JPS63280087A - ジピリドキシルホスフエートｎｍｒｉ造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非常に安定な金属イオンとのキレートを形成
し且つ生体内的医学への適用に対して金属イオン担体と
して有用である新規な化合物に関する。特に本発明は、
多価金属イオンとの非常に安定なキレートを形成する新
規なジビリドキシル化合物、この化合物及びその多価イ
オン及び特に常磁性金属イオンとのキレートの製造、そ
してこの常磁性キレートの、核磁気共鳴画像（ＮＭＲＩ
）における造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｓｄｉｕｍ　
ａｇｅｎｔｓ）としての使用法に関する。

伝統的に、キレートは薬剤に溶は難い塩を投与するため
に、また重金属又は重金属同位体が毒性のある場合にこ
れを解毒するための解毒剤として使用されてきた。また
キレートは画像を得るために且つ放射線治療のために放
射線性同位体を身体部分に供給するためにも用いられて
いる。更に最近常磁性造影剤に関するキレートがＮＭＲ
Ｉでの使用に対して報告された。

常磁性金属イオンはＮＭＲＩでの使用に必要とされる濃
度においてしばしば有毒であり、そのキレート形での身
体への導入は金属イオンをより生理学的に許容しうるも
のとする。これはキレートが金属イオンをキレート構造
中にしっかりと保持しうろこと、即ちキレート形成定数
が生理学的ｐＨにおいて非常に大きくなければならない
ことを必要とする。常磁性金属キレートは、画像を作る
ためにかなりの容量で必要とされる量の投与を可能にす
るだけ十分に溶解しなければならない。

普通の投与経路は経口、静脈内、及び浣腸による。

キレート剤は常磁性金属と安定なキレートを形成し、使
用中に遊離した場合身体に対する害を防止しなければな
らない。身体中に天然に存在する常磁性金属は好適であ
る。キレート形成剤（配位子）は金属の酸化状態を変え
る或いはさもなげればその化学的安定性を減することな
しに選択した常磁性材料とキレートを形成しえねばなら
ない。

ＮＭＲＩで影像を得ることにおいてコントラストを高め
る際の常磁性金属の役割はスピン格子スピン緩和時間Ｔ
１及びスピン−スピン緩和時間Ｔ。

を減することを含むから、キレート構造は金属イオンの
、水分子中のプロトンとの接触を可能にしつつ、金属イ
オンをしっかりと保持しなければならない。

本発明は上述の目的に適合する新規で優れたキレート剤
及びその金属錯体を提供する。

ＮＭＲＩに対する造影剤の歴史及び技術の要約はバルク
（Ｖａｌｋ）　、Ｊ、ら、核磁気共鳴造影の基礎理論（
Ｂａｓｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌａｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅ
ａｒ　ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇ
ｉｎｇ）　、エルスピア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１０９〜１１４頁（１９８５）に
示されている。このバルクらの刊行物はＮＭＲＩに対す
る造影装置と方法も記述しており、この刊行物の全内容
は本明細書に参考文献として引用される。エチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びジエチルアミントリアミン
ペンタ酢酸（Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ）とのキレートが記述され
ている。毒性の問題は、より毒性の低い金属イオン例え
ば鉄及びガドリニウムをガドリニウム−ＤＴＰＡキレー
ト−メグルミンの錯体形で試みることによって軽減した
。しかしながらガドリニウムは身体中に天然に存在して
おらず、またその長期にわたる毒性の研究は完成してい
ない。この刊行物に列挙されている常磁性材料は不対電
子をもつ分子二酸化窒素（Ｎｏ）。

二酸化窒素（Ｎｏ□）；及び分子状酸素（０，）を含む
。

不対電子をもつイオン、即ち「遷移系」からのイオンも
含まれる。列挙されたイオンＭｎ”、Ｍｎ”、Ｆ　ｅ　
”、Ｆｅ”、Ｎｉ”、Ｃｕ　”、ガドリニウム及びユー
ロピウムを含むランタニド系、及びニトロキシドの安定
な遊離基（Ｎ　Ｓ　Ｆ　Ｒ）例えばピロリジンＮ５ＦＲ
及びピペリジンＮ５ＦＲを含む。毒性の問題は多くの常
磁性材料の関連する主な問題を呈することが示されてい
る。

アルキレンジアミンの種々の常磁性イオンとのキレート
の使用は米国特許第４．６４７．４４７号に記述されて
いる。７エリオキサミンー常磁性造影剤は米国特許第４
．６３７．９２９号に記述されている。マンガン（ＩＩ
）はＥＴＰＡ、ＤＴＰＡ及びアミノエチルジホスホネー
トを含む種々のキレート化合物の多糖類誘導体と共に用
いる適当な常磁性金属イオンとしてＰＣＴ特許公開第Ｗ
Ｏ３５１０５５５４号（特許願第ＰＣＴ／ＧＢ８５１０
０２３４号）に列挙されている。Ｎ−ピリドキサルーσ
−アミノ酸又はピリドキサル塩とキレート化した””Ｔ
　ｃを含む安定な放射性診断剤は米国特許第４．３１３
，９２８号、第４，４４０．７３９号、及び第４．４８
９．０５３号に開示されている。

タリア７工口（Ｔａｌｉａｆｅｒｒｏ）　、Ｃ、らは、
インオルグ・ケム（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、２３
．１１８８〜１１９２　（１９８４）の「新しい多座配
位子。

２２゜Ｎ、Ｎ’−ジビリドキシエチレンジアミンーＮ、
Ｎ’−二酢酸：３価金属イオンに対する新しいキレート
配位子」において、Ｎ、Ｎ’−ジビリドキシエチレンジ
アミンーＮ、Ｎ−二ｉ［（ＰＬＥＤ）の、３価金属イオ
ンに対するキレート化合物としての開発を記述している
。記述されている他のキレート化合物はＮ、Ｎ−エチレ
ンビス−２−（。

−ヒドロキシフェニル）グリシン（ＥＨＰＧ）及びＮ、
Ｎ−ビス（１−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン
−Ｎ、Ｎ−二酢酸（ＨＢ　Ｅ　Ｄ）のＦｅ（ＩＩＩ）キ
レートである。ＰＬＥＤ、、ＨＢＥＤ。

ＥＨＰＧ及びＥＤＴＡの、銅、ニッケを、コバルト、亜
鉛、鉄、インジウム及びガリウムのイオンとのキレート
の性質が比較されている。ＰＬＥＤの構造の検討は、タ
リアフエロ　Ｃ０ら、インオルグ・ケム、２４．２４０
８〜２４１３（１９８５）に報告されている。グリーン
（Ｇｒｅｅｎ）　、Ｍ−ら、インド・ジエイ・ヌクル・
メト・パイオル（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ
、　Ｂｉｏｌ、）　、上１（５）、３８１〜３８６　（
１９８５）は、ＰＬＥＤを、ガリウム及びインジウム放
射線製薬剤の製造に対するキレート配位子として評価し
、そしてＰＬＥＤのｃａ（ｍｌ）、Ｉ　ｎ　（Ｉ［［）
　、及びＦｅ（ＩＩ［）とのキレートの性質を要約して
いる。

