DE19944893A1 - Calcium-Komplex von [[(4R)4-[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl] -1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)9oxy]-1-hydroxy-2-oxa -6,9-diaza-1-phophaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel #### - Google Patents
Calcium-Komplex von [[(4R)4-[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl] -1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)9oxy]-1-hydroxy-2-oxa -6,9-diaza-1-phophaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel ####Info
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Abstract
(4R)-4- bis (carboxy-.kappa.O)methylFamino-.kappa.NF DOLLAR A -6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methylF-1- (44,4-diphenylcyclohexyl)oxyF-1- DOLLAR A hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9, DOLLAR A .kappa.011F1-oxidato(6-)F-,tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, für die Herstellung von Mitteln zur Verringerung von Wirkungen, die durch Schwermetalle verursacht werden sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand, d. h. den Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-
.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-
diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl
säure.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11]1oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen
Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, für die Herstellung
von Mitteln zur Verringerung von Wirkungen, die durch Schwermetalle
verursacht werden sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der Medizin finden Komplexverbindungen ihren Einsatz vornehmlich für die
Behandlung von Schwermetallvergiftungen, pathologischem Eisenüberschuß
sowie zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die bildgebende Diagnostik.
In der EP 71564 wird u. a. das Megluminsalz des Gadolinium(III)-Komlexes der
Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) als Kontrastmittel für die NMR-
Tomographie beschrieben. Ein Präparat, das diesen Komplex enthält, wurde
unter dem Namen Magnevist® weltweit als erstes NMR-Kontrastmittel
zugelassen. Dieses Kontrastmittel verteilt sich nach intravenöser Applikation
extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion renal ausgeschieden. Eine
Passage intakter Zellmembranen wird praktisch nicht beobachtet. Magnevist®
ist besonders gut für die Darstellung pathologischer Bereiche (z. B.
Entzündungen, Tumore) geeignet.
DTPA- bzw. Ca-DTPA-haltige Verbindungen finden weiterhin bei
Metallvergiftungen ihre klinische Anwendung.
Es besteht aber weiterhin ein Bedarf an Mitteln zur Verringerung von
Wirkungen, die durch Schwermetalle verursacht werden.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, derartige Verbindungen und
Mittel zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu
schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die vorliegende Erfindung.
In der Offenlegungsschrift WO 96/23526 wird die Verwendung des
Gadolinato(3-), [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-
bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-
6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,kappa.O11]1-
oxidato(6-)]-trihydrogen, auch als Gd-MS-325 bezeichnet, als blood pool agent
beschrieben. Gd-MS-325 zeichnet sich dadurch aus, daß es an
Humanserumalbumin (HSA) bindet und dadurch im Intravasalraum verweilt.
Die Herstellung einer Gd-MS-325-Formulierung ist ebenfalls in der WO
96/23526 beschrieben. So ist in Beispiel 10 die Herstellung einer 200 mM
Lösung aus Gd-MS-325 (Meglumin-Salz) mit einem 5%igen
Komplexbildnerüberschuß MS-325 beschrieben. Der Zusatz von Calciumsalzen
zur Formulierung wird zwar im Anspruch 101 beansprucht, wird aber im Text
und in den Beispielen nicht explizit offenbart.
In WO-96/23526 wird die Herstellung einer Gd-MS-325 Formulierung mit 5%
Überschuß an Komplexbildner MS-325 beschrieben (Beispiel 10). Der Versuch,
in dieser Formulierung den Ca-MS-325 Komplex herzustellen, war erfolglos (s.
Versuche I-III).
So wurde versucht, den 5%igen Komplexbildnerüberschuß mit Ca-Hydroxid
oder Ca-carbonat in situ zu komplexieren. Dabei traten, besonders bei größeren
Ansätzen (1-10 l), Trübungen auf. Eine AAS-Analyse dieser Trübung ergab,
daß es sich hierbei um Gd-haltige Komponenten handelt. (Wahrscheinlich bildet
MS-325 während des Komplexierungsprozesses ein kinetisch bevorzugtes
Zwischenprodukt, das auf Grund seiner Schwerlöslichkeit zur Trübung führt.
Vermutlich sind es Ca-Komplexe des Phosphatesters. Die Tatsache, daß es
sich um ein kinetisch bedingtes Zwischenprodukt handelt, wird dadurch
bekräftigt, daß, wenn man eine derartige trübe Lösung 48 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, der Niederschlag sich auflöst und eine klare Lösung entsteht.)
