DE19719033C1 - Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel - Google Patents

Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel

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    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Ionenpaare, bestehend aus kationischen und anionischen Metallkomplexen, Verfahren zur Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Schwermetallkomplexe (sogenannte Metallchelate) als Kontrastmittel sind in der Magnetresonanztomographie (MRT, MRI) Stand der Technik (EP 71564). In jüngster Zeit stellte sich heraus, daß derartige Komplexe prinzipiell auch für die Röntgen­ diagnostik einsetzbar sind (WO 96/16678). Die gute Verträglichkeit dieser Komplexe war besonders überraschend, da für die Röntgendiagnostik höhere Dosierungen als für die Magnetresonanztomographie nötig sind. Ein Nachteil vieler Zubereitungen von für die MRT entwickelten Metallkomplexen ist jedoch die erhöhte Viskosität von höher konzentrierten Lösungen.
Es besteht daher Bedarf an neuen Metallkomplexverbindungen für die Röntgen­ diagnostik, die gut verträglich sind und bei höherer Konzentration eine geringere Viskosität als die bekannten Zubereitungen aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gelöst, wie er in den Patentansprüchen genannt ist.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Ionenpaare gemäß der allgemeinen Formel I, bestehend aus mindestens einem schwermetallhaltigen Kation in Kombination mit mindestens einem schwermetallhaltigen Anion hervorragend zur Lösung der gestellten Aufgabe geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen anionischen Metallkomplex steht,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
Die Metallkomplexe Mk und Ma bestehen aus einem Metallion und einem Komplexbildner (Liganden), der in der Lage ist Chelatkomplexe zu bilden. Bevorzugt werden Komplexbildner verwendet, die in der Lage sind mindestens sechszähnige Chelatkomplexe zu bilden.
Als Metallionen können Metallionen der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 verwendet werden. Bevorzugt werden Metallionen mit den Ordnungszahlen 57-83 verwendet.
Als Komplexbildner können offenkettige oder cyclische Komplexbildner verwendet werden (Fig. 1 und 2). Bevorzugt werden EDTA, DTPA, TTHA, DOTA, DO3A oder deren substituierte Derivate, wie z. B. BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecansäure (EOB- DTPA), 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, (Butriol) oder 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis- (2-methoxyethyl)-amid verwendet.
So kann beispielsweise das Ion Mk für [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]+, [10-(3-Morpholino- 2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex]+, [10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Bleikomplex], [Hf-DO3A]+, [3,6,9-Triaza- 6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2- methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex]+ oder [Hf-Butriol]+ stehen.
Das Anion Ma kann beispielsweise für [Gd-DTPA]2-, [Yb-DTPA]2-, [Dy-DTPA]2-, [Tb- DTPA]2-, [Ho-DTPA]2-, [Er-DTPA]2-, [Bi-DTPA]2-, [Fe-DTPA]2-, [Mn-DTPA]3-, [Cr- DTPA]2-, [Fe-DTPA]3-, [Co-DTPA]3-, [Ni-DTPA]3-, [Cu-DTPA]3-, [Pr-DTPA]2-, [Nd-DTPA]2-, [Sm-DTPA]2-, [Hf-DTPA]-, [Gd-EOB-DTPA]2-, [Yb-EOB-DTPA]2-, [Dy- EOB-DTPA]2-, [Tb-EOB-DTPA]2-, [Ho-EOB-DTPA]2-, [Er-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB- DTPA]2-, [Mn-EOB-DTPA]3-, [Cr-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB-DTPA]3-, [Co-EOB-DTPA]3- , [Ni-EOB-DTPA]3-, [Cu-EOB-DTPA]3-, [Pr-EOB-DTPA]2-, [Nd-EOB-DTPA]2-, [Sm- EOB-DTPA]2-, [Hf-EOB-DTPA]-, [Gd-TTHA]3-, [Yb-TTHA]3-, [Dy-TTHA]3-, [Tb- TTHA]3-, [Ho-TTHA]3-, [Er-TTHA]3-, [Fe-TTHA]3-, [Mn-TTHA]3-, [Cr-TTHA]3-, [Fe- TTHA]4-, [Co-TTHA]4-, [Ni-TTHA]4-, [Cu-TTHA]4-, [Pr-TTHA]3-, [Nd-TTHA]3-, [Sm- TTHA]3-, [Hf-TTHA]2-, [Gd-DOTA]-, [Yb-DOTA]-, [Dy-DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho- DOTA]-, [Er-DOTA]-, [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2-, [Cr-DOTA]-, [Fe-DOTA]2-, [Co- DOTA]2-, [Ni-DOTA]2-, [Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]-, [Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]-, [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2-, [Ni-EDTA]2-, [Cu-EDTA]2-, [Fe-DO3A]-, [Mn-DO3A]-, [Ni-DO3A]-, [Co-DO3A]-, [Cu-DO3A]-, [Fe- Butriol]-, [Mn-Butriol]-, [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]- oder [Cu-Butriol]- stehen.
