JP2003508537A - リン含有エチレンジアミン誘導体のカルシウム錯体 - Google Patents
リン含有エチレンジアミン誘導体のカルシウム錯体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート（６−）］−テトラハイドロゲン（ＭＳ−３２５）のカルシウム錯体およびその塩、重金属によってもたらされる影響を減少するための医薬剤の製造するためのこれらの錯体を含む医薬剤およびその製造方法に関する。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、請求項において特徴付けられる対象、つまり［［（４Ｒ）−４−［
ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，
９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェ
ニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−
１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．
カッパー．０１１］１−オキシデート（６−）］−，ヘキサハイドロゲンのカル
シウム錯体、その塩、これらの錯体を含む医薬剤、重金属でもたらされる影響を
減少するための薬剤の製造、およびそれらの製造方法に関する。
ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，
９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェ
ニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−
１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．
カッパー．０１１］１−オキシデート（６−）］−，ヘキサハイドロゲンのカル
シウム錯体、その塩、これらの錯体を含む医薬剤、重金属でもたらされる影響を
減少するための薬剤の製造、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
医薬品において、錯体化合物は、特に重金属による中毒、病理学的に過度な鉄
の治療および画像診断用医薬剤の製造のため用いられている。
の治療および画像診断用医薬剤の製造のため用いられている。
【０００３】
欧州特許第７１５６４号は、ＮＭＲ断層撮影装置用の造影剤として、ジエチレ
ントリアミンペンタアセテック・アシッド（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（ＩＩＩ
）錯体のメグルミン塩を記載している。この錯体を含む調製剤は、Magnevist（R ） と言う名前で最初のＮＭＲ造影剤として広く受け入れられていた。この造影剤
は、静脈中に投与された後細胞の外に分散され、腎機能として糸球体からの排出
で除去される。無傷な細胞膜の通路は、実質的に観察されない。Magnevist（R） は、特に病的な領域（たとえば炎症、腫瘍）の視覚化に非常に適している。ＤＴ
ＰＡ−またはＣａ−ＤＴＰＡ−を含んでいる化合物は、さらに金属中毒の場合に
臨床的に使用されている。
ントリアミンペンタアセテック・アシッド（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（ＩＩＩ
）錯体のメグルミン塩を記載している。この錯体を含む調製剤は、Magnevist（R ） と言う名前で最初のＮＭＲ造影剤として広く受け入れられていた。この造影剤
は、静脈中に投与された後細胞の外に分散され、腎機能として糸球体からの排出
で除去される。無傷な細胞膜の通路は、実質的に観察されない。Magnevist（R） は、特に病的な領域（たとえば炎症、腫瘍）の視覚化に非常に適している。ＤＴ
ＰＡ−またはＣａ−ＤＴＰＡ−を含んでいる化合物は、さらに金属中毒の場合に
臨床的に使用されている。
【０００４】
したがって、重金属でもたらされる影響を減少する薬剤を必要とする。
【０００５】
本発明の目的は、こうした化合物および薬剤の利用できるようにすること、お
よびこれらの製造方法を提供することである。この目的の達成は、本発明によっ
て行われる。
よびこれらの製造方法を提供することである。この目的の達成は、本発明によっ
て行われる。
【０００６】
特許公開明細書（Laid-open specification）ＷＯ／９６／２３５２６は、血
液貯留剤としてＧｄ−ＭＳ−３２５とも呼ばれているガドリネイト（３−）、［
［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カ
ッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−
［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキ
サ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．
カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート（６−）］−，トリハ
イドロゲンの使用を記載している。Ｇｄ−ＭＳ−３２５は、ヒト血清アルブミン
（ＨＳＡ）に結合し、そして血管内の空間に保持されるということで区別される
。Ｇｄ−ＭＳ−３２５製剤の製造は、ＷＯ９６／２３６２６にも記載されている
。すなわち、実施例１０において、５％過剰な錯化剤ＭＳ−３２５を伴うＧｄ−
ＭＳ−３２５（メグルミン塩）の２００ｍｍｏｌ溶液の製造が記載されている。
その製剤にカルシウム塩の追加は、請求項１０１にクレームされているが、本文
や実施例で特に記載されていない。
液貯留剤としてＧｄ−ＭＳ−３２５とも呼ばれているガドリネイト（３−）、［
［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カ
ッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−
［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキ
サ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．
カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート（６−）］−，トリハ
イドロゲンの使用を記載している。Ｇｄ−ＭＳ−３２５は、ヒト血清アルブミン
（ＨＳＡ）に結合し、そして血管内の空間に保持されるということで区別される
。Ｇｄ−ＭＳ−３２５製剤の製造は、ＷＯ９６／２３６２６にも記載されている
。すなわち、実施例１０において、５％過剰な錯化剤ＭＳ−３２５を伴うＧｄ−
ＭＳ−３２５（メグルミン塩）の２００ｍｍｏｌ溶液の製造が記載されている。
その製剤にカルシウム塩の追加は、請求項１０１にクレームされているが、本文
や実施例で特に記載されていない。
【０００７】
ＷＯ−９６／２３５２６は、５％過剰な錯化剤ＭＳ−３２５（実施例１０）を
伴うＧｄ−ＭＳ−３２５製剤の製造を記載している。この製剤においてＣａ−Ｍ
Ｓ−３２５錯体を製造する試みは、うまくいかなかった（試験Ｉ−ＩＩＩを参照
）。
伴うＧｄ−ＭＳ−３２５製剤の製造を記載している。この製剤においてＣａ−Ｍ
Ｓ−３２５錯体を製造する試みは、うまくいかなかった（試験Ｉ−ＩＩＩを参照
）。
【０００８】
ｉｎ ｓｉｔｕで、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムを５％過剰な錯化
剤により錯化するという試みが行われた。この場合混濁が、特に大型バッチ（１
−１０１）の場合に起った。生成された混濁物質のＡＡＳ分析では、この関係性
においてＧｄ−を含有する成分である（おそらく、錯化の過程でＭＳ−３２５は
、反応速度的に好ましい中間生成物を形成し、それが溶解性の低いため混濁をも
たらす）ことを示している。これらは、おそらくリン酸エステルのＣａ錯体であ
る。それが、反応速度的に生成された中間生成物であることは、こうした混濁溶
液が４８時間還流されると、析出物が溶けそして清浄な溶液が生成されることで
確認される。加えて、ＨＰＬＣを使用して、すでに一部分分解していることが観
察される。濾過される汚濁物であるから、これらの濃度は、カルシウムが溶液に
いかに速く加えられるかにある程度依存しており、再生可能な含量のＣａ−ＭＳ
−３２５およびＧｄ−ＭＳ−３２５は、この製剤で得られない。従ってこうした
医薬製剤の生薬の製造方法は、最終的に受け入れることができない。
剤により錯化するという試みが行われた。この場合混濁が、特に大型バッチ（１
−１０１）の場合に起った。生成された混濁物質のＡＡＳ分析では、この関係性
においてＧｄ−を含有する成分である（おそらく、錯化の過程でＭＳ−３２５は
、反応速度的に好ましい中間生成物を形成し、それが溶解性の低いため混濁をも
たらす）ことを示している。これらは、おそらくリン酸エステルのＣａ錯体であ
る。それが、反応速度的に生成された中間生成物であることは、こうした混濁溶
液が４８時間還流されると、析出物が溶けそして清浄な溶液が生成されることで
確認される。加えて、ＨＰＬＣを使用して、すでに一部分分解していることが観
察される。濾過される汚濁物であるから、これらの濃度は、カルシウムが溶液に
いかに速く加えられるかにある程度依存しており、再生可能な含量のＣａ−ＭＳ
−３２５およびＧｄ−ＭＳ−３２５は、この製剤で得られない。従ってこうした
医薬製剤の生薬の製造方法は、最終的に受け入れることができない。
【０００９】
従って、本目的は、生薬の要件に相当する、つまり他の物との間で混濁のない
Ｇｄ−ＭＳ−３２５の製剤を利用できるようにすることでもある。
Ｇｄ−ＭＳ−３２５の製剤を利用できるようにすることでもある。
【００１０】
上記目的は、診断画像に使用される金属たとえば常磁性金属およびＸ線や超音
波画像に適した金属、すなわち原子番号２１−２９、４２、４４、５７−８３お
よび放射性金属のたとえばＴｃ，Ｒｅ，Ｃｏ，Ｃｕ，Ａｕ，Ａｇ，Ｐｂ，Ｂｉ，
Ｉｎ，Ｇａまたは一般的に紫外線／可視光線／赤外線による画像のためのある種
の金属キレート（総体的に「イメージング金属」と言われる）の（ＭＳ−３２５
配位子のカルシウム錯体（実質的にＭＳ−３２５キレートを含まない）別々な製
造によって行われることが分った。（ＷＯ９６／２３，５２６を参照）。その後
、たとえばＧｄ−ＭＳ−３２５溶液に順次加える。これは、それぞれの場合、生
成される溶液は、清浄で、混濁のないことが、たとえば実施例１４−２９に示さ
れている。
波画像に適した金属、すなわち原子番号２１−２９、４２、４４、５７−８３お
よび放射性金属のたとえばＴｃ，Ｒｅ，Ｃｏ，Ｃｕ，Ａｕ，Ａｇ，Ｐｂ，Ｂｉ，
Ｉｎ，Ｇａまたは一般的に紫外線／可視光線／赤外線による画像のためのある種
の金属キレート（総体的に「イメージング金属」と言われる）の（ＭＳ−３２５
配位子のカルシウム錯体（実質的にＭＳ−３２５キレートを含まない）別々な製
造によって行われることが分った。（ＷＯ９６／２３，５２６を参照）。その後
、たとえばＧｄ−ＭＳ−３２５溶液に順次加える。これは、それぞれの場合、生
成される溶液は、清浄で、混濁のないことが、たとえば実施例１４−２９に示さ
れている。
【００１１】