Außerdem wird mittels HPLC schon teilweise Zersetzung beobachtet. Auf Grund
der abzufiltrierenden Trübung, deren Intensität teilweise noch davon abhängt
wie schnell das Calcium zur Lösung zugesetzt wird, erhält man keine
reproduzierbaren Gehalte an Ca-MS-325 und Gd-MS-325 in der Formulierung.
Insgesamt ist somit dieses Vorgehen für die galenische Produktion derartiger
pharmazeutischer Formulierungen nicht zulässig.
Es bestand daher auch die Aufgabe, eine den galenischen Anforderungen
entsprechende Formulierung von Gd-MS-325 zur Verfügung zu stellen. Diese
Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß die oben genannte Aufgabe durch die separate
Herstellung des Ca-Komplexes des MS-325-Liganden und anschließender
Zugabe zu der Gd-MS-325-Lösung gelöst wird.
Formulierungen, die auf diese Weise hergestellt werden, zeigen auch bei
großen Ansätzen konstante und reproduzierbare analytische Daten. Außerdem
weisen sie eine bessere Verträglichkeit, vollständigere Metallausscheidung und
bessere Herzkreislaufeigenschaften als die ursprüngliche Gd-MS-325-
Formulierung auf.
Die Erfindung betrifft daher den Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy
.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-
diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl
säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen seine
Herstellung und die Salze dieser Komplexe mit physiologisch verträglichen
anorganischen und/oder organischen Kationen wie z. B. Natrium, Calcium,
Kalium, Meglumin, Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin,
Dimethylglucamin, Lysin, Arginin und/oder Ornithin, sowie die damit
hergestellten galenischen Formulierungen mit Gd-MS-325.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Ca-MS-325 und dessen
Salzen zur Herstellung pharmazeutischer Mittel, insbesondere als Antidot gegen
Schwermetallvergiftungen.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Der Komplexbildner wird durch Umsetzung mit Calciumhydroxidlösung, Calciumoxid, Calciumcarbonat oder Calciumbicarbonat in den Calciumkomplex (Ca-MS-325) überführt. Anschließend werden, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/ oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.
Der Komplexbildner wird durch Umsetzung mit Calciumhydroxidlösung, Calciumoxid, Calciumcarbonat oder Calciumbicarbonat in den Calciumkomplex (Ca-MS-325) überführt. Anschließend werden, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/ oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z. B. Hydroxiden,
Carbonaten, oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium
und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und
tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-
Dimethylglucamin sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin und
Ornithin.
Da der Ca-Komplex vier freie acide Gruppen enthält, kann es zweckmäßig sein,
neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische
Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man Ca-MS-325 in wäßriger
Lösung mit dem Oxid oder Salz des gewünschten Metalls und gegebenenfalls
der zur Neutralisation benötigten Menge einer anorganischen oder organischen
Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert und gewünschtenfalls
aufreinigt. Die Reihenfolge der Basenzugabe ist beliebig.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Gd-MS-325-Formulierungen erfolgt,
indem man die erfindungsgemäßen Calcium-Komplexverbindungen zusammen
mit Gd-MS-325 - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen
Zusätze - in wäßrigem Medium löst und anschließend die Lösung
gegebenenfalls sterilisiert. Es kann auch vorteilhaft sein, diese so herzustellen,
indem man die erfindungsgemäßen Calcium-Komplexverbindungen mit freiem
Komplexbildner MS-325 und der stöchiometrischen Menge an Gadolinum-oxid
bzw. -salz sowie der zur Neutralisation des Gadolinum-Komplexes benötigten
Menge einer anorganischen oder organischen Base in wäßrigem Medium
umsetzt. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche
Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Elektrolyte (wie zum Beispiel
Natriumchlorid) sowie Antioxidantien (wie zum Beispiel Ascorbinsäure).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten 1 µMol/l - 1 Mol/l des
Gd-Komplexsalzes, vorzugsweise 0,5 mmol/l - 500 mmol/l und 0,05 - 15Mol%,
bevorzugt 0,5 - 5 Mol%, Ca-MS-325 und werden in der Regel in Mengen von
0,005 - 2 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 µmol/kg - 500 µmol/kg
dosiert.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstandes.
