，6.52(1H，s)，6.80(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61－7.84(4H，m)，7.85－7.93(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.3Hz)，11.66(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 386(M＋H)。

〔實施例1－19〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 5－氯－2,N,N－三甲基苯甲醯胺

以5－氯－2－甲基安息香酸作為啟始原料，經與實施例1－1步驟A類似的方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.85(3H，s)，3.12(3H，s)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 198(M＋H)。

步驟B 7－氯－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

將1.8M鋰二異丙基醯胺THF溶液(5.39mL，9.69mmol)以THF稀釋後，－78℃下滴入步驟A所調製的5－氯－2,N,N－三甲基苯甲醯胺(383mg，1.94mmol)溶解於THF(5ml)的溶液。再加入2－(4－嗎啉代)苯甲腈(438mg，2.33mmol)溶解於THF(5ml)的溶液，－78℃下攪拌30分鐘。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得之黃色油狀物再經己烷/乙酸乙酯(3：1)結晶，得到無色結晶的7－氯－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(575mg，收率87%)。

¹ H－NMR(400MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.97－3.00(4H，m)，3.87－3.90(4H，m)，6.71(1H，s)，7.19(2H，m)，7.43(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59－7.62(2H，m)，8.39(1H，s)，11.10(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 341(M＋H)。

步驟C 7－胺－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

以步驟B所得之7－氯－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，經與實施例1－1步驟C類似方法進行調製。

¹ H－NMR(400MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.95－2.99(4H，m)，3.84－3.90(4H，m)，4.00(2H，brs)，6.67(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，7.10－7.20(2H，m)，7.35－7.45(2H，m)，7.55－7.59(1H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，10.86(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 322(M＋H)。

步驟D 7－((R)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

以步驟C所得之7－胺－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，經與實施例1－13步驟A類似方法進行調製。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.96－2.99(4H，m)，3.34(1H，dd，J＝13.0，7.5Hz)，3.48(1H，dd，J＝13.0，5.0Hz)，3.71(1H，dd，J＝11.5，6.0Hz)，3.81－3.90(5H，m)，4.07－4.13(1H，m)，6.69(1H，d，J＝1.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.12－7.20(2H，m)，7.37(1H，ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55－7.59(2H，m)，10.97(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 396(M＋H)。

步驟E 7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

以步驟D所得之7－((R)－2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，經與實施例1－13步驟B類似方法進行調製。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.81－2.89(4H，m)，3.57－3.76(6H，m)，3.96(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，4.22(1H，t，J＝8.5Hz)，4.70－4.79(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.5Hz)，6.82(1H，s)，7.12－7.17(2H，m)，7.42(1H，ddd，J＝8.0，8.0，2.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，11.49(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 422(M＋H)。

以下所示化合物(實施例1－20~1－28)為經由與實施例1－19類似的方法合成。

〔實施例1－20〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.57－3.76(2H，m)，3.82(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，4.21(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71－4.79(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.5Hz)，6.62(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42－7.48(2H，m)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，11.26(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 367(M＋H)。

〔實施例1－21〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－對甲苯基－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.31(3H，s)，3.57－3.76(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.21(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71－4.79(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.5Hz)，6.49(1H，s)，7.26－7.40(4H，m)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.45(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 351(M＋H)。

〔實施例1－22〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.57－3.76(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.22(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71－4.80(1H，m)，5.26(1H，t，J＝5.5Hz)，6.66(1H，s)，7.50－7.70(4H，m)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)，11.61(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 421(M＋H)。

又，本化合物的中間體之7－((R)－2,3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮為，以與實施例1－19步驟D相同方法所得之7－氯－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由以下方法合成而得。

7－((R)－2,3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

7－氯－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(340mg，1.00mmol)、(R)－(＋)－3－胺基－1,2－丙二醇(273mg，3.00mmol)、2－二環己基膦基－2’－(N,N－二甲基胺基)聯苯(47.2mg，0.12mmol)、參(芪丙酮)二鈀(45.8mg，0.05mmol)溶解於THF之溶液中，加入1M鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺THF溶液(7ml，7.00mmol)，加熱迴流下攪拌14小時。反應溶液冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮萃取液所得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇＝50：1~20：1)純化得到橙色固體之7－((R)－2,3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(83.4mg，收率21%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.30(1H，dd，J＝13.0，7.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝13.0，4.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝11.0，6.0Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，3.5Hz)，4.03－4.12(1H，m)，6.61(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.34－7.45(4H，m)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，9.03(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 395(M＋H)。

〔實施例1－23〕

3－聯苯－2－基－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.54－3.72(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.17(1H，t，J＝9.0Hz)，4.68－4.78(1H，m)，5.23(1H，t，J＝5.5Hz)，6.31(1H，s)，7.23－7.30(5H，m)，7.45－7.60(5H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，11.26(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 413(M＋H)。

〔實施例1－24〕

3－(2－乙基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.74(1H，dd，J＝12.5，4.0Hz)，3.90(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.27(1H，t，J＝9.0Hz)，4.77－4.84(1H，m)，6.59(1H，s)，7.26－7.45(4H，m)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 365(M＋H)。

〔實施例1－25〕

3－(2,6－二甲氧基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.57－3.77(2H，m)，3.72(6H，s)，3.95(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.21(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.79(1H，m)，5.26(1H，t，J＝5.5Hz)，6.39(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)，11.20(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 397(M＋H)。

〔實施例1－26〕

3－(2－氟苯基)－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.57－3.75(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.22(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.80(1H，m)，6.75(1H，s)，7.30－7.39(2H，m)，7.48－7.56(1H，m)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.25(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 355(M＋H)。

〔實施例1－27〕

7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.57－3.76(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.22(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72－4.80(1H，m)，5.24(1H，t，J＝5.5Hz)，6.66(1H，s)，7.50－7.70(4H，m)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)，11.60(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 421(M＋H)。

〔實施例1－28〕

7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－嗎啉－4－基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.82－2.88(4H，m)，3.59－3.76(6H，m)，3.96(1H，dd，J＝6.1，8.8Hz)，4.22(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.79(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.7Hz)，6.82(1H，s)，7.12－7.18(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，11.49(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 422(M＋H)。

〔實施例1－29〕

7－〔5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－(2,4－二羥基丁基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

用使依據文獻公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry(1981年)，46(5)，第930~9頁等)所調製出之3,4－環氧基－1－丁醇，藉由與實施例1－13步驟A類似之反應調製出。

¹ H－NMR(270MHz，DMSQ－d₆ )δ(ppm)：1.45－1.60(1H，m)，1.63－1.76(1H，m)，3.00－3.18(2H，m)，3.49－3.61(2H，m)，3.73－3.83(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5.0Hz)，4.72(1H，d，J＝5.3Hz)，6.00－6.10(1H，m)，6.29(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.9Hz)，7.53－7.86(4H，m)，11.24(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 393(M＋H)。

步驟B 7－〔5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之7－(2,4－二羥基丁基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為啟始原料，以與實施例1－13步驟B類似反應合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.80－2.06(2H，m)，3.53－3.65(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝7.3，8.9Hz)，4.29(1H，t，J＝8.7Hz)，4.73(1H，t，J＝5.0Hz)，4.80－4.95(1H，m)，6.49(1H，s)，6.60－7.93(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

〔實施例1－30〕

7－(5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－(2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

以實施例1－1步驟C所得之7－胺基－3－(2－三氟甲基苯基)2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－13步驟A類似之反應合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.95－3.05(1H，m)，3.20－3.46(3H，m)，3.64－3.73(1H，m)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，4.84(1H，d，J＝4.9Hz)，6.00－6.08(1H，m)，6.30(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.60－7.80(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，11.24(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 379(M＋H)。

步驟B 7－(5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之7－(2,3－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，以與實施例1－13步驟B類似反應合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.65(1H，t，J＝6.4Hz)，3.76－3.87(1H，m)，3.98－4.01(1H，m)，4.12－4.24(2H，m)，5.78－5.90(1H，m)，6.52(1H，s)，7.52－7.73(4H，m)，7.78－7.85(1H，m)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 405(M＋H)。

步驟C甲磺酸2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基

步驟B所得之7－(5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(186.7mg，0.462mmol)溶解於二氯甲烷(2.3mL)之溶液中，冰浴下加入三乙胺(128 μ L)與甲磺酸氯化物(71 μ L)後攪拌30分鐘。其後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝2：1，其後二氯甲烷：甲醇＝30：1)純化得到無色泡狀物質之甲磺酸2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基(169.1mg，收率76%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.13(3H，s)，4.11(1H，dd，J＝6.1，9.4Hz)，4.33(1H，t，J＝9.2Hz)，4.48(1H，dd，J＝4.4，11.6Hz)，4.55(1H，dd，J＝3.8，11.6Hz)，4.96－5.07(1H，m)，6.53(1H，s)，7.53－7.72(4H，m)，7.80－7.86(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z483(M＋H)。

步驟D 7－(5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟C所得之甲磺酸2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基(169.1mg，0.351mmol)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(1.3mL)之溶液中，加入迭氮化鈉(96.2mg，1.33mmol)，於65℃下攪拌4小時。反應液中加入水後以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、減壓下濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷＝2：1~3：1)純化得到無色固體之7－(5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(139.6mg，收率93%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.64(1H，dd，J＝4.5，13.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.4，13.3Hz)，4.03(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.25(1H，t，J＝9.1Hz)，4.82－4.93(1H，m)，6.53(1H，s)，7.52－7.72(4H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 430(M＋H)。

〔實施例1－31〕

7－(5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－30所得之7－(5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(50.0mg，0.116mmol)溶解於四氫呋喃(387 μ L)之溶液中，加入三苯基膦(33.6mg,0.128mmol)與水(20.9 μ L)，40℃下攪拌14小時。反應液中加入1當量鹽酸(0.5mL)，以乙酸乙酯萃取。剩下的水層中加入1當量氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥、減壓下濃縮，所得之殘渣以使用Bond Elut(註冊商標)NH2(巴里安公司，1g)之矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化得到無色泡狀物質之7－(5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(45.8mg，收率98%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.59(3H，brs)，3.01(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，3.16(1H，dd，J＝4.0，13.7Hz)，4.04(1H，dd，J＝6.8，8.9Hz)，4.19(1H，t，J＝8.9Hz)，4.69－4.80(1H，m)，6.49(1H，s)，7.52－7.72(4H，m)，7.77－7.82(1H，m)，7.90－7.92(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 404(M＋H)。

〔實施例1－32〕

N－{2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}乙醯胺

實施例1－31所得之7－(5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(15.3mg，0.038mmol)溶解於吡啶(380 μ L)之溶液中加入氯化乙醯(3.2 μ L)，室溫下攪拌2小時。冰浴下加入1當量鹽酸後以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥、減壓下濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化得到無色非晶物質之N－{2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}乙醯胺(12.1mg，收率71%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.85(3H，s)，3.43－3.52(2H，m)，3.89(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，4.24(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71－4.82(1H，m)，6.49(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5.8.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23－8.32(1H，m)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 446(M＋H)。

〔實施例1－33〕

7－(5－嗎啉－4－基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－30步驟C所得之2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁坐烷－5－基甲基(20.0mg，0.0415mmol)溶解於乙腈(0.1ml)之溶液中加入嗎啉(3.6 μ L)，加熱迴流下攪拌22小時。冷卻反應液至室溫後，減壓下濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)純化得到無色非晶物質之7－(5－嗎啉－4－基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(9.7mg，收率49%)。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：2.55－2.70(4H，m)，2.80(2H，d，J＝5.6Hz)，3.70(4H，t，J＝4.6Hz)，3.99(1H，dd，J＝7.0，8.9Hz)，4.30(1H，t，J＝8.9Hz)4.89－5.01(1H，m)，6.61(1H，s)，7.59－7.79(4H，m)，7.83－7.89(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 474(M＋H)。

〔實施例1－34〕

7－〔5－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

以實施例1－30步驟C所得之2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基作為原料，藉由與實施例1－33類似方法合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：1.50－1.65(2H，m)，1.81－1.92(2H，m)，2.30－2.45(2H，m)，2.78－2.82(2H，m)，2.87－3.00(2H，m)，3.57－3.67(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝7.2，8.9Hz)，4.30(1H，t，J＝8.9Hz)，4.85－5.00(1H，m)，6.61(1H，s)，7.60－7.80(4H，m)，7.85－7.90(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例1－35〕

7－((R)－4－苯甲基氧基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－((R)－3－苯甲基氧基－2－甲基胺基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

於Fmoc－MeSer(Bzl)－OH(1g，2.3mmol)的二氯甲烷溶液中加入BOP試劑(1.2g，2.8mmol)、N,N－二異丙基乙基胺(0.5mL，3mmol)及N,O－二甲基羥基胺基鹽酸鹽(273mg,2.8mmol)，室溫下攪拌1天。反應液以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、減壓餾去溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化。所得油狀物(850mg)中238mg溶解於THF(2ml)中，－78℃下滴入氫化鋰鋁(10mg，0.25mmol)之THF溶液(8ml)。－78℃下攪拌1.5小時後，再加入氫化鋰鋁(10mg,0.25mmol)，－78℃下攪拌30分鐘。反應液於－78℃下加入飽和氯化銨水溶液後昇溫至室溫，以矽藻土過濾後，濾液以二氯甲烷萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所生成的油狀物於無純化下溶解於甲醇5ml中，加入7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(100mg,0.33mmol)、乙酸1ml。將此於冰浴下加入氰氫化硼鈉(135mg,2.1mmol)，昇溫至室溫後攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2~2：1)純化，得到黃色泡狀物質。將該黃色泡狀物質溶解於二氯甲烷(5ml)之溶液中加入哌啶(1mL)，室溫下攪拌。4小時後濃縮反應液，再加入1N鹽酸(2mL)及甲醇(2mL)，40℃下攪拌。6小時後，反應液於冰浴下以1N氫氧化鈉水溶液中和，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再以二氯甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得之殘渣以分取用胺TLC(富士細理細亞化學(股)PLC05：二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化後得到黃色泡狀物質的7－((R)－3－苯甲基氧基－2－甲基胺基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(48mg,收率31%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.43(3H，s)，2.99－3.04(1H，m)，3.18－3.27(1H，m)，3.34－3.42(1H，m)，3.54－3.66(2H，m)，4.55(2H，s)，4.73(1H，brt)，6.42(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.31，8.24Hz)，7.31－7.39(6H，m)，7.48(1H，d，J＝2.47Hz)，7.52－7.67(3H，m)，7.80(1H，d，J＝6.76Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 482(M＋H)。

步驟B 7－((R)－4－苯甲氧基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

碳酸雙(三氯甲基)(4.5mg,0.015mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)中，於冰浴下滴入步驟A所調製的7－((R)－3－苯甲基氧基－2－甲基胺基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.04mmol)及N,N－二異丙基乙基胺基(16 μ L,0.09mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)的溶液，滴入後攪拌1小時。反應液中加入水，再以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得之殘渣以分取用胺TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化後得到白色泡狀物質的7－((R)－4－苯甲氧基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(16mg,收率77%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.95(3H，s)，3.58－3.68(2H，m)，3.70－3.77(1H，m)，3.81－3.90(1H，m)，4.01－4.08(1H，m)，4.59(2H，s)，6.50(1H，s)，7.31－7.40(5H，m)，7.54－7.69(4H，m)，7.77－7.83(2H，m)，8.50(1H，brs)，8.80(1H，dd，J＝2.31，8.90Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 508(M＋H)。

〔實施例1－36〕

7－((R)－4－羥基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－35所調製的7－((R)－4－苯甲基氧基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(13mg,0.025mmol)溶解於甲醇(5ml)之溶液中，加入10% Pd－C(3mg)，氫氣環境下攪拌3小時。反應液以矽藻石過濾後，濃縮濾液。所得之殘渣以分取用矽膠TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化後得到白色固體的7－((R)－4－羥基甲基－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(10.9mg,定量)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.97(3H，s)，3.49(1H，brs)，3.74－3.81(2H，m)，3.88－3.93(2H，m)，4.01－4.08(1H，m)，6.50(1H，s)，7.52－7.70(4H，m)，7.80－7.82(2H，m)，8.44(1H，brs)，8.76(1H，dd，J＝2.47，8.90Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

〔實施例1－37〕

3－(2－乙基苯基)－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮、

藉由與實施例1－19類似方法合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，3.57－3.75(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，4.21(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.80(1H，m)，5.25(1H，t，J＝6.0Hz)，6.48(1H，s)，7.27－7.45(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，brs)，11.47(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 365(M＋H)。

〔實施例1－38〕

7－〔(S)－5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－((S)－2,4－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用依據文獻公知方法(例如Journal of Organic Chemistry 1992,57,4352－4361)所調製之(S)－3,4－環氧基－1－丁醇，藉由與實施例1－13步驟A類似反應調製出。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.50－1.60(1H，m)，1.66－1.74(1H，m)，3.00－3.18(2H，m)，3.50－3.59(2H，m)，3.75－3.85(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5.1Hz)，4.72(lH，d，J＝5.3Hz)，6.06(1H，t，J＝5，5Hz)，6.29(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.24(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.1Hz)，7.63－7.77(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，11.24(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 393(M＋H)。

步驟B 7－〔(S)－5－(2－羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之7－((S)－2,4－二羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為啟始原料，藉由與實施例1－13步驟B類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.80－2.05(2H，m)，3.54－3.63(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝7.4，8.7Hz)，4.29(1H，t，J＝8.7Hz)，4.70(1H，t，J＝5.0Hz)，4.85(1H，quintet，J＝7.1Hz)，6.50(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

〔實施例1－39〕

7－〔(S)－5－((R)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 3－(2－三氟甲基苯基)－7－((2S,3R)－2,3,4－三羥基丁基胺基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(2.04g,0.986mmol)與D－(－)－赤蘚糖(807mg,6.72mmol)溶解於甲醇(40ml)之溶液中，於0℃下加入乙酸(2.31ml,40.3mmol)、1M氰氫化硼鈉THF溶液(20.2ml,20.2mmol)，室溫下攪拌4小時。反應混合物於減壓下濃縮，加入水以二氯甲烷萃取，再以飽和食鹽水洗淨，萃取液以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝15：1~10：1)純化，得到3－(2－三氟甲基苯基)－7－((2S,3R)－2,3,4－三羥基丁基胺基)－2H－異喹啉－1－酮(1.15g,42%)。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.30－3.08(1H，m)，3.43－3.45(3H，m)，3.62(2H，d，J＝5.67Hz)，4.41(1H，s)，4.69(1H，s)，4.79(1H，s)，5.88(1H，t，J＝5.73Hz)，6.29(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，7.26(1H，d，J＝2.25Hz)，7.40(1H，d，J＝8.34Hz)，7.58(1H，d，J＝7.71Hz)，7.63－7.76(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.11Hz)，11.20(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 409(M＋H)。

步驟B 7－〔(S)－5－((R)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之3－(2－三氟甲基苯基)－7－((2S,3R)－2,3,4－三羥基丁基胺基)－2H－異喹啉－1－酮作為啟始原料，藉由與實施例1－13步驟B類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.79－3.91(1H，m)，4.17(2H，d，J＝9.15Hz)，4.75－4.81(2H，m)，5.39(1H，s)，6.48(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.62Hz)，7.68－7.80(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.31Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.40，8.76Hz)，8.26(1H，d，J＝2.61Hz)，11.59(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 435(M＋H)。

〔實施例1－40〕

3－{2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯甲腈

2－羥基苯甲腈(300mg,2.52mmol)、二(乙二醇)苯甲醚(593mg,3.02mmol)、1,1’－偶氮雙(N,N－二甲基甲醯胺)(867mg,5.04mmol)溶解於甲苯(15ml)之溶液中，20℃下加入三正丁基膦(1.26ml,5.04mmol)。同溫度下攪拌2小時。過濾所生成的沈澱物，濾液以乙酸乙酯(20ml)稀釋。乙酸乙酯溶液以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨1次後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之淡褐色油狀物以矽膠柱層析法(二氯甲烷)純化，得到無色油狀物的2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯甲腈(529mg,71%)。

¹ H－NMR(400MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.65－3.67(2H，m)，3.79－3.81(2H，m)，3.93(2H，t，J＝5.0Hz)，4.24(2H，t，J＝5.0Hz)，4.57(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，t，J＝7.5Hz)，7.26－7.35(5H，m)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 298(M＋H)。

步驟B 3－{2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯甲腈作為原料，藉由與實施例1－19類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ：3.40－3.85(8H，m)，3.88－4.0(1H，m)，4.21－4.30(3H，m)，4.64－4.83(1H，m)，6.73，(1H，s)，7.0－7.30(7H，m)，7.32－7.50(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 531(M＋H)。

〔實施例1－41〕

3－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例1－40所得之3－{2－〔2－(2－苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－36類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ：3.40－3.85(8H，m)，3.87－4.0(1H，m)，4.12－4.35(3H，m)，4.64－4.83(1H，m)，6.78(1H，s)，7.0－7.26(2H，m)，7.31－7.64(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 441(M＋H)。

〔實施例1－42〕

3－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}－7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例1－40及接著之實施例1－41類似方法合成標題化合物。