この方法で製造された製剤はまた、大型のバッチの場合において、一定で再現
可能な分析データを示している。加えて、これらは、元のＧｄ−ＭＳ−３２５製
剤よりもより良い適合性、より完全に金属の排出、そして良い心臓血管系の特性
を有している。
可能な分析データを示している。加えて、これらは、元のＧｄ−ＭＳ−３２５製
剤よりもより良い適合性、より完全に金属の排出、そして良い心臓血管系の特性
を有している。
【００１２】
従って、本発明は、［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ
）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパ
ー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１
−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸
−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデー
ト（６−）］−ヘキサハイドロゲンのカルシウム錯体，その製造物、およびこれ
らの錯体とたとえばナトリウム、カルシウム、カリウム、メグルミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、ジメチルグルカミン
、リジン、アルギニンおよび／またはオルニチンなど生理学的に適合する無機お
よび／または有機陽イオンとの塩、およびこうして製造されるＧｄ−ＭＳ−３２
５を含む生薬製剤に関する。
）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパ
ー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１
−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸
−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデー
ト（６−）］−ヘキサハイドロゲンのカルシウム錯体，その製造物、およびこれ
らの錯体とたとえばナトリウム、カルシウム、カリウム、メグルミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、ジメチルグルカミン
、リジン、アルギニンおよび／またはオルニチンなど生理学的に適合する無機お
よび／または有機陽イオンとの塩、およびこうして製造されるＧｄ−ＭＳ−３２
５を含む生薬製剤に関する。
【００１３】
本発明は、特に重金属中毒に対する解毒剤として、医薬剤の製造のためＣａ−
ＭＳ−３２５およびその塩の使用に関する。
ＭＳ−３２５およびその塩の使用に関する。
【００１４】
本発明による化合物の製造
錯化剤は、水酸化カルシウム溶液、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、または
炭酸水素カルシウムと反応してカルシウム錯体（Ｃａ−ＭＳ−３２５）に転換さ
れる。次に、必要であれば、酸性状態で酸性基の水素原子は、無機および／また
は有機塩基の陽イオンまたはアミノ酸によって置換される。
炭酸水素カルシウムと反応してカルシウム錯体（Ｃａ−ＭＳ−３２５）に転換さ
れる。次に、必要であれば、酸性状態で酸性基の水素原子は、無機および／また
は有機塩基の陽イオンまたはアミノ酸によって置換される。
【００１５】
この場合、中和化は、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはカル
シウムなどの無機塩基（たとえば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩）、および／ま
たはエタノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＮ，Ｎ−ジ
メチルグルカミンなど、つまり一級、二級、および三級アミンの有機塩基および
、たとえばリジン、アルギニン、およびオルニチンなどの塩基性アミノ酸の支援
により実施される。
シウムなどの無機塩基（たとえば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩）、および／ま
たはエタノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＮ，Ｎ−ジ
メチルグルカミンなど、つまり一級、二級、および三級アミンの有機塩基および
、たとえばリジン、アルギニン、およびオルニチンなどの塩基性アミノ酸の支援
により実施される。
【００１６】
Ｃａ錯体は、４個の遊離酸基を含んでいることから、対イオンとして無機と有
機の陽イオンを共に含んでいる中性の混合塩を製造するには適切である。
機の陽イオンを共に含んでいる中性の混合塩を製造するには適切である。
【００１７】
これは、たとえば、所望の金属の酸化物または塩、および所望により中和化に
必要とする量の無機または有機塩基とＣａ−ＭＳ−３２５との水溶液中で反応に
よって起こり、形成される錯塩は単離され、そして所望により精製される。塩基
を付加する順序は任意でよい。
必要とする量の無機または有機塩基とＣａ−ＭＳ−３２５との水溶液中で反応に
よって起こり、形成される錯塩は単離され、そして所望により精製される。塩基
を付加する順序は任意でよい。
【００１８】
本発明によるＧｄ−ＭＳ−３２５製剤の製造は、Ｇｄ−ＭＳ−３２５と共に、
通常生薬として使用される添加物を加え，溶媒液に溶けるように、さらに所望に
よりその溶液を滅菌して本発明によるカルシウム錯体化合物によって行はれる。
それは、遊離錯化剤ＭＳ−３２５および酸化ガドリニウムまたは塩の化学的適量
、および媒溶液中でガドリニウム錯体の中和に必要な無機および有機塩基の適量
と反応させて、本発明によるカルシウム錯体化合物によって後者を製造すること
は好都合でもある。適切な添加物は、たとえば生理学的に害を及ぼさない緩衝剤
（たとえばトロメタミンなど）、電解質（たとえば塩化ナトリウムなど）および
抗酸化剤（アスクロビン酸など）である。
通常生薬として使用される添加物を加え，溶媒液に溶けるように、さらに所望に
よりその溶液を滅菌して本発明によるカルシウム錯体化合物によって行はれる。
それは、遊離錯化剤ＭＳ−３２５および酸化ガドリニウムまたは塩の化学的適量
、および媒溶液中でガドリニウム錯体の中和に必要な無機および有機塩基の適量
と反応させて、本発明によるカルシウム錯体化合物によって後者を製造すること
は好都合でもある。適切な添加物は、たとえば生理学的に害を及ぼさない緩衝剤
（たとえばトロメタミンなど）、電解質（たとえば塩化ナトリウムなど）および
抗酸化剤（アスクロビン酸など）である。
【００１９】
本発明による医薬剤は、１μｍｏｌ／ｌ−１ｍｏｌ／ｌのＧｄ錯塩，好ましく
は０．５ｍｍｏｌ／ｌ−５００ｍｍｏｌ／ｌおよび０．０５−１５ｍｏｌ％、好
ましくは０．０５−１５ｍｏｌ％のＣａ−ＭＳ−３２５／ｌを含んでおり、そし
て体重の０．００５−２ｍｍｏｌ／ｋｇ量の容量で，好ましくは５０μｍｏｌ／
ｋｇ−５００μｍｏｌ／ｋｇで通常投与される。
は０．５ｍｍｏｌ／ｌ−５００ｍｍｏｌ／ｌおよび０．０５−１５ｍｏｌ％、好
ましくは０．０５−１５ｍｏｌ％のＣａ−ＭＳ−３２５／ｌを含んでおり、そし
て体重の０．００５−２ｍｍｏｌ／ｋｇ量の容量で，好ましくは５０μｍｏｌ／
ｋｇ−５００μｍｏｌ／ｋｇで通常投与される。
【００２０】
以下の例は、本発明の対象物をより詳細に説明するために用いられる。
【００２１】
５モル％のＣａ−ＭＳ−３２５とＧｄ−ＭＳ−３２５のｉｎ−ｓｉｔｕでの製
造テスト Ｉ ５％Ｃａ−ＭＳ−３２５の過剰な錯化剤によるメグルミン塩（２００ｍｍｏｌ
）としてのＭＳ−３２５ガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８１．２５ｇ（０．５ｍｏｌ）、ＭＳ−３２５（配位子）
８１５．３５ｇ（１．０５ｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびＮ−メチ
ルグルカミン６８３．２５ｇ（３．５ｍｏｌ）は、脱イオン水３５００ｍｌに加
えられ、そしてさらに水酸化カルシウム３．７０ｇ（５０ｍｍｏｌ）が加えられ
る。それを９５℃で６時間攪拌する。混濁した溶液が形成される。冷却の後、そ
の溶液は、脱イオン水で５０００ｍｌの容量に構成し、そして次に混濁物（２μ
フイルター）から濾過して取り出す。析出した混濁物を真空下（６０℃）で乾燥
し（収率：２．８６ｇ）そして原子吸光分光計測（ＡＡＳ分析）のため、硝酸／
過酸化水素（マイクロウエーブ）に溶した。Ｇｄ含量が８．１％（固体に対して
）であることが分った。
造テスト Ｉ ５％Ｃａ−ＭＳ−３２５の過剰な錯化剤によるメグルミン塩（２００ｍｍｏｌ
）としてのＭＳ−３２５ガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８１．２５ｇ（０．５ｍｏｌ）、ＭＳ−３２５（配位子）
８１５．３５ｇ（１．０５ｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびＮ−メチ
ルグルカミン６８３．２５ｇ（３．５ｍｏｌ）は、脱イオン水３５００ｍｌに加
えられ、そしてさらに水酸化カルシウム３．７０ｇ（５０ｍｍｏｌ）が加えられ
る。それを９５℃で６時間攪拌する。混濁した溶液が形成される。冷却の後、そ
の溶液は、脱イオン水で５０００ｍｌの容量に構成し、そして次に混濁物（２μ
フイルター）から濾過して取り出す。析出した混濁物を真空下（６０℃）で乾燥
し（収率：２．８６ｇ）そして原子吸光分光計測（ＡＡＳ分析）のため、硝酸／
過酸化水素（マイクロウエーブ）に溶した。Ｇｄ含量が８．１％（固体に対して
）であることが分った。
【００２２】
ＩＩ
５％Ｃａ−ＭＳ−３２５の過剰な錯化剤によるメグルミン塩（２００ｍｍｏｌ
）としてのＭＳ−３２５ガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８１．２５ｇ（０．５ｍｏｌ）、ＭＳ−３２５（配位子）
８１５．３５ｇ（１．０５ｍｏｌ／約９５％含量）（重量として）およびＮ−メ
チルグルカミン６８３．２５ｇ（３．５ｍｏｌ）は、脱イオン水３５００ｍｌに
加えられ、次に炭酸カルシウム５．００ｇ（５０ｍｍｏｌ）が加えられる。それ
を、９５℃で６時間攪拌する。混濁した不透明な溶液が形成される。冷却後その
溶液は、脱イオン水で全容量を５０００ｍｌに構成し、そして次に混濁物（２μ
フイルター）から濾過し取り出される。ろ過された混濁析出物を乾燥する（真空
下６０℃）、収率が３．１４ｇ（ＡＡＳ分析のためそれは、硝酸／過酸化水素（
マイクロウエーブ）で溶解される）。Ｇｄ含量が９．６％（固体に対して）であ
ることが分った。
）としてのＭＳ−３２５ガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８１．２５ｇ（０．５ｍｏｌ）、ＭＳ−３２５（配位子）
８１５．３５ｇ（１．０５ｍｏｌ／約９５％含量）（重量として）およびＮ−メ
チルグルカミン６８３．２５ｇ（３．５ｍｏｌ）は、脱イオン水３５００ｍｌに
加えられ、次に炭酸カルシウム５．００ｇ（５０ｍｍｏｌ）が加えられる。それ
を、９５℃で６時間攪拌する。混濁した不透明な溶液が形成される。冷却後その
溶液は、脱イオン水で全容量を５０００ｍｌに構成し、そして次に混濁物（２μ