181,25 g (0,5 mol) Gadoliniumoxid, 815,35 g (1,05 mol/95% Gehalt (nach
Gewicht)MS-325 (Ligand) und 683,25 g (3,5 mol) N-Methylglucamin
werden in 3500 ml deionisiertem Wasser gegeben und anschließend 3,70 g (50
mmol) Calciumhydroxid zugegeben. Man rührt 6 Stunden bei 95°C. Es bildet
sich eine trübe Lösung. Nach Abkühlen wird die Lösung auf ein Volumen von
5000 ml mit deionisiertem Wasser aufgefüllt und anschließend von der Trübung
abfiltriert (2µ-Filter)
Der Trübungsniederschlag wird in Vakuum (60°C) getrocknet (Ausbeute: 2,86 g) und zur AAS-Analyse in Salpetersäure/Wasserstoffperoxid (Mikrowelle) gelöst. Es wurde ein Gd-Gehalt von 8,1% (bezogen auf Feststoff) gefunden.
Der Trübungsniederschlag wird in Vakuum (60°C) getrocknet (Ausbeute: 2,86 g) und zur AAS-Analyse in Salpetersäure/Wasserstoffperoxid (Mikrowelle) gelöst. Es wurde ein Gd-Gehalt von 8,1% (bezogen auf Feststoff) gefunden.
181,25 g (0,5 mol) Gadoliniumoxid, 815,35 g (1,05 mol/ca. 95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325 (Ligand) und 683,25 g (3,5 mol) N-Methylglucamin
werden in 3500 ml deionisiertem Wasser gegeben und anschließend 5,00 g (50
mmol) Calciumcarbonat zugegeben. Man rührt 6 Stunden bei 95°C. Es bildet
sich eine trübe, undurchsichtige Lösung. Nach Abkühlen füllt man mit
deionisiertem Wasser auf 5000 ml Gesamtvolumen auf. Und filtriert
anschließend von der Trübung ab (2µ-Filter). Der abfiltrierte
Trübungsniederschlag wird getrocknet (60°C in Vakuum), Ausbeute: 3.14 g
Zur AAS-Analyse wird in Salpetersäure 1 Wasserstoffperoxid (Mikrowelle)
gelöst. Es wurde ein Gd-Gehalt von 9,6% (bzg. auf Feststoff) gefunden.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 81,54 g (105 mol/ca 95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325 Ligand und 68,3 g (350 mmol) N-Methylglucamin werden in
350 ml deionisiertem Wasser gegeben und anschließend 0,37 g (5 mmol)
Calciumhydroxid zugegeben. Man erhitzt 48 Stunden unter Rückfluß (dabei klart
die anfangs trübe farblose Lösung langsam auf/Farbe leicht gelb) man läßt
abkühlen und füllt mit deionisiertem Wasser auf 500 ml Gesamtvolumen auf. Die
leicht gelbe Lösung wird filtriert und durch HPLC analysiert. Der Gehalt an Gd-
MS-325 wurde mit der 100%-Methode bestimmt (externer Standard: HPLC-gereinigtes Gd-MS 325). Es ergab sich ein Gehalt von: 96,3%. Der niedrige
Gehalt und die Gelbfärbung deuten auf Zersetzung hin.
Zum Vergleich: Gehalt nach HPLC/95°C (6 Stunden): 98,9%.
Zum Vergleich: Gehalt nach HPLC/95°C (6 Stunden): 98,9%.
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 0,954 g
(12,88 mmol) Calciumhydroxid und 1,546 g (38,64 mmol)
Natriumhydroxid werden in 2000 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden
bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen und gibt weitere 0,515 g (12,88 mmol)
Natriumhydroxid zu, filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das Titelprodukt aus
dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses, amorphes Pulver.
Ausbeute: 12,40 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 45,89/H 4,43/N 4,87/Ca 4,64/Na 10,65/P 3,59
gef. C 46,01/H 4,52/N 4,99/Ca 4,53/Na 10,77/P 3,70
Ausbeute: 12,40 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 45,89/H 4,43/N 4,87/Ca 4,64/Na 10,65/P 3,59
gef. C 46,01/H 4,52/N 4,99/Ca 4,53/Na 10,77/P 3,70
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand,
2,578g (25,76 mmol) Calciumcarbonat und 0,515 g (12,88 mmol)
Natriumhydroxid werden in 2000 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden
bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen und gibt weitere 0,515 g (12,88 mmol)
Natriumhydroxid zu, filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das Titelprodukt aus
dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses, amorphes Pulver.