本発明の化合物は芳香族ヒドロキシ基を有するから、そ
のＭｎ（ｎ）に対するキレート剤としての有用性は予見
されないであろう。そのような芳香族ヒドロキシ基は普
通のように酸化剤としてマンガン（ＩＦ）イオンと反応
してこのマンガン（ｆｆ）イオンを更に高原子価に酸化
すると思われる。７０スト（Ｆｒｏｓｔ）ら、ジエイ・
アム・ケム・ツク（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ６ｃ
、）　８０．５３０　（１９５８）は低ｐＨにおけるＥ
ＨＰＧのＭｎ（ＩＩ）キレートの生成を報告しているが
、高ｐＨ（ｐＨ５以上）でのＥＨＰＧとの安定なマンガ
ン（ＩＩ）錯体を製造する試みはマンガン（Ｉｆ）イオ
ンが不可逆的に酸化されるので無駄であることを発見し
た。この酸化は不活性な雰囲気でさえ起こり、著者は酸
化が配位子又は溶媒を犠牲にして起こると結論した。

アンダーレッグ（Ａｎｄｅｒｅｇｇ）　、Ｇ　、ら、ヘ
ルプ・ヒム・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔ
ａ、）、土ヱ、１０６７（１９６４）は、ＥＨＰＧのＦ
ｅ（Ｉ［［）キレートの高安定性がイオン化された配位
子中に存在する２つのフェノレート基に対するＦｓ（Ｉ
Ｉ［）イオンの高親和性によることを発見した。レプラ
テニーヤ（Ｌ’Ｅｐｌａｔｈｅｎｉｅｒ）　、Ｆ　、ら
、　［ジェイ・アム・ケム・ツク、ｌユ、８３７　（１
９６７）］は、マンガンｌ）を含む種々の金属イオンの
存在下におけるＨＢＥＤの酸滴定を含むＨＢＥＤの研究
を記述している。パッチ（Ｐｉｔｃｈ）ら、インオグル
・ケム（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　２±（８）、２
９７２〜２９７７　（１９８２）による続く研究に基づ
くと、マンガン（ｎ）イオンはレプラテニーヤらの滴定
中にフェノール性配位子によって酸化されることが明白
である。バッチらはＭｎ（ＩＩ）塩をＦＨＰＧと反応さ
せることによってＭｎ（ＩＩＩ）錯体を製造し、そして
反応が不可逆的反応での配位子の酸化を含むことを結論
した。Ｍｎ（ＩＩＩ）を＋３酸化状態に維持する能力は
ＥＨＰＧ分子の独特な特性であると言及した。米国特許
第３，６３２．６３７号はフェノール性キレート剤例え
ばＮ。

Ｎ′−ジー（０−ヒドロキシベンジル）−エチレンジア
ミン−Ｎ、Ｎ’−二酢酸及び３価及び４価の金属をキレ
ート化する際のその使用法を記述する。

これらは普通芳香族ヒドロキシ基の存在下に安定である
。芳香族ヒドロキシ基をもつ化合物の、マンガン（ＩＩ
）イオンに対するキレート剤としての使用はこれらの参
考文献に開示されておらず、このことは芳香族ヒドロキ
シ基のマンガン化合物、特にマンガン（ＩＩ）イオンに
対する酸化性についての一般的な知識を指示している。

本発明の新規なキレート形成化合物は式Ｉに示される。

■ Ｒ１は水素又は−〇Ｈ２ＣＲ，であり、そしてＲ及びＲ
３の１つは水素以外であり； Ｒ１は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１．
２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜ＩＯの１．２−
アリーレンであり、Ｒ４は水素、ヒドロキシルメチル、
炭素数１〜６のアルキル又は−ＣＨｆｆｌＯＰ（ＯＨ）
！であり　　； Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜
１８のアルコキシ、炭素数１−１８のヒドロキシ置換ア
ルコキシ、アミン又は炭素数１−１８のアルキルアミド
である］。

上述の化合物の、炭素数１−１８の１価及び多価アルカ
ノール、又はそれぞれ炭素数１−１８のアルキルアミノ
アルコールとのホスフェート基モノ及びジエステル、及
び塩も本発明の範囲内に包含される。

式Ｉの化合物及びその塩及びエステルの、金属イオン好
ましくは２１〜２９．４２．４４及び５８〜７０の原子
番号を有する常磁性金属イオン及び最適にはマンガン（
ＩＩ）とのキレート、及びその造影剤としての使用法も
本発明に含まれる。

式Ｉの化合物を製造する新規な中間体化合物も本発明の
化合物に含まれる。

第１図は、実施例１１に記述されるプロトン化点に同定
される如き解離定数ｐＫを示すＮ　、Ｎ’ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ　、
Ｎ’−二酢酸のある種の構造式を示す。

第２図は、本発明のＭｎ（ＤＰＤＰ）化合物を用いた場
合の投与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデー
タに基づくグラフである。

本発明の新規なキレート形成化合物は式Ｉで示される。

式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる水溶性の適合しう
る塩及び式■の化合物の、それぞれ炭素数１〜１８の多
価アルコール、脂肪族アルコール、又はアルキルアミノ
アルコールとのホスフェート基エステル、及びそのキレ
ートも本発明の化合物に含まれる。

式Ｉにおいて、Ｒ５及びＲ，は好ましくはそれぞれヒド
ロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、エチレングリコー
ル、グリセロール、アミノ又は炭素ｍｌ〜８ノアルキル
アミノである。最適にはＲ５及びＲ６はヒドロキシ及び
その塩である。

本明細書で用いる如き「アルキル」及び「アルキレン」
とは、直鎖及び分岐鎖、飽和及び不飽和の双方の炭化水
素を含む。「１，２−シクロアルキレン」とは、シス及
びトランスシクロアルキル基及び１．２−位で各窒素原
子に結合したアルキル置換シクロアルキレン基及び炭素
数５〜８のそのアルキル置換誘導体を含む。「ｌ、２−
アリーレン丁とは、ｌ、２−位で各窒素原子に結合した
フェニル及びナフチル基及び炭素数６〜ｌＯのそのアル
キル置換誘導体を含む。

化合物Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェ
ート）−エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ
　、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２・−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジア
ミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸は以降ＤＰＤＰとして言及され
、またそのマンガン（ＩＩ）キレートは以降Ｍｎ（ＤＰ
ＤＰ）として言及される。

式■のジカルボニル化合物は、Ｒ１及びＲ１がヒドロキ
シであり且つＲ１がエチレンである時、ＤＰＤＰである
。ＤＰＤＰは第１図に示すプロトン化点において解離定
数を有する。実施例１１に記述するように、ｐＨ３及び
それ以上において配位子はアニオン性であり且つ脱プロ
トン化される金属結合位を有する。この双方は金属キレ
ート剤に対する重要な特徴である。

キレート 本発明のキレートは式Ｉの化合物の金属イオンとのキレ
ートである。このキレートは式■、■又は■で表わすこ
とができる。

式■、■及び■において、２は金属イオンを表わし、ま
たＲ３、ＲいＲ，及びＲ，は式Ｉの化合物に関して記述
しＩ；ものと同義である。式における破線は酸素と窒素
原子及び金属イオン間の配位結合を表わす。式■のアセ
チル基の１つは芳香族ピリジン環の平面の下にあり、そ
して他のアセチル基は芳香族ピリジン環の平面の上にあ
り、斯くして金属イオンは本発明のジカルボキシの＾塊
化によりキレート塩錯体の内部にしっかりと保持される
。また式■、■、■の化合物の、製薬学的に許容しうる
水溶性の適合性塩、及）びそれぞれ炭素数が１〜８のヒ
ドロキシ置換アルカノール、アルカノール又はアルキル
アミノアルコールとのカルボキシル及びホスフェート基
エステルも本発明のキレートに含まれる。