フイルター）から濾過し取り出される。ろ過された混濁析出物を乾燥する（真空
下６０℃）、収率が３．１４ｇ（ＡＡＳ分析のためそれは、硝酸／過酸化水素（
マイクロウエーブ）で溶解される）。Ｇｄ含量が９．６％（固体に対して）であ
ることが分った。
【００２３】
ＩＩＩ
５％Ｃａ−ＭＳ−３２５の過剰な錯化剤によるメグルミン塩（２００ｍｍｏｌ
）としてのＭＳ−３２５のガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５配位子８１．
５４ｇ（１０５ｍｏｌ／約９５％含量）（重量として）およびＮ−メチルグルカ
ミン６８．３ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を、脱イオン水３５０ｍｌに加えて、次に水
酸化カルシウム０．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）を加える。それを、４８時間還流する
（この場合、最初曇っていた混濁溶液がゆっくりと清浄化して／薄黄色になる）
。それを冷却して、脱イオン水で全容量を５００ｍｌに構成する。薄黄色の溶液
を濾過して、ＨＰＬＣで分析する。Ｇｄ−ＭＳ−３２５の含量は、１００％方法
（外部基準：ＨＴＫＰ−精製されたＧｄ−ＭＳ−３２５）で決定される。９６．
３％の含有量が生成された。低い含有量で黄色の着色は分解を示している。
）としてのＭＳ−３２５のガドリニウム錯体のｉｎ−ｓｉｔｕでの製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５配位子８１．
５４ｇ（１０５ｍｏｌ／約９５％含量）（重量として）およびＮ−メチルグルカ
ミン６８．３ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を、脱イオン水３５０ｍｌに加えて、次に水
酸化カルシウム０．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）を加える。それを、４８時間還流する
（この場合、最初曇っていた混濁溶液がゆっくりと清浄化して／薄黄色になる）
。それを冷却して、脱イオン水で全容量を５００ｍｌに構成する。薄黄色の溶液
を濾過して、ＨＰＬＣで分析する。Ｇｄ−ＭＳ−３２５の含量は、１００％方法
（外部基準：ＨＴＫＰ−精製されたＧｄ−ＭＳ−３２５）で決定される。９６．
３％の含有量が生成された。低い含有量で黄色の着色は分解を示している。
【００２４】
比較のため、ＨＰＬＣ／９５℃後（６時間）の含量：９８．９％
本発明による実施例
実施例１ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラソジウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て）），水酸化カルシウム０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウム１．５４６ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。冷却して、そして別の水酸化ナトリウム０．５
１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターでろ過する、そして
表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥することによって無色の非晶質粉末として
単離される。
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラソジウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て）），水酸化カルシウム０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウム１．５４６ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。冷却して、そして別の水酸化ナトリウム０．５
１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターでろ過する、そして
表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥することによって無色の非晶質粉末として
単離される。
【００２５】
収率：１２．４０ｇ（定量的）、含水量：１０．３％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４５．８９／Ｈ４．４３／Ｎ４．８７／Ｃａ４．６４／Ｎａ
１０．６５／Ｐ３．５９ Ｆｎｄ：Ｃ４６．０１／Ｈ４．５２／Ｎ４．９９／Ｃａ４．５３／Ｎａ
１０．７７／Ｐ３．７０ 実施例２ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジソジウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て）），炭酸カルシウム２．５７８ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）および水酸化ナト
リウム０．５１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶か
し、９５℃で５時間攪拌する。それを、冷却してそして別の水酸化ナトリウム０
．５１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そし
て表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離さ
れる。
１０．６５／Ｐ３．５９ Ｆｎｄ：Ｃ４６．０１／Ｈ４．５２／Ｎ４．９９／Ｃａ４．５３／Ｎａ
１０．７７／Ｐ３．７０ 実施例２ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジソジウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て）），炭酸カルシウム２．５７８ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）および水酸化ナト
リウム０．５１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶か
し、９５℃で５時間攪拌する。それを、冷却してそして別の水酸化ナトリウム０
．５１５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そし
て表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離さ
れる。
【００２６】
収率：１２．２５ｇ（定量的）、含水量：９．８％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４６．２１／Ｈ４．４７／Ｎ４．９０／Ｃａ９．３４／Ｎａ
５．３６／Ｐ３．６１ Ｆｎｄ：Ｃ４６．３２／Ｈ４．５５／Ｎ５．００／Ｃａ９．２２／Ｎａ
５．４５／Ｐ３．７３ 実施例３ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，ジカルシウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ，（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して））炭酸カルシウム３．８６７ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を，２００ｍｌの
脱イオン水に溶かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して２μのフイル
ターでろ過され、そして表題の生成物は、凍結乾燥することによって無色の非晶
質粉末として単離される。
５．３６／Ｐ３．６１ Ｆｎｄ：Ｃ４６．３２／Ｈ４．５５／Ｎ５．００／Ｃａ９．２２／Ｎａ
５．４５／Ｐ３．７３ 実施例３ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．
カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキ
シ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，ジカルシウム ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ，（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して））炭酸カルシウム３．８６７ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を，２００ｍｌの
脱イオン水に溶かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して２μのフイル
ターでろ過され、そして表題の生成物は、凍結乾燥することによって無色の非晶
質粉末として単離される。
【００２７】
収率：１１．９１ｇ（定量的）、含水量：７．９％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４６．５３／Ｈ４．５０／Ｎ４．９３／Ｃａ１４．１１／Ｐ
３．６４ Ｆｎｄ：Ｃ４６．４１／Ｈ４．６１／Ｎ５．０２／Ｃａ１４．２２／Ｐ
３．７５ 実施例４ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラメグルミン ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て））、炭酸カルシウムを１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン８．８０ｇ（４５．０８ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌した。それを、冷却してそして別のメグルミン１．２５７ｇ（
６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そして表題の生成物
は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される。
３．６４ Ｆｎｄ：Ｃ４６．４１／Ｈ４．６１／Ｎ５．０２／Ｃａ１４．２２／Ｐ
３．７５ 実施例４ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラメグルミン ＭＳ−３２５配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量とし
て））、炭酸カルシウムを１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン８．８０ｇ（４５．０８ｍｍｏｌ）を２０００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌した。それを、冷却してそして別のメグルミン１．２５７ｇ（
６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そして表題の生成物