〔實施例1－43〕

3－(2,6－雙三氟甲基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

使用2,6－雙(三氟甲基)苯甲腈作為原料，藉由與實施例1－19類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )δ：3.52－3.80(2H，m)，3.90－4.05(1H，m)，4.22(1H，t，J＝9.2Hz)，4.71－4.80(1H，m)，5.28(1H，brs)，6.55(1H，s)，7.75(1H，d，8.6Hz)，7.97(1H，t，J＝8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 473(M＋H)。

〔實施例1－44〕

7－〔5－(2－羥基－1－羥基甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－〔5－(2,2－二甲基－〔1,3〕二噁烷－3－基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用文獻公知(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1879－1883(1985))之2,2－二甲基－5－環氧乙烷〔1,3〕二噁烷作為原料，藉由與實施例1－13類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.41(3H，s)，1.48(3H，s)，1.91(1H，m)，3.83(1H，m)，3.97－4.19(4H，m)，4.31(1H，t，J＝8.8Hz)，5.04(1H，q，J＝8.8Hz)，6.55(1H，s)，7.54－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.59(1H，dd，J＝2，3，8.8Hz)，9.29(1H，brs)。

步驟B 7－〔5－(2－羥基－1－羥基甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之7－〔5－(2,2－二甲基－〔1,3〕二噁烷－3－基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30mg,0.061mmol)溶解於THF(2ml)中，加入3N HCl(0.116mL,0.348mmol)，室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝15：1)純化得到7－〔5－(2－羥基－1－羥基甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,73%)。

¹ H－NMR(300MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：2.15(1H，m)，3.78－3.93(4H，m)，4.24－4.38(2H，m)，4.94(1H，q，J＝8.1Hz)，6.63(1H，m)，7.63－7.81(4H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27－8.31(2H，m)。

〔實施例1－45〕

2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二羥基異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸乙酯步驟A 2－氧代吡咯烷－1,3－二羧酸1－第三丁酯3－乙酯

2－吡咯烷酮(1.0ml,10.5mmol)、二碳酸二－第三丁基(4.6g,21.0mmol)、4－(二甲基胺基)吡啶(5.1g,42.0mmol)之混合物溶解於乙腈(50ml)中，室溫下攪拌2小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到紅褐色油狀物質之2－氧代吡咯烷－1－羧酸第三丁酯之粗產物(1.7g,75%)。

於1M六甲基矽氨烷鋰THF溶液(5.4ml,5.4mmol)中，於－78℃下滴入2－氧代吡咯烷－1－羧酸第三丁酯之粗產物(500mg,2.70mmol)之THF溶液(10ml)，攪拌50分鐘。於此再於－78℃滴入氯甲酸乙酯(0.27m1,2.84mmol)溶解於THF(5ml)之溶液，昇溫至室溫後，攪拌4小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1~2：1)純化，得到茶褐色油狀物質之2－氧代吡咯烷－1,3－二羧酸1－第三丁酯3－乙酯(468mg,67%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(9H，s)，2.16－2.46(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝7.4，9.1Hz)，3.66－3.75(1H，m)，3.84－3.93(1H，m)，4.24(2H，dd，J＝7.1，14.3Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 258(M＋H)。

步驟B 2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二羥基異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸乙酯

步驟A所調製之2－氧代吡咯烷－1,3－二羧酸1－第三丁酯3－乙酯(100mg,0.389mmol)懸浮於二氯甲烷(5ml)中，冰浴下滴入三氟乙酸(0.5ml,6.490mmol)。昇溫至室溫後，攪拌1小時。濃縮反應液，得到2－氧代吡咯烷－3－羧酸乙酯之粗產物。

使用該粗產物與實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(161mg,0.389mmol)作為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似反應調製出2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二羥基異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸乙酯。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32－2.47(2H，m)，3.81(1H，t，J＝8.7Hz)，3.96－4.04(2H，m)，4.18(2H，ddd，J＝14.1，7.1，1.3Hz)，6.50(1H，s)，7.63－7.81(4H，m)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.37(1H，d，J＝2.3Hz)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 445(M＋H)。

〔實施例1－46〕

7－(3－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－45步驟B所得之2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二羥基異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸乙酯(11mg,0.025mmol)、氫化硼鈉(9.5mg,0.25mmol)、氯化鈣(27.7mg,0.25mmol)溶解於甲醇(5ml)，室溫下攪拌16小時。濃縮反應液，以ODS管柱5g(Varian公司製作Mega Bond Elut(註冊商標)C18；水：甲醇＝1：0~0：1)純化後，以分取HPLC(管柱：Wako公司製作CombiODS(ψ 28.0mm×50mm)；展開溶劑含0.05%三氟乙酸之水；含0.05%三氟乙酸之乙腈＝90；10~5：95)進行分取，得到白色非晶物質之7－(3－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(5mg,50%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.08－2.26(2H，m)，2.71－2.79(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝3.6，10.6Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.2，10.6Hz)，3.87－3.92(2H，m)，4.85(1H，brs)，6.48(1H，s)7.63－7.81(4H，m)，7.87(1H，d，J＝6.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.36(1H，d，J＝2.5Hz)，11.56(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 403(M＋H)。

〔實施例1－47〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－異丁基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例1－19類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ：0.68(6H，d，J＝6.6Hz)，1.68(1H，sext，J＝6.6Hz)，2.50(2H，d，J＝6.6Hz)，3.40－3.85(8H，m)，3.59－3.87(1H，m)，3.92－4.05(1H，m)，4.10－4.26(1H，m)，4.63－4.82(1H，m)，6.50(1H，s)，7.10－7.39(4H，m)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，8.09－8.22(1H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 393(M＋H)。

〔實施例1－48〕

3－(2－烯丙基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例1－19類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ：1.71(2H，d，J＝4.9Hz)，3.59－3.86(2H，m)，3.91－4.03(1H，m)，4.11－4.25(1H，m)，4.63－4.82(1H，m)，6.1－6.35(3H，m)，6.50(1H，s)，7.16－7.39(3H，m)，7.49－7.68(2H，m)，8.11－8.26(2H，m)，8.44(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 377(M＋H)。

〔實施例1－49〕

7－(2－氧代－〔1,3〕oxadiazinan－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A7－〔3－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)丙基胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(300mg,0.986mmol)溶解於甲醇(10ml)之溶液中，於0℃下加入3－〔(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基〕－1－丙醇(186mg,0.986mmol)、乙酸(0.339ml)、1M氰氫化硼鈉THF溶液(2.96ml,2.96mmol)，室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取，萃取液以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：3)純化，得到7－〔3－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)丙基胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(376mg,80%)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：0.09(6H，s)，0.94(9H，s)，1.85－1.95(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz)，3.81(2H，t，J＝5.3Hz)，6.43(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51－7.66(3H，m)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)，8.79(1H，brs)。

ESI(正型)m/z 477(M＋H)。

步驟B 7－(3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之7－〔3－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)丙基胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(435mg,0.913mmol)溶解於THF(9ml)之溶液中，室溫下加入1M氟化四丁銨THF溶液(1.1ml,1.1mmol)，攪拌5小時後，加入二氯甲烷。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)純化，得到7－(3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(337mg,95%)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.90－1.99(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6.9Hz)，3.84(2H，t，J＝5.7Hz)，6.43(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51－7.66(4H，m)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，8.65(1H，brs)。

ESI(正型)m/z 363(M＋H)。

步驟C 7－(2－氧代－〔1,3〕oxadiazinan－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟B所得之7－(3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－13步驟B類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.22－2.31(2H，m)，3.85(2H，t，J＝6.1Hz)，4.47(2H，t，J＝5.3Hz)，6.52(1H，s)，7.53－7.70(4H，m)，7.80－7.84(2H，m)，8.22(1H，brs)，9.09(1H，brs)。

ESI(正型)m/z 389(M＋H)。

〔實施例1－50〕

7－(4－羥基－2－氧代－2,5－二氫吡咯－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－8所調製的7－(4－苯甲氧基－2－氧代－2,5－二氫吡咯－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(8mg,0.017mmol)、氫氧化鈀(2mg)之混合物溶解於甲醇，氫氣環境下攪拌1小時。反應液以矽藻石過濾、濃縮所得之殘渣以分取HPLC(管柱：Wako公司製作CombiODS(ψ 28.0mm×50mm)；展開溶劑含0.05%三氟乙酸之水：含0.05%三氟乙酸之乙腈＝90：10~5：95)進行分取，得到無色油狀物質之7－(4－羥基－2－氧代－2,5－二氫吡咯－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(1mg,15%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.48(2H，s)，5.02(1H，s)，6.41(1H，s)，7.61－7.75(4H，m)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，s)，11.49(1H，brs)，11.99(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 387(M＋H)。

〔實施例1－51〕

1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕吡咯烷－2,5－二酮

使用實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30mg,0.072mmol)作為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.97(4H，s)，6.65(1H，s)，7.26－7.84(7H，m)，8.37(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z387(M＋H)。

〔實施例2－1〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸乙酯步驟A2－羥基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕丙酸乙酯

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(820mg,2.69mmol)溶解於乙醇(5.4ml)之溶液中，加入縮水甘油酸甲酯(313mg,2.69mmol)，加熱迴流下攪拌4小時。濃縮反應液以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2~3：1)純化，得到黃色泡狀物質的2－羥基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕丙酸乙酯(795.5mg,70%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.28－3.33(1H，m)，3.50－3.73(2H，m)，4.08－4.31(2H，m)，4.40－4.50(2H，m)，6.44(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50－7.70(4H，m)，7.78－7.83(1H，m)，8.51(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 421(M＋H)。

步驟B 2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸乙酯

使用步驟A所得之2－羥基－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕丙酸乙酯(203mg,0.5mmol)溶解於THF(2.5ml)之溶液中，加入羰基二咪唑(81mg,0.5mmol)，室溫下攪拌5.5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝3：1~6：1)純化，得到無色油狀2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯(152.3mg,70%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.26－4.49(4H，m)，5.12(1H，dd，J＝5.5，9.6Hz)，6.53(1H，s)，7.54－7.72(4H，m)，7.81－7.85(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 447(M＋H)。

〔實施例2－2〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯

使用縮水甘油酸甲酯，藉由與實施例2－1類似方法合成標題化合物。

1H－NMR(270MHz，DMSO－d6)δ(ppm)：3.90(3H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.3，9.6Hz)，4.44(1H，t，J＝9.6Hz)，5.15(1H，dd，J＝5.3，9.6Hz)，6.52(1H，s)，7.53－7.73(4H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，9.28(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 433(M＋H)。

〔實施例2－3〕

7－〔5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例2－1所得之2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯(15.5mg,0.0358mmol)之THF溶液(0.5ml)中，冰浴下加入甲基鎂氯化物之THF溶液(0.6M,290 μ L)，直接攪拌1小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。萃取液以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(丙酮：己烷＝1：1)純化，得到無色非晶物質的7－〔5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(12.6mg,81 %)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.30(3H，s)，1.42(3H，s)，2.76(1H，s)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.25(1H，dd，J＝7.3，9.1Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.3，9.1Hz)，6.51(1H，s)，7.50－7.70(4H，m)，7.78－7.83(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，9.03(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 447(M＋H)。

〔實施例2－4〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸

實施例2－1所得之2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯(24.3mg,0.0562mmol)懸浮於甲醇溶液(2ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(11.8mg,0.281mmol)，室溫下攪拌30分鐘。加入1當量鹽酸(300 μ L)後減壓濃縮反應液。所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後得到無色非晶物質的2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸(23.2mg,99%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.23(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，4.49(1H，t，J＝9.6Hz)，5.23(1H，dd，J＝5.4，9.7Hz)，6.50(1H，s)，7.62－7.88(6H，m)，8.01(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

〔實施例2－5〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺

實施例2－4所得之2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸(12.5mg,0.03mmol)與25%氨水溶液(3.06 μ L,0.045mmol)溶解於異丙醇(0.3ml)中，於此加入4－(4,6－二甲氧基－1,3,5－三嗪－甲基嗎啉鎓氯化物(13.3mg,0.045mmol)，室溫下攪拌3.5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇二30：1)純化，得到無色非晶物質的2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺(9.8mg,78%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.12(1H，dd，J＝5.9，8.9Hz)，4.43(1H，t，J＝9.3Hz)，5.09(1H，dd，J＝5.8，9.6Hz)，6.50(1H，s)，7.63－7.92(7H，m)，8.02(1H，dd，J＝2.7，8.6Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

以下所示化合物(實施例2－6~2－10)藉由與實施例2－5類似方法合成。

〔實施例2－6〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲基醯胺

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.68(3H，d，J＝4.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝5.9，8.9Hz)，4.43(1H，t，J＝9.2Hz)，5.12(1H，dd，J＝5.8，9.6Hz)，6.50(1H，s)，7.63－7.89(5H，m)，8.00(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41－8.45(1H，m)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 432(M＋H)。

〔實施例2－7〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸二甲基醯胺

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.03(3H，s)，3.22(3H，s)，4.23(1H，t，J＝9.2Hz)，4.84(1H，d，J＝5.9，8.9Hz)，5.34(1H，dd，J＝5.9，8.9Hz)6.56(1H，s)，7.54－7.71(4H，m)，7.79－7.83(1H，m)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，9.98(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 446(M＋H)。

〔實施例2－8〕

2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸(2－羥基乙基)醯胺

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.15－3.26(2H，m)，3.43－3.50(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝5.9，8.9Hz)，4.43(1H，t，J＝9.3Hz)，4.77(1H，t，J＝5.3Hz)，5.14(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，6.50(1H，s)，7.62－7.90(5H，m)，8.02(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 462(M＋H)。

〔實施例2－9〕

7－〔5－(嗎啉－4－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.48－4.05(8H，m)，4.32(1H，dd，J＝5.1，9.2Hz)，4.42(1H，t，J＝9.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝5.1，9.2Hz)，6.50(1H，s)，7.62－7.90(5H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，11.65(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例2－10〕

7－〔5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.56－1.70(2H，m)，1.71－2.03(3H，m)3.18－3.40(1H，m)3.46－3.61(1H，m)，3.79－4.16(3H，m)，4.22(1H，t，J＝9.1Hz)，4.89(1H，dt，J＝6.1，8.8Hz)，5.32(1H，ddd，J＝2.1，5.7，8.7Hz)，6.51(1H，s)，7.55－7.71(4H，m)，7.78－7.83(1H，m)，8.06－8.09(1H，m)，8.47(1H，d，t，J＝8.9，2.6Hz)，8.97(1H，brs)。

〔實施例2－11〕

7－〔(S)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯

使用(S)－縮水甘油酸甲酯，藉由與實施例2－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHZ，CDCl₃ )δ(ppm)：3.90(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝5.3，9.6Hz)，4.44(1H，t，J＝9.6Hz)，5.14(1H，dd，J＝5.3，9.6Hz)，6.52(1H，s)，7.25－7.72(4H，m)，7.80－7.84(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.81(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 433(M＋H)。

步驟B 7－〔(S)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯(400mg,0.925mmol)溶解於THF(4.6ml)之溶液中，於78℃下加入3M甲基鎂溴化物THF溶液(1.08ml,3.24mmol)，0℃下攪拌30分鐘。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝4：1)純化，得到無色泡狀物質的7－〔(S)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁坐烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(205.1mg,51%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.30(3H，s)，1.43(3H，s)，4.09(1H，t，J＝9.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝7.4，8.9Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.4，9.0Hz)，6.52(1H，s)，7.54－7.72(5H，m)，7.80－7.85(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.59(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 433(M＋H)。

〔實施例2－12〕

7－〔(R)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯

使用(R)－縮水甘油酸甲酯，藉由與實施例2－1類似方法合成標題化合物。

ESI(LC－MS正型)m/z 433(M＋H)。

步驟B 7－〔(R)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例2－11步驟B類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.29(3H，s)，1.41(3H，s)，3.61(1H，brs)，4.03(1H，t，J＝9.1Hz)，4.26(1H，t，J＝8.9Hz)，4.49(1H，t，J＝8.4Hz)，6.48(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)，7.54－7.68(3H，m)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，d，J＝2.0)，8.40(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，9.52(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 433(M＋H)。

〔實施例2－13〕

(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺步驟A(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸

使用實施例2－11步驟A所得之(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯作為原料，藉由與實施例2－4類似方法調製出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.24(1H，dd，J＝5.3，9.8Hz)，4.50(1H，t，J＝9.5Hz)，5.26(1H，dd，J＝5.4，9.2Hz)，6.50(1H，s)，7.62－7.90(5H，m)，8.01(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.5Hz)，11.64(1H，brs)，13.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

步驟B(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺

使用步驟A所得之(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸作為合成原料，藉由與實施例2－5類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.12(1H，dd，J＝5.8，9.0Hz)，4.42(1H，t，J＝9.3Hz)，5.08(1H，dd，J＝5.8，9.3Hz)，6.50(1H，s)，7.60－7.83(6H，m)，7.84－7.94(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

〔實施例2－14〕

(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺步驟A(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸

使用實施例2－12步驟A所得之(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸甲酯作為原料，藉由與實施例2－4類似方法調製出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.24(1H，dd，J＝5.4，9.2Hz)，4.50(1H，t，J＝9.5Hz)，5.25(1H，dd，J＝5.4，9.7Hz)，6.50(1H，s)，7.62－7.90(5H，m)，8.01(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，11.63(1H，brs)，13.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

步驟B(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸醯胺

使用步驟A所得之(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸作為合成原料，藉由與實施例2－5類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：4.14(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，4.44(1H，t，J＝9.3Hz)，5.10(1H，dd，J＝6.0，9.3Hz)，6.50(1H，s)，7.63－7.92(5H，m)，8.02(1H，dd，J＝1.5，8.7Hz)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，11.65(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

〔實施例2－15〕

7－〔(S)－5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例2－13步驟A所得之(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸作為原料，藉由與實施例2－5類似方法調製出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSD－d₆ )δ(ppm)：1.30－1.60(2H，m)，1.70－1.90(2H，m)，3.00－3.40(2H，m)，3.70－4.00(3H，m)，4.25－4.34(1H，m)，4.35－4.45(1H，m)，4.78(1H，d，J＝4.0Hz)，5.62－5.75(1H，m)，6.50(1H，s)，7.60－7.83(4H，m)，7.84－7.91(1H，m)，8.00－8.10(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝2.3，6.1Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 502(M＋H)。

〔實施例2－16〕

7－〔(R)－5－(4－羥基哌啶－1－羰基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例2－14步驟A所得之(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－羧酸作為原料，藉由與實施例2－5類似方法調製出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.33－1.47(2H，m)，1.75－1.87(2H，m)，3.73－3.76(1H，m)，4.11(4H，dd，J＝0.8，5.3Hz)，4.14－4.44(2H，m)，4.83(1H，d，J＝3.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝5.3，8.6Hz)，6.50(1H，s)，7.63－7.81(4H，m)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.07(1H，d，8.7Hz)，8.27(1H，d，4.0Hz)，11.65(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 502(M＋H)。

〔實施例2－17〕

7－〔(R)－5－(2－甲氧基乙氧基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

2－甲氧基甲醇(14.2mg,0.18mmol)之DMF溶液(0.5ml)於冰浴下加入氫化鈉(7.5mg,0.18mmol)，0℃下攪拌30分鐘。冰浴下該反應液中加入實施例2－22步驟A所得之甲磺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基(30.0mg,0.06mmol)，0℃下攪拌3o分鐘。加入水以二氯甲烷萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1)純化，得到無色固體的7－〔(R)－5－(2－甲氧基乙氧基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(3.1mg,11%)。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.23(3H，s)，3.45－3.55(2H，m)，3.60－3.80(4H，m)，3.90－4.00(1H，m)，4.20－4.30(1H，m)，4.80－5.00(1H，m)，6.48(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，s)，11.59(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 463(M＋H)。

以下化合物(實施例2－18~2－20)藉由與實施例2－17類似反應合成。

〔實施例2－18〕

7－((R)－5－甲氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.45(3H，s)，3.68－3.74(2H，m)，4.10(1H，t，J＝6.0Hz)，4.20(1H，t，J＝8.9Hz)，4.75－4.90(1H，m)，6.52(1H，s)，7.53－7.70(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，brs)，8.62(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 419(M＋H)。

〔實施例2－19〕

7－{(R)－5－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基甲基〕－2－氧代噁唑烷－3－基}－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.52－2.56(1H，m)，2.75(1H，t，J＝4.3Hz)，3.19－3.25(4H，m)，3.36－3.41(2H，m)，3.46－3.50(2H，m)，3.56－3.61(2H，m)，3.63(1H，dd，J＝6.2，15.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝3.6，15.1Hz)，4.17－4.22(2H，m)，6.50(1H，s)，7.60－7.89(6H，m)，8.12(1H，s)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 507(M＋H)。

〔實施例2－20〕

7－{(R)－5－〔2－(2－嗎啉－4－基乙氧基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.32－2.37(4H，m)，2.53－2.56(3H，m)，2.75(1H，t，J＝4.6Hz)，3.21－3.26(1H，m)，3.48－3.53(4H，m)，3.63(1H，dd，J＝6.1，14.7Hz)，4.03(1H，dd，J＝3.5，15.0Hz)，4.15－4.21(2H，m)，6.50(1H，s)，7.60－7.81(5H，m)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.12(1H，s)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 518(M＋H)。

