WO2010061908A1 - １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体 - Google Patents

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WO2010061908A1
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oxo
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服部　一夫
剛宏 岡田
攝 根東
敏之 塚口
応生 柴田
智嗣 谷田
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中外製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1- (2H) -isoquinolone derivative and a drug containing the same as an active ingredient, and particularly to an antineoplastic agent useful as a therapeutic agent for diseases such as solid cancer.
  • the present invention relates to a compound having high antitumor activity and useful as a therapeutic and prophylactic drug effective for proliferative diseases such as cancer, in particular, a compound having preferable properties as a drug, its crystal, its production method, It is an object of the present invention to provide intermediate compounds useful for the production thereof, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the present inventor has conducted intensive research for the purpose of providing a novel compound effective for the treatment or prevention of proliferative diseases such as cancer.
  • the compound of the present invention has excellent antitumor activity, is excellent in solubility in water, is suitable for administration by intravenous injection, is excellent in terms of the rate of conversion to an active substance, and has safety.
  • the present invention has been completed by finding that it has favorable characteristics as a pharmaceutical in terms of surface and the like.
  • the following compound, or a pharmaceutically acceptable salt or crystal thereof is provided.
  • the following pharmaceutical composition is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (9) above, or a pharmaceutically acceptable salt or crystal thereof as an active ingredient.
  • a 1- (2H) -isoquinolone derivative having an excellent antitumor action and having preferable characteristics as a pharmaceutical in terms of pharmacokinetics and safety is provided.
  • the present invention also provides compounds useful in the treatment and prevention of proliferative diseases such as cancer, or pharmaceutically acceptable salts thereof, crystals thereof, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • FIG. 1 shows mono- ⁇ (S) -2-oxo-3- [1-oxo-3- (2-trifluoromethyl-phenyl) -1,2-dihydro-isoquinoline-7- prepared in Example 3.
  • FIG. 3 is an example of a measurement result of powder X-ray diffraction of a crystal of 1 potassium of [yl] -oxazolidine-5-ylmethyl ⁇ -phosphate.
  • FIG. 2 shows the mono- ⁇ (S) -2-oxo-3- [1-oxo-3- (2-trifluoromethyl-phenyl) -1,2-dihydro-isoquinoline-7- prepared in Example 4
  • FIG. 6 is an example of a powder X-ray diffraction measurement result of a crystal of (yl) -oxazolidine-5-ylmethyl ⁇ -phosphate (hydrated crystal type 2).
  • the present invention includes a salt of the compound represented by the formula (I).
  • the salt can be produced by contacting the compound of formula (I) with a base that can be used for the production of a pharmaceutical product.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt, alkylammonium salt, dialkylammonium salt, trialkylammonium salt, tetraalkylammonium salt Ammonium salts such as salts; amino acid salts such as lysine and arginine are included.
  • the compound of formula (I) or formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is absorbed as a water-soluble prodrug and undergoes metabolism to produce 7- (5-hydroxymethyl- 2-Oxoxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) -2H-isoquinolin-1-one acts as the active body.
  • the active body was prepared in Example 2006 (1-13: 7-((S) -5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethyl) in WO 2006/090743.
  • Phenyl -2H-isoquinolin-1-one
  • (1-14 7-((R) -5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl)- 2H-isoquinolin-1-one).
  • Tautomers usually exist in solution as a mixture of tautomers, and one tautomer is usually predominant in solid form.
  • one tautomer of a specific compound is described, it is intended to indicate all tautomers corresponding to the compound.
  • the crystal of the compound according to the present invention can be obtained, for example, by preparing a solution of the compound and performing operations such as cooling, pH adjustment, solvent removal by freeze-drying, or addition of a poor solvent. Crystals of the compound of the above formula (II) can be obtained as hydrate (especially monohydrate) crystals.
  • the crystal can be prepared, for example, by cooling a highly concentrated solution of the compound of the above formula (II) in a highly polar solvent (water, methanol, ethanol, acetone, etc.) or adjusting the pH.
  • a highly polar solvent water, methanol, ethanol, acetone, etc.
  • the solvent that can be used as the poor solvent include heptane and t-butyl methyl ether.