は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される。
【００２８】
収率：２２．２７ｇ（定量的）、含水量：１０．０％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４７．０７／Ｈ７．１２／Ｎ６．３０／Ｃａ２．５７／Ｐ１
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ４７．２０／Ｈ７．２１／Ｎ６．４３／Ｃａ２．６９／Ｐ２
．１０ 実施例５ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジメグルミン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウム１．９１ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン３．７７ｇ（１９．３２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５
℃で５時間攪拌する。それを、冷却してそして別のメグルミン１．２５７ｇ（６
．４４ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そして表題の生成物は
、ろ過液より凍結乾燥することによって無色の非晶質粉末として単離される。
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ４７．２０／Ｈ７．２１／Ｎ６．４３／Ｃａ２．６９／Ｐ２
．１０ 実施例５ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジメグルミン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウム１．９１ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン３．７７ｇ（１９．３２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５
℃で５時間攪拌する。それを、冷却してそして別のメグルミン１．２５７ｇ（６
．４４ｍｍｏｌ）を添加し、２μのフイルターで濾過し、そして表題の生成物は
、ろ過液より凍結乾燥することによって無色の非晶質粉末として単離される。
【００２９】
収率：１７．０６ｇ（定量的）、含水量：９．１％
元素分析（無水物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４６．８８／Ｈ６．１９／Ｎ５．８２／Ｃａ６．６６／Ｐ２
．５７ Ｆｎｄ：Ｃ４７．０１／Ｈ６．２９／Ｎ５．９３／Ｃａ６．５８／Ｐ２
．６９ 実施例６ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子、９５％含量（重量として）の１０．０ｇ（１２．８８
ｍｍｏｌ）および水酸化カルシウム１．９１ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００
ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して、２μ
のフイルターで濾過し、そして表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無
色の非晶質粉末として単離される。
．５７ Ｆｎｄ：Ｃ４７．０１／Ｈ６．２９／Ｎ５．９３／Ｃａ６．５８／Ｐ２
．６９ 実施例６ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，カルシウム、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子、９５％含量（重量として）の１０．０ｇ（１２．８８
ｍｍｏｌ）および水酸化カルシウム１．９１ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００
ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して、２μ
のフイルターで濾過し、そして表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無
色の非晶質粉末として単離される。
【００３０】
収率：１１．３０ｇ（定量的）、含水量：７．３％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ５１．０９／Ｈ５．４６／Ｎ５．４２／Ｃａ５．１７／Ｐ３
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ５１．２１／Ｈ５．５５／Ｎ５．５３／Ｃａ５．０８／Ｐ４
．１０ 実施例７ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラハイドロゲン ＭＳ−３２５の１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化カルシウム０
．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの水に加えて。そして水酸化
ナトリウム１．５５ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を加える。それを、８０℃で５時
間加熱する。それを１０℃に冷却し、１０％の塩酸溶液でｐＨ２．５に設定する
。その後イソプロパノール２００ｍｌを加え、そして０℃まで冷却する。それを
０℃で３時間析出させ、そしてその後析出による沈殿物をろ過する。ろ過された
析出物は、５０ｍｌのエタノールで２回、そして１００ｍｌのジエチル・エーテ
ルで２回洗浄され、そして真空乾燥される。
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ５１．２１／Ｈ５．５５／Ｎ５．５３／Ｃａ５．０８／Ｐ４
．１０ 実施例７ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，テトラハイドロゲン ＭＳ−３２５の１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化カルシウム０
．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの水に加えて。そして水酸化
ナトリウム１．５５ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を加える。それを、８０℃で５時
間加熱する。それを１０℃に冷却し、１０％の塩酸溶液でｐＨ２．５に設定する
。その後イソプロパノール２００ｍｌを加え、そして０℃まで冷却する。それを
０℃で３時間析出させ、そしてその後析出による沈殿物をろ過する。ろ過された
析出物は、５０ｍｌのエタノールで２回、そして１００ｍｌのジエチル・エーテ
ルで２回洗浄され、そして真空乾燥される。
【００３１】
収率：８．７６ｇ（理論値の８７％）の無色の粉末状の結晶
含水量：７．６％、元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ５１．０９／Ｈ５．４６／Ｎ５．４２／Ｃａ５．１７／Ｐ３
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ５０．８７／Ｈ５．６４／Ｎ５．２８／Ｃａ５．０１／Ｐ３
．７２ 実施例８ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，ジソジウム、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量(重量と
して)），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウム１．０３ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし
、９５℃で５時間攪拌する。それを冷却して、２μのフイルターで濾過し、そし
て表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離さ
れる。
．９９ Ｆｎｄ：Ｃ５０．８７／Ｈ５．６４／Ｎ５．２８／Ｃａ５．０１／Ｐ３
．７２ 実施例８ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，ジソジウム、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量(重量と
して)），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウム１．０３ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし
、９５℃で５時間攪拌する。それを冷却して、２μのフイルターで濾過し、そし
て表題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離さ
れる。
【００３２】
収率：１１．７０ｇ（定量的）、含水量：９．８％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４８．３５／Ｈ４．９２／Ｎ５．１３／Ｃａ４．８９／Ｎａ
５．６１／Ｐ３．７８ Ｆｎｄ：Ｃ４８．４９／Ｈ５．０１／Ｎ５．２４／Ｃａ５．００／Ｎａ
５．５０／Ｐ３．９０ 実施例９ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，トリソジウム、モノハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウム０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化
ナトリウムを１．５４６（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して２μのフイルターで濾過し、
そして表題の生成物は、ろ過液から凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単
離される。
５．６１／Ｐ３．７８ Ｆｎｄ：Ｃ４８．４９／Ｈ５．０１／Ｎ５．２４／Ｃａ５．００／Ｎａ
５．５０／Ｐ３．９０ 実施例９ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）
オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカ
ン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１
−オキシデート（６−）］−，トリソジウム、モノハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウム０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化
ナトリウムを１．５４６（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して２μのフイルターで濾過し、
そして表題の生成物は、ろ過液から凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単