ＮＭＲＩ分析に対する媒体として使用するために、錯体
キレート塩の′中心イ□オンは常磁性でなければならず
、好ましくは原子番号２１〜２９．４２．４４及び５８
〜７ｏの元素の２価又は３価のイオンである。適当なイ
オンはクロム（ＩＩＩ）、マンガン’（ＩＩ）、鉄（■
）、コバルト（Ｉ［）、ニッケル（■）、銅（Ｉ）、プ
ラセオジミウム（ｍｌ）、ネオジミウム（■）、サマリ
ウム（■）、イッテルビウム（■）、ガドリニウム（■
）、テルビウム（ＩＩＩ）　、ジスプロシウム（ＩＩＩ
）　、ホルミウム（Ｉ［［）及びエルビウム（ＩＩ）を
含み、これらはその強力な磁気モーメント及び化学的安
定性のために時に好適である。しかしそれらは通常身体
の中に存在しないから長期間にわたる生物学的影響は未
知である。

式１の新規なキレート形成化合物の場合、マンガン（Ｉ
［）のキレートは好適である。比較的少ししかマンガン
（ＩＩ）キレート化合物は公知でなく、これらの一部分
だけが単結晶Ｘ線回折によって特徴づけられているにす
ぎない。構造的に特徴づけられているＭｎ（ＩＩ）錯体
の多くは金属中心に配位する１座及び２牢記位子を有す
る。式■、■及び■のＭｎ（ＩＩ）錯体、そして本発明
と同時出願の「マンガン（Ｉｆ）キレート造影剤及び方
法」に記述されているＰＬＥＤ及び対応する１、２−シ
クロアルキレン及び１，２−アリーレン化合物とのＭｎ
（ＩＩ）錯体は高親和性の６牢記位子を有する最初のＭ
ｎ（ＩＩ）錯体である。この配位座はマンガン（Ｉｔ）
をＮＭＲＩ造影剤として身体中に導入するのにより安定
で効果的な形体を提供する。

式■のマンガン（ｎ）錯体（Ｒ８及びＲ６−ヒドロキシ
、Ｒ，−エチレン、Ｍｎ（ＤＰＤＰ））をｐＨ１１，１
〜２．０において電気化学的に検討した。得られたデー
タを、３つの１プロトン過程及び１つの２プロトン過程
からなるモデルを用いて解析した。精度は０．０２より
も小さい計算されたｅ、ｓ、ｄ、（１ｏｇＫ　）を有す
る平衡定数を与えた。Ｍｎ（Ｄ　Ｐ　Ｄ　Ｐ）に対する
ｌｏｇ　Ｋ　ｒ　（生成定数）は１４．８と計算され、
レプラテニール、Ｆ、ら（上述）によって報告されたＮ
、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジア
ミン−Ｎ　、Ｎ’　−シ酢酸（ＨＢ　Ｅ　Ｄ）のマンガ
ンキレートのそれと同等である。滴定のデータはＭｎ（
ＤＰＤＰ）がｐＨの４．５以下への低下につれて脱金属
化しはじめることを示す。しかしながら生理学的ｐＨに
おいて、Ｍｎ（ＩＩ）イオンはキレート剤に定量的に結
合し、＋２価で安定化される。

本発明のキレート生成化合物はＸ線診断の意図された他
の金属のキレート塩を生成せしめるのにも適当である。

一般にこれらはＸ線を効果的に吸収するのに十分高い原
子番号の元素である。この目的に対しては原子番号５７
〜８３の元素の中心イオンを有する生理学的に十分許容
されたキレート塩を含む診断媒体が適当である。この群
には、ランタン（■）、金（■）、鉛（ＩＩ）及びビス
マス（ＩＩＩ）が包含される。

ＮＭＲＩ及びＸ−線での解析に有用な本発明のキレート
のすべては超音波診断に用いるにも適当である。

生理学的に十分許容されるキレート塩を形成する上述の
原子番号の元素は、Ｘ線診断及びＮＭＲ■に対して意図
される診断媒体の使用のために放射性であってはならな
い。式Ｉの化合物の放射性金属イオンキレートは、本発
明者の同時出願（出願番号第４７．５８４号、１９８７
年５月８日出願）の「ジピリドキシルホス７エート放射
性金属キレート」に記述されている。

簡明化の目的で、本発明のキレートは以下ＮＭＲＩ分析
に用いるのに適当な常磁性金属イオンに関して記述され
よう。しかしながらこれらは説明の簡明化のためであっ
て、限定を意味するものでなく、上記金属イオンのキレ
ートのすべてが本発明の範囲内に包含される。

キレートの活性水素の必ずしもすべてが中心の常磁性イ
オンで置換されていないならば、残りの水素原子が無機
及び／又は有機塩基又はアミノ酸の生理学的に生体適合
性のカチオンで置換されている時にキレートの溶解性は
増大する。例えばリチウムイオン、カリウムイオン、ナ
トリウムイオン及び特にカルシウムイオンは適当な無機
カチオンである。有機塩基の適当なカチオンは例えばエ
タノールアミン、ジェタノールアミン、モルフォリン、
グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチル
グルカミン ン又はオルニチンは、一般に他の塩基性の天然産の酸の
ものと同様にアミノ酸のカチオンとして適当である。

好適なカルシウム塩は０．０５〜１．０のカルシウムイ
オンとキレート分子のモル比を有するが、好適なモル比
は０．１〜０．５の範囲である。カルシウムイオンとキ
レート分子のモル比が１．０以上の場合、そのキレート
は不溶性になる傾向がある。可溶性のカルシウム塩は、
患者の体系における遊離のカルシウムイオンの濃度を重
大なほど変えないから最も生理学的に許容しうる。

本発明のキレートは技術的に公知の常法により式■のキ
レート生成化合物から製造される。一般にこれらの方法
は原子番号２１〜２９．４２．４４又５７〜８３の原子
番号の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、塩
酸塩又は硫酸塩）（例えばＭｎ”、Ｃｒ　＋　３、Ｆ８
＋２、Ｆ８十−Ｃｏ”、Ｎｉ”、（ｕ　＋ｔ、ｐｒ＋３
、Ｎ　ｄ　”、Ｓｍ”、Ｙｂ”ＳＧｄ”、Ｔｂ＋３、Ｄ
ｙ＋１、Ｈｏ＋３、又はＥｒ”の酸化物又は塩）を水或
いは低級アルコール例えばメタノール、エタノール又は
インプロパツール中に溶解又は懸濁させることを含む。

この溶液又は懸濁液に、等モル量のキレート酸の水溶液
又は低級アルコール溶液を添加し、そして混合物を必要
ならば穏やかに或いは沸点まで加熱しながら反応が完結
するまで撹拌する。生成するキレート塩が用いる溶媒に
不溶であるならば、反応生成物を濾別する。可溶である
ならば、溶媒を乾固するまで、例えば噴霧乾燥又は凍結
乾燥によって蒸発させることにより分離する。

酸基例えば燐酸基が得られるキレート中に依然存在する
ならば、この酸性キレート塩を、生理学的に生体適合性
のカチオンを生成する無機及び／又は有機塩基又はアミ
ノ酸との反応によって中性キレート塩に転化し、これを
分離することが有利である。これはしばしば回避しえな
いことである。