〔實施例2－21〕

7－((R)－5－苯甲基氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－((R)－5－苯甲氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮及(R)－苯甲基環氧丙醚做為原料，與實施例2－1步驟A類似之反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.55(1H，brs)，3.29(1H，dd，J＝7.4，12.8Hz)，3.45.(1H，dd，J＝4.0，12.9Hz)，3.56(1H，dd，J＝6.3，9.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，4.08－4.18(1H，m)，4.59(2H，s)，6.43(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，7.27－7.41(6H，m)，7.49－7.67(4H，m)，7.77－7.82(1H，m)，8.37(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 469(M＋H)。

步驟B 7－((R)－5－苯甲氧基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所得之7－((R)－3－苯甲氧基－2－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，與實施例2－1步驟B類似之反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.73(1H，dd，J＝4.3，10.6Hz)，3.78(1H，dd，J＝4.5，10.6Hz)，4.07(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.19(1H，t，J＝8.9Hz)，4.60(1H，d，J＝12.0Hz)，4.66(1H，d，J＝12.0Hz)，4.79－4.89(1H，m)，6.52(1H，s)，7.27－7.39(5H，m)，7.54－7.69(4H，m)，7.77－7.82(1H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.08(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 495(M＋H)。

〔實施例2－22〕

7－〔(S)－2－氧代－5－哌啶－1－基甲基〕噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A甲磺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基

使用實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮做為原料，與實施例1－30步驟C類似之反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.13(3H，s)，4.11(1H，dd，J＝5.6，8.9Hz)，4.33(1H，t，J＝9.2Hz)，4.47(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，4.55(1H，dd，J＝3.9，11.6Hz)，4.92－5.08(1H，m)，6.53(1H，s)，7.54－7.74(4H，m)，7.80－7.88(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)，8.47(1H，brs)，8.53(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 483(M＋H)。

步驟B 7－〔(S)－2－氧代－5－(哌啶－1－基甲基)噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之甲磺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基(20mg,0.0415mmol)溶解於乙腈(0.1mL)之溶液中，加入哌啶(8.2 μ L)，加熱回流下攪拌12小時。濃縮反應液，所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)純化，得到無色非晶物質之7－〔(S)－2－氧代－5－(哌啶－1－基甲基)噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(14.3mg,73%)。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：1.44－1.54(2H，m)，1.56－1.69(4H，m)，2.55－2.65(4H，m)，2.70－2.80(2H，m)，3.93(1H，dd，J＝7.3，8.9Hz)，4.30(1H，t，J＝8.9Hz)，4.90－4.99(1H，m)，6.60(1H，s)，7.58－7.77(4H，m)，7.82－7.88(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz) ，8.27(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 472(M＋H)。

以下化合物(實施例2－23~2－30)與實施例2－22類似的方法合成。

〔實施例2－23〕

7－((S)－5－((S)－2－羥基甲基吡咯烷－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.66－1.91(5H，m)，2.49(1H，q，J＝8.4Hz)，2.76－2.81(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝4.0，13.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.5，13.8Hz)，3.24－3.28(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝3.8，10.9Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.7，10.9Hz)，4.00(1H，t，J＝8.0Hz)，4.16(1H，t，J＝8.8Hz)，4.80－4.86(1H，m)，6.49(1H，s)，7.54－7.67(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，d，J＝2.1Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，9.29(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例2－24〕

7－〔(S)－5－((S)－3－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.48－1.59(2H，m)，1.60－1.72(1H，m)，1.76－1.83(1H，m)，2.40－2.50(4H，m)，2.58－2.83(3H，m)，3.79－3.81(1H，m)，3.92(1H，dd，J＝7.1，8.9Hz)，4.20(1H，t，J＝8.8Hz)，4.80－4.87(1H，m)，6.51(1H，s)，7.55－7.68(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，9.08(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例2－25〕

7－((S)－5－((R)－3－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.50－1.61(2H，m)，1.62－1.70(1H，m)，1.78－1.86(1H，m)，2.50－2.64(4H，m)，2.65－2.70(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝5.8，13.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝5.7，13.6Hz)，3.82－3.84(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，4.22(1H，t，J＝8.8Hz)，4.78－4.86(1H，m)，6.53(1H，s)，7.54－7.70(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，s)，8.60－8.63(2H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例2－26〕

7－〔(S)－5－((R)－2－羥基甲基吡咯烷－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.68－1.91(5H，m)，2.47(1H，q，J＝8.4Hz)，2.72－2.76(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝6.3，13.0Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.2，13.1Hz)，3.24－3.28(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝3.1，11.4Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.6，11.0Hz)，3.93(1H，t，J＝8.0Hz)，4.23(1H，t，J＝8.9Hz)，4.78－4.84(1H，m)，6.49(1H，s)，7.54－7.67(4H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，9.34(1H，brs)

ESI(LC－MS正型)m/z 9.34(M＋H)。

〔實施例2－27〕

7－〔(S)－5－(4－羥基甲基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁坐烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.20－1.40(3H，m)，1.45－1.60(1H，m)，1.65－1.80(2H，m)，2.10－2.37(2H，m)，2.70－2.90(2H，m)，2.91－3.15(2H，m)，3.51(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(1H，dd，J＝7.1，8.9Hz)，4.21(1H，t，J＝8.9Hz)，4.80－5.00(1H，m)，6.53(1H，s)，7.54－7.71(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，8.63(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.67(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 502(M＋H)。

〔實施例2－28〕

7－〔(S)－5－(4－甲氧基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.50－1.70(2H，m)，1.80－2.00(2H，m)，2.33－2.40(2H，m)，2.70－2.85(4H，m)，3.20－3.30(1H，m)，3.34(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.20(1H，t，J＝9.1Hz)，4.75－4.90(1H，m)，6.52(1H，s)，7.50－7.70(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝2.5Hz)，8.60(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.86(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 502(M＋H)。

〔實施例2－29〕

7－((S)－5－嗎啉－4－基甲基－2－噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：2.60－2.69(4H，m)，2.76－2.83(2H，m)，3.65－3.75(4H，m)，3.98(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，4.30(1H，t，J＝8.8Hz)，4.88－5.01(1H，m)，6.60(1H，s)，7.59－7.78(4H，m)，7.83－7.87(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 474(M＋H)。

〔實施例2－30〕

7－〔(S)－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：1.54－1.66(2H，m)，1.81－1.91(2H，m)，2.31－2.43(2H，m)，2.75－2.82(2H，m)，2.83－3.00(2H，m)，3.57－3.66(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝7.2，9.0Hz)，4.29(1H，t，J＝8.8Hz)，4.86－4.99(1H，m)，6.59(1H，s)，7.58－7.76(4H，m)，7.82－7.88(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 488(M＋H)。

〔實施例2－31〕

N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}甲磺醯胺步驟A 7－((S)－5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例2－22步驟A所調製的甲磺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基做為原料，與實施例1－30步驟D類似之反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：3.64(dd，J＝4.21，12.97Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.25，13.37Hz，1H)，4.02(dd，J＝6.21，9.13Hz，1H)，4.23(t，J＝9.09Hz，1H)，4.81－4.89(m，1H)，6.52(s，1H)，7.53－7.69(m，4H)，7.81(d，J＝7.76Hz，1H)，7.93(d，J＝2.28Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.38，8.80Hz，1H)，9.09(brs，1H)。

步驟B 7－〔(S)－5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所調製的7－((S)－5－迭氮甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮做為原料，與實施例1－31類似之反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.51(brs，2H)，3.02(dd，J＝5.66，13.68Hz，1H)，3.16(dd，J＝3.91，13.90Hz，1H)，4.03(dd，J＝6.85，8.79Hz，1H)，4.19(t，J＝9.24Hz，1H)，4.70－4.78(m，1H)，6.50(s，1H)，7.54－7.70(m，4H)，7.82(d，J＝7.21Hz，1H)，7.94(d，J＝2.34Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.62，9.14Hz，1H)，8.64(brs，1H)。

步驟C N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}甲磺醯胺

步驟B所得之7－〔(S)－5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30mg,0.07mmol)溶解於二氯甲烷(0.3mL)之溶液中，加入吡啶(30 μ L，0.37mmol)與氯化甲磺醯基(5.8 μ L,0.07mmol)，0℃下攪拌30分鐘。反應液中加入水後以二氯甲烷萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到無色固體之N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}甲磺醯胺(12.6mg,36%)

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.96(3H，s)，3.30－3.45(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝6.2，9.1Hz)，4.27(1H，t，J＝9.1Hz)，4.75－4.87(1H，m)，6.49(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.68－7.80(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.4，8.4HZ)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 482(M＋H)。

以下化合物(實施例2－32~2－36)以與實施例2－31類似反應而合成。

〔實施例2－32〕

乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，3.06(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30－3.50(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝6.4，8.6Hz)，4.26(1H， t，J＝8.6Hz)，4.75－4.80(1H，m)，6.48(1H，s)，7.54(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝6.5Hz)，7.64－7.80(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，8.07－8.11(1H，m)，8.20(1H，s)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 496(M＋H)。

〔實施例2－33〕

丙烷－1－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60－1.75(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30－3.50(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.9，9.0Hz)，4.26(1H，t，J＝9.2Hz)，4.70－4.90(1H，m)，6.49(1H，s)，7.54(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68－7.81(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝1.9Hz)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 510(M＋H)。

〔實施例2－34〕

丙烷－2－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.21－1.25(6H，m)，3.18－3.30(1H，m)，3.31－3.50(2H，m)，4.00(1H，dd，J＝5.9，8.6Hz)，4.25(1H，t，J＝9.2Hz)，4.70－4.90(1H，m)，6.49(1H，s)，7.52(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67－7.81(3H，m)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 510(M＋H)。

〔實施例2－35〕

戊烷－1－磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.84(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20－1.40(4H，m)，1.60－1.70(2H，m)，3.04(2H，dd，J＝6.5，9.2Hz)，3.30－3.50(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝6.4，9.3Hz)，4.25(1H，t，J＝8.8Hz)，4.75－4.90(1H，m)，6.49(1H，s)，7.53(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝6.9Hz)，7.68－7.81(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 538(M＋H)。

〔實施例2－36〕

N－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}苯磺醯胺

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.13(1H，dd，J＝5.1，14.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝4.9，14.4Hz)，3.93(1H，dd，J＝6.3，7.9Hz)，4.22(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.81(1H，m)，6.48(1H，s)，7.58－7.90(10H，m)，8.06(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 544(M＋H)。

〔實施例2－37〕

乙稀磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

實施例2－31步驟B所調製的7－〔(S)－5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(40mg,0.1mmol)溶解於二氯甲烷(0.4mL)之溶液中，加入吡啶(40 μ L，0.5mmol)與2－氯化乙磺醯基(10.4 μ L,0.01mmol)，0℃下攪拌30分鐘。反應液中加入水後以二氯甲烷萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到無色固體之乙稀磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺(2.7mg,10%)。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.20－3.35(2H，m)，3.93－4.00(1H，m)，4.26(1H，t，J＝9.0Hz)，4.70－4.87(1H，m)，6.00(1H，d，J＝10.3Hz)，6.07(1H，d，J＝16.6Hz)，6.49(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝10.3，16.6Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67－7.88(4H，m)，8.05－8.10(1H，m)，8.21(1H，d，J＝1.4Hz)2H不足。

ESI(LC－MS正型)m/z 494(M＋H)。

〔實施例2－38〕

2－羥基乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺步驟A氯化磺醯基乙酸甲酯

氯化氯磺醯基乙醯基(900mg,5.08mmol)溶解於二乙醚(5mL)之溶液中，0℃下加入甲醇(206 μ L，5.08mmol)，0℃下攪拌3小時。反應液恢復至室溫後減壓下餾去溶劑，得到無色油狀物質的氯化磺醯基乙酸甲酯(850mg,97%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：3.91(s，3H)，4.61(s，2H)。

步驟B 2－羥基乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

實施例2－31步驟B所調製的7－〔(S)－5－胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.05mmol)溶解於二氯甲烷(0.2mL)之溶液中，冰浴下加入步驟A所得之氯化磺醯基乙酸甲酯(10.5 μ L,0.05mmol)，0℃下攪拌30分鐘。反應液中加入水後以二氯甲烷萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到無色固體(10mg)。

該無色固體(10mg,0.02mmol)溶解於THF(0.2mL)之溶液中，加入四氫硼酸鋰(2mg,0.10mmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應液中加入水後以二氯甲烷萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化，得到無色固體之2－羥基乙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺(2.6mg,10%)。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.06(2H，t，J＝6.4Hz)，3.23－3.35(2H，m)，3.71(2H，t，J＝6.3Hz)，3.98－4.03(1H，m)，4.21(1H，m)，4.72－4.78(1H，m)，6.46(1H，s)，7.60－7.87(5H，m)，8.06(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.20(1H，d，J＝1.8Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 512(M＋H)。

〔實施例2－39〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－丙基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－48所得之3－(2－烯丙基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮(25mg,0.03mmol)之甲醇(5ml)溶液中加入10wt%鈀碳素(10mg)，氫氣壓下室溫中攪拌2小時。過濾反應混合物，濾液減壓下濃縮，得到白色粉末之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－丙基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(8.1mg,58%)。

¹ H－NMR(270MHz，CD₃ OD)δ：0.83(3H，t，J＝7.6Hz)，1.55(2H，sext，J＝7.6Hz)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69－3.94(2H，m)，4.03－4.12(1H，m)，4.21－4.32(1H，m)，4.92－4.71(H1，m)，6.58(1H，s)，7.26－7.43(4H，m)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20－8.31(2H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 379(M＋H)。

以下化合物(實施例2－40~2－43)以與實施例1－19類似反應進行反應。

〔實施例2－40〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲基烯丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl)δ：1.79(3H，s)，3.35(3H，s)，3.76－3.87(1H，m)，4.00－4.09(1H，m)，4.11－4.26(2H，m)，4.49(1H，s)，4.74－4.86(1H，m)，4.96(1H，s)，6.49(1H，s)，7.24－7.56(5H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.89(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 391(M＋H)。

〔實施例2－41〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－丙氧基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ：1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.89(2H，sext，J＝7.3Hz)，3.75－4.05(2H，m)，4.05(2H，t，J＝7.3Hz)，4.13－4.25(2H，m)，4.74－4.87(1H，m)，6.73(1H，s)，6.92－7.13(2H，m)，7.31－7.45(1H，m)，7.50－7.64(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，9.77(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z395(M＋H)。

〔實施例2－42〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲氧基乙氧基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270Hz，DMSO－d₆ )δ：3.29(3H，s)，3.54－3.90(3H，m)，3.90－4.03(1H，m)，4.15－4.29(2H，m)，4.70－4.80(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.8Hz)，6.74(1H，s)，7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35－7.55(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.12(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z411(M＋H)。

〔實施例2－43〕

3－(2－乙氧基苯基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270Hz，DMSO－d₆ )δ：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，3.50－3.77(1H，m)，4.09(2H，q，6.8Hz)，4.15－4.27(1H，m)，4.68－4.82(1H，m)，6.65(1H，s)，6.95－7.17(2H，s)，7.33－7.50(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，11.23(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 381(M＋H)。

〔實施例2－44〕

3－〔2－(2,3－二羥基－2－甲基丙基)苯基〕－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例2－40所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲基烯丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮(25mg,0.064mmol)溶解於THF(3mL)之溶液中，加入氧化鋨水溶液(0.1mmol/mL,0.032mL,0.0032mmol)、3%過氧化氫水(0.218mL,0.19mmol)，室溫下攪拌9小時。反應混合物於減壓下濃縮，使用分取用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化，得到白色粉末之3－〔2－(2,3－二羥基－2－甲基丙基)苯基〕－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮(19.5mg,72%)。

¹ H－NMR(270Hz，DMSO－d₆ )δ：1.06(3H，s)，2.50－2.66(1H，m)，2.92－3.09(1H，m)，2.97(1H，t，J＝15.7Hz)，3.17(3H，s)，3.55－3.77(2H，m)，3.89－4.00(1H，m)，4.12－4.26(1H，m)，4.64－4.82(1H，m)，6.50(1H，s)，7.22－7.50(4H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 425(M＋H)。

〔實施例2－45〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－羥基丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮

實施例2－40所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－甲基烯丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮(25mg,0.064mmol)溶解於THF－水(3mL－1mL)之溶液中，加入氧化鋨水溶液(0.1mmol/mL,0.032mL,0.0032mmol)、過碘酸鈉(55mg,0.26mmol)，室溫下攪拌15小時。反應混合物中加入水，以二氯甲烷萃取，萃取液以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮所得之粗純化物之酮體(24mg)無需再純化而溶解於甲醇(2mL)中，冰浴下加入氫化硼鈉(7.3mg,0.19mmol)。室溫下攪拌2小時後濃縮，以分取用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化得到白色粉末的7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－〔2－(2－羥基丙基)苯基〕－2H－異喹啉－1－酮(15.3mg,61 %，2階段)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ：1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，2.71(2H，d，J＝5.8Hz)，3.52－3.78(2H，m)，3.82－4.03(2H，m)，4.12－4.28(1H，m)，4.68－4.83(1H，m)，6.53(1H，s)，7.23.7.48(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 395(M＋H)。

〔實施例2－46〕

3－(1－乙基－1H－苯並咪唑－2－基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－氯－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮

以二乙氧基乙腈做為原料，以與實施例1－19步驟B類似的反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.21－1.34(6H，m)，3.50－3.76(4H，m)，5.38(1H，s)，6.55(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.83(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 208(M＋H－(C₂ H₅ )₂ O)。

步驟B 7－((R)－2,3－羥基丙基胺基)－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮

以步驟A所得之7－氯－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由實施例1－22類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，CD₃ OD)δ(ppm)：1.19－1.28(6H，m)，3.19(1H，dd，J＝7.32，13.18Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.88，13.18Hz)，3.56－3.72(6H，m)，3.86－3.96(1H，m)，5.36(1H，s)，6.67(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝2.44，8.79Hz)，7.36(1H，d，J＝2.44Hz)，7.45(1H，d，J＝8.79Hz)。

EI－MS m/z 336(M＋)。

步驟C 7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所調製之7－((R)－2,3－羥基丙基胺基)－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮做為原料，藉由與實施例1－13步驟B類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.18(6H，t，J＝6.84Hz)，3.51－3.65(5H，m)，3.68－3.73(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝6.35，8.79Hz)，4.17－4.21(1H，m)，4.71－4.76(1H，m)，5.21－5.24(0.5H，brt)，5.31(1H，s)，6.63(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.79Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.44，8.79Hz)，8.21(1H，d，J＝2.44Hz)11.1(0.5H，brs)。

EI－MS m/z 362(M＋)。

步驟D 3－(1－乙基－1H－苯並咪唑－2－基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟C所調製之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－二乙氧基甲基－2H－異喹啉－1－酮(3.3mg,0.009mmol)之二氯甲烷溶液中加入純水(0.01mL)與TFA(0.01mL)，室溫下放置30分鐘後濃縮反應液。所得之黃色固體與文獻公知(Leicester Polytech；Synthetic Communications,19(7－8),1381,(1989))之N－乙基－1,2－苯二胺(1.2mg,0.009mmol)之乙醇溶液加熱回流17小時後，濃縮反應液。所得殘渣以分取用矽膠TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到黃色固體之3－(1－乙基－1H－苯並咪唑－2－基)－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮(2.7mg,收率74%)。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝6.84Hz)，3.60－3.65(1H，m)，3.70－3.75(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝5.86，8.79Hz)，4.22－4.26(1H，m)，4.43－4.48(2H，m)，4.74－4.79(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.37Hz)，7.07(1H，s)，7.29－7.39(2H，m)，7.72－7.75(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.79Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.93，8.79Hz)，8.32(1H，d，J＝2.44Hz)，11.36(0.5H，brs)。

FAB－MS m/s 405(M＋H)。

〔實施例2－47〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－溴－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

WO2002/083066或US4282365所揭示的方法調製出之2－溴－5－甲基安息香酸，無純化下以外，其他與實施例1步驟A類似方法調製出5－溴－2,N,N－三甲基苯甲醯胺之粗產物，直接使用於下步驟中。

所得之5－溴－2,N,N－三甲基苯甲醯胺作為原料，藉由與實施例1步驟B類似方法，合成7－溴－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.36(3H，s)，6.56(1H，s)，7.23－7.35(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.3Hz).，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 346(M)，348(M＋2H)。

步驟B 7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用步驟A所調製之7－溴－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮做為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.43(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝3.3，12.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝3.3，12.0Hz)，3.96(1H，dd，J＝6.2，8.8Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.71－4.78(1H，m)，5.24(1H，brs)，6.53(1H，s)，7.26(1H，ddd，J＝1.5，7.6，7.6Hz)，7.36－7.49(3H，m)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，11.43(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 383(M＋H)。

〔實施例2－48〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲烷基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－溴－3－(2－甲磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

將實施例2－47步驟A所調製的7－溴－3－(2－甲基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.058mmol)、碘化銅(I)(11mg,0.058mmol)、(R)－5－羥基甲基噁坐烷－2－酮(6.8mg,0.058mmol)、碳酸鉀(16.9mg,0.122mmol)懸浮於1,4－二噁烷(1mL)，於此加入N,N’－二甲基伸乙基二胺(0.031mL，0.29mmol)，加熱迴流下一晚並攪拌。冷卻反應液至室溫，於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝100：1~30：1)純化，得到無色油狀物質之7－溴－3－(2－甲磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(7mg,32%)。

ESI(LC－MS正型)m/z 378(M)，380(M＋2H)。

步驟B 7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲烷基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