離される。
【００３３】
収率：１２．１４ｇ（定量的）、含水量：１０．７％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４７．０９／Ｈ４．６７／Ｎ４．９９／Ｃａ４．７６／Ｎａ
８．１９／Ｐ３．６８ Ｆｎｄ：Ｃ４７．２２／Ｈ４．７８／Ｎ５．１２／Ｃａ４．７０／Ｎａ
８．２７／Ｐ３．８０ 実施例１０ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，ジメグルミン、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウムを０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグ
ルミン５．０３（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌する。それを、冷却して２μのフイルターで濾過し、そして表
題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される
。
８．１９／Ｐ３．６８ Ｆｎｄ：Ｃ４７．２２／Ｈ４．７８／Ｎ５．１２／Ｃａ４．７０／Ｎａ
８．２７／Ｐ３．８０ 実施例１０ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，ジメグルミン、ジハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），水酸化カルシウムを０．９５４ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグ
ルミン５．０３（２５．７６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌する。それを、冷却して２μのフイルターで濾過し、そして表
題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される
。
【００３４】
収率：１７．２２ｇ（定量的）、含水量：１２．８％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４８．４１／Ｈ６．５７／Ｎ６．０１／Ｃａ３．４４／Ｐ２
．６６ Ｆｎｄ：Ｃ４８．２８／Ｈ６．６９／Ｎ６．１２／Ｃａ３．５２／Ｐ２
．７７ 実施例１１ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，トリメグルミン、モノハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン７．５４ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を，２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌した。それを冷却して、２μのフイルターで濾過し、そして表
題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される
。
．６６ Ｆｎｄ：Ｃ４８．２８／Ｈ６．６９／Ｎ６．１２／Ｃａ３．５２／Ｐ２
．７７ 実施例１１ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，トリメグルミン、モノハイドロゲン ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン７．５４ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を，２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９
５℃で５時間攪拌した。それを冷却して、２μのフイルターで濾過し、そして表
題の生成物は、ろ過液より凍結乾燥によって無色の非晶質粉末として単離される
。
【００３５】
収率：１９．７０ｇ（定量的）、含水量：１１．０％
元素分析（無水の物質に対し）：
Ｃｌｄ：Ｃ４７．６４／Ｈ６．８９／Ｎ６．１７／Ｃａ２．９４／Ｐ２
．２８ Ｆｎｄ：Ｃ４７．８０／Ｈ６．９７／Ｎ６．２８／Ｃａ３．００／Ｐ２
．４０ 実施例１２ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，ソジウム３．５、ハイドロゲン０．５ ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウムを１．５４６ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して、水酸化ナトリウムの５％水
溶液を加えることによってｐＨ７．４に設定することができる。それを、２μの
フイルターで濾過し、そして表題の化合物は、凍結乾燥することによって単離す
ることができる。
．２８ Ｆｎｄ：Ｃ４７．８０／Ｈ６．９７／Ｎ６．２８／Ｃａ３．００／Ｐ２
．４０ 実施例１２ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，ソジウム３．５、ハイドロゲン０．５ ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナ
トリウムを１．５４６ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶
かし、９５℃で５時間攪拌した。それを、冷却して、水酸化ナトリウムの５％水
溶液を加えることによってｐＨ７．４に設定することができる。それを、２μの
フイルターで濾過し、そして表題の化合物は、凍結乾燥することによって単離す
ることができる。
【００３６】
収率：１２．０１ｇ（定量的）、含水量：８．６％
元素分析（無水の物質に対し）は、３．５ナトリウム塩として計算され
る Ｃｌｄ：Ｃ４６．６８／Ｈ４．５５／Ｎ４．９３／Ｃａ４．７０／Ｎａ
９．４４／Ｐ３．６３ Ｆｎｄ：Ｃ４６．６１／Ｈ４．４３／Ｎ５．０２／Ｃａ４．８１／Ｎａ
９．５１／Ｐ３．７１ 実施例１３ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，メグルミン３．５、ハイドロゲン０．５ ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン７．５４ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５
℃で５時間攪拌した。それを冷却して、メグルミンの５％水溶液を加えることで
ｐＨ７．４に設定する。それを濾過して、そして表題の化合物は、凍結乾燥によ
って単離される。
る Ｃｌｄ：Ｃ４６．６８／Ｈ４．５５／Ｎ４．９３／Ｃａ４．７０／Ｎａ
９．４４／Ｐ３．６３ Ｆｎｄ：Ｃ４６．６１／Ｈ４．４３／Ｎ５．０２／Ｃａ４．８１／Ｎａ
９．５１／Ｐ３．７１ 実施例１３ カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カル
ボキシ．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］−，メグルミン３．５、ハイドロゲン０．５ ＭＳ−３２５の配位子１０．０ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ／９５％含量（重量と
して）），炭酸カルシウム１．２８８ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）およびメグルミ
ン７．５４ｇ（３８．６４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの脱イオン水に溶かし、９５
℃で５時間攪拌した。それを冷却して、メグルミンの５％水溶液を加えることで
ｐＨ７．４に設定する。それを濾過して、そして表題の化合物は、凍結乾燥によ
って単離される。
【００３７】
収率：２０．８２ｇ（定量的）無色の粉末、含水量：９．７％
元素分析（無水の物質に対し）３．５メグルミンとして計算
Ｃｌｄ：Ｃ４７．３２／Ｈ７．０４／Ｎ６．２４／Ｃａ２．７５／Ｐ２
．１２ Ｆｎｄ：Ｃ４７．４８／Ｈ７．１５／Ｎ６．３６／Ｃａ２．８７／Ｐ２
．１７ 実施例１４ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物４．３
１８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
／ｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ）にｐＨ７．４、
９５℃で６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウムで
ｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／
ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、
その濾液を、バイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
．１２ Ｆｎｄ：Ｃ４７．４８／Ｈ７．１５／Ｎ６．３６／Ｃａ２．８７／Ｐ２
．１７ 実施例１４ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物４．３
１８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
／ｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ）にｐＨ７．４、
９５℃で６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウムで
ｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／
ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、
その濾液を、バイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００３８】
実施例１５ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例４の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題の化合物７．
７８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃で６時間攪拌混合する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液
でｐＨを７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／
ｌ／ｐＨ７．４）を用い全容量を５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器
で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）す
る。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題の化合物７．