  • the compound of the above formula (I) or formula (II) can be converted into a salt, hydrate or solvate of the compound according to a conventional method.
  • the compound of the above formula (I) or formula (II) can be prepared from a salt, hydrate or solvate of the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent antitumor action, has excellent solubility in water, and is useful in the prevention or treatment (particularly treatment) of proliferative diseases including cancer.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, uterine cancer, brain tumor, prostate cancer, blood cancer (acute leukemia, malignant lymphoma).
  • Etc. various cancers such as bladder cancer, esophageal cancer, skin cancer, testicular cancer, thyroid cancer and stomach cancer, especially breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, uterine cancer, brain tumor, prostate cancer And useful in the prevention or treatment (particularly treatment) of solid cancers such as gastric cancer.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has characteristics such as little influence (such as enzyme inhibition) on drug-metabolizing enzymes such as CYP3A4, it has a favorable effect as a pharmaceutical in terms of safety.
  • the administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous). ), Intravaginal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (infusion, powder, ointment, gel or cream) administration and inhalation (oral or nasal spray), etc., but parenterally Administration is preferred and intravenous administration is particularly preferred.
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions.
  • the dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subcutaneous implantation.
  • the above preparation is produced by a known method using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipients include starches such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
  • examples of the coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • binder examples include polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compounds as the excipients.
  • disintegrant examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch / celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenols such as phenol and cresol
  • Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants, and fragrances.
  • ethanol phenol, chlorocresol, purified water, distilled water and the like can be used as a solvent for producing the liquid agent.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol and the like.
  • the dosage of the compounds of the above formulas (I) and (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, weight, relative health, presence of other medications, administration method and the like.
  • an oral preparation as an active ingredient for patients (warm-blooded animals, particularly humans), preferably 0.01 to 1 kg / kg body weight per day. It can be administered at a dose in the range of 5000 mg, more preferably 0.1 to 500 mg / kg body weight.
  • a parenteral preparation it can be administered at a dose in the range of preferably 0.01 to 5000 mg per kg body weight per day, more preferably 0.1 to 500 mg per kg body weight. It is desirable to appropriately determine the dose to be administered according to the symptoms.
  • NMR analysis was performed using JNM-EX270 (270 MHz), JNMGSX400 (400 MHz), JNM-A500 (500 MHz) or Bruker NMR (300 MHz) manufactured by JEOL, and NMR data was expressed in ppm (parts per million). Reference was made to the deuterium lock signal from the deuterated solvent. The optical rotation was performed using DIP-1000 manufactured by JASCO (JASCO). Powder X-ray diffraction was measured using PW-3050 (Philips).
  • the moisture adsorption / desorption isotherm was measured using a dynamic moisture adsorption isotherm: DVS-1 (Surface Measurement Systems).
  • the melting point was measured using a thermal analyzer: TG / DTA6200 (Seiko).
  • Mass spectral data was obtained using JMS-DX303, JMS-SX / SX102A manufactured by JEOL, Qutromicro manufactured by Micromass, or GCmate manufactured by JEOL.
  • mass spectrometers equipped with high performance liquid chromatography Waters 996-600E gradient high-performance liquid chromatography micromass (micromass ZMD), Waters 2525 gradient high-performance liquid chromatography micromass (micromass) ZQ) or Waters 3100 was used.
  • Condition column for high performance liquid chromatography SunFire C18 (ODS, 5 ⁇ m, 4.6 mm ID ⁇ 50 mm, manufactured by Waters); Mobile phase: water containing 0.05% trifluoroacetic acid (A) and acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid (B); Elution method: Stepwise solvent gradient elution from 10% B to 95% B (3.5 min), 95% B to 10% B (1 min), 10% B retained (0.5 min); Flow rate: 4.0 mL / min.
  • Powder X-ray diffraction measurement conditions Counter cathode: Cu; Tube voltage: 50 kV; Tube current: 40 mA; Scanning speed: 0.017 ° / s; Sampling width: 0.05 °; Divergent slit: 0.25 °; Scattering slit: 0.25 °; Receiving slit: 0.20mm Scanning range: 3 to 35 °.