Ausbeute: 12,25 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,21/H 4,47/N 4,90/Ca 9,34/Na 5,36/P 3,61
gef. C 46,32/H 4,55/N 5,00/Ca 9,22/Na 5,45/P 3,73
Ausbeute: 12,25 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,21/H 4,47/N 4,90/Ca 9,34/Na 5,36/P 3,61
gef. C 46,32/H 4,55/N 5,00/Ca 9,22/Na 5,45/P 3,73
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 3,867 g
(38,64 mmol) Calciumcarbonat werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst
und 5 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen filtriert über ein 2µ Filter und
isoliert das Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses
amorphes Pulver.
Ausbeute: 11,91 g (quantitativ) Wassergehalt: 7,9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,53/H 4,50/N 4,93/Ca 14,11/P 3,64
gef. C 46,41/H 4,61/N 5,02/Ca 14,22/P 3,75
Ausbeute: 11,91 g (quantitativ) Wassergehalt: 7,9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,53/H 4,50/N 4,93/Ca 14,11/P 3,64
gef. C 46,41/H 4,61/N 5,02/Ca 14,22/P 3,75
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 1,288 g
(12,88 mmol) Calciumcarbonat und 8,80 g (45,08 mmol Meglumin werden in 2000
ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt
abkühlen und gibt weitere 1,257 g (6,44 mmol) Meglumin zu, filtriert über ein 2µ
Filter und isoliert das Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als
farbloses amorphes Pulver.
Ausbeute: 22,27 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,0%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,07/H 7,12/N 6,30/Ca 2,57/P 1,99
gef. C 47,20/H 7,21/N 6,43/Ca 2,69/P 2,10
Ausbeute: 22,27 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,0%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,07/H 7,12/N 6,30/Ca 2,57/P 1,99
gef. C 47,20/H 7,21/N 6,43/Ca 2,69/P 2,10
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 1,91 g
(25,76 mmol) Calciumhydroxid und 3,77 g (19,32) mmol Meglumin werden in 200
ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt
abkühlen und gibt weitere 1,257 g (6,44 mmol) Meglumin zu, filtriert über ein 2µ
Filter und isoliert das Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als
farbloses amorphes Pulver.
Ausbeute: 17,06 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,88/H 6,19/N 5,82/Ca 6,66/P 2,57
gef. C 47,01/H 6,29/N 5,93/Ca 6,58/P 2,69
Ausbeute: 17,06 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 46,88/H 6,19/N 5,82/Ca 6,66/P 2,57
gef. C 47,01/H 6,29/N 5,93/Ca 6,58/P 2,69
10,0 g (12,88 mmol) 95% Gehalt (nach Gewicht) MS-325 Ligand 1,91 g (25,76
mmol)
Calciumhydroxid werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden
bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen, filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das
Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses amorphes
Pulver.
Ausbeute: 11,30 g (quantitativ) Wassergehalt: 7,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
gef. C 51,21/H 5,55/N 5,53/Ca 5,08/P 4,10
Ausbeute: 11,30 g (quantitativ) Wassergehalt: 7,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
gef. C 51,21/H 5,55/N 5,53/Ca 5,08/P 4,10
10 g (12,88 mmol) MS-325 und 0.954 g (12,88 mmol) Calciumhydroxid werden
in 100 ml Wasser gegeben und 1,55 g (38,64 mmol) Natriumhydroxid
zugegeben. Man erwärmt 5 Stunden bei 80°C. Man kühlt auf 10°C ab und stellt
mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 2,5. Anschließend gibt man 200 ml
Isopropanol zu und kühlt auf 0°C ab. Man fällt 3 Stunden bei 0°C und filtriert
anschließend vom ausgefallenen Niederschlag ab. Der abfiltrierte Niederschlag
wird 2 mol mit 50 ml Ethanol und 2 mal mit 100 ml Diethylether gewaschen und
im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,76 g (87% der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers.
Wassergehalt: 7,6% Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
gef. C 50,87/H 5,64/N 5,28/Ca 5,01/P 3,72
Ausbeute: 8,76 g (87% der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers.
Wassergehalt: 7,6% Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 51,09/H 5,46/N 5,42/Ca 5,17/P 3,99
gef. C 50,87/H 5,64/N 5,28/Ca 5,01/P 3,72
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 1,288 g
(12,88 mmol) Calciumcarbonat und 1,03 g (25,76 mmol)
Natriumhydroxid werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden
bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das
Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses amorphes
Pulver.