７８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃で６時間攪拌混合する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液
でｐＨを７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／
ｌ／ｐＨ７．４）を用い全容量を５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器
で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）す
る。
【００３９】
実施例１６ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例７の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例７の表題化合物３．８
７９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを、室温まで冷却し２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例７の表題化合物３．８
７９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ、ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを、室温まで冷却し２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４０】
実施例１７ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例８の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例８の表題化合物４．０
９９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温に冷却し、２０％の水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例８の表題化合物４．０
９９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温に冷却し、２０％の水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４１】
実施例１８ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例９の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例９の表題化合物４．２
０９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次に、それをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏ
ｌ／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で
濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する
。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例９の表題化合物４．２
０９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次に、それをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏ
ｌ／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で
濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する
。
【００４２】
実施例１９ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１２の表題化合物の５
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（実際の重量））、実施例１２の表題化合物４．
２６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（実際の重量））、実施例１２の表題化合物４．
２６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４３】
実施例２０ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１３の表題化合物の５
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１３の表題化合物７．
２９７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１３の表題化合物７．
２９７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４４】
実施例２１ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１０の表題化合物の５
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１０の表題化合物５．
８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を
、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９５
℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐＨ
７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１０の表題化合物５．
８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を
、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９５
℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐＨ
７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４５】
実施例２２ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物１．０
８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物１．０
８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４６】
実施例２３ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の２．
５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物２．１
６ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例１の表題化合物２．１
６ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８０ｍｍｏｌ
）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）に
９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ／ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾
過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４７】
実施例２４ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例４の表題化合物の１．
２５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題化合物１．９
４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン溶液酸でｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
２５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題化合物１．９
４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）
を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）にｐＨ７．４、９
５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン溶液酸でｐ
Ｈ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐ
Ｈ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そ
の濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４８】
実施例２５ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例４の表題化合物の２．
５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題化合物３．８
９１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を
、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ７．４）に９５
℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐＨ
７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
５％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））、実施例４の表題化合物３．８
９１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびメグルミン５４．６６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を
、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ７．４）に９５
℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、２０％のメグルミン水溶液でｐＨ
７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ／ｐＨ
７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で濾過し、そし
てその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する。
【００４９】