  • Condition temperature for melting point measurement 30 ° C. to 350 ° C .; Temperature increase rate: 10 ° C./min; Gas flow rate: nitrogen gas, 300 mL / min.
  • the organic synthesis reaction was carried out without further purification of commercially available reagents.
  • Room temperature refers to a range of about 20-25 ° C. All water-inhibiting reactions were performed under a nitrogen atmosphere. Concentration under reduced pressure or solvent evaporation was carried out using a rotary evaporator unless otherwise specified.
  • the functional group was protected with a protecting group as needed, and after preparing a protected body of the target molecule, the protecting group was removed.
  • the selection and desorption operation of the protecting group was carried out by the method described in, for example, “Greenesand“ Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis” 2nd edition, John Wiley & Sons 1991.
  • Example 3 The seed crystal used in Example 3 was obtained by the following method.
  • Example 2 The seed crystal used in Example 4 was obtained by the following method.
  • Example 3 The seed crystal used in Example 5 was obtained by the following method.
  • Example 7 using 7-((R) -5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) -2H-isoquinolin-1-one as starting material
  • the title compound was obtained by a method analogous to that described in 1.
  • Antitumor effects were obtained by transplanting a human colon cancer cell line HCT116 obtained from the American Type Culture Collection (Virginia, USA) subcutaneously into the cervical region of a BALB / c nude mouse purchased from Charles River Japan. Used. The purchased nude mice were transplanted approximately 5 ⁇ 10 6 HCT116 cells subcutaneously in the cervical region after a quarantine period of 1 week. Mice at the time when the tumor size reached approximately 200 mm 3 were subjected to the experiment.
  • HCT116 human colon cancer cell line
  • the compound was dissolved in the administration solution, and 0.1 mL per 10 g of mouse body weight was administered into the tail vein. Administration was performed twice in total, 7 days after the start date of administration. The antitumor effect was calculated as a tumor growth inhibitory effect by comparison with the tumor growth of the administration group administered with the administration solution 14 days after the administration start date.
  • Measurement was performed by creating four inspection quantity lines (4000 ⁇ M, 1000 ⁇ M, 250 ⁇ M, 31.3 ⁇ M, or 1000 ⁇ M, 250 ⁇ M, 62.5 ⁇ M, 7.8 ⁇ M) by an internal standard method.
  • the sample solution (100% DMSO) was lyophilized, stirred for 2 hours after the addition of each solution, the solution in which the sample was dissolved was filtered, and the filtrate was measured by HPLC (UPLC). Saline was used as the solution.
  • Comparative Compound 1 was the compound of Example 3-26 (phosphoric acid dibenzyl ester (R) -2-oxo-3-) described in the specification of International Publication WO 06/090743.
  • Comparative compound 3 includes 7-((S) -5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) -2H, which is the active substance of the compound according to the present invention. -Isoquinolin-1-one was used.
  • Comparative compound 4 includes 7-((R) -5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) -2H, which is the active substance of the compound according to the present invention. -Isoquinolin-1-one was used.
  • the structural formulas of Comparative Compound 1, Comparative Compound 2, Comparative Compound 3 and Comparative Compound 4 are shown in Table 2.
  • the compound according to the present invention has a half-life in human plasma of less than 6 hours. As the compound decreases, 7- (5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidine-3-yl) -3, which is the active substance, is present. It was confirmed that-(2-trifluoromethylphenyl) -2H-isoquinolin-1-one was formed. In contrast, almost all of Comparative Compound 1 and Comparative Compound 2 remained in human plasma for 6 hours.