將步驟A所調製的7－溴－3－(2－甲磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(7mg,0.019mmol)、碘化銅(I)(3.5mg,0.019mmol)、(R)－5－羥基甲基噁唑烷－2－酮(2.2mg,0.019mmol)、碳酸鉀(5.3mg,0.039mmol)懸浮於1,4－二噁烷(0.5mL)，於此加入N,N’－二甲基伸乙基二胺(0.01mL，0.093mmol)，加熱迴流下一晚並攪拌。冷卻反應液至室溫，於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝100：1~30：1)純化，得到無色油狀物質之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－甲烷基磺醯基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(2mg,26%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.15(3H，s)，3.41－3.80(2H，m)，3.93(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，4.69－4.80(1H，m)，5.29(1H，t，J＝5.7Hz)，6.57(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69－7.83(3H，m)，8.06(1H，d，J＝7.1Hz)，8.22(1H，s)，11.55(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 415(M＋H)。

〔實施例2－49〕

7－(4－羥基－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基甲酸1－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)－2,3－二乙氧基乙基

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30.4mg,0.10mmol)之THF溶液(0.5mL)中加入三乙胺(18 μ L,0.10mmol)與三光氣(9.8mg,0.033mmol)，室溫下攪拌1.5小時。於此加入依據Liebigs Ann.Chem.1989年，第295~298頁所合成之3－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)－1,1－二乙氧基丙－2－醇(27.8mg,0.10mmol)之THF溶液(0.5ml)中－78℃下加入之丁基鋰己烷溶液(1.57M,70 μ L)且於0℃下攪拌10分鐘者。0℃下攪拌2.5小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。過濾雜質，濃縮濾液所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2~1：1)純化，得到無色非晶物質之〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基甲酸1－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)－2,3－二乙氧基乙基(12.6mg,21%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：0.06(6H，s)，0.88(9H，s)，1.17－1.26(6H，m)，3.50－3.80(4H，m)，3.87(1H，dd，J＝5.3，11.2Hz)，3.93(1H，dd，J＝3.6，11.2Hz)，4.71(1H，d，J＝5.6Hz)，4.93－5.01(1H，m)，6.50(1H，s)，7.42(1H，s)，7.50－7.72(4H，m)，7.78－7.84(1H，m)，8.11－8.2o(2H，m)，9.20(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 563(M＋H－EtOH)。

步驟B 7－(4－羥基－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

將步驟A所得之〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基甲酸1－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基甲基)－2,3－二乙氧基乙基(12.6mg,0.0207mmol)乙醇溶液(0.1mL)中加入6當量之鹽酸(0.3mL)，室溫下攪拌2小時。反應液以氫氧化鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1~18：1)純化，得到無色非晶物質之7－(4－羥基－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(6.5mg,75%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.63－3.69(2H，m)，4.31－4.35(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.7Hz)，5.66－5.70(1H，m)，6.49(1H，s)，7.05－7.10(1H，m)，7.61－7.82(4H，m)，7.85－7.90(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝2.3，5.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)，11.61(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 421(M＋H)。

〔實施例2－50〕

7－〔(S)－5－((S)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A甲磺酸(R)－2－甲磺醯基氧基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基

實施例1－39步驟B所得之7－〔(S)－5－((R)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(71mg,0.164mmol)溶解於吡啶(1mL)、甲磺醯基氯化物(32 μ L,0.409mmol)，室溫下攪拌2小時後，再加入甲磺醯基氯化物(20 μ L,0.258mmol)後再攪拌2小時。反應液以二氯甲烷稀釋，以1當量鹽酸與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)純化，得到甲磺酸(R)－2－甲磺醯基氧基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基(53mg,55%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：3.14(s，3H)，3.21(s，3H)，4.24－4.38(m，2H)，4.55(dd，J＝12.0Hz，4.32Hz，1H)，4.69(dd，J＝12.05Hz，3.41Hz，1H)，4.93－5.00(m，1H)，5.10－5.15(m，1H)，6.51(s，1H)，7.55－7.69(m，4H)，7.82(d，J＝7.39Hz，1H)，8.06(d，J＝2.24Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.73Hz，2.47Hz，1H)，8.64(brs，1H)。

步驟B乙酸(S)－2－乙酸基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基

步驟A所得之甲磺酸(R)－2－甲磺醯基氧基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基(53mg,0.0897mmol)溶解於乙酸酐(1mL)，加入乙酸鉀(44mg,0.449mol)，於120℃下攪拌6小時。冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到乙酸(S)－2－乙酸基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基(25mg,54%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：2.07(s，3H)，2.10(s，3H)，3.95－4.00(m，1H)，4.24－4.33(m，2H)，4.43－4.49(m，1H)，4.94－4.96(m，1H)，5.32－5.35(m，1H)，6.55(s，1H)，7.54－7.69(m，4H)，7.83(d，J＝7.39Hz，1H)，7.94(d，J＝2.09Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.59Hz，2.23Hz，1H)，8.59(brs，1H)。

步驟C 7－〔(S)－5－((S)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所得之乙酸(S)－2－乙酸基－2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基}乙基(25mg,0.0482mmol)之甲醇溶液(2ml)中加入碳酸鉀(17mg,0.121mmol)，室溫下攪拌1.5小時。以1當量鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)與分取HPLC純化，得到7－〔(S)－5－((S)－1,2－二羥基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(6.7mg,32%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：2.00－2.10(m，1H)，2.84－2.96(m，1H)，3.89(s，3H)，4.23(d，J＝7.96Hz，2H)，4.79－4.86(m，1H)，6.52(s，1H)，7.55－7.68(m，4H)，7.83(d，J＝8.08Hz，1H)，7.99(d，J＝1.93Hz，1H)，8.49(brs，1H)，8.56(dd，J＝9.03Hz，2.53Hz，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 457.25(M＋Na)。

〔實施例2－51〕

環丙磺酸{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}醯胺

藉由與實施例2－31類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.95(4H，t，J＝5.9Hz)，2.55－2.66(1H，m)，3.33－3.49(2H，m)，3.99(1H，dd，J＝6.1，9.1Hz)，4.26(1H，t，J＝8.9Hz)，4.79－4.85(1H，m)，6.49(1H，s)，7.54－7.81(5H，m)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/ z508(M＋H)。

〔實施例2－52〕

7－(4－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用文獻公知(Journal of Chemical Research,Synopses,9,430－431,(1996))之4－羥基甲基吡咯烷－2－酮、與實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.36(1H，dd，J＝4.9，15.7Hz)，2.61－2.72(2H，m)，3.50(2H，brs)，3.74(1H，dd，J＝4.9，9.7Hz)，4.01(1H，dd，J＝8.0，9.7Hz)，4.93(1H，brs)，6.48(1H，s)，7.62－7.81(4H，m)，7.87(1H，d，J＝6.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 403(M＋H)。

〔實施例2－53〕

7－((S)－3－羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用文獻公知(Heterocycles 2003,60(8),1883－1841)之(S)－3－羥基吡咯烷－2－酮作為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.80－2.00(1H，m)，2.40－2.60(1H，m)，3.70－3.95(2H，m)，4.36(1H，t，J＝8.2Hz)，5.70－5.90(1H，m)，6.48(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.66－7.80(3H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.39(1H，d，J＝2.3Hz)，11.58(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 389(M＋H)。

〔實施例2－54〕

2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸二甲基醯胺

實施例1－45步驟B所得之2－氧代－1_－ 〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫－異喹啉－7－基〕－吡咯烷－3－羧酸乙酯(10mg,0.023mmol)之THF溶液(1mL)中加入二甲胺(2.0M－THF溶液，1.0mL)，130℃下攪拌3天。減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝100：1~30：1)純化，得到無色油狀物質的2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕吡咯烷－3－羧酸二甲基醯胺(7mg,70%)。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.23－2.31(1H，m)，2.42－2.52(1H，m)，3.33(6H，s)，3.94－4.07(2H，m)，4.27(1H，t，J＝7.9Hz)，6.49(1H，s)，7.63－7.78(4H，m)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，8.36(1H，d，J＝2.3Hz)，11.61(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 444(M＋H)。

〔實施例2－55〕

7－(3－嗎啉－4－基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－46所得之7－(3－羥基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(80mg,199mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)中，－20℃下加入甲磺醯基氯化物(0.023mL,0.299mmol)與三乙胺(0.03mL,0.299mmoL)，－20℃下攪拌2小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1~20：1)純化，得到無色油狀物質的甲磺酸2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫－異喹啉－7－基〕－吡咯烷－3－基甲基酯(38mg,40%)。

所得之甲磺酸2－氧代－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫－異喹啉－7－基〕－吡咯烷－3－基甲基酯(14mg,0.029mmol)之THF溶液(1mL)中，加入嗎啉(0.024mL,0.29mmol)與三乙胺(0.040mL,0.29mmol)，加熱迴流16小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝100：1~30：1)純化，得到無色油狀物質的7－(3－嗎啉－4－基甲基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(3mg,22%)。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.16－2.20(1H，m)，2.37－2.67(6H，m)，2.85－2.95(2H，m)，3.64－3.74(4H，m)，3.93－3.99(2H，m)，6.52(1H，s)，7.26－7.68(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.64(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 472(M＋H)。

以下化合物(實施例2－56及實施例2－57)為藉由與實施例2－55類似方法合成而得。

〔實施例2－56〕

7－(2－氧代－3－哌啶－1－基甲基吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.43－1.49(2H，m)，1.56－1.62(4H，m)，2.09－2.16(1H，m)，2.43－2.62(6H，m)，2.88－2.94(2H，m)，3.91－3.97(2H，m)，6.51(1H，s)，7.26－7.67(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06(1H，d，J＝2.3Hz)，8.66(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 470(M＋H)。

〔實施例2－57〕

7－〔3－(4－羥基哌啶－1－基甲基)－2－氧代吡咯烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：1.52－1.73(2H，m)，1.86－1.94(2H，m)，2.07－2.44(4H，m)，2.61(1H，dd，J＝10.0，14.0Hz)，2.74－2.95(4H，m)，365－3.74(1H，m)，3.92－3.98(2H，m)，6.51(1H，s)，7.55－7.68(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.9Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 486(M＋H)。

〔實施例2－58〕

7－((3R,4R)－3,4－二羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A(4R,5R)－5－羥基甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(1.0g,3.29mmol)之無水THF溶液10mL中，－78℃下加入溴化乙基鎂(1M THF溶液，8.2mL,8.22mmol)，直接攪拌30分鐘。於此加入(－)－2,3－異丙叉－D赤藻酮內酯(520mg,3.29mmol)之無水THF溶液10ml，－78℃下攪拌14小時。反應液的溫度恢復至室溫後加入溴化乙基鎂(8.2mL,8.2mmol)，室溫下攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，分離有機層後，水層以乙酸乙酯萃取。有機層與萃取液混合一起者再以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑得到(4R,5R)－5－羥基甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺(1.5g,99%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.47(s，3H)，1.68(s，3H)，3.06－3.10(m，1H)，3.77－3.88(m，2H)，4.64－4.68(m，1H)，4.76(d，J＝7.60Hz，1H)，6.51(s，1H)，7.54－7.70(m，4H)，7.82(d，J＝8.07Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.34(dd，J＝8.67Hz，2.34Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.71(s，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 485.88(M＋Na)。

步驟B(4R,5S)－5－溴甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺

步驟A所得之(4R,5R)－5－羥基甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺(1.5g,3.24mmol)溶解於無水二氯甲烷溶液(30mL)，該溶液中加入三苯基膦(2.21g,8.43mmol)與四溴化碳(2.80g,8.43mmol)，室溫下攪拌3小時。餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到(4R,5S)－5－溴甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺(3.0g)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.48(s，3H)，1.73(s，3H)，3.43－3.49(m，1H)，3.79(dd，J＝11.1Hz，2.57Hz，1H)，4.72－4.78(m，2H)，6.51(s，1H)，7.44－7.70(m，4H)，7.81(d，J＝7.70Hz，1H)，7.20(d，J＝2.39Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.51Hz，2.31Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.92(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 547.10&549.18(M＋Na)。

步驟C 7－((3aR,6aR)－2,2－二甲基－4－氧代四氫－〔1,3〕二氧代〔4,5－c〕吡咯－5－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所得之(4R,5S)－5－溴甲基－2,2－二甲基－〔1,3〕二氧雜戊環－4－羧酸〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕醯胺(3.0g,5.71mmol)溶解於無水DMF(50mL)，於此加入碳酸鉀(3.95g,28.6mmol)，室溫下攪拌2小時。餾去溶劑後，所得之殘渣中加入水與乙酸乙酯。分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取。有機層與萃取液混合一起後，以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝70：1~20：1)純化，得到7－((3aR,6aR)－2,2－二甲基－4－氧代四氫－〔1,3〕二氧代〔4,5－c〕吡咯－5－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(25%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.45(s，3H)，1.50(s，3H)，4.05－4.20(m，2H)，4.84－4.93(m，2H)，6.52(s，1H)，7.55－7.70(m，4H)，7.82(d，J＝7.19Hz，1H)，8.06(d，J＝2.29Hz，1H)，8.68(dd，J＝8.77Hz，2.20Hz，1H)，8.85(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 467.20(M＋Na)。

步驟D 7－((3R,4R)－3,4－二羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟C所得之7－((3aR,6aR)－2,2－二甲基－4－氧代四氫－〔1,3〕二氧代〔4,5－c〕吡咯－5－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(630mg,1.42mmol)溶解於THF(15ml)中，於此加入1當量鹽酸(8.1mL，8.1mmol)後緩緩加熱下攪拌4小時。反應液冷卻至0℃下，加入1當量氫氧化鈉水溶液至pH8為止。分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取。有機層與萃取液混合一起後，以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇)純化，得到7－((3R,4R)－3,4－二羥基－2－氧代吡咯烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(36.7mg,7%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：3.65(d，J＝10.64Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.58Hz，2.83Hz，1H)，4.33－4.36(m，2H)，5.22(d，J＝2.70Hz，1H)，5.67(d，J＝6.89Hz，1H)，6.48(s，1H)，7.62－7.80(m，4H)，7.87(d，J＝7.69Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.79Hz，2.27Hz，1H)，8.39(d，J＝1.85Hz，1H)，11.58(s，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 405.24(M＋Na)。

〔實施例2－59〕

7－(5－羥基甲基)－3－甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

文獻公知(Beck,Gerhard；DE3337181)之5－(羥基甲基)－3－甲基－2－氧代－1－咪唑烷羧酸苯基甲基酯(32mg,0.12mmol)之甲醇溶液(3mL)中加入10% Pd－C(5mg)，氫氣環境下攪拌2小時。反應液以矽藻土過濾後，濃縮濾液無純化下，藉由與實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.048mmol)、與實施例1－1步驟E類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.59(1H，brs)，2.93(3H，s)，3.55－3.58(1H，m)，3.63－3.67(1H，m)，3.81－3.87(2H，m)，4.5－4.6(1H，m)，6.52(1H，s)，7.29－7.61(3H，m)，7.64－7.67(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2Hz)，8.56(1H，dd，J＝2，8.5Hz)，8.71(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

〔實施例2－60〕

7－((R)－4－苯甲氧基甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

文獻公知(Murray,William V；Tetrahedron Letters,43(41),7389,(2002))之〔(1S)－1－甲醯基－2－(苯基甲氧基)乙基〕胺基甲酸1,1－二甲基乙基酯(410mg,1.48mmol)、實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(450mg,1.48mmol)、乙酸(3mL)。冰浴下加入氰三氫硼酸鈉(465mg,7.4mmol)，昇溫至室溫後攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：1)純化，得到黃色泡狀物質。該黃色泡狀物質(50mg,0.088mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)中加入TEA(0.5mL)，室溫下攪拌3小時。濃縮反應液後，藉由與實施例1－35步驟B類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(500MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.52－3.56(1H，m)，3.58－3.61(1H，m)，3.73－3.76(1H，m)，4.06－4.10(1H，m)，4.12－4.16(1H，m)，4.59(2H，s)，5.07(1H，s)，6.51(1H，s)，7.26－7.55(5H，m)，7.56－7.57(2H，m)，7.60－7.63(1H，m)，7.66－7.68(1H，m)，7.81－7.82(2H，m)，8.42(1H，brs)，8.72(1H，dd，J＝2.5，9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 494(M＋H)。

〔實施例2－61〕

7－((R)－4－羥基甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例2－61調製出7－((R)－4－羥基甲基－2－氧代咪唑烷－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－136類似反應合成出標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.40－3.51(2H，m)，3.71－3.78(2H，m)，4.00－4.04(1H，m)，4.98(1H，t，J＝5.37Hz)，6.43(1H，s)，7.24(1H，s)，7.62－7.64(2H，m)，7.68－7.72(1H，m)，7.75－7.79(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.33Hz)，8.12(1H，d，J＝2.44Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.44，8.79Hz)，11.48(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 404(M＋H)。

〔實施例2－62〕

7－(3－甲基－2－氧代四氫嘧啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－(3－溴化丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－49步驟B所得之7－(3－羥基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(500mg,1.38mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)中，加入三苯基膦(940mg,3.59mmol)與四溴化碳(1.19g,3.59mmol)，室溫下攪拌3小時。餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2~1：1)純化，得到7－(3－溴化丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(245mg,42%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：2.23(quintet，J＝6.50Hz，2H)，3.46－3.56(m，4H)，6.43(s，1H)，7.03(dd，J＝8.31Hz，2.56Hz，1H)，7.39－7.71(m，5H)，7.80(d，J＝7.11Hz，1H)，8.58(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 425.15&427.26(M＋H)。

步驟B 7－(3－甲基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之7－(3－溴化丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(245mg,0.576mmoL)中加入甲胺(40%甲醇溶液)，室溫下攪拌3小時。餾去反應溶劑後，所得之殘渣以胺矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到142mg的7－(3－甲基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(66%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.87(quintet，J＝6.48Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.77(t，J＝6.48Hz，2H)，3.34(t，J＝6.48Hz，2H)，6.42(s，1H)，7.01(dd，J＝8.43Hz，2.25Hz，1H)，7.37(d，J＝8.75Hz，1H)，7.47－7.66(m，4H)，7.79(d，J＝7.29Hz，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 376.03(M＋H)。

步驟C 7－(3－甲基－2－氧代四氫嘧啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所得之7－(3－甲基丙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(70mg,0.186mmol)之無水二氯甲烷溶液(2mL)中，0℃下加入光氣(294 μ L,0.559mmol)後攪拌10分鐘。其反應液中加入三乙胺(156 μ L，0.112mmol)，再攪拌30分鐘後加入水。分離有機層後，水層以二氯甲烷萃取。有機層與萃取層混合一起，以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1)純化，得到7－(3－甲基－2－氧代四氫嘧啶－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(10.2mg,14%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：2.17(quintet，J＝6.03Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.42(t，J＝6.05Hz，2H)，3.84(t，J＝5.75Hz，2H)，6.49(s，1H)，7.48－7.66(m，4H)，7.81(d，J＝7.22Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.87Hz，2.27Hz，1H)，8.09(d，J＝2.27Hz，1H)，8.64(brs，1H)

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 402.26(M＋H)。

〔實施例2－63〕

3－氧代－4－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕哌嗪－1－羧酸苯甲酯

使用實施例1－1步驟D所得之7－碘－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例1－1步驟E類似反應合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.65－3.72(4H，m)，4.37(2H，s)，5.21(2H，s)，6.52(1H，s)，7.34－7.41(6H，m)，7.52－7.81(6H，m)，8.18(1H，s)，9.75(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 522(M＋H)。

〔實施例2－64〕

7－(2－氧代哌嗪－1－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用實施例2－63所得之3－氧代－4－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕哌嗪－1－羧酸苯甲酯作為原料，藉由與實施例2－39類似方法合成出標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.32(4H，brs)，3.43(2H，s)，6.51(1H，s)，7.62－7.82(5H，m)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12(1H，s)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 388(M＋H)。

〔實施例2－65〕

7－〔(R)－5－((S)－1,2－二氫乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

使用(L)－(＋)－赤蘚糖作為原料，藉由與實施例1－39類似方法合成出標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.30－3.50(1H，m)，3.60－3.80(1H，m)，3.80－3.92(1H，m)，3.93－4.02(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.1Hz)，4.29(1H，dd，J＝6.8，9.4Hz)，4.60－4.70(1H，m)，6.45(1H，s)，7.47－7.63(5H，m)，7.74(1H，d，J＝7.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.44(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.66(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 435(M＋H)。

〔實施例2－66〕

7－〔(R)－5－((R)－1，2－二氫乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮、

使用實施例2－65所得之7－〔(R)－5－((S)－1,2－二氫乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮作為原料，藉由與實施例2－50類似反應合成出標題化合物。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，MeOH－d₄ )δ：3.71－3.77(m，3H)，4.15－4.20(m，1H)，4.31(t，J＝8.74Hz，1H)，4.88－4.94(m，1H)，6.62(s，1H)，7.60－7.88(m，5H)，8.27(d，J＝2.22Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.77Hz，2.34Hz，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI－)：m/z 433.43(M－H)。

〔實施例2－67〕

7－(5,5－雙羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－〔(5－羥基－2,2－二甲基－〔1,3〕二噁烷－5－基甲基)胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