実施例２６ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））および水酸化ナトリウム１１．
２ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例
１の表題化合物４．３１８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０％の水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（
１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μ
のろ過器で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチ
ング）する。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））および水酸化ナトリウム１１．
２ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例
１の表題化合物４．３１８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０％の水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（
１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μ
のろ過器で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチ
ング）する。
【００５０】
実施例２７ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例４の表題化合物の５％
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびメグルミン５４．６６ｇ
（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ
，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例４の
表題化合物７．７８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０％のメグルミン
水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏ
ｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で
濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する
。
過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびメグルミン５４．６６ｇ
（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ
，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例４の
表題化合物７．７８３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０％のメグルミン
水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏ
ｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過器で
濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチング）する
。
【００５１】
実施例２８ ナトリウム塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例１の表題化合物の２．
５０％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））および水酸化ナトリウム１１．
２ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例
１の表題の化合物２．１６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、それを、２０％の水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液
（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２
μのろ過器で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカン
チング）する。
５０％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））および水酸化ナトリウム１１．
２ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ
／ｌ，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例
１の表題の化合物２．１６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、それを、２０％の水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にそれをトリス−ＨＣｌ緩衝液
（１０ｍｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２
μのろ過器で濾過し、その濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカン
チング）する。
【００５２】
実施例２９ メグルミン塩（２００ｍｍｏｌ）（実施例４の表題化合物の２．
５０％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびメグルミン５４．６６ｇ
（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ
，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例４の
表題化合物３．８９１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれを、２０％の
メグルミン水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍ
ｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過
器で濾過し、そしてその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチ
ング）する。
５０％過剰な錯化剤）としてＭＳ−３２５のガドリニウム錯体としての製剤の製
造 別の製造法、 酸化ガドリニウム１８．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−３２５の７７．６５
（１００ｍｍｏｌ／９５％含量（重量として））およびメグルミン５４．６６ｇ
（２８０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ｌ
，ｐＨ７．４）に９５℃、６時間攪拌する。それを室温まで冷却し、実施例４の
表題化合物３．８９１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれを、２０％の
メグルミン水溶液でｐＨ７．４に設定する。次にトリス−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍ
ｍｏｌ／ｌ，ｐＨ７．４）で全容量５００ｍｌに構成し、その溶液を２μのろ過
器で濾過し、そしてその濾液をバイアル中で静止沈殿による傾斜分離（デカンチ
ング）する。
【００５３】
実施例３０ 実施例１および２の化合物の１Ｈおよび３１ＰのＮＭＲスペクト
ル 全ての測定は、ＡＭＸ４００ＮＭＲスペクトロメータ（４００ＭＨｚ，Ｂｒｕ
ｋｅｒ）で行われた。
ル 全ての測定は、ＡＭＸ４００ＮＭＲスペクトロメータ（４００ＭＨｚ，Ｂｒｕ
ｋｅｒ）で行われた。
【００５４】
１Ｈの化学的シフトは、溶媒（Ｄ２Ｏδ＝４．８ｐｐｍ）に対するδ（ｐｐｍ
）で示される。
）で示される。
【００５５】
３１ Ｐの化学的シフトは、外部基準Ｈ３ＰＯ４（８５％、δ＝０ｐｐｍ）に
対するδ（ｐｐｍ）で示される。
対するδ（ｐｐｍ）で示される。
【００５６】
実施例１および２の化合物は、Ｄ２Ｏに溶解され、そしてそのスペクトルは、
常温で取り出された。
常温で取り出された。
【００５７】
結果：
実施例１の表題化合物
１Ｈ： １．４−１．７（ｍ、２Ｈ），１．８−２．１（ｍ、３Ｈ），２．１
５−２．２５（ｍ、２Ｈ），２．３２（ｔ１２Ｈｚ、１Ｈ），２．５−２．９２
（ｍ，７Ｈ），２．９５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｄ１６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６６（ｄ１６Ｈｚ、１Ｈ），３．８−３．９５（ｍ、２Ｈ），４．２３（
ｍ、１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ），７．２５−７．５（ｍ、８Ｈ） ３１Ｐ： ０．３８（ｑ、６Ｈｚ），０．５１（ｑ、６Ｈｚ） 実施例２の表題化合物 １Ｈ： １．２０−１．４５（ｂｒｏａｄ、２Ｈ），１．５−１．７（ｂｒｏ
ａｄ、２Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ、３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，６Ｈ）
，２．６５−３．２０（ｍ、８Ｈ），３．２４（ｄ１６Ｈｚ、ｂ１Ｈ），３．４
５（ｄ１６Ｈｚ、１Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ、４Ｈ），４．０２（ｍ、１
Ｈ），６．７５−７．２０（ｍ，１０Ｈ） ３１Ｐ： ０．２５（ｑ、６Ｈｚ），０．１０（ｑ、５Ｈｚ）
５−２．２５（ｍ、２Ｈ），２．３２（ｔ１２Ｈｚ、１Ｈ），２．５−２．９２
（ｍ，７Ｈ），２．９５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｄ１６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６６（ｄ１６Ｈｚ、１Ｈ），３．８−３．９５（ｍ、２Ｈ），４．２３（
ｍ、１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ），７．２５−７．５（ｍ、８Ｈ） ３１Ｐ： ０．３８（ｑ、６Ｈｚ），０．５１（ｑ、６Ｈｚ） 実施例２の表題化合物 １Ｈ： １．２０−１．４５（ｂｒｏａｄ、２Ｈ），１．５−１．７（ｂｒｏ
ａｄ、２Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ、３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，６Ｈ）