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Abstract

　本発明により、式（Ｉ）： の化合物、または製薬上許容されうるその塩が提供される。

Description

１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体
　本発明は新規な１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体およびそれを有効成分とする医薬、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。
技術背景
　３位に置換基を有する１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体の合成方法については、既にいくつかの報告がなされている。例えば、１９６８年にRoseらは、３－アリールイソクマリン誘導体にアンモニアを作用させることにより、１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献１を参照）。また、１９８２年にPoindexterは、Ｎ，２－ジメチルベンズアミドとニトリル誘導体の反応により１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献２を参照）。
　一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、Octamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体についての報告がなされている（特許文献１を参照）。Guilford 社の研究者によって、３－フェニル－１－（２Ｈ）－イソキノロンがポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼに対しての阻害活性を有すること、およびその放射線増感剤としての使用について報告がされている（特許文献３を参照）。また、３－フェニル－１－（２Ｈ）－イソキノロンが循環器疾患の予防または治療に有効であることが報告されている（特許文献４および５を参照）。
　さらに、１９８９年にDu Pont社の研究者によって３－（１－ナフチル）－１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体が抗癌作用を示すことが報告されている（特許文献２を参照）。さらに、１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体およびそのプロドラッグが抗癌作用を示すとの報告もされている（特許文献６～８を参照）。その後、Won-Jea Choらは、抗癌作用を有する３－アリールイソキノロン誘導体についての報告を行っている（非特許文献３～８を参照）。
　また、Guastavino, Javier Fらによって効率的なイソキノロン誘導体の合成法が報告されている（非特許文献９を参照）。
国際公開第９８／５１３０７号 米国特許第４９４２１６３号明細書 国際公開第９９／１１６２４号 国際公開第２００８／０９２２３１号 米国特許出願公報２００８／０１８８４６７号 国際公開第２００５／０７５４３１号 国際公開第２００５／０７５４３２号 国際公開第２００６／０９０７４３号
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、第２２０５－２２０８頁（１９６８年） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、第３７８７－３７８８頁（１９８２） Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２０巻、第２６４－２６８頁（１９９７） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第８巻、第４１－４６頁（１９９８） Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２４巻、第２７６－２８０頁（２００１） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、第２９５３－２９６１頁（２００２） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、第４５巻、第２７６３－２７６６頁（２００４） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６９巻、第２７６８－２７７２頁（２００４） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、第１７巻、第３８９８－３９０２頁（２００６）
　上述の通り多くの報告がなされているにもかかわらず、イソキノロン誘導体およびそのプロドラッグにおいて、これまでに抗癌剤として実用化された化合物はない。したがって、高い抗癌活性を有し、同時に医薬としてより好ましい性質を有する化合物が求められていた。
　本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌などの増殖性疾患に有効な治療用および予防用の医薬として有用な化合物、特に、医薬として好ましい性質を有する化合物、その結晶、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者は、癌などの増殖性疾患の治療または予防に有効な、新規な化合物を提供することを目的に鋭意研究を行った。その結果、本発明の化合物が優れた抗腫瘍活性を有すること、水に対する溶解性に優れ静脈注射による投与に適していること、活性本体への変換速度の点で優れていること、安全性の面などにおいて医薬品として好ましい特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の一つの側面によれば、下記の化合物、または製薬上許容されうるその塩、もしくは結晶が提供される。
　（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
　（２）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 の化合物、そのナトリウム塩、またはそのカリウム塩。
　（３）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 の化合物、その２ナトリウム塩、またはその１カリウム塩。
　（４）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 の化合物の結晶。
　（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．９°、９．１°、１０．７°、１３．４°、１８．０°、２１．６°、２３．８°および２４．８°付近の回折角（２θ）にピークを有する上記（４）に記載の式（ＩＩ）の化合物の結晶。
　（６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．３°、３．９°、９．１°、１０．７°、１１．９°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１６．５°、１７．４°、１８．０°、１９．２°、１９．９°、２０．６°、２１．６°、２２．１°、２２．６°、２３．８°、２４．３°、２４．８°、および２５．６°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（４）に記載の式（ＩＩ）の化合物の結晶。
　（７）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 の化合物の１カリウム塩の結晶。