依據文獻公知(例如EP227338)調製出6,6－二甲基－1,5,7－三噁螺〔2,5〕辛烷(292mg,2.03mmol)、與實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(154mg,0.506mmol)溶解於乙醇(4ml)，室溫下攪拌4小時，加熱迴流下攪拌18小時。室溫下加入溴化鋰(0.2mg,0.00253mmol)，直接攪拌3小時。濃縮反應液，於此加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1~20：1)純化，得到7－〔(5－羥基－2,2－二甲基－〔1.3〕二噁烷－5－基甲基)胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(163mg,72%)。

¹ H－NMR(Bruker，30oMHz，CDCl₃ )δ：l.47(s，6H)，3.27(s，2H)，3.74(d，J＝11.87Hz，2H)，3.92(d，J＝11.60Hz，2H)，6.45(s，1H)，7.08(dd，J＝8.55Hz，2.70Hz，1H)，7.40(d，J＝8.59Hz，1H)，7.50－7.67(m，4H)，7.80(d，J＝7.40Hz，1H)，8.86(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 471.23(M＋Na)。

步驟B 7－(8,8－二甲基－2－氧代－1,7,9－三噁－3－氮雜螺〔4.5〕癸－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之7－〔(5－羥基－2,2－二甲基－〔1,3〕二噁烷－5－基甲基)胺基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(163mg,0.366mmol)溶解於無水THF(3ml)，冰浴下加入四乙胺(306 μ L，2.19mmol)與光氣(115 μ L，1.10mmol)，室溫下攪拌26小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1)純化，得到7－(8,8－二甲基－2－氧代－1,7,9－三噁－3－氮雜螺〔4.5〕癸－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(22mg,13%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，CDCl₃ )δ：1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，3.87(d，J＝11.82Hz，2H)，4.09(d，J＝11.86Hz，2H)，4.18(s，2H)，6.52(s，1H)，7.55－7.68(m，4H)，7.81－7.84(m，1H)，7.99(d，J＝2.72Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.84Hz，2.53Hz，1H)，8.83(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 497.30(M＋Na)。

步驟C 7－(5,5－雙羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所得之7－(8,8－二甲基－2－氧代－1,7,9－三噁－3－氮雜螺〔4.5〕癸－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(22mg,0.0464mmol)溶解於無水THF(2mL)，於此加入1當量鹽酸(264 μ L，0.264mmol)，室溫下攪拌18小時。反應液中加入1當量氫氧化鈉水溶液，中和至pH8。餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1~10：1)純化，得到7－(5,5－雙羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(7.6mg,38%)。

¹ H－NMR(300MHz，MeHO－d₄ )δ(ppm)：3.71(2H，d，J＝12.1Hz)，3.80(2H，d，J＝12.1Hz)，4.11(2H，s)，6.61(1H，s)，7.58－7.87(5H，m)，8.28－8.34(2H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 435(M＋H)。

〔實施例2－68〕

7－〔3－(2－羥基乙基)－5－氧代噁唑烷－3－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 2－氯－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺

實施例1－1步驟C所得之7－胺－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(100mg,0.329mmol)溶解於苯中，加入氯乙酸氯化物(29 μ L，0.362mmol)與吡啶(80 μ L，0.986mmol)，室溫下攪拌4小時。反應液以1當量鹽酸洗淨，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以冷乙酸乙酯懸浮洗淨，過濾固體後，得到2－氯－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺(70mg,56%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：4.33(s，2H)，6.45(s，1H)，7.62－7.92(m，7H)，8.53(s，1H)，10.61(s，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 381.53(M＋H)。

步驟B 2－(2－羥基乙基胺基)－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺

步驟A所得之2－氯－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺(70mg,0.184mmol)之乙醇溶液(2mL)中加入乙醇胺(22 μ L，0.368mmol)與三乙胺(128 μ L)，70℃下攪拌18小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化，得到2－(2－羥基乙基胺基)－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺(19mg,26%)。

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，MeOH－d₄ )δ：2.89(t，J＝5.36Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.73(t，J＝5.14Hz，2H)，6.57(s，1H)，7.58－7.76(m，4H)，7.84(d，J＝7.87Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.56Hz，2.31Hz，1H)，8.59(d，J＝2.23Hz，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 406.56(M＋H)。

步驟C 7－〔3－(2－羥基乙基)－5－氧代咪唑烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟B所得之2－(2－羥基乙基胺基)－N－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕乙醯胺(19mg,0.0469mmol)之乙醇溶液(2ml)中加入37%福馬林水溶液(3.8 μ L,0.0469mmol)，加熱迴流下攪拌3小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝25：1)純化，得到7－〔3－(2－羥基乙基)－5－氧代咪唑烷－1－基〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(5.2mg,27%)。

¹ H－NMR(300MHz，MeOH－d₄ )δ(ppm)：2.89(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61(2H，s)，3.75(2H，t，J＝5.5Hz)，4.83(2H，s)，6.62(1H，s)，7.62－7.86(5H，m)，8.25(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.3Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 418(M＋H)。

以下所示化合物(實施例2－69~2－72)為藉由與實施例1－19類似反應所合成。

〔實施例2－69〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(3－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )：3.56－3.75(m，2H)，3.96(dd，J＝8.74，6.17Hz，1H)，4.22(t，J＝8.99Hz，1H)，4.71－4.79(m，1H)，5.23(t，J＝5.56Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.70－7.80(m，3H)，8.09(dd，J＝8.74，2.30Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.27(d，J＝2.35Hz，1H)，11.73(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI－)：m/z 403.28(M－H)。

〔實施例2－70〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－萘－1－基－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：3.58－3.76(m，2H)，3.98(dd，J＝8.38，5.96Hz，1H)，4.23(t，J＝8.96Hz，1H)，4.72－4.80(m，1H)，5.24(t，J＝4.99Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.53－7.65(m，4H)，7.76(d，J＝9.15Hz，2H)，7.89－7.93(m，1H)，8.01－8.12(m，13H)，8.29(d，J＝2.41Hz，1H)，11.66(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI－)：m/z 385.21(M－H)。

〔實施例2－71〕

3－呋喃－2－基－7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：3.58－3.72(m，2H)，3.95(dd，J＝8.84，6.60Hz，1H)，4.20(t，J＝8.72Hz，1H)，4.70－4.78(m，1H)，5.23(brs，1H)，6.66(dd，J＝3.42，1.43Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.34(d，J＝3.45Hz，1H)，7.77(d，J＝8.34Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.03(dd，J＝8.82，2.31Hz，1H)，8.24(s，1H)，11.55(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 349.48(M＋Na)。

〔實施例2－72〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－噻吩－2－基－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：3.57－3.73(m，2H)，3.95(dd，J＝9.13，6.33Hz，1H)，4.20(t，J＝9.16Hz，1H)，4.71－4.76(m，1H)，5.21(brs，1H)，6.88(s，1H)，7.16(dd，J＝4.98，3.79Hz，1H)，7.65(d，J＝5.01Hz，1H)，7.76(d，J＝8.78Hz，1H)，7.82(d，J＝3.51Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.87，2.65Hz，1H)，8.23(d，J＝2.66Hz，1H)，11.60(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 365.22(M＋Na)。

〔實施例2－73〕

7－((S)－5－二甲基胺基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

藉由與實施例2－22類似方法合成出標題化合物。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：2.36(6H，s)，2.69－2.76(2H，m)，4.00(1H，dd，J＝7.1，9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝8.8Hz)，4.78－4.84(1H，m)，6.53(1H，s)，7.54－7.68(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.78(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 432(M＋H)。

以下所示化合物實施例2－75、2－76為藉由與實施例1－19類似反應合成而得。

〔實施例2－75〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(4－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：3.57－3.75(m，2H)，3.96(dd，J＝8.41，5.95Hz，1H)，4.22(t，J＝8.95Hz，1H)，4.71－4.79(m，1H)，5.23(t，J＝5.74Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.78－7.86(m，3H)，8.01(d，J＝8.32Hz，2H)，8.10(dd，J＝8.78，2.66Hz，1H)，8.27(d，J＝2.30Hz，1H)，11.67(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 427.32(M＋Na)。

〔實施例2－76〕

7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(3－甲基噻吩－2－基)－2H－異喹啉－1－酮

¹ H－NMR(Bruker，300MHz，DMSO－d₆ )δ：2.31(s，3H)3.57－3.74(m，2H)，3.95(dd，J＝8.78，6.48Hz，1H)，4.20(t，J＝8.84Hz，1H)，4.71－4.78(m，1H)，5.22(t，J＝4.36Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.01(d，J＝5.09Hz，1H)，7.56(d，J＝5.44Hz，1H)，7.74(d，J＝8.82Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.79，2.79Hz，1H)，8.23(d，J＝2.21Hz，1H)，11.38(brs，1H)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 379.36(M＋Na)。

〔實施例2－77〕

7－(3－氧代嗎啉－4－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮步驟A 7－〔2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

實施例1－1步驟C所調製之7－胺基－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(150mg,0.493mmol)之甲醇溶液(30ml)中加入(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙醛(93.9 μ L，0.493mmol)與乙酸(169 μ L，2.96mmol)。該溶液冷卻至0℃，加入氰硼酸鈉(1M THF溶液，1.48m1，1.48mmol)，室溫下攪拌18小時。將反應液注入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合液中。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1)純化，7－〔2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(210mg,92%)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：0.09(6H，s)，0.92(9H，s)，3.36(2H，t，J＝5.15Hz)，3.88(2H，t，J＝516Hz)，6.44(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.54，2.66Hz)，7.40(1H，d，J＝8.57Hz)，7.52－7.67(4H，m)，7.80(1H，d，J＝6.87Hz)，8.58(1H，brs)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 463.39(M＋H)。

步驟B 7－(2－羥基乙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟A所得之7－〔2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺〕－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(204mg,0.441mmol)之THF溶液(4ml)中加入TBAF(1M THF溶液，882 μ L，0.882mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液注入乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之混合液中。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝40：1~10：1)純化，得到7－(2－羥基乙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(173mg,良好)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.44(2H，t，J＝5.00Hz)，3.91(2H，t，J＝5.02Hz)，6.44(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.55，2.59Hz)，7.39(1H，d，J＝8.61Hz)，7.51－7.66(4H，m)，7.79(1H，d，J＝7.30Hz)，8.64(1H，brs)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 371.30(M＋Na)。

步驟C溴化乙酸2－{(2－溴乙醯)－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基}乙基

步驟B所得之7－(2－羥基乙基胺基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(170mg,0.488mmol)之無水DMF溶液(3ml)中加入氫化鈉(60%於礦物油，39mg,0.976mmol)，溴化溴乙醯(213 μ L，2.44mmol)，室溫下攪拌15小時。加入飽和氯化銨水溶液後，反應液以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以分取HPLC純化得到溴化乙酸2－{(2－溴乙醯)－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基}乙基(24mg,8.3%)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.69(2H，s)，3.81(2H，s)，4.07(2H，t，J＝5.21Hz)，4.40(2H，t，J＝5.26Hz)，6.57(1H，s)，7.57－7.74(5H，m)，7.85(1H，d，J＝7.67Hz)，8.30(1H，s)，9.59(1H，brs)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 612.77及614.85(M＋Na)。

步驟D 7－(3－氧代嗎啉－4－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮

步驟C所得之溴化乙酸2－{(2－溴乙醯)－1－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕胺基}乙基(24mg,0.0407mmol)之甲醇溶液(2ml)中加入碳酸鉀(28mg,0.203mmol)，室溫下攪拌4小時。將反應液注入乙酸乙酯與水之混合溶液中後以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以分取薄層層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到7－(3－氧代嗎啉－4－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(4.5mg,25%)。

¹ H－NMR(300MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：3.88－3.92(2H，m)，4.07－4.10(2H，m)，4.39(2H，s)，6.53(1H，s)，7.54－7.71(4H，m)，7.81－7.87(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.25Hz)，8.83(1H，brs)。

Mass(Micromass，Quttromicro)(ESI＋)：m/z 411.05(M＋Na)。

〔實施例3－1〕

甲基胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯鹽酸鹽步驟A N－第三丁氧基羰基－N－甲基－胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯

實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(800mg,1.98mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)之溶液中於0℃下加入Boc－Sar－OH(449mg,2.37mmol)、N,N－二甲胺吡啶(73mg,0.59mmol)、WSCI(493mg,2.57mmol)，室溫下攪拌15小時。減壓下濃縮反應混合物所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化，得到N－第三丁氧基羰基－N－甲基－胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯(1.14g,100%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.38－1.48(9H，m)，2.91(3H，s)，3.46－3.54(1H，m)，3.93－4.06(3H，m)，4.22－4.51(2H，m)，4.88－5.02(1H，m)，6.53(1H，s)，7.50－7.74(5H，m)，7.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91－7.98(1H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 576(M＋H)。

步驟B乙胺乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯 鹽酸鹽

步驟A所得之N－第三丁氧基羰基－N－甲基－胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯(1.15g,2.0mmol)之二氯甲烷溶液(10ml)中，0℃下加入4N鹽酸－乙酸乙酯溶液(5ml,20mmol)，室溫下攪拌5小時。反應混合物中加入醚，完全析出粉末後過濾，以醚、己烷洗淨，減壓下乾燥，得到白色粉末的乙胺乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲酯鹽酸鹽(967mg,95%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.55－2.65(3H，m)，3.95－4.12(2H，m)，4.24－4.40(1H，m)，4.48－4.58(2H，m)，4.98－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.55－7.93(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，9.19(2H，brs)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 476(M＋H)。

〔實施例3－2〕

甲基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯鹽酸鹽

使用Boc－Gly－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.84－4.96(1H，m)，3.06－4.08(1H，m)，4.23－4.37(1H，m)，4.48－4.56(2H，m)，4.95－5.10(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.93(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)，8.35(3H，brs)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 462(M＋H)。

〔實施例3－3〕

(S)－2－胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Ala－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，4.0－4.10(1H，m)，4.10－4.24(1H，m)，4.28－4.38(1H，m)，4.38－4.69(2H，m)，4.97－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.93(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.46(3H，brs)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 476(M＋H)。

〔實施例3－4〕

(S)－吡咯烷－2－羧酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯鹽酸鹽

使用L－Boc－Pro－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.81－2.07(3H，m)，2.12－2.30(1H，m)，3.11－3.32(1H，m)，4.03－4.17(1H，m)，4.25－4.39(1H，m)，4.39－4.50(2H，m)，4.53－4.68(1H，m)，4.99－5.13(1H，m)，6.50(1H，s)，7.55－7.93(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，9.09(1H，brs)，10.06(1H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 502(M＋H)。

〔實施例3－5〕

(S)－2－胺基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Abu－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.75－1.00(3H，m)，1.73－1.90(1H，m)，3.95－4.12(1H，m)，4.35－4.49(1H，m)，4.39－4.50(1H，m)，4.58－4.70(1H，m)，5.00－5.11(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.92(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.52(3H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－6〕

(S)－2－胺基戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Nva－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.79(1H，t，J＝8.1Hz)，1.1－1.72(4H，m)，3.90－4.12(2H，m)，4.25－4.34(1H，m)，4.34－4.48(1H，m)，4.58－4.70(1H，m)，4.98－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.54－7.93(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，8.54(3H，brs)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 504(M＋H)。

〔實施例3－7〕

(S)－2－胺基－4－甲基－戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Leu－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.7－0.84(6H，m)，1.52－1.63(2H，m)，1.63－1.79(1H，m)，3.92－4.14(2H，m)4.28－4.46(2H，m)，4.60－4.69(1H，m)，5.00－5.13(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.93(5H，m)，8.11(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48(3H，brs)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 518(M＋H)。

〔實施例3－8〕

(2S,3S)－2－胺基－3－甲基戊酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－ILe－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.72－0.95(6H，m)，1.17－1.50(1H，m)，1.80－1.95(1H，m)，3.94－4.09(1H，m)，4.26－4.48(2H，m)，4.58－4.70(1H，m)，5.0－5.13(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.93(5H，m)，8.11(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(2H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 518(M＋H)。

〔實施例3－9〕

(S)－2－胺基－3－甲基－丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Val－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.96(6H，t，J＝7.4Hz)，1.20－1.30(1H，m)，3.92－4.08(2H，m)，4.26－4.52(2H，m)，4.60－4.70(1H，m)，4.99－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.55－7.96(5H，m)，8.10(1H，d，J＝2.5，8.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 504(M＋H)。

〔實施例3－10〕

(S)－2－胺基己酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Nle－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.86(1H，t，J＝8.1Hz)，1.55－1.80(6H，m)，3.90－4.12(2H，m)，4.24－4.36(1H，m)，4.33－4.49(1H，m)，4.58－4.70(1H，m)，4.98－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.54－7.93(5H，m)，8.11(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)，8.54(3H，brs)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 518(M＋H)。

〔實施例3－11〕

二甲基胺基乙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用N,N－二甲基－Gly－OH取代Boc－Sar－OH，藉由與實施例3－1步驟A類似方法進行縮合反應。反應混合物經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化後，二氯甲烷中於0℃下加入2等量之4N鹽酸－乙酸乙酯溶液，攪拌30分鐘。反應混合物中加入醚，完全析出過濾粉末，以醚、己烷洗淨，減壓下乾燥得到白色粉末之(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.84(6H，s)，4.0－4.10(1H，m)，4.15－4.38(2H，s)，4.44－4.60(2H，s)，5.0－5.12(1H，s)，6.50(1H，s)，7.57－7.94(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，10.52(1H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－12〕

3－胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用Boc－beta－Ala－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.73(2H，t，J＝8.1Hz)，2.91－3.10(2H，m)，3.95－4.08(1H，m)，4.22－4.48(3H，m)，4.85－5.10(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.93(5H，m)，7.97(3H，brs)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 476(M＋H)。

〔實施例3－13〕

(S)－2－胺基－3－苯基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－Phe－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.06－3.24(2H，m)，3.83－3.98(1H，m)，4.17－4.31(1H，m)，4.31－4.55(3H，m)，4.85－5.00(1H，m)，6.50(1H，s)，7.14－7.38(5H，m)，7.59－7.93(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，8.63(3H，s)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 552(M＋H)。

〔實施例3－14〕

4－胺基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用L－Boc－gamma－Abu－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.79－1.90(2H，m)，2.42－2.55(2H，m)，2.68－2.89(2H，m)，3.91－4.12(1H，m)，4.24－4.46(2H，m)，4.92－5.09(1H，m)，6.50(1H，s)，7.54－8.0(8H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－15〕

3－甲基胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用Boc－N－甲基－beta－Ala－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，2.82(2H，t，J＝8.1Hz)，2.98－3.18(3H，m)，3.95－4.13(1H，m)，4.23－4.48(3H，m)，4.95－5.12(1H，s)，6.50(1H，s)，7.56－7.95(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.94(2H，brs)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－16〕

3－二甲基胺基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

使用Boc－N,N－二甲基－beta－Ala－OH取代Boc－Sar－OH以外，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.68－2.78(3H，m)，2.81－2.98(1H，m)，3.20－3.35(2H，m)，3.95－4.08(1H，m)，4.22－4.43(3H，m)，4.92－5.09(1H，m)，6.50(1H，s)，7.57－7.95(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 504(M＋H)。

〔實施例3－17〕

3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸鈉步驟A3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸

實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(50mg,0.12mmol)溶解於啶(3ml)溶液中，加入琥珀酸酐(14mg,0.14mmol)，50℃下攪拌6小時。再加入琥珀酸酐(24mg,0.25mmol)，50℃下攪拌15小時。反應混合物中加入1N鹽酸，過濾所析出之粉末，以水洗淨。風乾後，減壓下乾燥得到白色粉末之3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸(46mg,74%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：2.63(4H，s)，4.03－4.24(2H，m)，4.37－4.46(2H，m)，4.84－5.00(1H，m)，6.59(1H，s)，7.42－7.74(4H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，10.08(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z505(M＋H)。

步驟B 3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸鈉

步驟A所得之3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸(44mg,0.09mmol)溶解於乙酸乙酯中，與1N－氫氧化鈉水溶液(79 μ L，0.08mmol)與水同時放入分液漏斗中，充分震盪後，冷凍乾燥水層後得到白色粉末之3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸鈉(24mg,58%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96－4.09(1H，m)，4.18－4.35(2H，m)，4.90－5.05(1H，m)，6.49(1H，s)，7.55－7.91(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 505(M＋H)。

〔實施例3－18〕

3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}安息香酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐以外，藉由與實施例1－13－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：4.26(1H，d，J＝7.9Hz)，4.43(1H，d，J＝4.0Hz)，5.0－5.12(1H，m)，6.49(1H，s)，7.15－7.40(4H，m)，7.60－7.93(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.29(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 553(M＋H)。

〔實施例3－19〕

2－胺基乙基琥珀醯胺酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯鹽酸鹽

實施例3－17步驟B所得之3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸、與N－(2－胺基乙基)－胺基甲酸第三丁酯以WSCI縮合，減壓下濃縮反應混合物所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)純化後，藉由實施例3－1步驟B類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.23－2.65(6Hm)，2.83(2H，t，J＝5.4Hz)，3.9－4.04(1H，m)，4.21－4.39(2H，m)，4.90－5.06(1H，m)，6.50(1H，s)，7.58－7.92(5H，m)，7.94(1H，brs)，8.03－8.20(2H，m)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 547(M＋H)。