Das Metallkation Mk kann Ladungen (e) von +1 bis +7 aufweisen. Günstige Eigenschaften weisen die Monokationen (e = +1) und Dikationen (e = +2) auf. Das Metallanion kann Ladungen (f) von (-1) - (-7) annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (f = -1) und Dianionen (f = -2) auf.
Die erfindungsgemäßen Ionenpaare der allgemeinen Formel I können eine unterschiedliche Anzahl von Kationen und Anionen aufweisen. So kann beispielsweise die Ladung eines Dianions durch zwei Monokationen kompensiert werden (n = 2, m = 1).
Die erfindungsgemäßen Ionenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Mke und Maf gegenseitig ((n × e) + (m × f) = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind folgende Ionen:
Na+, K+, Li+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Cl-, HO-, CH3COO-, das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren (z. B. Lysin, Ornithin).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen paramagnetische Ionen enthalten, sind sie auch für die Magnetresonanztomographie geeignet. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und das Ytterbium(III)-Ion geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(III), Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III), Erbium(III), Eisen(III) und Mangan(II).
Mit radioaktiven Ionen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) geeignet. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Rhenium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Ultraschalldiagnostik geeignet.
Verbindungen mit den Komplexbildnern EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, 10-(3-Morpholino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 3,6,9-Triaza-6- (aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2- methoxyethyl)-amid werden bevorzugt biliär ausgeschieden und sind insbesondere für die Diagnostik und Therapie der Leber und der Galle geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die o. g. medizinischen Anwendungen.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • - Herstellung von Äthern, insbesondere Phenoläthern:
    Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965
  • - Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957
    Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
  • - Herstellung von Alkylhalogeniden:
    Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
    Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
  • - Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
  • - Herstellung von Sulphonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955
  • - Reduktive Aminierung:
    C.F. Lane, Synthesis 135(1975)
  • - Herstellung von DTPA-Derivaten: M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151(1993)
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0 405 704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern.
Beispiel 1 Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Dysprosiumkomplexes a) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex
4,65 g (11,08 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure werden in 90 ml Wasser gelöst und mit 2,06 g (5,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 90°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasser­ phase gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,3 g (91,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 35,27; H 5,22; N 12,10; O 19,34; Dy 28,07;
gefunden.:
C 35,08; H 5,31; N 11,95; Dy 27,88.
b) Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-tri­ essigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Dysprosiumkomplexes
1,38 g (3,5 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (DTPA) werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 0,653 g (1,75 mmol) Dysprosiumoxid für vier Stunden bei 90°C gerührt. Nach vollständiger Komplexierung addiert man 4,05 g (7 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex (WO 96/02669) und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur wäßrigen Lösung des fertigen Komplexes setzt man 0,5 g Aktivkohle zu und rührt 30 Minuten bei 40°C. Nach einer Filtration über einen Filter (0,2 µm) wird die klare Lösung etwas eingeengt und anschließend lyophilisiert.
Ausbeute: 5,6 g (93,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 33,70; H 4,71; N 10,64; O 22,45; Dy 28,50;
gefunden.:
C 33,61; H 4,90; N 10,48; Dy 28,39.
Vergleich der Viskosität von Verbindung nach Beispiel 1b mit Gd-DTPA Dimegluminsalz
Das Beispiel verdeutlicht die starke Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit denen des Standes der Technik.
In analoger Weise zu Beispiel 1 können auch folgende erfindungsgemäßen Komplexe hergestellt werden:
  • a) Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 4-Ethoxybenzyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-undecandisäure, Dysprosiumkomplexes
  • b) Tri-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis- (carboxymethyl)-tetradecandisäure, Dysprosiumkomplexes
  • c) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1,4,7,10-tetraessigsäure, Dysprosiumkomplexes
Beispiel 2 Di-[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Bismuthkomplexes a) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure
5 g (14,4 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (DO3A) werden in 25 ml Wasser gelöst und mit 5 N Natronlauge auf pH 13 eingestellt. Innerhalb einer Stunde tropft man eine Lösung von 2,69 g (18,7 mmol) 4-(2,3-Epoxypropyl)- morpholin in 10 ml Dioxan hinzu und rührt bei pH-Konstanz über Nacht bei 50°C. Mit 10%-iger Salzsäure stellt man auf pH 2 und dampft anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst und über eine Ionenaustauschersäule gereinigt. Eine abschließende Aufreinigung über eine RP-18-Säule ist möglich.