　（８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．５°、９．２°、１２．２°、１６．６°、１８．７°、２１．２°、２２．４°および２６．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（７）に記載の式（ＩＩ）の化合物の１カリウム塩の結晶。
　（９）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．６°、４．５°、９．２°、１０．９°、１２．２°、１３．７°、１５．３°、１６．６°、１８．０°、１８．７°、１９．３°、２１．２°、２２．４°、２４．３°、２６．２°および２８．８°付近付近の回折角（２θ）にピークを有する、前記式（ＩＩ）の化合物の１カリウム塩の結晶。
　また、本発明の別の側面によれば、下記の医薬組成物が提供される。
　（１０）上記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容されうるそれらの塩、もしくは結晶を有効成分として含む医薬組成物。
　（１１）悪性腫瘍の治療または予防において使用する、上記（１０）に記載の医薬組成物。
　（１２）悪性腫瘍が固形癌である、上記（１１）に記載の医薬組成物。
　（１３）剤型が注射剤である、上記（１０）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
　本発明により、優れた抗腫瘍作用を有し、体内動態の面や安全面において医薬として好ましい特徴を有する１－（２Ｈ）－イソキノロン誘導体が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌の治療および予防において有用な化合物または製薬上許容されうるその塩、その結晶、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
図１は、実施例３で調製したモノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸１カリウムの結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。 図２は、実施例４で調製したモノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸の結晶（水和結晶２型）の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。
　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩を含む。当該塩は、式（Ｉ）の化合物と、医薬品の製造に使用可能である塩基とを接触させることにより製造することができる。当該塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩；リジン、アルギニンなどのアミノ酸塩などが含まれる。
　本発明の一つの態様において、上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容されうるその塩は、水溶性プロドラッグとして吸収され、代謝を受け、７－（５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを活性本体として作用する。活性本体は、国際公開第２００６／０９０７４３号において実施例化合物（１－１３：７－（（Ｓ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）または（１－１４：７－（（Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）として開示されている。
　本発明に係る化合物および製薬上許容されうるその塩は、いくつかの互変異性形態およびそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中では通常は互変異性体の混合物として存在し、固体の形態では、通常は一つの互変異性体が優勢である。本明細書において、特定の化合物の一つの互変異性体を記載する場合には、当該化合物に対応する全ての互変異性体を示すことを意図する。
　本発明に係る化合物の結晶は、例えば、化合物の溶液を調製し、冷却、ｐＨの調整、凍結乾燥などによる溶媒の除去、もしくは貧溶媒の添加、などの操作を行うことによって得ることができる。上記式（ＩＩ）の化合物の結晶は、水和物（特に１水和物）の結晶として得ることができる。当該結晶は、例えば、高極性溶媒（水、メタノール、エタノール、アセトンなど）中の上記式（ＩＩ）の化合物の高濃度溶液を冷却すること、またはｐＨの調整によって調製することができる。貧溶媒として使用できる溶媒としては、例えば、ヘプタン、ｔ－ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。上記式（ＩＩ）の化合物の水和物の結晶には、少なくとも２種の結晶多形（１型と２型）が存在する。また、本発明に係る化合物は、水和物以外の溶媒和物を掲載する場合があり、当該溶媒和物も本発明の技術的範囲に包含される。
　上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、常法に従って、当該化合物の塩、水和物または溶媒和物に変換することができる。逆に、上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物から常法に従って調製することができる。
　本発明に係る化合物または製薬上許容されうるその塩は、優れた抗腫瘍作用を有し、および水に対する溶解性に優れ、癌を含む増殖性疾患の予防または治療（特に治療）において有用である。また、本発明に係る化合物または製薬上許容されうるその塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺癌、血液がん（急性白血病、悪性リンパ腫など）、膀胱癌、食道癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌および胃癌のような種々の癌、特に乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺癌および胃癌などの固形癌の予防または治療（特に治療）において有用である。さらに本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４などの薬物代謝酵素に対する影響（酵素阻害など）が少ないなどの特徴を有するので、安全面において医薬として好ましい効果を有する。
　本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤または予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられるが、非経口的投与が好ましく、静脈内投与が特に好ましい。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
　上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィンなどを挙げることができる。
　結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
　崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
　安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
　矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料などを挙げることができる。
　また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水などを使用することができる。
　界面活性剤または乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