その理由はキレート塩の溶離が製造中のｐＨ値の移行に
より、このようにしてだけ均一な生成物の分離或いは少
くともその精製が可能となるような程度まで中性方向へ
移行することになる。製造は有利には有機塩基又は塩基
性アミノ酸を用いて行なわれる。しかしながらナトリウ
ム、カリウム又はリチウムの無機塩基（水酸化物、炭酸
塩又は炭酸水素ナトリウム）を用いて中和を行なうこと
も有利である。

中性塩を製造するためには、中和点が達成される十分な
所望の塩基を水溶液又は水性懸濁液中の酸キレート塩に
添加することができる。次いで得られる溶液を真空下に
濃縮乾固する。中性塩を、水と混和する溶媒例えば低級
アルコール（メチル、エチル、イソプロピルアルコール
など）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル（
テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジメトキシエタンなど）
の添加によって沈澱させ、このようにして容易に分離且
つ十分に精製しうる結晶を得ることもしばしば有利であ
る。所望の塩基をキレート化中においてでさえ反応混合
物に添加し、このようにして１つの工程を省略すること
が特に有利であると判明した。他の通常の精製法例えば
カラムクロマトグラフィーも使用できる。

式■のキレート塩は２つのカルボン酸基を含有するから
、無機及び有機双方の生理学的に生体適合性のカチオン
を対イオンとして有する中性の混合塩を製造することが
可能である。これは例えば水性懸濁液又は水溶液中にお
いて錯化する酸を、中心金属を供給する元素の酸化物又
は塩と或いは中和に必要とされる十分な量以下、例えば
半分の有機塩基と反応させ、生成したキレート塩を分離
し、所望ならばこれを精製し、次いで完全な中和に必要
な量の無機塩基にこれを添加することによって行なわれ
る。この塩基の添加順序は逆であってもよい。

キレート剤のカルボン酸及び燐酸基はエステル化によっ
て中和してカルボキシレート及びホスフェートエステル
としてもよい。そのようなエステルは技術的に公知の常
法により、例えば対応するアルコールから製造すること
ができる。適当なエステルは例えば炭素数１−１８の直
鎖又は分岐鎖アルカノール基、炭素数１−１８及び好ま
しくは１〜６の１価及び多価アルキルアミノアルコール
例えばセリノール又はジェタノールアミン、及び炭素数
１〜１８及び好ましくは１〜６の多価アルコール例えば
エチレングリコール又はグリセロールのエステルを含む
。

投与のための診断媒体は生理学的に許容しうる媒体を同
業者には十分公知の方法で用いることによって調製され
る。例えば随時製薬学的に許容しうる賦形剤を添加した
キレート塩を水性媒体に懸濁又は溶解させ、次いでこの
溶液又は懸濁液を無菌にする。適当な添加剤は例えば生
理学的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸
塩）、僅かな量の他の添加剤（例えばジエチレントリア
ミンペンタ酢酸）、又は適宜カルシウム塩（例えば塩化
カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、
又はアスコルビン酸カルシウム）を含む。

他に本発明による診断媒体はキレート塩を分離しないで
製造することもできる。この場合、本発明による塩又は
塩溶液がキレートしてない、潜在的な有毒な金属イオン
を本質的に含有しないでキレート化が行なえるように特
に注意しなければならない。これは例えば製造工程中の
滴定を制御するためにキシレノール・オレンジのような
呈色指示薬を用いて確かめることができる。分離した塩
キレートの生成も最終的な安全性の手段として用いるこ
とができる。

キレート塩の水中又は生理学的塩溶液中懸濁液を経口投
与のために所望するならば、少量の可溶性キレート塩を
、経口溶液中に元来存在する不活性成分例えば表面活性
剤、香りのための芳香剤等と混合することができる。

常磁性金属キレートをＮＭＲｒの造影剤として投与する
ための最も好適な方法は静脈内投与である。静脈内用溶
液は無菌であり、生理学的に許容しえない試剤を含有し
てはならず、そして投与時に刺激及び他の悪影響を最小
にするために血液等張又は等浸透圧でなければならない
。適当な賦形剤は非経口的溶液の投与の通常使用される
水性賦形剤、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注
射液、デキストローズ注射液、デキストロース及び塩化
ナトリウム注射液、ラクテート化リンゲル注射液、及び
本明細書に参考文献として引用される［レミングトン製
薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）Ｊ第１５版、イースト
ン（Ｅａｓｔｏｎ）　：マツク出版社（Ｍａｃｋ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、）、１４０５〜１４１２及び
１４６１〜１４８７頁（１９７５）、及び「米国薬局方
（Ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ）　Ｊ
第ＸＩＶ巻、第１４版、ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｇｔ
ｏｎ）　：米国製薬協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）　　
（１９７５）に記述されているような他の溶液である。

この溶液は非経口溶液に通常使用される保存剤、抗微生
物剤、緩衝剤及び抗酸化剤、選択賦形剤、及びキレート
と適合し且つ生成物の製造、貯蔵又は使用を妨害しない
他の添加剤を含有することができる。

本発明による診断媒体はキレート塩を０．００１〜５．
０モル／Ｑ、好ましくは０．１〜０．５モル／１２で含
有することができる。

本発明のキレートは所望のコントラストを与えるのに十
分な量で像を作らせるために患者に投与される。一般に
造影剤０．００１〜５．０モル／患者の体重ｋｇの投与
量は緩和速度（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙｒａｔｅ）の減少
を達成するのに効果的である。多くのＮＭＲＩの適用に
対して好適−な投与量は患者の体重ｋｇ当り造影剤０．
０２〜０．５モルである。

ＮＭＲＩの像を改善するために造影剤を適用する方法、
装置及び操作法は、バルク、Ｊ、ら（上述）によって記
述されている。造影剤は経口的に及び静脈内的に使用す
ることができる。

新規なＮＭＲＩへの適用において、造影剤は子宮頚宮（
ｃｅｒｖｅｘ）　、子宮、及び卵管に導入することがで
きる。次いで不妊の原因例えば熟成卵の移動を妨害して
いるかも知れない卵管の内表面における障害又は不完全
を検知するためにＮＭＲでの造影を行なうことができる
。

キレート生成化合物 式Ｉの化合物は、式Ｖで表わされる対応するピリドキサ
ル５−ホスフェート（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒド
）を式■で表わされるジアミンと反応させることによっ
て製造できる。

式Ｖ及び■の化合物において、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに関
して定義した通りである。式Ｖのピリドキシル５−ホス
フェート、ビリドキサル、及び他の化合物、及び式■の
アルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミン及びア
リーレン反応物は市場から容易に入手しうる良く知られ
た化合物であり、また同業者には良く知られた方法によ
って容易に合成することができる。

式■の化合物のアミノ基の、式Ｖの化合物のアルデヒド
基のと反応は、メタノールのようなアルコール中、０〜
６０℃の範囲の温度で行なうことができる。生成するジ
アミンは式■で表わされる。

式■の化合物において、Ｒ１及びＲ４は式Ｉの化合物に
関して記述した通りである。Ｒ４がホスホノメチル基で
ある化合物、即ち式■の５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−
メチリデンアミノアルキレンイミノメチル）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−　
（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル）−メチリデンアミノ−１，２−シ
クロアルキレンイミノメチル −メチル−５−ピリジルメチル堺酸、及び５−（Ｎ−（
３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４
−ピリジル）−メチリデンアミノ−ｌ。