Ausbeute: 11,70 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 48,35/H 4,92/N 5,13/Ca 4,89/Na 5,61/P 3,78
gef. C 48,49/H 5,01/N 5,24/Ca 5,00/Na 5,50/P 3,90
Ausbeute: 11,70 g (quantitativ) Wassergehalt: 9,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 48,35/H 4,92/N 5,13/Ca 4,89/Na 5,61/P 3,78
gef. C 48,49/H 5,01/N 5,24/Ca 5,00/Na 5,50/P 3,90
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 0,954 g
(12,88 mmol) Calciumhydroxid und 1,546 g (38,64 mmol)
Natriumhydroxid werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden
bei 95°C gerührt. Man läßt abkühlen filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das
Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses amorphes
Pulver.
Ausbeute: 12,14 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,09/H 4,67/N 4,99/Ca 4,76/Na 8,19/P 3,68
gef. C 47,22/H 4,78/N 5,12/Ca 4,70/Na 8,27/P 3,80
Ausbeute: 12,14 g (quantitativ) Wassergehalt: 10,7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,09/H 4,67/N 4,99/Ca 4,76/Na 8,19/P 3,68
gef. C 47,22/H 4,78/N 5,12/Ca 4,70/Na 8,27/P 3,80
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 0,954 g
(12,88 mmol) Calciumhydroxid und 5,03 g (25,76 mmol)
Meglumin werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei
95°C gerührt. Man läßt abkühlen filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das
Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses amorphes
Pulver.
Ausbeute: 17,22 g (quantitativ) Wassergehalt: 12,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 48,41/H 6,57/N 6,01/Ca 3,44/P 2,66
gef. C 48,28/H 6,69/N 6,12/Ca 3,52/P 2,77
Ausbeute: 17,22 g (quantitativ) Wassergehalt: 12,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 48,41/H 6,57/N 6,01/Ca 3,44/P 2,66
gef. C 48,28/H 6,69/N 6,12/Ca 3,52/P 2,77
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht)) MS-325 Ligand, 1,288 g
(12,88 mmol) Calciumcarbonat und 7,54 g (38,64 mmol)
Meglumin werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei
95°C gerührt. Man läßt abkühlen filtriert über ein 2µ Filter und isoliert das
Titelprodukt aus dem Filtrat durch Gefriertrocknung als farbloses amorphes
Pulver.
Ausbeute: 19,70 g (quantitativ) Wassergehalt: 11,0%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,64/H 6,89/N 6,17/Ca 2,94/P 2,28
gef. C 47,80/H 6,97/N 6,28/Ca 3,00/P 2,40
Ausbeute: 19,70 g (quantitativ) Wassergehalt: 11,0%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)
ber. C 47,64/H 6,89/N 6,17/Ca 2,94/P 2,28
gef. C 47,80/H 6,97/N 6,28/Ca 3,00/P 2,40
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht) MS-325 Ligand 1,288 g
(12,88 mmol) Calciumcarbonat und 1,546 g 38,64 mmol) Natriumhydroxid
werden in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei 95°C gerührt.
Man läßt abkühlen und stellt durch Zugabe einer 5%iger aqu. Lösung von
Natriumhydroxid auf pH 7,4 ein. Es wird filtriert und die Titelverbindung durch
Gefriertrocknung isoliert.
Ausbeute: 12,01 g (quantitativ) eines farblosen Pulvers Wassergehalt: 8,6%
Elementaranalyse: berechnet auf wasserfreie Substanz) berechnet als 3,5 Natriumsalz
ber. C 46,68/H 4,55/N 4,93/Ca 4,70/Na 9,44/P 3,63
gef. C 46,61/H 4,43/N 5,02/Ca 4,81/Na 9,51/P 3,71
Ausbeute: 12,01 g (quantitativ) eines farblosen Pulvers Wassergehalt: 8,6%
Elementaranalyse: berechnet auf wasserfreie Substanz) berechnet als 3,5 Natriumsalz
ber. C 46,68/H 4,55/N 4,93/Ca 4,70/Na 9,44/P 3,63
gef. C 46,61/H 4,43/N 5,02/Ca 4,81/Na 9,51/P 3,71
10,0 g (12,88 mmol/95% Gehalt (nach Gewicht) MS-325 Ligand 1,288 g
(12,88 mmol) Calciumcarbonat und 7,54 g (38,64 mmol) Meglumin werden in
200 ml deionisiertem Wasser gelöst und 5 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt
abkühlen und stellt durch Zugabe einer 5%iger aqu. Lösung von Meglumin auf
pH 7,4 ein. Es wird filtriert und die Titelverbindung durch Gefriertrocknung
isoliert.