　上記式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容されうるその塩の投与薬量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法などにより変動する。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１～５０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１～５００ｍｇの範囲の薬量で投与することができる。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１～５０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１～５００ｍｇの範囲の薬量で投与することができる。投与薬量は症状に応じて適宜決定するのが望ましい。
　以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なおＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ－ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＮＭＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＪＮＭ－Ａ５００（５００ＭＨｚ）あるいはＢｒｕｋｅｒ社製ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を用いて行いＮＭＲデータはｐｐｍ（百万分率）で表わし、重水素化溶媒からの重水素ロック信号を参照した。旋光度はＪＡＳＣＯ（日本分光）社製ＤＩＰ－１０００を用いて行った。粉末Ｘ線回折はＰＷ－３０５０（Ｐｈｉｌｉｐｓ）を用いて測定した。水分吸脱着等温線は動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ－１（Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。融点は熱分析装置：ＴＧ／ＤＴＡ６２００(Ｓｅｉｋｏ)を用いて測定した。質量スペクトルデータはＪＥＯＬ社製ＪＭＳ－ＤＸ３０３、ＪＭＳ－ＳＸ／ＳＸ１０２Ａ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＱｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏあるいはＪＥＯＬ社製　ＧＣｍａｔｅを用いて得た。また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量分析装置として、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６－６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）あるいはＷａｔｅｒｓ社製３１００を用いた。
　測定についての具体的条件を以下に示す。
　　高速液体クロマトグラフィーの条件
　カラム：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
　移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）および０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
　溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
　流速：４．０ｍＬ／分。
　　粉末Ｘ線回折測定の条件:
　対陰極：Ｃｕ；
　管電圧：５０ｋＶ；
　管電流：４０ｍＡ；
　走査速度：０．０１７°／ｓ；
　サンプリング幅：０．０５°；
　発散スリット：０．２５°；
　散乱スリット：０．２５°；
　受光スリット：０．２０ｍｍ
　走査範囲：３～３５°。
　　融点測定の条件
　温度：３０℃～３５０℃；
　昇温速度：１０℃／分；
　ガス流量：窒素ガス、３００ｍＬ／分。
　有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは２０～２５℃程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮は或いは溶媒留去は特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行った。
　化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「Greene and Wuts，“Protective Group in Organic Synthesis” 第２版、John Wiley & Sons 1991」に記載の方法により実施した。
　［実施例１］
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　オキシ塩化リン（１．５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍＬ）に、氷冷下、水（０．１１２ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）、１－ブチルイミダゾール（１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌後、氷冷下その中に７－（（Ｓ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（ＷＯ２００６／０９０７４３に記載の方法で調製、９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液を加え、すぐ室温に戻し、室温で３時間攪拌した。これに氷（５ｇ）を加えて３０分間攪拌し、更に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取液体クロマトグラフィー（ＴＯＳＯＨ社製ＴＳＫ－ＧＥＬ、ＯＤＳ－８０ＴＳ　５５×３００ｍｍ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）＝４３：２７）で精製することによって、標題の化合物を白色粉末物質として得た（６１２ｍｇ、５７％）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝６．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝５．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ　４８５（Ｍ＋Ｈ）
　[実施例２]
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸２ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（実施例１、１．１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁液に１Ｎ　ＮａＯＨ（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌して透明な溶液を得た。これを凍結乾燥することで標題の化合物を白色粉末物質として得た（１．１１ｇ、９３％）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．９７－４．２３（３Ｈ，ｍ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．９５－５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７－７．８３（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）