〔實施例3－20〕

甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.55－2.65(3H，m)，3.95－4.12(2H，m)，4.24－4.40(1H，m)，4.48－4.58(2H，m)，4.98－5.12(1H，m)，6.50(1H，s)，7.55－7.93(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，9.19(2H，brs)，11.60(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 476(M＋H)。

〔實施例3－21〕

二甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁坐烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁性烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－11類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.84(6H，s)，4.0－4.10(1H，m)，4.15－4.38(2H，s)，4.44－4.60(2H，s)，5.0－5.12(1H，s)，6.50(1H，s)，7.57－7.94(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，10.52(1H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－22〕

(S)－2－胺基－3－甲基丁酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－9類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，2.14－2.21(1H，m)，3.93(1H，brs)，4.02(1H，dd，J＝6.3，9.1Hz)，4.35(1H，t，J＝9.3Hz)，4.48－4.61(2H，m)，5.03－5.12(1H，m)，6.51(1H，s)，7.63－7.90(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.70(1H，brs)，11.65(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 504(M＋H)。

〔實施例3－23〕

2－胺基－2－甲基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－三氟甲基苯基〕－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用Boc－alfa－二甲基－Gly－OH，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.42(3H，s)，1.46(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝6.1，8.6Hz)，4.35(1H，dd，J＝4.4，12.2Hz)，4.59(1H，dd，J＝2.6，12.2Hz)，5.02－5.11(1H，m)，6.51(1H，s)，7.63－7.89(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.71(2H，brs)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 490(M＋H)。

〔實施例3－24〕

2－甲基－2－(甲基胺基)丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用Boc－alfa－二甲基－Sar－OH，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.46(3H，s)，1.50(3H，s)，2.50(3H，brs)，4.12(1H，t，J＝6.1Hz)，4.35(1H，t，J＝9.0Hz)，4.47(1H，dd，J＝4.4，12.3Hz)，4.61(1H，d，J＝12.3Hz)，6.51(1H，s)，7.64－7.90(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，9.88(1H，brs)，11.66(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 504(M＋H)。

〔實施例3－25〕

1－胺基－環戊羧酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用Boc－alfa－環戊基－Sar－OH，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.50－2.17(8H，m)，4.09(1H，t，J＝5.6Hz)，4.36(1H，t，J＝9.3Hz)，4.45(1H，dd，J＝3.9，12.2Hz)，4.58(1H，d，J＝12.2Hz)，5.10(1H，brs)，6.51.(1H，s)，7.64－7.90(5H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)，8.81(2H，brs)，11.66(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 516(M＋H)。

〔實施例3－26〕

磷酸二苯甲基酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(150mg,0.37mmol)溶解於乙腈(5mL)之溶液中加入N,N－二異丙基乙胺(0.516mL,2.96mmoL)、四氯化碳(0.706ml,7.4mmol)、N,N－二甲基胺基吡啶(14mg,0.22mmol)、二苯甲磺酸酯(0.410ml,1.86mmol)，50℃下攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：5)純化，得到無色泡沫物質的磷酸二苯甲基酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(85mg,34%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.56－3.80(1H，m)，3.85－4.02(1H，m)，4.13－4.26(1H，m)，4.73－4.86(1H，m)，5.22－5.35(4H，m)，6.52(1H，s)，7.20－7.40(10H，m)，7.55－7.95(5H，m)，8.11(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)，11.62(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 665(M＋H)。

〔實施例4－1〕

3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙酸鈉

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96－4.09(1H，m)，4.18－4.35(2H，m)，4.90－5.05(1H，m)，6.49(1H，s)，7.55－7.91(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 505(M＋H)。

〔實施例4－2〕

2－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}安息香酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：4.26(1H，d，J＝7.9Hz)，4.43(1H，d，J＝4.0Hz)，5.0－5.12(1H，m)，6.49(1H，s)，7.15－7.40(4H，m)，7.60－7.93(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.29(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 553(M＋H)。

〔實施例4－3〕

3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丁酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐以外，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：1.66(2H，quint，J＝8.0Hz)，1.83(2H，t，J＝8.0Hz)，2.33(2H，t，J＝8.0Hz)，3.94－4.00(1H，m)，4.21－4.38(3H，m)，4.89－5.07(1H，m)，6.48(1H，s)，7.60－7.90(5H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 519(M＋H)。

〔實施例4－4〕

(Z)－3－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙烯酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐以外，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.96－4.05(1H，m)，4.25－4.49(3H，m)，4.98－5.10(1H，m)，6.15(1H，d，J＝12.0Hz)，6.49(1H，s)，6.75(1H，d，J＝12.0Hz)，7.60－8.11(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 503(M＋H)。

〔實施例4－5〕

2－(1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基乙氧基羰基}丙酸鈉

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例2－11步驟B所得之7－((S)－5－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。但，縮合時的反應溫度並非50℃，於吡啶溶劑中，迴流(115℃)下進行。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )6：1.60(6H，s)，2.05(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(2H，t，J＝6.8Hz)，4.21(2H，d，J＝7.7Hz)，4.83(1H，t，J＝7.6Hz)，6.50(1H，s)，7.59－7.92(5H，m)，8.14(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.29(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 533(M＋H)。

〔實施例4－6〕

2－(1－甲基－1－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基乙氧基羰基}安息香酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。但，縮合時的反應溫度並非50℃，於吡啶溶劑中，迴流(115℃)下進行。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.60(3H，s)，1.66(3H，s)，4.12－4.22(1H，m)，4.52－4.61(1H，m)，4.80－4.91(1H，m)，6.49(1H，s)，7.20－7.32(4H，m)，7.48－7.90(5H，m)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.45(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 581(M＋H)。

〔實施例4－7〕

(S)－2－胺基琥珀酸1－{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯

取代Boc－Sar－OH使用(L)－Z－Asp(OBzl)－OH，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，進行與實施例3－1類似方法縮合，藉由與實施例1－36類似方法使用10% Pd－C觸媒，氫氣環境下合成脫保護之標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.76－2.85(2H，m)，3.92－4.05(1H，m)，4.22－4.33(2H，m)，4.40－4.55(2H，m)，4.90－5.02(1H，m)，6.48(1H，s)，7.55－7.90(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 520(M＋H)。

〔實施例4－8〕

(S)－2－胺基－3－羥基丙酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯三氟乙酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用(L)－Boc－Ser(t－Bu)－OH，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，進行與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.37(1H，dd，J＝3.4，11.7Hz)，3.85(1H，dd，J＝4.4，11.7Hz)，4.03(1H，dd，J＝6.5，9.0Hz)，4.22(1H，brs)，4.32(1H，t，J＝9.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝5.4，12.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝2.9，12.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝2.9，12.2Hz)，5.00－5.09(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.3Hz)，7.70－7.81(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，8.45(2H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 492(M＋H)。

〔實施例4－9〕

(2S,3R)－2－胺基－3－羥基丁酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯三氟乙酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用(L)－Boc－Thr(t－Bu)－OH，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，進行與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.14－4.17(1H，m)，4.32(1H，t，J＝8.8Hz)，4.49(1H，dd，J＝5.4，12.2Hz)，4.54(1H，dd，J＝2.9，12.2Hz)，5.04(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70－7.81(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.34(2H，brs)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z506(M＋H)。

〔實施例4－10〕

(Z)－3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}丙烯酸鈉

取代琥珀酸酐使用酞酸酐，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－17類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.96－4.05(1H，m)，4.25－4.49(3H，m)，4.98－5.10(1H，m)，6.15(1H，d，J＝12.0Hz)，6.49(1H，s)，6.75(1H，d，J＝12.0Hz)，7.60-8.11(5H，m)，8.08(1H，dd，J=2.5，8.7Hz)，8.23(1H，d，J=2.5Hz)。

ESI(LC-MS正型)m/z 503(M+H)。

〔實施例4-11〕 4-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丁酸鈉

取代琥珀酸酐使用戊二酸酐，且取代實施例1-14步驟B所得之7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮使用實施例1-13步驟B所得之7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮，藉由與實施例3-17類似方法合成標題化合物。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：1.66(2H，quint，J=8.0Hz)，1.83(2H，t，J=8.0Hz)，2.33(2H，t，J=8.0Hz)，3.94-4.00(1H，m)，4.21-4.38(3H，m)，4.89-5.07(1H，m)，6.48(1H，s)，7.60-7.90(5H，m)，8.07(1H，dd，J=2.5，8.7Hz)，8.23(1H，d，J=2.5Hz)。

ESI(LC-MS正型)m/z 519(M+H)。

〔實施例4-12〕 4-(1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基乙氧基羰基})丁酸鈉

取代琥珀酸酐使用戊二酸酐，且取代實施例1-14步驟B所得之7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮使用實施例2-11步驟B所得之7-((S)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮，藉由與實施例3-17類似方法合成標題化合物。但，縮合時的反應溫度並非50℃，於吡啶溶劑中，迴流(115℃)下進行。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：1.60(6H，s)，1.55-1.70(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.19-2.31(2H，m)，4.08-4.35(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.49(1H，s)，7.59-7.91(5H，m)，8.12(1H，dd，J=8.8，2.6Hz)，8.30(1H，d，J=2.6Hz)。

ESI(LC-MS正型)m/z 457(M+H)。

〔實施例4－13〕

3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}－(S)－2－羥基丙酸鈉步驟A((R)－2,2－二甲基－5－氧代－〔1,3〕二噁烷－4－基)乙酸3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯

取代Boc－Sar－OH使用(R)－2,2－二甲基－5－氧代－1,3－二噁烷－4－乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似方法縮合後合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.52(3H，s)，1.58(3H，s)，2.78－3.05(2H，m)，4.02(1H，dd，J＝9.2，6.3Hz)，4.28(1H，t，J＝9.Hz)，4.34－4.58(2H，m)，4.66－4.75(1H，m)，4.91－5.02(1H，m)，6.52(1H，s)，7.52－7.84(5H，m)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，9.28(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 561(M＋H)。

步驟B 3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}－(S)－2－羥基丙酸鈉

步驟A所得之((R)－2,2－二甲基－5－氧代－〔1,3〕二噁烷－4－基)乙酸3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯(50mg,0.09mmol)之THF溶液(1ml)中0℃下加入水(1ml)、乙酸(0.102mL,1.8mmol)，迴流下攪拌5小時。反應混合物於減壓下濃縮，以分取用TLC(麥路克公司，1.13792：二氯甲烷：甲醇＝5：1)純化，得到白色固體之3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}－(S)－2－羥基丙酸(28mg,60%)。將此藉由實施例3－17步驟B類似方法合成作為鈉鹽之標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.21(1H，dd，J＝14.7，9.4Hz)，2.68(1H，dd，J＝14.7，4.1Hz)，3.79(1H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.99－4.05(1H，m)，4.23－4.34(3H，m)，4.92－5.02(1H，m)，6.49(1H，s)，7.59－7.90，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 521(M＋H)。

〔實施例4－14〕

3－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基}乙酸鈉

取代Boc－Sar－OH使用單－第三丁基丙二酸酯，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法縮合、脫保護，藉由與實施例3－17步驟B類似方法合成標題化合物之鈉鹽。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.50(2H，s)，3.91－4.43(3H，m)，4.88－5.05(1H，m)，6.49(1H，s)，7.60－7.89(5H，m)，8.03－8.09(1H，m)，8.23(1H，t，J=3.0Hz)。

ESI(LC-MS正型)m/z 491(M+H)。

〔實施例4-15〕 (R)-2,3-二徑基丙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯

取代Boc-Sar-OH使用(R)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷基-4-羧酸，且取代實施例1-14步驟B所得之7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮使用實施例1-13步驟B所得之7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮，藉由與實施例3-1步驟A類似方法縮合，藉由與實施例4-13步驟B類似方法脫保護合成標題化合物。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：3.51-3.60(2H，m)，3.92-4.13(2H，m)，4.23-4.47(3H，m)，4.95-5.04(1H，m)，6.49(1H，s)，7.59-7.93(5H，m)，8.08(1H，dd，J=8.7，2.5Hz)，8.22(1H，d，J=2.5Hz)，11.64(1H，s)。

ESI(LC-MS正型)m/z 493(M+H)。

〔實施例4－16〕

3－羥基－2－羥基甲基－2－甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A 3－苯甲基氧基－2－苯甲氧基甲基－2－甲基丙酸苯甲酯

氫化鈉(55%：488mg,11.2mmol)之DMF溶液(5ml)中於0℃下加入2,2－雙(羥基甲基)丙酸(500mg,3.73mmol)，室溫下攪拌15分鐘。冰浴下加入1當量鹽酸後以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝20：1，其次為9：1)純化，得到無色油狀物質之3－苯甲氧基－2－苯甲氧基甲基－2－甲基丙酸苯甲酯(518mg,收率34%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.27(3H，s)，3.65(4H，s)，4.49(4H，s)，5.15(2H，s)，7.19－7.40(15H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 405(M＋H)。

步驟B 3－羥基－2－羥基甲基－2－甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯步驟A所得之3－苯甲基氧基－2－苯甲氧基甲基－2－甲基丙酸苯甲酯(350mg,0.87mmol)之THF溶液(2.6mL)中加入1當量氫氧化鈉水溶液(2.6mL)，回流下攪拌3小時。加入水與乙酸乙酯，取出水層，該水層中加入1當量鹽酸使其成酸性，再以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣無需純化下，得到粗純化的無色油狀物質之3－苯甲基氧基－2－苯甲氧基甲基－2－甲基丙酸(95mg)。取代Boc－Sar－OH使用所得之3－苯甲基氧基－2－苯甲氧基甲基－2－甲基丙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法縮合，藉由與實施例1－36類似方法，使用10% Pd－C觸媒，氫氣環境下，脫保護合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：0.98(3H，s)，3.30－3.49(3H，m)，3.92－4.03(1H，m)，4.21－4.37((3H，m)，4.60－4.77(2H，m)，4.92－5.04(1H，m)，6.48(1H，s)，7.57－7.91(5H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，11.62(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 521(M＋H)。

〔實施例4－17〕

3－羥基－2,2－雙羥基甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A 3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙－1－醇

季戊四醇(500mg,3.67mmol)之DMF溶液20ml中，加入氫化鈉(440mg,11.01mmol)、苯甲溴化物(1.3mL，11.01mmol)，室溫下攪拌14小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)純化得到無色油狀物質之3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙－1－醇(560mg,38%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.57(6H，s)，3.78(2H，s)，4.49(6H，s)，7.28－7.37(15H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 407(M＋H)。

步驟B 3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙酸

上述步驟A所得之3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙－1－醇(200mg,0.492mmol)之丙酮溶液5mL中，冰浴下加入Jones試藥(0.984mmol)，室溫下攪拌1小時。於此中加入水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑，得到無色固體之3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙酸(206mg,100%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.73(6H，s)，4.51(6H，s)，7.27－7.33(15H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 421(M＋H)。

步驟C 3－羥基－2,2－雙羥基甲基丙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代Boc－Sar－OH使用步驟B所得之3－苯甲氧基－2,2－雙(苯甲氧基甲基)丙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法縮合，藉由與實施例1－36類似方法，使用10% Pd－C觸媒，氫氣環境下，脫保護合成標題化合物。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：3.70(3H，s)，3.71(3H，s)，4.13(1H，dd，J＝5.6，9.1Hz)，4.35(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44(2H，d，J＝3.3Hz)，5.02－5.08(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66－7.77(3H，m)，7.85(1H，d，J＝6.9Hz)，8.26－8.31(2H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 537(M＋H)。

〔實施例4－18〕

(2－胺基乙醯基)甲基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用Boc－Gly－Sar－OH，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(270MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.88(1H，s)，3.00(2H，s)，3.80－4.04(3H，m)，4.24－4.34(3H，m)，4.41－4.45(2H，m)，4.9－5.1(1H，m)，6.51(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.42Hz)，7.69－7.82(3H，m)，7.86－7.89(1H，m)，8.07－8.14(3H，m)，8.22－8.23(1H，m)，11.64(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 533(M＋H)。

〔實施例4－19〕

2－胺基乙醯基胺基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用Boc－Gly－Gly－OH，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )6(ppm)：3.60－3.64(2H，m)，3.98－4.06(3H，m)，4.27－4.32(1H，m)，4.38－4.46(2H，m)，4.98－5.04(1H，m)，6.50(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.32Hz)，7.7－7.8(3H，m)，7.88(1H，d，J＝6.84Hz)，8.07－8.1(3H，m)，8.23(1H，d，J＝2.44Hz)，8.85(1H，t，J＝5.86Hz)，11.6(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 519(M＋H)。

〔實施例4－20〕

(S)－2－〔(S)－2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙醯基胺基〕－戊二酸5－{(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基}酯

取代Boc－Sar－OH使用Boc－Trp－Glu(OH)－OtBu，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(400MHz，DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.80－1.95(1H，m)，2.05－2.15(1H，m)，2.45－2.47，2.98－3.04(1H，m)，3.17－3.23，3.39－3.51，3.97－4.00(2H，m)，4.27－4.40(4H，m)，4.9－5.0(1H，m)，6.49(1H，s)，6.99－7.03(1H，m)，7.08－7.11(1H，m)，7.23(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.30Hz)，7.63(1H，d，J＝7.81Hz)，7.69－7.80(4H，m)，7.88(1H，d，J＝7.81Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.44，8.79Hz)，8.23(1H，d，J＝2.44Hz)，8.77(brs)，10.99(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 742(M＋H)。

〔實施例4－21〕

〔2－(2－羥基乙氧基)乙基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代DL－3－胺－1,2－丙二醇使用2－(2－胺基乙氧基)乙醇，藉由與實施例4－23類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.32(2H，dd，J＝5.1，10.0Hz)，3.44－3.51(4H，m)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，4.02(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.21(1H，t，J＝9.1Hz)，4.32(1H，dd，J＝4.6，12.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝3.7，12.2Hz)，4.84－4.93(1H，m)，6.11(1H，t，J＝5.3Hz)，6.49(1H，s)，7.52－7.67(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，9.83(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 536(M＋H)。

〔實施例4－22〕

(2,3－二羥基丙基)胺基甲酸(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例4－23類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：2.75－3.40(5H，m)，3.40－3.61(1H，m)，3.82－4.33(3H，m)，4.45－4.60(1H，m)，4.65－4.75(1H，m)，4.83－5.02(1H，m)，6.48(1H，s)，7.23(1H，t，J＝5.7Hz)，7.55－7.91(5H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 522(M＋H)。

〔實施例4－23〕

(2,3－二羥基丙基)胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(40mg,0.10mmol)之吡啶溶液(1mL)中加入氯甲酸4－硝苯基(100mg,0.5mmol)，室溫下攪拌17小時。反應混合物中加入DL－3－胺基－1,2－丙二醇(180mg,1.98mmol)，室溫下攪拌5小時。冰浴下加入1當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑後所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化，得到無色油狀物質之(2,3－二羥基丙基)胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(23mg,收率45%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：2.75－3.40(5H，m)，3.40－3.61(1H，m)，3.82－4.33(3H，m)，4.45－4.60(1H，m)，4.65－4.75(1H，m)，4.83－5.02(1H，m)，6.48(1H，s)，7.23(1H，t，J＝5.7Hz)，7.55－7.91(5H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，11.63(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 522(M＋H)。

〔實施例4－24〕

(2－羥基－1－羥基甲基乙基)胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代DL－3－胺基－1,2－丙二醇使用2－胺基丙－1,3－二醇，藉由與實施例4－23類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.28－3.45(2H，m)，3.90－4.01(1H，m)，4.15－4.36(4H，m)，4.52－4.65(1H，m)，6.49(1H，s)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60－7.91(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz)，11.62(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 522(M＋H)。

〔實施例4－25〕

〔(2R,3S)－2,3,4－三羥基丁基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代DL－3－胺基－1,2－丙二醇使用(2S,3R)－4－胺基丁－1,2,3－三醇，藉由與實施例4－23類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：3.08－3.35(2H，m)，3.46－3.72(4H，m)，4.03－4.13(1H，m)，4.25－4.48(3H，m)，4.92－5.05(1H，m)，6.60(1H，s)，7.55－7.88(5H，m)，8.26(2H，dd，J＝4.5，2.4Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 522(M＋H)。

〔實施例4－26〕

〔(2S,3R,4R,5R)－2,3,4,5,6－五羥基己基〕胺基甲酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代DL－3－胺基－1,2－丙二醇使用D－薑黃素，藉由與實施例4－23類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：3.05－3.41(2H，m)，3.53－3.86(6H，m)，4.00－4.13(1H，m)，4.24－4.48(3H，m)，4.92－5.06(1H，m)，6.61(1H，s)，7.55－7.89(5H，m)，8.27(2H，d，J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 612(M＋H)。

〔實施例4－27〕

{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基胺基}乙酸 乙酯

實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.050mmol)之二氯甲烷溶液中，加入異氰酸根合乙酸乙酯(6.6 μ L，0.059mmol)、三乙胺(10.3 μ L，0.074mmol)，室溫下攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到無色油狀物質的{(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲氧基羰基胺基}乙酸 乙酯(24mg,92%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.27(3H，t，J＝7.8Hz)，3.93(1H，dd，J＝1.8，5.7Hz)，3.99(1H，d，J＝5.3Hz)，4.04－4.28(4H，m)，4.36(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.50(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，4.87－4.96(1H，m)，6.49(1H，s)，7.52－7.68(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，9.49(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 534(M＋H)。