Ausbeute: 20,82 g (quantitativ) eines farblosen Pulvers Wassergehalt: 9,7%
Elementaranalyse: berechnet auf wasserfreie Substanz) berechnet als 3,5 Megluminsalz
ber. C 47,32/H 7,04/N 6,24/Ca 2,75/P 2,12
gef. C 47,48/H 7,15/N 6,36/Ca 2,87/P 2,17
Ausbeute: 20,82 g (quantitativ) eines farblosen Pulvers Wassergehalt: 9,7%
Elementaranalyse: berechnet auf wasserfreie Substanz) berechnet als 3,5 Megluminsalz
ber. C 47,32/H 7,04/N 6,24/Ca 2,75/P 2,12
gef. C 47,48/H 7,15/N 6,36/Ca 2,87/P 2,17
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/
l) pH 7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur
abkühlen und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4.
Anschließend wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml
Gesamtvolumen aufgefüllt, die Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat
in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 7,783 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4 und
54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l) pH
7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird mit Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 3,879 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/
l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur
abkühlen und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4.
Anschließend wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml
Gesamtvolumen aufgefüllt, die Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat
in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/
l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur
abkühlen und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4.
Anschließend wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml
Gesamtvolumen aufgefüllt, die Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat
in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 4,209 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l,
pH7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4. Anschließend wird mit
Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (real
Gewicht) MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l,
pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4. Anschließend wird mit
Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13 und
54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l) pH
7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird mit Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10 und
54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l) pH
7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird mit Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l,
pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4. Anschließend wird mit
Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 2,16 g (2,50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 und
11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l,
pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4. Anschließend wird mit
Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4 und
54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l) pH
7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird mit Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l, pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4 und
54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l, pH
7,4 und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen
und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird mit Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4 auf 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ-Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-
HCl-Puffer (10 mmol/l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, gibt 4,318 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 1 zu und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4.
Anschließend wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l/pH 7,4) 500 ml
Gesamtvolumen aufgefüllt, die Lösung über ein 2µ Filter filtriert und das Filtrat in
Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, und 54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-
Puffer (10 mmol/l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, gibt 7,783 g (5,0 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 4 zu und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend wird
mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l pH 7,4) 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, die
Lösung über ein 2µ Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, 11,2 g (280 mmol) Natriumhydroxid werden in 350 ml Tris-HCl-
Puffer (10 mmol/l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, gibt 2,16 g (2,50 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 1 zu und stellt mit 20%iger aqu. Natriumhydroxid auf pH 7,4.
Anschließend wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l pH 7,4) 500 ml
Gesamtvolumen aufgefüllt, die Lösung über ein 2µ Filter filtriert und das Filtrat in
Vials abgefüllt.
18,12 g (50 mmol) Gadoliniumoxid, 77,65 (100 mmol/95% Gehalt (nach
Gewicht) MS-325, und 54,66 g (280 mmol) Meglumin werden in 350 ml Tris-HCl-
Puffer (10 mmol/l, pH 7,4) und 6 Stunden bei 95°C gerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen, gibt 3,891 g (2,50 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 4 zu und stellt mit 20%iger aqu. Meglumin auf pH 7,4. Anschließend
wird mit Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l pH 7,4) 500 ml Gesamtvolumen aufgefüllt,
die Lösung über ein 2µ Filter filtriert und das Filtrat in Vials abgefüllt.
Alle Messungen wurden an einem AMX 400 NMR-Spektrometer (400 MHz,
Bruker) durchgeführt.
1
1
H chemical shifts sind in δ (ppm) relativ zum Lösungsmittel (D2
O 6 δ = 4,8 ppm)
angegeben.
31
31
P chemical shifts sind in δ (ppm) relativ zum externen Standard H3
PO4
(85%,
δ = 0 ppm) angegeben.
Titelverbindungen aus Beispiel 1 und 2 wurden in D2
Titelverbindungen aus Beispiel 1 und 2 wurden in D2
O gelöst und das Spektrum
bei Raumtemperatur aufgenommen.