　［α］Ｄ：＋５３．０（Ｃ＝１．０５，Ｈ２Ｏ）
　［実施例３］
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸１カリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（実施例１、２５３．６ｍｇ）にエタノール（１．２５ｍＬ）を加え、６０℃で溶解した。１Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．５２４ｍＬ）を加え、標題化合物の種結晶を加えた後、室温に冷却して振盪した。固体析出を確認後、得られた析出物を濾過し、減圧下乾燥して標題の結晶（２０１．７ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：４．０２－４．１３（３Ｈ，ｍ），４．１４－４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９７－５．０６（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
　ＦＡＢＭＳ（ポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）、５２３（Ｍ－Ｈ＋Ｋ＋Ｈ）、５６１（Ｍ－２Ｈ＋２Ｋ＋Ｈ）。
　融点：２７０℃付近に吸熱ピークを認めた。
　粉末Ｘ線回折：３．６°、４．５°、９．２°、１０．９°、１２．２°、１３．７°、１５．３°、１６．６°、１８．０°、１８．７°、１９．３°、２１．２°、２２．４°、２４．３°、２６．２°、２８．８°付近の回折角（２θ）にピークを認めた。そのチャートを図１に示す。
　[参考例１]
　実施例３にて使用した種結晶は以下の方法により得た。
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（１０．５ｍｇ）にエタノール（１０５μＬ）を加え、６０℃で溶解した後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２１．７μＬ）を加え室温に冷却した。４０℃に加温し、エタノールを揮発しながら撹拌して析出物を得た。得られた析出物を濾過し、減圧下乾燥して粉末を得た。
　［実施例４］
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸　の結晶（水和結晶２型）
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（５１．９ｍｇ）に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５７２ｍＬ）を加え、室温で溶解した。エタノール（０．４７２ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（０．１５７ｍＬ）を攪拌しながら添加した。当該溶液に標題化合物の種結晶を加えた後、振盪した。得られた析出物を濾過により回収し、減圧下にて乾燥し標題の結晶を得た（水和結晶２型、３７．４ｍｇ）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝６．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝５．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
　融点：１６１℃付近に吸熱ピークを認めた。
　粉末Ｘ線回折：３．３°、３．９°、９．１°、１０．７°、１１．９°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１６．５°、１７．４°、１８．０°、１９．２°、１９．９°、２０．６°、２１．６°、２２．１°、２２．６°、２３．８°、２４．３°、２４．８°、２５．６°付近の回折角（２θ）にピークを認めた。そのチャートを図２に示す。
　［参考例２］
　実施例４にて使用した種結晶は以下の方法により得た。
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（９．１ｍｇ）に精製水（９１μＬ）を加え、６０℃で溶解した後、室温に冷却して析出物を得た。得られた析出物をろ過し、減圧乾燥して粉末を得た。
　［実施例５］
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸　の結晶（水和結晶１型）
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（２５０ｍｇ）にエタノール（１．２５ｍＬ）を加え、８０℃で溶解した。室温に冷却した後、標題化合物の種結晶を加え振盪した。固体析出を確認後、得られた析出物を濾過し、減圧乾燥して標題の結晶を得た（水和結晶１型、２１３．２ｍｇ）。
　融点：１６３℃付近に吸熱ピークを認めた。
　［参考例３］
　実施例５にて使用される種結晶を以下の方法により得た。
　モノ－｛（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸（８２．３ｍｇ）にジメチルスルホキシド（８２３μＬ）を加えて溶かした。調製した溶液（３０μＬ）を凍結乾燥し、得られた粉末にエタノール（１５μＬ）、ヘプタン（１５μＬ）を加え、室温で撹拌し析出物を得た。得られた析出物を濾過し、減圧乾燥して粉末を得た。
　［実施例６］
　モノ－｛（Ｒ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　出発原料として７－（（Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを用いて、実施例１に記載の方法と類似の方法により、標題の化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝６．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，ＪＨＰ＝５．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）
　［実施例７］
　モノ－｛（Ｒ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸　２ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　モノ－｛（Ｒ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチル｝－リン酸を用いて、実施例２に記載の方法と類似の方法により、標題の化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．９７－４．２３（３Ｈ，ｍ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．９５－５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７－７．８３（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
　ＥＳＩ（ＬＣ－ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
　［α］Ｄ：－５０．４（Ｃ＝１．０１，Ｈ２Ｏ）。
　式（Ｖ）に記載する化合物は、上記実施例に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。
　式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　［試験例１］
　[抗腫瘍効果の測定]
　本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