〔實施例4－28〕

碳酸 乙酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(20mg,0.050mmol)之二氯甲烷溶液中，加入氯甲酸乙酯(5.7 μ L，0.059mmol)、三乙胺(10.3 μ L，0.074mmol)，室溫下攪拌18小時。加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到無色油狀物質的碳酸 乙酯(R)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(4mg,17%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.06(1H，dd，J＝6.5，9.3Hz)，4.23(2H，dd，J＝7.3，14.3Hz)，4.40(1H，dd，J＝4.8，12.0Hz)，4.47(2H，dd，J＝4.3，12.0Hz)，4.93－4.99(1H，m)，6.53(1H，s)，7.55－7.68(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.2Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.67(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 477(M＋H)。

〔實施例4－29〕

煙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯 鹽酸鹽

取代Boc－Sar－OH使用煙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：4.18(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.37－4.43(1H，m)，4.62(1H，dd，J＝4.8，12.5Hz)，4.69(1H，dd，J＝2.9，12.2Hz)，5.13－5.21(1H，m)，6.50(1H，s)，7.64－7.82(5H，m)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，s)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.85(1H，d，J＝5.0Hz)，9.09(1H，s)，11.63(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 510(M＋H)。

〔實施例4－30〕

乙酸基乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用乙酸基乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：2.09(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝6.4，9.4Hz)，4.27(1H，t，J＝9.2Hz)，4.45(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，4.64(2H，s)，4.93－5.02(1H，m)，6.51(1H，s)，7.55－7.69(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，9.48(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 505(M＋H)。

〔實施例4－31〕

(2－甲氧基乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用(2－甲氧基乙氧基)乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.32(3H，s)，3.51(2H，t，J＝4.3Hz)，3.68(2H，t，J＝4.3Hz)，4.00(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.20(2H，s)，4.27(1H，t，J＝9.2Hz)，4.38(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝4.0，12.2Hz)，4.91－4.99(1H，m)，6.50(1H，s)，7.52－7.69(4H，m)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.72(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 521(M＋H)。

〔實施例4－32〕

〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.35(3H，s)，3.51－3.55(2H，m)，3.59－3.66(4H，m)，3.70－3.74(2H，m)，4.00(1H，dd，J＝6.3，9.3Hz)，4.22(2H，d，J＝0.5Hz)，4.28(1H，t，J＝9.2Hz)，4.42(1H，dd，J＝5.1，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝2.8，12.2Hz)，4.93－4.99(1H，m)，6.52(1H，s)，7.56－7.70(4H，m)，7.80(1H，d，J＝6.9Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.33(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 565(M＋H)。

〔實施例4－33〕

〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。但，〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸為取代五乙二醇單苯甲醚使用五乙二醇單甲醚，以與實施例4－39步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.36(3H，s)，3.52－3.75(20H，m)，4.01(1H，dd，J＝6.2，9.4Hz)，4.22(2H，s)，4.29(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(1H，dd，J＝5.1，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝3.9，12.2Hz)，4.96－5.01(1H，m)，6.53(1H，s)，7.56－7.71(1H，m)，7.81(1H，d，J＝6.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.16(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 697(M＋H)。

〔實施例4－34〕

{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。但，{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸為取代五乙二醇單苯甲醚使用三乙二醇單甲醚，以與實施例4－39步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.35(3H，s)，3.51－3.75(12H，m)，4.01(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，4.17－4.32(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝5.1，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，4.93－5.02(1H，m)，6.52(1H，s)，7.56－7.70(4H，m)，7.81(1H，d，J＝6.8Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.19(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 608(M＋H)。

〔實施例4－35〕

(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁坐烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。但，(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸為取代五乙二醇單苯甲醚使用四乙二醇單甲醚，以與實施例4－39步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.36(3H，s)，3.52－3.75(16H，m)，4.02(1H，dd，J＝6.4，9.4Hz)，4.17－4.33(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝5.1，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝4.0，12.2Hz)，4.94－5.03(1H，m)，6.53(1H，s)，7.56－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.09(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 653(M＋H)。

〔實施例4－36〕

{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1步驟A類似之縮合方法合成標題化合物。但，{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸為取代五乙二醇單苯甲醚使用六乙二醇單甲醚，以與實施例4－39步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.36(3H，s)，3.52－3.75(24H，m)，4.02(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.17－4.33(3H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝4.0，12.2Hz)，4.94－5.00(1H，m)，6.53(1H，s)，7.55－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，8.74(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 741(M＋H)。

〔實施例4－37〕

〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代五乙二醇單苯甲醚使用二乙二醇單甲醚，以與實施例4－39類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.56－3.76(8H，m)，4.05(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，4.22(2H，s)，4.29(1H，t，J＝9.2Hz)，4.43(1H，dd，J＝4.9，12.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，4.94－5.03(1H，m)，6.53(1H，s)，7.55－7.71(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.1Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.95(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 551(M＋H)。

〔實施例4－38〕

{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代五乙二醇單苯甲醚使用三乙二醇單甲醚，以與實施例4－39類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.56－3.77(12H，m)，4.04(1H，dd，J＝6.2，9.3HZ)，4.17－4.35(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝5.0，12.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝3.9，12.2Hz)，4.94－5.03(1H，m)，6.53(1H，s)，7.55－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，8.92(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 595(M＋H)。

〔實施例4－39〕

〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A〔2－(2－{2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸

五乙二醇單苯甲醚(328mg,1.0mmol)中，加入金屬鈉(115mg,5.0mmol)，90℃下攪拌3小時。於此加入氯乙酸(47mg,0.5mmol)，90℃下攪拌16小時。於此加入水，以乙酸乙酯洗淨後，水層以1當量鹽酸調整成酸性，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到茶褐色油狀物質之粗純化〔2－(2－{2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(390mg)。

步驟B〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代Boc－Sar－OH使用步驟A所得之粗純化〔2－(2－{2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似方法進行縮合，與實施例1－36類似方法使用10% Pd－C觸媒，於氫氣環境下，經脫保護合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.55－3.75(20H，m)，4.02(1H，dd，J＝6.2，9.2Hz)，4.22－4.33(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝5.0，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝3.7，12.2Hz)，.4.94－5.03(1H，m)，6.52(1H，s)，7.56－7.70(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，9.40(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 683(M＋H)。

〔實施例4－40〕

{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代五乙二醇單苯甲醚使用六乙二醇單甲醚，以與實施例4－39類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.56－3.75(24H，m)，4.02(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.15－4.37(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝5.0，12.2Hz)，4.51(1H，dd，3.8，12.2Hz)，4.92－5.02(1H，m)，6.53(1H，s)，7.56－7.70(4H，m)，7.81(1H，d，J＝6.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，9.30(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 727(M＋H)。

〔實施例4－41〕

碳酸2－〔2－(2－甲氧基－1－甲基乙氧基)－1－甲基乙氧基〕－1－甲基乙基酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1，2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用2－〔2－(2－甲氧基－1－甲基乙氧基)－1－甲基乙氧基〕－1－甲基乙基酯，以與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：1.12(6H，d，J＝5.1Hz)，1.26－1.31(3H，m)，3.27－3.63(9H，m)，3.35(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝6.6，9.2Hz)，4.26(1H，t，J＝9.0Hz)，4.39－4.50(2H，m)，4.86－4.98(1H，m)，6.51(1H，s)，7.55－7.70(4H，m)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，9.23(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 637(M＋H)。

〔實施例4－42〕

碳酸2－(2－羥基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用二乙二醇單苯甲醚，以與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.59(4H，dd，J＝3.8，8.6Hz)，3.71(4H，dd，3.3，5.4Hz)，4.07(1H，dd，6.4，9.0Hz)，4.23－4.34(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，4.51(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz)，4.92－5.01(1H，m)，6.52(1H，s)，7.52－7.69(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 537(M＋H)。

〔實施例4－43〕

碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用三乙二醇單苯甲醚，以與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

.¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.57－3.73(12H，m)，4.08(1H，dd，J＝6.6，9.2Hz)，4.24－4.34(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.49(1H，dd，J＝4.2，11.9Hz)，4.93－5.02(1H，m)，6.52(1H，s)，7.55－7.69(4H，m)，7.79(1H，d，J＝7.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.3，11.0Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 581(M＋H)。

〔實施例4－44〕

碳酸2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用四乙二醇單苯甲醚，以與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.57－3.79(16H，m)，4.07(1H，dd，J＝6.8，9.2Hz)，4.25－4.34(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.9，11.9Hz)，4.49(1H，dd，J＝4.3，11.9Hz)，4.92－5.02(1H，m)，6.52(1H，s)，7.55－7.70(4H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 625(M＋H)。

〔實施例4－45〕

碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮(30mg,0.074mmol)之吡啶溶液1mL中加入氯甲酸4－硝苯基，室溫下攪拌6小時。反應混合物中加入六乙二醇單苯甲醚(138mg,0.370mmol)，60℃下攪拌14小時。於此加入1當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑後所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到無色油狀物質之碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯(22mg,收率37%)。將此與實施例1－36類似方法使用10% Pd－C觸媒，於氫氣環境下，經脫保護合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.57－3.74(24H，m)，4.07(1H，dd，J＝6.4，9.2Hz)，4.25－4.34(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.49(1H，dd，J＝4.3，11.9Hz)，4.93－5.01(1H，m)，6.53(1H，s)，7.56－7.68(4H，m)，7.81(1H，d，J＝7.4Hz)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.5，9.8Hz)，9.14(1H，brs)

ESI(LC－MS正型)m/z 713(M＋H)。

〔實施例4－46〕

碳酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯1,4,7,10－四氧雜環十二碳－2－基甲酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用1,4,7,10－四氧雜環十二碳－2－基甲醇，以與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.55－3.92(16H，m)，4.05(1H，dd，J＝6.4，8.2Hz)，4.13－4.31(2H，m)，4.38－4.52(2H，m)，4.92－5.01(1H，m)，6.52(1H，s)，7.55－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，8.86(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 637(M＋H)。

〔實施例4－47〕

碳酸2－(2－羥基－1－羥基甲基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A第三丁基二甲基－〔2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙氧基〕矽烷

順－1,3－O－苯伸甲基甘油(300mg,1.66mmol)之DMF溶液5ml中，加入氫化鈉(133mg,3.32mmol)，室溫下攪拌2小時。於此加入(2－溴乙氧基)－第三丁基二甲基矽烷(534 μ L，3.32mmol)，室溫下攪拌2小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去，得到無色油狀物質之第三丁基二甲基－〔2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙氧基〕矽烷之粗產物(343mg)。

步驟B 2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙醇

步驟A所得之粗製第三丁基二甲基－〔2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙氧基〕矽烷(343mg,1.01mmol)之THF溶液5mL中，加入TBAF的1M－THF溶液(1mL，1.00mmol)，室溫下攪拌16小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)純化，得到無色油狀物質之2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙醇(39mg，收率17%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.33(1H，t，J＝1.5Hz)，3.67(2H，J＝4.0Hz)，3.78(2H，t，J＝4.0Hz)，4.06(2H，dd，J＝1.5，12.7Hz)，4.35(2H，dd，J＝1.5，12.7Hz)，5.57(1H，s)，7.34－7.37(3H，m)，7.48－7.52(2H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 225(M＋H)。

步驟C碳酸2－(2－羥基－1－羥基甲基乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代六乙二醇單苯甲醚使用步驟B所得之2－(2－苯基－〔1,3〕二噁烷－5－基氧基)乙醇，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.49(1H，dt，J＝9.6，4.8Hz)，3.61－3.84(6H，m)，4.06－4.34(4H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.6，11.9Hz)，4.51(1H，dd，J＝4.3，11.9Hz)，4.92－5.01(1H，m)，6.52(1H，s)，7.52－7.69(4H，m)，7.79(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，9.19(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 567(M＋H)。

〔實施例4－48〕

碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A十乙二醇單苯甲醚

於十乙二醇(200mg,0.436mmol)之THF溶液5mL中，室溫下加入氫化鈉(35mg,0.872mmol)、苯甲溴(52 μ L,0.436mmol)後攪拌16小時。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑，得到無色油狀物質的粗製十乙二醇單苯甲醚(168mg)。

步驟B碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代六乙二醇單苯甲醚使用十乙二醇單苯甲醚，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.45－3.47(40H，m)，4.07(1H，t，J＝9.3Hz)，4.28－4.33(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.6，12.0Hz)，4.47(1H，dd，J＝4.4，12.0Hz)，4.92－5.00(1H，m)，6.55(1H，s)，7.55－7.70(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 889(M＋H)。

〔實施例4－49〕

碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用十乙二醇單甲醚，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.37(3H，s)3.48－3.74(40H，m)，4.06(1H，dd，J＝6.6，9.2Hz)，4.24－4.34(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.5，12，0Hz)，4.48(1H，dd，J＝4.3，12.0Hz)，4.92－5.01(1H，m)，6.53(1H，s)，7.54－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 903(M＋H)。

〔實施例4－50〕

碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯}(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A 2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基甲基〕乙醇

二乙二醇單苯甲醚(500mg,2.55mmol)之THF溶液10ml中，－78℃下加入正丁鋰THF溶液(1.6當量，1.59ml，2.55mmol)，攪拌15分鐘後，加入DL－環氧氯丙烷(0.1mL,1.28mmol)。室溫回流下各攪拌1小時後，欲結束反應，減壓餾去THF溶劑，無溶劑，100℃下攪拌。於此加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑所得之殘渣以分離液體層析法(水：乙腈＝1：1，0.05% TFA)純化，得到無色油狀物質之2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯(129mg,收率23%)。

步驟B碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯}(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代六乙二醇單苯甲醚使用步驟A所得之2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.33－3.60(20H，m)，3.90－4.01(1H，m)，4.18－4.63(5H，m)，4.81－4.93(1H，m)，6.48(1H，s)，7.57－7.90(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，11.61(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 699(M＋H)。

〔實施例4－51〕

碳酸2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙氧基甲基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯別名：碳酸1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－3－{1,3－雙〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕丙－2－基氧基}丙－2－基酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

步驟A 1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－3－{1,3－雙〔2－(2苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕丙－2－基氧基}丙－2－基酯

得到作為實施例4－50步驟A之副產物之無色油狀物質的標題化合物(52mg,9%)。

步驟B碳酸1－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕－3－{1,3－雙〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕丙－2－基氧基}丙－2－基酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯取代六乙二醇單苯甲醚使用步驟A所得之化合物，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.32－3.73(35H，m)，3.90－4.00(1H，m)，4.12－4.65(4H，m)，4.77－4.87(1H，m)，4.94－5.12(1H，m)，6.47(1H，s)，7.58－7.89(5H，m)，8.00－8.10(1H，m)，8.18－8.25(1H，m)。

ESI(LC－MS正型)m/z 861(M＋H)。

〔實施例4－52〕

碳酸2－(2－羥基乙氧基)－1－(2－羥基乙氧基)－1－(2－羥基乙氧基甲基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基甲基〕乙醇使用2－(2－苯甲氧基乙氧基)－1－(2－苯甲氧基乙氧基)乙醇，由與實施例4－50類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.30－3.64(12H，m)，3.92－4.01(1H，m)，4.22－4.68(5H，m)，4.81－4.92(1H，m)，4.95－5.06(1H，m)，6.48(1H，s)，7.58－7.90(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，11.62(1H，s)。

ESI(LC－MS正型)m/z 611(M＋H)。

〔實施例4－53〕

碳酸2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}－1－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基甲基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代2－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基〕－1－〔2－(2－苯甲基氧基乙氧基)乙氧基甲基〕乙醇使用2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}－1－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基甲基}乙醇，由與實施例4－50類似方法合成標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.30－3.59(28H，m)，3.90－4.02(1H，m)，4.18－4.71(5H，m)，4.81－4.92(1H，m)，4.95－5.06(1H，m)，6.47(1H，s)，7.58－7.89(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 787(M＋H)。

〔實施例4－54〕

碳酸2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用七乙二醇單苯甲醚，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。但七乙二醇單苯甲醚為取代十乙二醇使用七乙二醇，由與實施例4－48步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.57－3.73(28H，m)，4.04－4.12(1H，m)，4.25－4.34(1H，m)，4.38－4.51(2H，m)，4.93－5.01(1H，m)，7.57－7.69(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.1Hz)，7.95(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 757(M＋H)。

〔實施例4－55〕

碳酸2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用八乙二醇單苯甲醚，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。但八乙二醇單苯甲醚為取代十乙二醇使用八乙二醇，由與實施例4－48步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.58－3.81(32H，m)，4.07(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.25－4.34(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.6，11.9Hz)，4.49(1H，dd，J＝4.4，11.9Hz)，4.94－5.02(1H，m)，6.57(1H，s)，7.56－7.72(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)。

ESI(LC－MS正型)m/z 801(M＋H)。

〔實施例4－56〕

碳酸2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代六乙二醇單苯甲醚使用九乙二醇單苯甲醚，由與實施例4－45類似方法合成標題化合物。但九乙二醇單苯甲醚為取代十乙二醇使用九乙二醇，由與實施例4－48步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.59－3.72(36H，m)，4.07(1H，dd，J＝6.4，8.9Hz)，4.25－4.34(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.6，12.0Hz)，4.48(1H，dd，J＝38，12.0Hz)，4.94－5.02(1H，m)，6.55(1H，s)，7.55－7.71(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，8.89(1H，brs)。

ESI(LC－MS正型)m/z 845(M＋H)。

〔實施例4－57〕

(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基－乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)－2－氧代－3－〔1－氧代－3－(2－三氟甲基苯基)－1,2－二氫異喹啉－7－基〕噁唑烷－5－基甲基酯

取代Boc－Sar－OH使用(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基－乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸，且取代實施例1－14步驟B所得之7－((R)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮使用實施例1－13步驟B所得之7－((S)－5－羥基甲基－2－氧代噁唑烷－3－基)－3－(2－三氟甲基苯基)－2H－異喹啉－1－酮，藉由與實施例3－1類似之縮合方法合成標題化合物。但，(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－{2－〔2－(2－甲氧基－乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸為取代七乙二醇單苯甲醚使用十乙二醇單甲醚，由與實施例4－39步驟A類似方法合成。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：3.37(3H，s)，3.53－3.73(40H，m)，4.02(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，4.18－4.34(3H，m)，4.42(1H，dd，J＝4.8，12.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝3.7，12.2Hz)，4.95－5.04(1H，m)，6.52(1H，s)，7.58－7.72(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，9.28(1H，brs)。

FAB－MS(正型)m/z 939(M＋Na)。

〔試驗例1〕 〔細胞增殖阻礙活性之測定〕

對本發明的化合物群之代表例進行細胞增殖阻礙活性的測定。

癌細胞增殖阻礙活性係使用同仁化學研究所股份有限公司所製Cell Counting Kit－8進行測定。將由American Type Culture Collection(美國維吉尼亞洲)所得之人類大腸癌細胞株HCT116植於96孔培養皿上，其中每孔為2000個，添加所定濃度之化合物後於37℃下，5% CO₂ 環境中培養4天。培養的第4天添加Cell Counting Kit－8的溶液，以套組所附的流程為準測定吸光度(測定波長為450 nm，參照波長為615 nm)，算出50%細胞增殖阻礙濃度(IC50)。

結果如表6所示。

〔試驗例2〕 〔抗腫瘤效果之測定〕

對本發明的化合物群之代表例進行抗腫瘤效果的測定。

抗腫瘤效果為使用由日本Charles River股份有限公司購得之於BALB/c裸鼠中，將由American Type Culture Collection(美國維吉尼亞洲)所得之人類大腸癌細胞株HCT116，移植於鼠頸部皮下的癌症老鼠。

所購得之裸鼠經1星期的檢疫期間後，將約5×10⁶ 個HCT116細胞移植至鼠頸部皮下。於腫瘤的大小約成200mm³ 時，將該老鼠提供於該實驗測定中。

化合物係為溶解或懸浮於投與溶液中，進行0.2mL的經口投與。投與為投與開始日、及第7天後之2次。投予開始至14天後之投予溶液投予對照群組之腫瘤增殖之比較而算出腫瘤增殖抑制效果。

腫瘤增殖抑制效果(TGI)＝(1－藥劑處理群的腫瘤增殖量/對照組的腫瘤增殖量)×100(%)

結果如表7所示

〔溶解度的測定〕

對於本發明的化合物群之代表例子測定其溶解性。

測定為以內部標準法，作成4點校正曲線(4000 μ M、1000 μ M、250 μ M、31.3 μ M)進行。冷凍乾燥試料溶液(100% DMSO)，添加各溶液後，攪拌2小時，過濾溶解試料之溶液，過濾液以分析機器分析。分析方法為，濾液以HPLC(UPLC)測定。作為溶解液，使用生理食鹽水、50mM檸檬酸鈉－HCl緩衝液(pH4.0)溶液。結果如表8所示。

Claims (16)