Ausbeute: 4,85 g (68,8% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 51,52; H 8,03; N 14,31; O 26,14;
gefunden.:
C 51,39; H 8,17; N 14,20;
b) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex
4,5 g (9,19 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo­ dodecan-1,4,7-triessigsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2,42 g (4,6 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 60°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,4 g (89,1% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 38,24; H 5,50; N 10,62; O 19,4; Yb 26,24;
gefunden.:
C 38,06; H 5,47; N 10,48; Yb 26,11.
c) Di-[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Bismuthkomplexes
1,45 g (3,7 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (DTPA) werden in 65 ml Wasser gelöst und mit 0,94 g (1,85 mmol) Bismuthsubcarbonat für acht Stunden bei 85°C gerührt. Nach vollständiger Komplexierung addiert man 4,88 g (7,4 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex (Beispiel 2b) und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur wäßrigen Lösung des fertigen Komplexes setzt man 0,9 g Aktivkohle zu und rührt 30 Minuten bei einer Temperatur von 40°C. Nach einer Filtration über einen Filter (0,2 µm) wird die klare Lösung etwas eingeengt und anschließend lyophilisiert.
Ausbeute: 6,7 g (94,4% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 35,06; H 4,83; N 9,49; O 21,68; Bi 10,89; Yb 18,04;
gefunden.:
C 34,88; H 4,94; N 9,30; Bi 10,72; Yb 17,96.
Beispiel 3 [10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Bleikomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplexes a) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin
5,1 g (55 mmol) Bromessigsäuremethylester und 4,9 g (35,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C vorgelegt und innerhalb von 15 min. mit 7,2 g (50 mmol) 2-(Benzylamino)ethanol versetzt. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur nach und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 10,2 g (91,4% der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 64,55; H 7,67; N 6,27; O 21,50;
gefunden.:
C 64,63; H 7,44; N 6,18.
b) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin
9,8 g (44 mmol) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3a) werden mit 23 ml (264 mmol) Methoxyethylamin versetzt und über Nacht bei 120°C gerührt. Die Produkt-Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 9,9 g (84,5% der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 63,13; H 8,33; N 10,52; O 18,02;
gefunden.:
C 62,97; H 8,45; N 10,39.
c) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin
9,6 g (36 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3b) werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 6,1 g (96,1% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 47,71; H 9,15; N 15,90; O 27,24;
gefunden.:
C 47,60; H 8,99; N 15,76.
d) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethanolamin
6 g (20 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin werden in 35 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 2 g (14,3 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C versetzt. Innerhalb von 30 min. werden 3,25 ml (22 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester tropfenweise addiert und anschließend weitere zwei Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Tert.- butylmethylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft.
Ausbeute: 4,9 g (84,4% der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 53,78; H 9,03; N 9,65; O 27,55;
gefunden.:
C 53,84; H 8,86; N 9,62.
e) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethylamin
4,8 g (16,6 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-ethanolamin werden in 40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 4,8 g (18,3 mmol) Triphenylphosphin und portionsweise mit 3,25 g (18,3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Tert.-butylmethylether mehrmals ausgerührt. Die organische Phase wird etwas eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man das Bromid als ein blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 4,5 g (76,7% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 44,20; H 7,13; N 7,93; O 18,12; Br 22,62;
gefunden.:
C 44,06; H 7,22; N 7,74; Br 22,49.
f) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid
4,38 g (12,4 mmol) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-ethylamin werden in 15 ml Acetonitril gelöst und unter Zusatz von 25 ml Phosphatpuffer (pH 8) mit 0,7 g (6,2 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid umgesetzt. Nach zwei bzw. acht Stunden wird der pH-Wert auf acht eingestellt. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht den Kristallbrei mehrmals mit Acetonitril. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen kann das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert werden.
Ausbeute: 6,3 g (82,1% der Theorie) schwach gelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 54,35; H 8,80; N 13,58; O 23,27;
gefunden.:
C 54,30; H 8,93; N 13,42.
g) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure­ bis-(2-methoxyethyl)-amid
6,2 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 3,4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (93% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet.:
C 47,42; H 7,56; N 16,59; O 28,43;
gefunden.:
C 47,28; H 7,39; N 16,44.
h) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure­ bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex
4,5 g (8,9 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 45 ml Wasser suspendiert und mit 1,66 g (4,45 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt den Ansatz sechs Stunden bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung wird das Rohprodukt über eine RP-Chromatographie gereinigt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und verwendet diese wäßrige Lösung für die Herstellung des gemischten Komplexes.