　抗腫瘍効果は、日本チャールズ・リバー株式会社より購入したBALB/c ヌードマウスにAmerican Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を鼠頚部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ５×１０６個のＨＣＴ１１６細胞を鼠頚部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ２００ｍｍ３になった時点でのマウスを当該実験に供した。
　化合物は投与溶液に溶解し、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬを尾静脈内投与した。投与は投与開始日およびその７日後の計２回行った。抗腫瘍効果は、投与開始日から１４日後における投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖抑制効果として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 　試験例１の結果から、オキサゾリジノン環の５位の立体化学に関してはＳ体の方がＲ体よりも抗癌活性が高いことが確認され、Ｓ体とＲ体の効果に有意な差が認められた。
　［試験例２］
　［溶解度の測定］
　本発明の化合物群の代表例に関し、溶解性を測定した。
　測定は、内部標準法により、４点検量線（４０００μＭ、１０００μＭ、２５０μＭ、３１．３μＭ、もしくは、１０００μＭ、２５０μＭ、６２．５μＭ、７．８μＭ）を作成することにより行った。試料溶液（１００％ＤＭＳＯ）を凍結乾燥し、各溶液添加後、２時間攪拌し、試料が溶解した溶液をろ過後、ろ過液をＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）で測定した。溶解液として、生理食塩水を使用した。なお、使用した試験化合物のうち、比較化合物１は、国際公開ＷＯ０６／０９０７４３号の明細書中に記載の実施例３－２６の化合物（リン酸　ジベンジルエステル　（Ｒ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチルエステル）である。また、比較化合物２としては、比較化合物１の光学異性体である、リン酸　ジベンジルエステル　（Ｓ）－２－オキソ－３－［１－オキソ－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル］－オキサゾリジン－５－イルメチルエステルを使用した。比較化合物３としては、本発明に係る化合物の活性本体である７－（（Ｓ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用した。比較化合物４としては、本発明に係る化合物の活性本体である７－（（Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを使用した。比較化合物１、比較化合物２、比較化合物３および比較化合物４の構造式を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 　結果を表３に示す。本発明に係る化合物は、水溶性が良好であり、比較化合物１、比較化合物２、比較化合物３および比較化合物４よりも、生理食塩水への十分な溶解性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　［試験例３］
　［ヒト血漿中での変換率の測定］
　本発明の化合物群の代表例に関し、ヒト血漿中での変換率を測定した。ヒト血漿中での変換率の測定は、Rockland Immunochemicals, Inc社（米国ペンシルバニア州）より購入したヒト血漿を用いて行った。化合物を、血漿中５０μＭの濃度で、３７℃で６時間インキュベートし、除タンパク処理を実施した後、内部標準法によりＨＰＬＣにて定量した。変換率は、６時間後の残存率として算出した。なお、試験化合物として、上述の比較化合物１および比較化合物２を含めて試験を行った。結果を表４に示す。
　本発明に係る化合物のヒト血漿中における半減期は６時間未満であり、当該化合物の減少に伴って、活性本体である７－（５－ヒドロキシメチル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（２－トリフルオロメチルフェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オンが生成することを確認した。それに対し、比較化合物１および比較化合物２は、ヒト血漿中６時間において、ほぼ全量が残存していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
  2. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （Ｉ）
    の化合物、そのナトリウム塩、またはそのカリウム塩。
  3. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ＩＩ）
    の化合物、その２ナトリウム塩、またはその１カリウム塩。
  4. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の化合物の結晶。
  5. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．９°、９．１°、１０．７°、１３．４°、１８．０°、２１．６°、２３．８°および２４．８°付近の回折角（２θ）にピークを有する請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物の結晶。
  6. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．３°、３．９°、９．１°、１０．７°、１１．９°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１６．５°、１７．４°、１８．０°、１９．２°、１９．９°、２０．６°、２１．６°、２２．１°、２２．６°、２３．８°、２４．３°、２４．８°、および２５．６°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物の結晶。
  7. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物の１カリウム塩の結晶。
  8. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．５°、９．２°、１２．２°、１６．６°、１８．７°、２１．２°、２２．４°および２６．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物の１カリウム塩の結晶。
  9. 　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．６°、４．５°、９．２°、１０．９°、１２．２°、１３．７°、１５．３°、１６．６°、１８．０°、１８．７°、１９．３°、２１．２°、２２．４°、２４．３°、２６．２°および２８．８°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物の１カリウム塩の結晶。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるそれらの塩、もしくは結晶を有効成分として含む医薬組成物。
  11. 　悪性腫瘍の治療または予防において使用する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　悪性腫瘍が固形癌である請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　剤型が注射剤である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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