1. 一種由式(1)所示的化合物或製藥上被許可的其鹽，其特徵為該化合物係式(1)： 〔式中，X表示芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基亦可由1個以上選自A群之取代基所取代；A群表示C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、芳基、雜芳基、-OR¹¹ 及-NR¹² R¹³ 之取代基所取代)、C_2-7 烯基(該C_2-7 烯基亦可由1個以上選自鹵素原子、C_1-8 烷基、芳基C_1-6 烷基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_2-7 炔基(該C_2-7 炔基亦可由1個以上選自鹵素原子、C_1-8 烷基、芳基C_1-6 烷基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、鹵素原子、羥基、芳基、雜芳基、氰基、胺基(該胺基為可由1或2個選自可由-OR¹¹ 或-NR¹² R¹³ 所取代之C_1-8 烷基、芳基、芳基C_1-6 烷基及雜芳基的取代基於氮原子上進行取代者)、-S(O)_n1 R¹⁴ (其中n1表示0~2之整數)、C_1-6 烷氧基(該烷氧基為可由1個以上選自芳基、雜芳基、-OR¹¹ 、-NR¹² R¹³ 及鹵素原子之基所取代) 、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1個以上選自C_1-8 烷基、芳基、芳基C_1-6 烷基及雜芳基之取代基所取代)、芳基氧基、雜芳基氧基及C_1-6 伸烷基二氧基所成；其中，R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 表示獨立選自氫原子、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_1-6 烷氧基、芳基C_1-6 烷氧基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基；或R¹² 及R¹³ 可與所鍵結的氮連接而形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環；Z表示O、S或NRa；Ra表示氫原子、C_1-8 烷基、芳基C_1-6 烷基、芳基或雜芳基；Cy表示4~7員單環雜環或8~10員縮合雜環，該雜環為含於環之碳原子上可由1個以上選自Q1群之取代基所取代，其中該雜環為含有-NH-時，該氮原子可由選自Q2群之取代基所取代；Q1群表示可由1個以上選自B群之取代基所取代的C_1-8 烷基、可由1個以上選自B群之取代基所取代的C_2-7 烯基、羥基、C_1-6 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_1-6 烷氧基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_1-6 烷基羰基、-CONR²¹ R²² 、羧基、可由芳基所取代之C_1-6 烷氧基羰基、芳基氧基、雜芳基氧基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1或2個選自C_1-8 烷基、芳基、芳基C_1-6 烷基及雜芳基之取代基所取代)、氧代基及硫代基所成；其中， R²¹ 及R²² 表示獨立選自氫原子、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_1-6 烷氧基、芳基、胺基、C_1-6 烷基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基之取代基所取代)、芳基、雜芳基；或R²¹ 及R²² 與所鍵結的氮原子可連接形成含有至少1個氮原子的4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_1-8 烷氧基及芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基之取代基所取代)；Q2群表示C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_1-6 烷氧基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、芳基及雜芳基的取代基所取代)、C_1-6 烷氧基羰基、芳基C_1-6 烷氧基羰基、芳基、及雜芳基所成；B群表示鹵素原子、芳基、雜芳基、氧代基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基羰基、二(C_1-6 烷基)胺基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、疊氮基、-OR³¹ 、-NR³² R³³ 及-S(O)_n2 R³⁹ (其中，n2表示0~2的整數)所成；其中，R³¹ 表示選自氫原子、-PO(OR⁴¹ )OR⁴² 、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、可由C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷氧基、芳基及-NR³⁴ R³⁵ 的取代基所取代)、芳基、雜芳基、C_1-6 烷基羰基、C_2-7 烯基羰基、C_3-8 環烷基羰基(該C_1-6 烷基羰基、C_2-7 烯基羰基及C_3-8 環烷基羰基亦可由1個以上選自羥基、-NR³⁷ R³⁸ 、可由羥基取 代之芳基、雜芳基、氫硫基、C_1-6 烷基硫基、胍基、羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基氧基、芳基C_1-6 烷氧基、胺基羰基、C_1-6 烷基胺基羰基、及二(C_1-6 烷基)胺基羰基(該C_1-6 烷基胺基羰基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基亦可由1個以上選自胺基、C_1-6 烷基胺基、及二(C_1-6 烷基)胺基之取代基所取代)、及-(OCHR⁷⁴ CH₂ )₁ -OR⁷³ (其中1為1~20的整數)之取代基所取代)、芳基羰基、雜芳基羰基、4~12員雜環羰基(該芳基羰基、雜芳基羰基及雜環羰基亦可由1個以上選自羥基、羧基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基(該C_1-6 烷氧基羰基及C_1-6 烷基羰基可由1個以上選自羥基、-NR⁸⁴ R⁸⁵ 及羧基之取代基所取代)之取代基所取代)、C_1-6 烷氧基羰基(該C_1-6 烷氧基羰基亦可由1個以上的4~12員雜環基所取代)、-CONR⁷¹ R⁷² 、-CO(OCHR⁷⁶ CH₂ )_k -OR⁷⁵ (其中k表示1~20的整數)及-S(O)_n3 R⁸¹ (其中n3表示1~2的整數)；R³² 、R³³ 、R³⁴ 、R³⁵ 、R³⁷ 、R³⁸ 、R⁷¹ 、R⁷² 、R⁸⁴ 及R⁸⁵ 表示各獨立選自氫原子、C_1-8 烷基(該烷基可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_1-6 烷氧基、-(OCH₂ CH₂ )_m -OH(其中m表示1~20的整數)、C_1-6 烷氧基羰基、芳基、胺基、C_1-6 烷基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基之取代基所取代)、-S(O)_n4 R⁸³ (其中n4表示1~2的整數)、C_1-6 烷基羰基(該C_1-6 烷基羰基可由1個以上選自胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、胺基羰基、亦可由 羥基取代之芳基、雜芳基、羥基、氫硫基、C_1-6 烷基硫基、胍基及羧基之取代基所取代)、C_1-6 烷基胺基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、4~7員雜環羰基、芳基及雜芳基；或R³² 及R³³ 、R³⁴ 及R³⁵ 、R³⁷ 及R³⁸ 與R⁸⁴ 及R⁸⁵ 可與所鍵結的氮原子連接形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(該雜環基可由1個以上選自羥基、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_1-8 烷氧基及芳基之取代基所取代)、C_1-8 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自羥基、C_1-8 烷氧基及芳基之取代基所取代)、芳基及雜芳基之取代基所取代)；R³⁹ 及R⁸³ 表示獨立選自氫原子、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基、C_1-6 烷氧基、芳基C_1-6 烷氧基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_2-8 烯基、C_3-6 環烷基、芳基及雜芳基；R⁴¹ 及R⁴² 表示各獨立選自氫原子、芳基C_1-6 烷基或C_1-8 烷基，R⁷³ 及R⁷⁵ 表示獨立選自氫原子、可由1個以上的羥基所取代之C_1-6 烷基及芳基C_1-6 烷基；所存在的R⁷⁴ 及R⁷⁶ 各獨立選自氫原子、C_1-6 烷基、羥基所取代之C_1-6 烷基及-CH₂ (OCH₂ CH₂ )_i -OR⁸⁰ (其中i表示1~20的整數)；R⁸⁰ 選自氫原子、芳基C_1-6 烷基及可由1個以上的羥基所取代之C_1-6 烷基；R⁸¹ 表示C_1-6 烷基〕。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy為碳原子上由1或2個選自羥基、基-C(=O)-OR⁵⁰ 、-CR⁵¹ R⁵² -OR⁵³ 、-CR^z R^q CR⁵¹ R⁵² -OR⁵³ 、-C(=O)-NR⁵⁴ R⁵⁵ 或-CR⁵¹ R⁵² -NR⁵⁶ R⁵⁷ 之基所取代；R⁵⁰ 表示選自氫原子或C_1-6 烷基(該烷基亦可由羥基或C_1-6 烷氧基取代)；R⁵¹ 及R⁵² 表示獨立選自氫原子、C_1-3 烷基(該烷基亦可由1個以上選自羥基及胺基之取代基所取代)、及C_2-3 烯基；R^z 及R^q 表示獨立選自氫原子、C_1-3 烷基；R⁵³ 表示選自氫原子、C_1-6 烷基(該烷基亦可由1~3個選自芳基、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷氧基及-NR^x R^y 之取代基所取代)、C_1-6 烷基羰基(該烷基羰基亦可由1~3個選自羥基、C_1-3 烷氧基、芳基、-NR⁶¹ R⁶² 、羧基、-CONR⁶³ R⁶⁴ 及-(OCHR⁷⁴ CH₂ )₁ -OR⁷³ (其中R⁷³ 、R⁷⁴ 及1如申請專利範圍第1項所定義)之取代基所取代)、芳基羰基或4~7員雜環羰基(該芳基羰基及雜環羰基亦可由1個以上選自羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基(該C_1-6 烷氧基羰基及C_1-6 烷基羰基亦可由1個以上選自-NR⁶¹ R⁶² 、羧基、及羥基之取代基所取代)之取代基所取代)或-CO(OCHR⁷⁶ CH₂ )_k -OR⁷⁵ (其中R⁷⁵ 、R⁷⁶ 及k如申請專利範圍第1項所定義)，R⁵⁴ 及R⁵⁵ 表示獨立選自氫原子、C_1-6 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)；或R⁵⁴ 及R⁵⁵ 可與鍵結的氮原 子連結形成4~7員雜環(該雜環亦可由1~3個選自羥基及羥基C_1-6 烷基之取代基所取代)；R⁵⁶ 及R⁵⁷ 表示獨立選自氫原子、C_1-6 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)及C_1-6 烷基磺醯基(該烷基磺醯基亦可由羥基或胺基取代)；或R⁵⁶ 及R⁵⁷ 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環(該雜環亦可由1~3個選自羥基及羥基C_1-6 烷基之取代基所取代)；R⁶¹ 及R⁶² 表示獨立選自氫原子、C_1-6 烷基及C_1-6 烷基羰基(該烷基羰基亦可由1~3個選自羥基、C_1-3 烷氧基、芳基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、及羧基之取代基所取代)；或R⁶¹ 及R⁶² 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環；R^x 及R^y 表示獨立選自氫原子及C_1-6 烷基；R⁶³ 及R⁶⁴ 表示獨立選自氫原子及C_1-6 烷基(該烷基亦可由羥基或胺基取代)；R^x 及R^y 或R⁶³ 及R⁶⁴ 可與鍵結的氮原子連結形成4~7員雜環。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy為選自 所成群之雜環；該雜環為含於環之碳原子上亦可由1個以上選自Q1群之取代基所取代；R¹ 表示氫原子、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C_1-6 烷氧基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、芳基及雜芳基之取代基所取代)、C_1-6 烷氧基羰基、芳基C_1-6 烷氧基羰基、芳基或雜芳基。
4. 如申請專利範圍第3項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy為選自 所成群之雜環。
5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中X表示芳基、該芳基亦可由1或1個以上選自A1群之取代基所取代；A1群表示C_1-8 烷基(該烷基亦可由1或1個以上選自鹵素原子及-NR¹² R¹³ 之取代基所取代)、鹵素原子、羥基、芳基、胺基(該胺基亦可由1或2個選自C_1-8 烷基及芳基之取代基於氮原子上取代)、-SR¹⁴ 、C_1-6 烷氧基(該烷氧基亦可由1個以上選自-OR¹¹ 及鹵素原子之基所取代)、4~7員雜環基(該雜環基亦可由1或2個選自C_1-8 烷基之取代基所取代)；其中，R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 表示獨立選自氫原子、C_1-8 烷基及芳基；或R¹² 及R¹³ 與所鍵結的氮連接形成含有至少1個氮原子的4~7員雜環。
6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Z為O。
7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy的環碳原子上之取代基為至少1個以上選自羥基、C_1-8 烷基(該烷基亦可由1或2個選自羥基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、含有至少1個氮原子之4~7員雜環基(雜環基亦可由羥基、可由羥 基取代之C_1-6 烷基所取代)、C_1-6 烷基羰基氧基(該C_1-6 烷基羰基氧基為羥基及-(OCH₂ CH₂ )₁ -OR⁷³ (其中，R⁷³ 及1如申請專利範圍第1項所定義)之取代基所取代)、-OCO(OCHR⁷⁶ CH₂ )_k -OR⁷⁵ (其中R⁷⁵ 、R⁷⁶ 及k如申請專利範圍第1項所定義)之取代基所取代)及-CONR⁹¹ R⁹² ，其中R⁹¹ 及R⁹² 表示各獨立選自氫原子及C_1-6 烷基；或R⁹¹ 及R⁹² 可與所鍵結的氮連結形成含有至少1個氮原子之4~7員雜環(該雜環可由羥基取代)。
8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy的環碳原子上之取代基選自羥基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基乙基。
9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy的環碳原子上之取代基為選自-CH₂ -OCOCH₂ -(OCH₂ CH₂ )₁ -OR⁷³ (其中，R⁷³ 及1如申請專利範圍第1項所定義)、以1或2個取代基所取代之丙醯基氧基甲基或-CH₂ -OCO(OCHR⁷⁶ CH₂ )_k -OR⁷⁵ (其中，R⁷⁵ 、R⁷⁶ 及k如申請專利範圍第1項所定義)。
10. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy的環碳原子上之取代基為選自C_1-8 烷基(該烷基可經羥基取代)。
11. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中X表示芳基，該芳基亦可由1個以上選自鹵素原子、C_1-6 烷基、鹵素C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基 、鹵C_1-6 烷氧基、芳基、及4~7員雜環基之取代基所取代。
12. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中X表示芳基，該芳基可由乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或嗎啉基所取代。
13. 如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上被許可的其鹽，其中Cy為選自 所成群的雜環，該雜環為於環所含之碳原子上可由選自B群的1個以上之取代基所取代的C_1-8 烷基，或可由芳基所取代的C_1-6 烷氧基所取代；B群係由-OR³¹ 、及-NR³² R³³ 所成；R³¹ 為選自氫原子、可由芳基所取代的C_1-8 烷基、及芳基羰基；R³² 及R³³ 各獨立選自氫原子、及C_1-6 烷基羰基；或R³² 及R³³ 可與所結合之氮原子連結形成含有至少1個氮原子的4~7員雜環基；Z為O；及X為芳基，該芳基可由乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或嗎啉基所取代。
14. 如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上被許可 的其鹽，其為選自7-(2-氧代氮雜環丁烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代哌啶-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氫吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-2-羥基甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(4-苯甲基氧基-2-氧代-2,5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔3-(2-羥基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-羥基甲基-2-噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、安息香酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-4-基甲基、7-(5-氯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基 苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-2-羥基甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫咪唑-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-嗎啉-4-基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-對甲苯基-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、3-聯苯-2-基-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-(2-乙基苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑 烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-(2,6-二甲氧基苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-(2-氟苯基)-7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-嗎啉-4-基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔5-(2-羥基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(5-迭氮甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(5-胺基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、N-{2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}乙醯胺、7-(5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔5-(4-羥基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-苯甲基氧基甲基-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-羥基甲基-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)- 3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、3-(2-乙基苯基)-7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-(2-羥基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-((R)-1,2-二羥基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、3-{2-〔2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕苯基}-7-((S)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-(2,6-雙三氟甲基苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔5-(2-羥基-1-羥基甲基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、2-氧代-1-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二羥基異喹啉-7-基〕吡咯烷-3-羧酸乙酯、7-(3-羥基甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-異丁基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、 3-(2-烯丙基苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代-〔1,3〕oxadiazinan-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(4-羥基-2-氧代-2,5-二氫吡咯-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、1-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕吡咯烷-2,5-二酮、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸乙酯、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸甲酯、7-〔5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸醯胺、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸甲基醯胺、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸二甲基醯胺、2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸(2-羥基乙基)醯胺、 7-〔5-(嗎啉-4-羰基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔5-(4-羥基哌啶-1-羰基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸醯胺、(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-羧酸醯胺、7-〔(S)-5-(4-羥基哌啶-1-羰基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-(4-羥基哌啶-1-羰基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-甲氧基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-{(R)-5-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基〕-2-氧代噁唑烷-3-基}-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-(2-嗎啉-4-基乙氧基甲基)-2-氧代噁唑 烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-苯甲基氧基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-2-氧代-5-哌啶-1-基甲基噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-((S)-3-羥基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-((R)-3-羥基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-((R)-2-羥基甲基吡咯烷-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1酮、7-〔(S)-5-(4-羥基甲基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-嗎啉-4-基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-(4-羥基哌啶-1-基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、N-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基 )-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}甲磺醯胺、乙磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、丙烷-1-磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、丙烷-2-磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、戊烷-1-磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、N-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}苯磺醯胺、乙稀磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、2-羥基乙磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-丙基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-〔2-(2-甲基烯丙基)苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2- 丙氧基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-〔2-(2-甲氧基乙氧基)苯基〕-2H-異喹啉-1-酮、3-(2-乙氧基苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、3-〔2-(2,3-二羥基-2-甲基丙基)苯基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-〔2-(2-羥基丙基)苯基〕-2H-異喹啉-1-酮、3-(1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-甲基磺醯基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-甲烷基磺醯基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(4-羥基-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、環丙磺酸{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}醯胺、7-(4-羥基甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟 甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、2-氧代-1-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕吡咯烷-3-羧酸二甲基醯胺、7-(3-嗎啉-4-基甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(2-氧代-3-哌啶-1-基甲基吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔3-(4-羥基哌啶-1-基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((3R,4R)-3,4-二羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(5-羥基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-苯甲氧基甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-4-羥基甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(3-甲基-2-氧代四氫嘧啶-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、3-氧代-4-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕哌嗪-1-羧酸苯甲酯、7-(2-氧代哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-((S)-1,2-二氫乙基)-2-氧代噁唑烷- 3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(R)-5-((R)-1,2-二氫乙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(5,5-雙羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔3-(2-羥基乙基)-5-氧代咪唑烷-1-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-萘-1-基-2H-異喹啉-1-酮、3-呋喃-2-基-7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-噻吩-2-基-2H-異喹啉-1-酮、7-((S)-5-二甲基胺基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-〔(S)-5-(1-羥基-1-乙稀基烯丙基)-2-氧代噁唑烷-3-基〕-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2H-異喹啉-1-酮、7-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)-2H-異喹啉-1-酮、7-(3-氧代嗎啉-4-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2H-異 喹啉-1-酮、甲基胺基乙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、胺基乙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-吡咯烷-2-羧酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基丁酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基戊酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基-4-甲基-戊酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代- 3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基己酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、二甲基胺基乙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-胺基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基-3-苯基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、4-胺基丁酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-甲基胺基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-二甲基胺基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丙酸、2-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}安息 香酸、2-胺基乙基琥珀醯胺酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、甲基胺基乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、二甲基胺基乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、2-胺基-2-甲基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-三氟甲基苯基〕-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、2-甲基-2-(甲基胺基)丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、1-胺基-環戊羧酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、磷酸 二苯甲基酯(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丙酸 、2-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}安息香酸、3-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丁酸、(Z)-3-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丙烯酸、2-(1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基乙氧基羰基}丙酸、2-(1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基乙氧基羰基}安息香酸、(S)-2-胺基琥珀酸1-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}酯、(S)-2-胺基-3-羥基丙酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2S,3R)-2-胺基-3-羥基丁酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷- 5-基甲基酯、(Z)-3-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丙烯酸、4-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丁酸、2-(1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基乙氧基羰基}丁酸、4-(1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基乙氧基羰基}丁酸、3-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}-(S)-2-羥基丙酸、3-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}乙酸、(R)-2,3-二羥基丙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑 烷-5-基甲基酯、3-羥基-2,2-雙羥基甲基丙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2-胺基乙醯基)甲基胺基乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、2-胺基乙醯基胺基乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(S)-2-〔(S)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙醯基胺基〕-戊二酸5-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}酯、〔2-(2-羥基乙氧基)乙基〕胺基甲酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2,3-二羥基丙基)胺基甲酸(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2,3-二羥基丙基)胺基甲酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2-羥基-1-羥基甲基乙基)胺基甲酸(S)-2-氧代-3- 〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔(2R,3S)-2,3,4-三羥基丁基〕胺基甲酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基〕胺基甲酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基胺基}乙酸乙酯、碳酸 乙酯(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、煙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、乙酸基乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2-甲氧基乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧 基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙 氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-1-甲基乙氧基〕-1-甲基乙基酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-(2-羥基乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯1,4,7,10-四氧雜環十二碳-2-基甲酯、碳酸2-(2-羥基-1-羥基甲基乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉- 7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕-1-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕-1-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕-1-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基甲基〕乙氧基甲基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-(2-羥基乙氧基)-1-(2-羥基乙氧基甲基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基 }-1-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基甲基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基酯、胺基乙酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、甲基胺基乙酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代- 3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、二甲基胺基乙酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、4-胺基丁酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、(S)-2-胺基丙酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、(S)-2-胺基-3-甲基丁酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、(S)-吡咯烷-2-羧酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、〔(2-胺基乙醯基)甲基胺基〕乙酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、(S)-1-(2-胺基乙醯基)吡咯烷-2-羧酸1-甲基-1-{(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基}乙酯、(E)-3-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基 苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲氧基羰基}丙烯酸、(S)-2-胺基戊二酸1-{(R)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲基}酯、(2S,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫吡喃-2-羧酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹 啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、 碳酸2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-(2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-{2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-甲氧基乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)- 2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、(2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基)乙酸(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2- 二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、碳酸2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯、及碳酸2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙酯(S)-2-氧代-3-〔1-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-1,2-二氫異喹啉-7-基〕噁唑烷-5-基甲酯。
15. 一種醫藥組成物，其特徵為以如申請專利範圍第1項至第14任一項之化合物或製藥上被許可的其鹽作為有效成分者。
16. 一種大腸癌之治療劑或預防劑，其特徵為以如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或製藥上被許可的其鹽作為有效成分者。