Ausbeute: 5,6 g (94,3% der Theorie) farbloser, glasartiger Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 36,01; H 5,44; N 12,60; O 21,59; Dy 24,36;
gefunden.:
C 35,94 H 5,57; N 12,68; Dy 24,19.
i) 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Bleikomplex
4,5 g (10 mmol) 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (Synth. Commun., 26(8), 1595-1603, 1996) werden in 45 ml Wasser gelöst und mit 2,67 g (10 mmol) Bleicarbonat bei 75°C komplexiert. Nach sieben Stunden wird die wäßrige Produktlösung mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und nach 30 min. blankfiltriert. Diese wäßrige Lösung wird in die Herstellung des gemischten Komplexes eingesetzt. Zur Analytik wird eine Probe entnommen und lyophilisiert.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 32,97; H 4,92; N 8,55; O 21,96; Pb 31,60;
gefunden.:
C 32,79; H 5,06; N 8,58; Pb 31,47.
j) [10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, Bleikomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplexes
Die [10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, Bleikomplex]-haltige Lösung aus Beispiel i) wird mit einer äquimolaren Menge der [3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex]- haltigen Lösung aus Beispiel h) versetzt. Nach 15 min. wird die Lösung des gemischten Komplexes etwas eingeengt und dann gefriergetrocknet.
Ausbeute: 13,1 g (99,1% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet.:
C 34,53; H 5,11; N 10,60; O 21,79; Dy 12,30; Pb 15,68;
gefunden.:
C 34,39; H 5,20; N 10,43; Dy 12,21; Pb 15,57.

Claims (5)

1. Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen kationischen Metallkomplex enthaltend ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 steht,
Ma für einen anionischen Metallkomplex enthaltend ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 steht,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
2. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk gegebenenfalls substituierte EDTA, DTPA, TTHA, EOB- DTPA, BOPTA, DOTA, DO3A, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- butylbenzyl)-undecansäure, 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1- hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid oder Butriol als chelatbildenden Liganden enthält.
3. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma gegebenenfalk substituierte EDTA, DTPA, TTHA, EOB- DTPA, BOPTA, DOTA, DO3A, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- butylbenzyl)-undecansäure, 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder 10- (2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure als chelatbildenden Liganden enthält.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik, zur MRT, zur Ultraschall-Diagnostik, zur Radiodiagnostik und/oder Radiotherapie.
5. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1, mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003249999A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours
DE602005014248D1 (de) * 2004-07-02 2009-06-10 Bracco Imaging Spa 1,4-bis(carboxymethyl)-6-äbis(carboxymethyl)aminoü-6-methyl-perhydro-1,4-diazepin (aazta)-derivate als liganden in kontrastmitteln mit hoher relaxivität zur verwendung bei der magnetresonanztomographie (mrt)
PT2988756T (pt) 2013-04-26 2017-05-08 Guerbet Sa Formulação de um meio de contraste e seu processo de preparação associado
CA3002897C (en) 2015-12-10 2022-03-29 Bracco Imaging Spa Dimeric contrast agents
US10781188B2 (en) * 2015-12-10 2020-09-22 Bracco Imaging S.P.A. Contrast agents
ES2899033T3 (es) 2016-12-12 2022-03-09 Bracco Imaging Spa Agentes de contraste diméricos
CN108148012A (zh) * 2018-01-04 2018-06-12 复旦大学 近红外第二窗口发射小分子稀土配合物荧光探针及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071564A1 (de) * 1981-07-24 1983-02-09 Schering Aktiengesellschaft Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Verwendung bei der NMR-Diagnostik
WO1996016928A1 (de) * 1994-11-30 1996-06-06 Schering Aktiengesellschaft Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung in der diagnostik und therapie

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5672334A (en) * 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
JP2854905B2 (ja) * 1988-09-27 1999-02-10 サリユーター・インコーポレイテツド キレート組成物
DE69032374T2 (de) * 1989-10-23 1998-12-17 Nycomed Salutar Inc Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen
GB9320277D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Nycomed Salutar Inc Chelants
CA2039399C (en) * 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5330742A (en) * 1991-08-05 1994-07-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Methods and compositions for magnetic resonance imaging
DE4232925A1 (de) * 1992-09-28 1994-03-31 Diagnostikforschung Inst 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9314499D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Nycomed Imaging As Method
EP0709100A1 (de) * 1994-09-30 1996-05-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Kontrastmittel mit mehreren Detektionsgruppen pro Molekül
DE19627309C2 (de) * 1996-06-27 1999-07-29 Schering Ag Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071564A1 (de) * 1981-07-24 1983-02-09 Schering Aktiengesellschaft Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Verwendung bei der NMR-Diagnostik
WO1996016928A1 (de) * 1994-11-30 1996-06-06 Schering Aktiengesellschaft Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung in der diagnostik und therapie
WO1996016929A1 (de) * 1994-11-30 1996-06-06 Schering Aktiengesellschaft Neuartige, mehrfach substituierte dtpa-derivate und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie, sowie verfahren zur herstellung der komplexbildner und komplexe und verfahren zur herstellung pharmazeutischer mittel

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