２−アリーレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸を製造する場合、式■
のジアミンを、５−ホスホノメチル基を有する式Ｖのア
ルデヒド例えばピリドキシル５−ホスフェート２モル当
量と反応させる。Ｒ。

がホスホノメチル基以外である式■の化合物の製造に対
しては、最初に式■のジアミンを、５−ホスホノメチル
基を有する式Ｖのアルデヒド１モル当量だけと反応させ
、そしてモノホスホノメチル反応生成物を、所望のＲ．
基例えば５−ヒドロキシメチル基を有する式Ｖの化合物
、即ちピリドキサール１モル当量と反応させる。逆の反
応順序も使用できる。式■の反応生成物はアルコールに
不溶であり、濾過によって分離することができる。

次いで式■の化合物を、パラジウム又は白金触媒を用い
る常法によって水素化し、式■のジアミンを得る。

式■の化合物にｉいて、Ｒ３、Ｒ，は式■の化合物に関
して記述した通りである。５−　（Ｎ−　（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル
）−メチルアミノアルキレンアミノメチル）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−　
（Ｎ−　（３−ヒドロキシ−２−メチル−５〜ホスホノ
メチル−４−ピリジル）−メチルアミノ−１．２−シク
ロアリーレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メ
チル−５−ピリジルメチル燐酸、５−　（Ｎ−　（３−
ヒトａキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピ
リジル）−メチルアミノ−１．２−シクロアリーレンア
ミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリ
ジルメチル燐酸、及び式■のモノホスホノメチル化合物
は溶液のままか或いは結晶固体として分離することがで
きる。

式Ｉの化合物は式■のジアミンをハロ酢酸例えばブロム
酢酸と反応させることによって製造される。この時ブロ
ム酢酸とジアミンのモル比は、アミンの１つ又は両方が
酢酸基と共役するかどうかを決定する。次いで式■の Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル、−５
−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）アルキレンジ
アミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−
ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピ
リジルメチル）−　１　。

２−シクロアルキレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、
Ｎ　、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−　１　。

２−アリーレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ，Ｎ’
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノ
メチル−４−ピリジルメチル）−アルキレンジアミン−
Ｎ−酢酸、 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−１゜２−シク
ロアルキレンジアミン−Ｎ−酢酸、及びＮ　、Ｎ’−ビ
ス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチ
ル−４−ピリジルメチル）−１゜２−アリーレンジアミ
ン−Ｎ−酢酸、 を分離し、そして常法により、例えば再結晶又はアニオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製する。　カルボ
ン酸エステル及びアミドは、常法に従い、カルボン酸を
、炭素数１−１８のアルコール、炭素数１〜１８のヒド
ロキシ置換アルカノール、アンモニア、及び炭素１〜８
のアルキルアミンと反応させることによって製造できる
。

次の実施例は本発明を更に例示するが、これを限定する
ものではない。断らない限り温度はセラ氏で示され、濃
度は重量％とする。ここで積極的に実施に帰結しうる方
法は現在形で記述し、また実験室で行なった方法は過去
形で示すことにする。

実施例１ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）エ
チレンジイミン ピリドキサルー５−ホスフェート［ケミカル・ダイナミ
ック社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　Ｃｏｒ
ｐ、、５ｏｕｔｈ　Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、　ＮＪ）　
］　　］２６５−２　ｇ　（１モル）をメタノールｔｃ
中にスラリーとし、そして５Ｍ　ＮａＯＨ４００ｍ１２
を添加した。溶液が均一になった時、１．２−ジアミノ
エタン［アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　
Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ、）　］　３４．２　ｍＱを激しく撹
拌しながら迅速に添加した。イミン生成物、ナトリウム
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）エ
チレンジイミン或いは５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチリ
デンアミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−
３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウムを１時
間撹拌し、ジエチルエーテル４００ｎｃＱを添加し、そ
してスラリーを濾過した。濾液をエタノール６００ｍ（
２で洗浄し、６０°Ｃで真空下に乾燥した。融点２１５
〜２２０°Ｃ（分解）を有するビス−イミノ２９０ｇを
分離した（四ナトリウム塩に基づいて収率９０％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ペレット：　ｌ　６３０ｃｍ−’　（Ｃ
＝Ｎ）、’ＨＮＭＲ（Ｄｚｏ、４００ＭＨｚ）　　δ８
．８８（ｓ、−Ｎ−Ｃ旦）、７．５４（ｓ、ｐｙｒ一旦
）、４．７０　　（ｄ、ＣＨｘＯＰ、Ｊ　　　　−６，
３Ｈｚ）、−ＨＰ ４−０６　（Ｓ、ＮＣＨｚＣＨｔＮ）　、２−２１　（
ｓ。

ｐｙｒ−Ｃ旦３）。

実施例２ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）ア
ルキルジイミン １．２−ジアミノエタンの代りに１，３−ジアミノ−ｎ
−プロパン、１．２−ジアミノ−ｎ−プロパン、１．２
−ジアミノイソプロパン、ｌ、２−ジアミノ−ｎ−ブタ
ン、１，４−ジアミノ−ｎ−ブタン、１．３−ジアミノ
−ｎ−ブタン、１，３−ジアミノ−３−メチルプロパン
を用いる以外実施例１の方法を繰返すことにより、対応
するＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−１，３−（ｎ−プロピレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ
’−ビス（ピリドキサン−５−ホスフェート）−１，２
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−１，２−イソプロピ
レン−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサン−５−
ホスフェート）−１，２−（ｎ−ブチレン）−ジアミン
、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１，４−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、Ｎ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサン−５−ホスフェート）−１，３−（
ｎ−ブチレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−１，２−（３−メチル）−
プロピレンジアミン、を製造する。

実施例３ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン 機械的撹拌機、バブラー、及び３方コツクを備えた５Ｑ
の３ツロフラスコに、実施例１からのジイミンを仕込ん
だ。次いで脱イオン水１．５Ｑ　。

統いてメタノール１．５Ｑを添加した。生成した黄色の
溶液を窒素を吹き込みながら撹拌した。次いで５％Ｐｔ
担持炭担持層ドリッチ・ケミカル社）１３２を添加し、
系を水素で置き換えた。水素を連続的に添加しながら反
応を５時間進行させた。

ＨＰＬＣでの分析はアミンへの完全な還元を示した。こ
の反応混合物に窒素を１５分間吹き込み、次いでセライ
トを通して濾過した。濾液を真空下、６０°Ｃで約５０
０ｍＱまで濃縮した。このＮ　、Ｎ’　−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）−エチレンジアミン又は５
−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホ
ノメチル−４−ピリジル）メチルアミノエチレンアミノ
メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジル
メチル燐酸塩を含有する溶液を直接法の工程で使用した
。所望によりジアミンは、９７％ぎ酸２０Ｏｎ＋Ｑを添
加し、次いで生成物を室温で夜通し結晶化させることに
よって灰色がかった結晶として分離することができた。

ジアミンを濾別し、冷脱イオン水２Ｘ１５０ｍＱで洗浄
した。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ、４００ＭＨｚ　）　　δ７．４７
（ｓ、ｐｙｒ一旦）　、４．５８　（ｄ、Ｃ旦、ＯＰ。