，２．６５−３．２０（ｍ、８Ｈ），３．２４（ｄ１６Ｈｚ、ｂ１Ｈ），３．４
５（ｄ１６Ｈｚ、１Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ、４Ｈ），４．０２（ｍ、１
Ｈ），６．７５−７．２０（ｍ，１０Ｈ） ３１Ｐ： ０．２５（ｑ、６Ｈｚ），０．１０（ｑ、５Ｈｚ）
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，
ＺＷ
(72)発明者 ミヒル，ギュンター
ドイツ連邦共和国，15562 リュデルスド
ルフ，ハインリヒ−ハイネ−シュトラーセ
14
Ｆターム(参考） 4C085 HH03 HH07 JJ11 KA08 KB05
KB12 KB59 LL01
4H050 AA01 AA03 AB20
Claims (14)
- 【請求項１】 ［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ
）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパ
ー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１
−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸
−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデー
ト（６−）］−ヘキサハイドロゲン（ＭＳ−３２５）のカルシウム錯体、または
生理学的に適合する陽イオンとその塩であって、それぞれの場合において、本質
的にＧａ−ＭＳ−３２５を含んでいない。 - 【請求項２】 少なくとも１つの生理学的に適合する陽イオンが、ナトリウ
ム、カルシウム、カリウム、メグルミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、モルホリン、グルカミン、ジメチルグルカミン、リジン、アルギニン、また
はオルニチンであることを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボ
キシ−．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（
カルボキシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘ
キシル）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファ
ウンデカン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０
１１］１−オキシデート（６−）］−，テトラソジウム、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ−．カッパー
．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カ
ッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］
−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１
−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシ
デート（６−）］−，カルシウム，ジソジウム、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，ジカルシウム、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，テトラメグルミン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，カルシウム，ジメグルミン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，カルシウム，ジハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，テトラハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，ジソジウム，ジハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，トリソジウム，モノハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，ジメグルミン，ジハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，トリメグルミン，モノハイドロゲン、 カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，ジソジウム３．５、ハイドロゲン０．５、または カルシウム（４−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．
Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッ
パー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−
１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−
酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデ
ート（６−）］−，メグルミン３．５，ハイドロゲン０．５、であって、 それぞれの場合において、本質的にＧｄ−ＭＳ−３２５を含んでいない。 - 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれか１項記載の少なくとも１つの生理
学的に適合する化合物を、任意に生薬において通常使用される添加物と共に含ん
でいる医薬剤。 - 【請求項５】 Ｇｄ−ＭＳ−３２５の生薬製剤の製造方法において、酸化ガ
ドリニウム，［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル
］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）
メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロ
キシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッ
パー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート（６−
）］−，ヘキサハイドロゲン、生理学的に適合する緩衝剤および無機塩基を、請
求項１記載のカルシウム錯体と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項６】 Ｇｄ−ＭＳ−３２５の生薬製剤の製造方法において、酸化ガ
ドリニウム，［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）メチル
］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー．Ｏ）
メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−ヒドロ
キシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−．カッ
パー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート（６−
）］−，ヘキサハイドロゲン、生理的に適合する緩衝剤および有機塩基を請求項
１記載のカルシウム錯体と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項７】 Ｇｄ−ＭＳ−３２５の生薬製剤の製造方法において、酸化ガ
ドリニウムおよび，［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ）
メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパー
．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１−
ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸−
．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデート
（６−）］−の塩、ヘキサハイドロゲントリス緩衝液、および酸化ナトリウムを
反応させて、ガドリニウム（３−），［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ
．カッパー．Ｏ）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボ
キシ−．カッパー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル
）オキシ］−１−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデ
カン−１１−酸−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］
１−オキシデート（６−）］にし、その後請求項１記載のカルシウム錯体と混合
することを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】 請求項１記載によるＧｄ−ＭＳ−３２５、およびＧｄ−ＭＳ
−３２５の量に対して０．０５−１５ｍｏｌ％であり混濁のない量の別に生成さ
れたカルシウム錯体を含んでいる医薬剤。 - 【請求項９】 前記カルシウム錯体の量が、Ｇｄ−ＭＳ−３２５の量に対し
て０．０５−５ｍｏｌ％である請求項８記載の医薬剤。 - 【請求項１０】 該溶液中の、Ｇｄ−ＭＳ−３２５が２００ｍｍｏｌである
請求項８記載の医薬剤。 - 【請求項１１】 重金属でもたらされる影響を少くする医薬剤を製造するた
めの、請求項１記載の少なくとも１つの生理学的に適合する化合物の使用。 - 【請求項１２】 ＮＭＲ診断および／または診断放射線学のための医薬剤製
造のための、請求項１記載の少なくとも１つの生理学的に適合する化合物の使用
。 - 【請求項１３】 患者に対して請求項８記載の医薬剤の有効量を投与するこ
とを含んでいる患者のＮＭＲ画像の強化方法。 - 【請求項１４】 ［［（４Ｒ）−４−［ビス［（カルボキシ．カッパー．Ｏ
）メチル］アミノ−．カッパー．Ｎ］−６，９−ビス［（カルボキシ−．カッパ
ー．Ｏ）メチル］−１−［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）オキシ］−１
−ヒドロキシ−２−オキサ６，９−ジアザ−１−ホスファウンデカン−１１−酸
−．カッパー．Ｎ６，．カッパー．Ｎ９，．カッパー．０１１］１−オキシデー
ト（６−）］−，ヘキサハイドロゲンのカルシウム錯体、または生理学的に適合
する陽イオンとその塩であり、それぞれの場合、本質的にイメージング金属およ
びＭＳ−３２５のキレートを含んでいない。
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