H: 1.4-1.7 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.32 (t 12 Hz, 1H),
2.5-2.92 (m, 7H), 2.95-3.4 (m, 8H), 3.45 (d 16 Hz, 1H), 3.66 (d 16 Hz, 1H)
3.8-3.95 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.25-7.5 (m, 8H)
31
31
P: 0.38 (q, 6 Hz), 0.51 (q, 6 Hz)
H: 1.20-1.45 (breit, 2H), 1.5-1.7 (breit, 2H), 1.75-2.05 (m, 3H),
2.1-2.5 (m, 6H), 2.65-3.20 (m, 8H), 3.24 (d 16 Hz, b 1H), 3.45 (d 16 Hz, 1H),
3.50-3.80 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 6.75-7.20 (m, 10H)
31
31
P: 0.25 (q, 6 Hz), 0.10 (q, 5 Hz)
Claims (12)
1. Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-
.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl
)oxyl]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-
.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-hexahydrogen (MS-325)
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Kationen
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Kationen
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens
eines der physiologisch verträglichen Kationen Natrium, Calcium, Kalium,
Meglumin, Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin,
Dimethylglucamin, Lysin, Arginin oder Ornithin ist.
3. Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-
bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-
6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-
oxidato(6-)]-,
tetranatrium
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dinatrium
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dicalcium
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, tetrameglumin
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis((carboxy-. kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dimeglumin
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, tetrahydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dinatrium, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, trinatrium, monohydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dimeglumin, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, trimeglumin, monohydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, natrium 3,5, hydrogen 0,5
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, meglumin 3,5, hydrogen 0,5
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dinatrium
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dicalcium
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, tetrameglumin
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis((carboxy-. kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dimeglumin
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, calcium, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, tetrahydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dinatrium, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, trinatrium, monohydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, dimeglumin, dihydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, trimeglumin, monohydrogen
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, natrium 3,5, hydrogen 0,5
Calcium(4-),[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9- bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa- 6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1- oxidato(6-)]-, meglumin 3,5, hydrogen 0,5
4. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch
verträgliche Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, gegebenenfalls mit
den in der Galenik üblichen Zusätzen.
5. Verfahren zur Herstellung einer galenischen Formulierung von Gd-MS-325,
dadurch gekennzeichnet, daß man Gadoliniumoxid,
[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-
.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-
phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,
hexahydrogen, physiologisch verträglichen Puffer und anorganische Base mit
einem Calciumkomplex nach Anspruch 1 umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung einer galenischen Formulierung von Gd-MS-325,
dadurch gekennzeichnet, daß man Gadoliniumoxid,
[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy- .kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1- phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen,
physiologisch verträglichen Puffer und organische Base mit einem Calciumkomplex nach Anspruch 1 umsetzt.
[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy- .kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1- phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen,
physiologisch verträglichen Puffer und organische Base mit einem Calciumkomplex nach Anspruch 1 umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung einer galenischen Formulierung von Gd-MS-325,
dadurch gekennzeichnet, daß man Gadoliniumoxid und ein Salz von
[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]- 6,9bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2- oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure- .kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,hexahydrogenTris-Puffer und Natriumoxid zu Gadolinium(3-),[[4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1- hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure- .kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]oxidato(6-)]
umsetzt und dann mit einem Calciumkomplex gemäß Anspruch 1 versetzt.
[[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]- 6,9bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2- oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure- .kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-,hexahydrogenTris-Puffer und Natriumoxid zu Gadolinium(3-),[[4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1- hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure- .kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]oxidato(6-)]
umsetzt und dann mit einem Calciumkomplex gemäß Anspruch 1 versetzt.
8. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Formulierung Gd-MS-325 sowie einen Anteil eines Calciumkomplexes
gemäß Anspruch 1, der zwischen 0,05-15 Mol% bezogen auf Gd-MS-325 liegt,
enthält.
9. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Formulierung Gd-MS-325 sowie einen Anteil eines Calciumkomplexes
gemäß Anspruch 1, der zwischen 0,5-5 Mol% bezogen auf Gd-MS-325 liegt,
enthält.
10. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die Lösung 200 mmolar an Gd-MS-325 ist.
11. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung
nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln zur Verringerung von
Wirkungen, die durch Schwermetalle verursacht werden.
12. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung
nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die NMR- und/oder Röntgen-
Diagnostik.
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Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
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