Ｊ　Ｈｐ　＝６．３　Ｈｚ　）　、３−９４　（ｓ　、
　Ｎ　ＣＨｓＣＨ！Ｎ）　、２．８８　（Ｓ　、Ｎ−Ｃ
Ｈｌ−ｐＹ　ｒ’）、２．１６　（ｓ、　ｐｙ　ｒ−Ｃ
旦３）　。

実施例４ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル＝５−ホスフェート）ア
ルキルジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２のジイミン
を用いる以外実施例３の方法を繰返して、Ｎ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１，３−（
ｎ−プロピレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）−１，２−（ｎ−プロピレ
ン）−ジアミン、　−Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサル
ー５−ホスフェート）−１，２−イソプロピレン−ジア
ミン、Ｎ、Ｎ−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−１，２−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１，４−（
ｎ−ブチレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−１，３−（ｎ−ブチレン）
−ジアミン、及びＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５
−ホスフェート）−１，２−（３−メチル）プロピレン
ジアミン、を製造する。

実施例５ ＤＰＤＰ合成 ２つの滴下濾斗、ｐＨ電極、温度計及び撹拌棒を備えた
２１２の４ツロフラスコに実施例３からのジアミンを仕
込んだ。ＮａＯＨ１００ｊ　　（２，５モル）を脱イオ
ン水２００ｍ１２に溶解し、またプロ４酢酸（ジグ°ケ
ミカ″社）１３０７（０・９モル）を脱イオン水１８０
ｍαに溶解した。この各溶液を滴下濾斗に仕込んだ。ジ
アミン溶液に十分なＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを１１
にした。反応温度を４２℃に上昇させ、ｐＨを１１に保
ちながらブロム酢酸とＮａＯＨ溶液を同時に添加した。

この添加を４５分間で停止し、反応の過程をＨＰＬＣで
検査した。ブロム酢酸とＮａＯＨの添加を再開し、そし
て６０分と７５分に反応を検査した。

すべてのブロム酢酸を添加し、ＨＰＬＣ分析により反応
の完結したことがわかった。５０％ＮａＯＨ溶液の約３
０ｍ＋２が滴下濾叶に残った。カチオン交換樹脂［アン
バーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ　ＲＣ−５０１
８７５９を添加し、混合物を１４時間冷蔵庫内に置いｔ
；。樹脂を濾去し、濾液をカチオン交換樹脂［ダウエッ
クス（Ｄｏｗｅｘ）　５０　Ｗ　−Ｘ　８　］２６０２
で旭理した。ｐＨは約４まで低下した。

次いで樹脂を濾去し、溶液を６０℃、真空下に粘稠な油
になるまで濃縮した。この油を２５℃で真空下に４８時
間乾燥して、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホス
フェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ
、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホス
ホノメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）を含有する樹脂状の固体
を得た。

実施例６ ＤＰＤＰの精製 実施例５で得た樹脂状の固体を８８％ぎ酸６００ｒｎ（
ｌに溶解し、メタノール１．５α、続いてエタノール２
．２０を添加し、そして混合物を０℃に２時間冷却した
。得られたゴム状物から溶媒混合物を傾斜し、捨てた。

ゴムを脱イオン水約８００＋ｎＱに溶解し、次いでこれ
を真空下に約６００〜６５０ｍＱまで濃縮した。種の結
晶を添加し、溶液を室温で終夜放置した。生成物を濾別
し、冷脱イオン水約４００　ｍＱ、エタノール２５０ｍ
１２で洗浄し、次いで真空下に乾燥して、ＨＰＬＣによ
る純度８５〜９０％の“ＤｐＤＰ６５７を得た。濾液及
び洗浄液を保持し、真空下に約３５０＋ｄまで濃縮し、
そして２回目の生成物のカラムクロマトグラフィーによ
る精製までこの溶液を冷蔵した。

次いで生成物６５ノを、約６０℃まで穏やかに加熱しな
がら脱イオン水５ｍＱを含有する８８％ぎ酸７５ｍαに
溶解した。冷脱イオン水を１１２の全容量まで添加し、
この溶液を２５℃で１６時間放置して結晶化させた。生
成物を濾別し、冷脱イオン水２００ｍＱで洗浄し、そし
て６０℃、真空下に乾燥して、ＨＰＬＣによる純度が９
３〜９５％のＤＰＤＰ５５．？を得た。同一の手順での
２回目の再結晶により、ＨＰＬＣでの純度が９６〜９８
％のＤＰＤＰ５０７を得た。融点１７４〜１８０℃（分
解）。分析：　ＣｚｚＨ３！Ｎ　ａｏ　＋ａＰ　＊に対
する計算値）Ｃ，４１，３８；Ｈ，５，０５；Ｎ、８．
７７゜（実験値）Ｃ，４０，７０；Ｈ，５，１４；Ｎ、
８．６　１０　’ＨＮＭＲ（Ｄ２０，４００ＭＨｚ）８
７．９３　（ｓ、ｐｙｒ一旦）　、４．８１　（ｄ。

ＣＨ，ＯＰ、　　Ｊ　　　　＝６．３Ｈｚ）　　、　４
．０７　　（ｓ。

−ＨＰ ＮＣＲ，Ｃ旦ｚＮ）　、３．３５（ｓ、Ｃ旦２ＣＯＯＨ
）、２．８３　（ｓ、Ｎ−Ｃ旦２　　ｐｙｒ）、２．３
８（ｓ、ｐｙｒ−Ｃ旦ｓ）　。”Ｐ　　ＮＭＲ（Ｄ２０
゜１６１ＭＨｚ）　　δ−１，６１（ｓ、ＣＨ，ＯＰ。

Ｈ，ＰＯ，基準）。

実施例７ Ｍｎ（ＤＰＤＰ）のナトリウム−カルシウム塩実施例６
からのＤＰＤＰ４．１ａｙ　　（６，２５ミリモル）を
、激しく脱気した水１５ｍ１２に、ＮａＯＨ１，０，？
　　（２５ミリモル）を添加して溶解した。

二塩化マンガン・４水和物１．２５ｇ　（６，２５ミリ
モル）を添加した。溶液はすぐに黄色に変った。

３０分間撹拌した後、固体のＮａＯＨ０，２５，？（６
，２５ミリモル）を添加してｐＨを６．５まで上昇させ
た。次いで塩化カルシウム０．１５．？（１，０ミリモ
ル）を添加し、十分脱気した水を添加して溶液の容量を
２５ｎ１２にした。透明な黄色の溶液を０．２ミクロン
のフィルターを通して濾過することによって無菌にし、
Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ、Ｎ’
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノ
メチル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−Ｎ　
、Ｎ’−ジ酢酸のマンガンキレート錯体のナトリウム−
カルシウム塩を得た。

実施例８ Ｍｎ（ＤＰＤＰ）での緩和 実施例７のキレート生成物に露呈された水及び血漿中に
存在するプロトンの関係を、ＮＭＲにより１０ＭＨｚ及
び３７℃において緩和（ミリ秒）に対して試験した。結
果を第１表に示す。

第１表 緩和、ミリ秒 ０．０１０　　　　　４３　　　４１　　　　４０　　
　３４０．００５　　　　１００　　　８６　　　　７
４　　　６８０．００２５　　　　１７５　　　　　　
　１３９　　１２４０．００１２５　　　３３２　　　
　　　　２４００．０００６２５　　　６３９　　　　
　　　３９８０．０００３１２　　１０８３　　　　　
　　６２４０．０００１５６　　１４７０　　　　　　
　８５６０．００００７８　　　　　　　　　　　　９
９５０．００００３９　　　　　　　　　　　１１０３
実施例９ Ｍｎ（ＤＰＤＰ）のウサギにおける器官分布４羽のウサ
ギの各に、次の量の実施例７で得た溶液を鈴脈内注射し
た：０．０１ミリモル／　ｋ　ｇ　。

０．０５ミリモル／ｋｇ、Ｏ，ｒＯミリモル／　ｋ　ｇ
　ｓ及び０．２０ミリモル／　ｋ　ｇ　ｏ注射後３０分
でウサギを殺し、選別した器官のプロトン緩和値をＮＭ
Ｒにより試験管内、ｌＯＭＨｚで測定した。見られた緩
和速度を第■表に示す。

上述の器官における分布を、次の記号を用いて第２図に
プロットした： 肝臓−〇−心臓−り−皮膚−Ｃ− 骨髄−ｍ−尿−Ｕ−血液−ｂ− これは心臓、肝臓及び腎臓におけるＭｎ（ＤＰＤＰ）の
迅速な取り込みを示す。肝臓と腎臓は０゜１０ミリモル
／ｋｇの投薬量で飽和され、一方心臓は検討した投薬量
範囲を通してＭｎ（ＤＰＤＰ）を取り込み続けた。血液
−脳バリヤ（ｂａｒｒｉｅｒ）に（病気又は外傷によっ
て）欠陥が存在する場合、多量のＭｎ（ＤＰＤＰ）錯体
が血管外の空間に集まり、そのような欠陥が断層写真に
よって観察される。同一の欠陥は造影剤としてＭｎ（Ｄ
ＰＤＰ）を用いなければ観察されない。

実施例　ｌＯ Ｍｎ（ＤＰＤＰ）を用いる薬力学 ７羽のウサギの各に実施例７で得た溶液０．Ｏｌミリモ
ル／ｋｇを静脈内注射した。注射後０．２５．０．５０
．１．０．２．０．４．６及び２４時間でウサギを殺し
、選択した器官のプロトン緩和値を、試験管内において
ＮＭＲによりｌＱＭＨｚで測定した。Ｔ＋の緩和速度を
第■表に示す。

薬力学データは肝臓、腎臓皮質、腎臓中心部及び心臓に
おけるＭｎ（ＤＰＤＰ）の迅速なとり込み及び排除を示
す。結果は注射後６〜８時間内の腎臓及び肝臓胆汁系の
双方を通るＭｎ（ＤＰＤＰ）の排除を示す。

実施例　１１ 電位差測定 化合物ＤＰＤＰをｐＨ１１，２〜２．０において電位差
計で検討した。この時、メトローム（Ｍｅｔｒｏ＋ｎ）
　６５５型ドシマツト（Ｄ　ｏｓｉｍａｔ）自動ビュー
レット、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）せ求組合せ電極
を含むフィッシャー・アキュメット（Ｆ　ｉｓｃｈｅｒ
Ａｃｃｕｍｅｔ）　ｐＨ計、注文部の水のジャケットを
もった滴定セル、ブリンクマン・ラウダ（Ｂ　ｒｉｎｋ
ｍａｎ　　Ｌａｕｄａ）　Ｋ　−２１ＲＷ定温浴及びコ
モドア（Ｃｏｍｍｏｄｏｒｅ）　６４コンピユーターか
らなる特注の自動電位差滴定装置でデータを集めた。装
置にはベーシック・コンピュータのプログラムのタイト
レータ（Ｔ　１ｔｒａｔｏｒ）　［ハリス（Ｈａｒｒｉ
ｓ）、Ｗ。

ら、ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓａｃ、）、１０１．６５３４　（１９７９）］　を適
用した。データの解析はＩ　ＢＭ−ＡＴコンピュータに
より、最小自乗法のプログラムのベータ（Ｂａｔａ）　
　（ハリスら、上述）及びデータ解析プログラムのハン
ドンパー（Ｈａｎｄｎｂａｒ）　　（ハリスら、上述）
を用いて行なった。滴定液は次のようにフェノールフタ
レン滴定により標準化した：　ＫＯＨをフタル酸カリウ
ム水素に対して較正しく１次標準液）、そしてＨＣｌ２
溶液をＫＯＨ標準液に対して較正した。Ｍｎ　（ＩＩ　
）　ＣＩ２２を、エリクローム・ブラック（Ｅ　ｒｉｃ
ｈｒｏｍｅ　　Ｂ　１ａｃｋ）　Ｔを指示薬とするＥＤ
ＴＡ滴定により標準化した。すべての溶液は、蒸留し、
脱イオンし、更にミリ（Ｍｉｌｌｉ）　−Ｑカートリッ
ジ系で精製し、脱気し、次いでＣＯ２及び０２を排除し
たアルゴン下に保った水から調製した。ＥＤＴＡとＭｎ
（ＩＩ）溶液の添加は較正したギルモット（Ｇ　ｉ　１
ｍｏｔ）ピペットを用いて行なった。電極は、ｐＨ＝２
．２９１及び１．０７８の脱気した溶液をＯ，１Ｍイオ
ン強度で用いる濃度単位で較正した。

高ｐＨ水溶液５４．６ｍＱに２８．７ｍｇ（０，０４５
ミリモル）を添加することにより、配位子のプロトン滴
定を行なった。次いでこれを０．１００９ＮＨＣＱで低
ｐＨまで滴定した。

金属錯体の滴定は、高ｐＨ水溶液７４．６ｍＱに１５２
−２ｍｇを添加することに上り行なった。０．１１５２
Ｍ　　Ｍｎ（ＩＩ）溶液（０，２３８６ミリモル）２．
０７ｍ１２を添加した。次いでこの錯体を１．００２Ｎ
　　ＨＣＱで低ｐＨまで滴定した。

得られたデータを、８つの１プロトン・ステップからな
るモデルを用いて解析した。最初の２つのプロトン化平
衡は滴定液の濃度によって与えられる滴定ウィンドウ（
ｗ　ｉｎｄｏｗ）の範囲外であり、従ってクリアフェロ
（Ｔａｌｉａｆａｒｒｏ）　、Ｃ、ら、インオルグ・ケ
ム（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　２４．２４０８〜
２４１３　（１９８５）によって報告されたマーチル（
Ｍａｒｔｓｌｌ）らによる研究に基づいて推定した。残
りの平衡の精度は０．０２以下の計算ｅ、　ｓ、　ｄ、
　（ｌｏｇ　　Ｋ）を有する定数を与えた。

プロトン化点の同定（ｐＫ）はマーチルらによる研究（
クリアフェロら、上述）に基づき第１図に示す。

３及びそれ以上のｐＨにおいて、配位子はアニオン性で
あり、脱プロトン化した金属結合点を有する。この両方
とも金属キレート剤に対する重要な特徴である。

実施例　１２ Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−アルキレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸実施例３の
ジアミンの代りに実施例４の生成物を用いる以外実施例
５及び６の方法を繰返し、次の化合物を得た： Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェ−））
−１゜３−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１
゜２−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２
−イソプロピレン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−（ｎ−
ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリ
ドキサルー５−ホスフェート）−１゜４−（ｎ−ブチレ
ン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェ−１−）−１゜３−（ｎ−ブチレン
）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−１゜２−（３−メチレン）
プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸。

実施例　１３ ＤＰＯＰキレート 二塩化マンガン・４水和物の代りに等モル量のＣｒ中３
、　Ｆ　ｅ”、　Ｆｅ＋１、　ｃｏ＋３、　Ｎ　ｉ”、
　Ｃｕ”、ｐ　ｒ　＋　３、Ｎｄ”、５Ｌ１１＋３、Ｙ
ｂ”、Ｇｄ”、Ｔｂ＋３、ｐ、＊ｌ、Ｈｏ＋１、又はＥ
ｒ＋１の可溶性塩化物を用いる以外実施例７の方法を繰
返すことにより、対応するＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’
−ジ酢酸の各金属イオンキレートのナトリウム塩を得た
。金属塩化物塩の代りに可溶性の硝酸塩又は硫酸塩を用
いても本方法を繰返すことができた。

実施例　１４ 他のキレート Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）エ
チレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施例１
０で製造したキレート生成化合物の等モル量を用い、且
つ二塩化マンガン・４水和物の代りに、Ｃｒ＋３、Ｆｅ
”、Ｆｅ＋３、ＣＯ＋３、Ｎ　ｉ”、Ｃｕ”、　　Ｐ　
　ｒ”、　　Ｎ　ｄ＋３、　　Ｓｍ”、　Ｙｂ”、　Ｇ
ｄす１、Ｔｂ”、Ｄｙ＋３、Ｈｏ＋３、又はＥ　ｒ　＋
　３の可溶性塩化物、炭酸塩又は硫酸塩を用いる以外実
施例７の方法を繰返すことにより、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１゜３−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ
　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１
゜２−イソプロピレン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２
−（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェ−））−１゜４−（ｎ
−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−１゜３−（ｎ−ブチ
レン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ　、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−（３−メチ
ル）プロピル−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の各金属イオンキレ
ートのナトリウム−カルシウム塩を得た。

実施例　１５ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロヘキシレンジイミンピリド
キサルー５−ホスフェート２６．５ｇ（０゜１モル）を
メタノール３００ｍ２に溶解し、５ＮＮａＯＨ３８ｍ１
２を添加した。次いでトランス−１゜２−ジアミノシク
ロヘキサン５．７１ｇ（０，０５モル）を撹拌しながら
添加し、溶液の容量を真空下に２００ｍ（２まで減じた
。０℃まで冷却した後、黄色のイミンを濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、そして真空下に乾燥して、ナトリ
ウムＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジイミン又は
５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホ
ノメチル−４−ピリジル）−メチリデンアミノ−トラン
ス−１，２−シクロヘキシレンイミノメチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリ
ウムを得た（収率４９％、融点２００〜２０５℃（分解
））。

実施例　１６ 他のＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−１，２−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジ
イミン トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代りにト
ランス−１，２−ジアミノシクロペンタン、トランス−
１，２−ジアミノシクロへブタン、トランス−１，２−
ジアミノシクロオクタン、シス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン、トランス−１，３−ジアミノシクロヘキサ
ン、トランス−１゜４−ジアミノシクロヘキサン、０−
アミノアニリン及びシス−１，４−ジアミノシクロヘキ
サンを用いる以外実施例１５の方法を繰返すことにより
、対応する Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロペンチレンージイミン、Ｎ　
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−ト
ランス−１，２−シクロへブチレン−ジイミン、Ｎ、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−シス−
１，２−シクロヘキシレン−ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，
３−シクロヘキシレン−ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，４−
シクロヘキシレン−ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）−トランス・１，２−シク
ロヘキシレンジイミン、Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサ
ルー５−ホスフェート）−１゜２・フェニレン−ジイミ
ン、及ヒ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シス−１，４・シクロヘキシレン−ジイミン、を製造
する。

実施例　１７ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランスー１．２−シクロヘキシレンジアミン実施例１
５のジアミン生成物１４ｇ（０，０２モル）をｔｉｔ水
：メタノールの２００ｍＱに溶解した。得られた溶液を
アルゴンでパージし、５％白金担持炭１．ｏｇを添加し
た。系を水素に置き換えた。そして水素圧を２５℃で１
６時閲５０ｐｓｉｇまで上昇させた。反応生成物をセラ
イトを通して濾過し、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー
５−ホスフェート）−１−ランス−１，２−シクロヘキ
シルジアミン又は５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−
メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチリ
デンアミノ−トランス−１，２−シクロヘキシルイミノ
メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジル
メチル燐酸ナトリウムの得られた溶液を真空下に約２Ｑ
ｍ４まで濃縮し、０°Ｃまで冷却して結晶化を誘発した
。生成物を濾別し、冷Ｈ２０で洗浄し、そして真空下に
乾燥した。

’ＨＮＭＲ（Ｄｚｏ、４００ＭＨｚ）８７．４５（８％
　ｐｙｒ）　、４−５３　（ｄ、　ｃ旦！ＯＰ、ＪＨＰ
−４゜９Ｈｚ）　、３．８３　（ｄｄ、　Ｎ−ＣＨｘ−
ｐｙｒ）　、２゜７２（ｂｒ　ｓ、シクロ−（ｃＨｔ）
ａ（ｃ旦）！（Ｎ　Ｈ）！−）、１．８８　（３％　ｐ
ｙｒ−Ｃ旦、）、１．８３−１．０８　（３ｂｒ　ｓ、
シスｏ−（ｃＨｔ）４（ｃＨ）＊（ＮＨ）ｘ−）。

実施例　１８ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１，２−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジアミ
ン 実施例１５のジイミン生成物の代りに、実施例１６に従
って製造したジイミン生成物を用いる以外実施例１７の
方法を繰返し対応するジアミンを製造した： Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチレンージアミン、Ｎ
　、Ｎ’・ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン、Ｎ　、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トラ
ンス−１，２−シクロヘキシレンジアミン、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−シｘ　ｌ
　＋　２−シクロヘキシレン−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１
，３−シクロヘキシレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，４−
シクロヘキシレン−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホス７エー））−１゜２−フェニレン−ジ
アミン、及ヒ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シス−１，４−シクロヘキシレン−ジアミン。

実施例　１９ Ｎ　、Ｎ’−ビス＝（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ
、Ｎ’−ジ酢酸 実施例１７からのジアミンをＩＱの３ツロフラスコに仕
込み、ｐＨを５Ｎ　　ＮａＯＨで１１に調節した。次い
でブロム酢酸５．６ｇ（０，０４モル）を水１０ｍＱに
溶解し、ｐＨを１１に維持しながら撹拌ジアミン溶液に
滴下した。反応物を５０℃まで暖め、１６時間撹拌した
。弱酸性のカチオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ−
５０）５０ｇを添加し、ｐＨを６．７まで低下させた。

樹脂を濾過により除去し、カチオン交換樹脂（ダウエッ
クス５０Ｗ−Ｘ８）１５ｇを添加した。ｐＨは３．８ま
で低下した。

溶液を濾過し、濾液からすべての溶媒を蒸発させて泡状
の固体を得た。この固体を８８％ぎ酸３０−に溶解し、
そして生成物をメタノール１５０ａ＋ｎ、　続いてエタ
ノール１５０ｍｆｆの添加によって沈澱させた。溶媒混
合物をゴム状固体から傾斜し、捨てた。この固体を最小
量の脱イオン水（約１００　＋＋＋Ｑ）に溶解し、生成
物を２５℃で終液放置した。

生成物を濾別し、冷水５０ｍ１２で洗浄し、次いでエタ
ノール２５−を真空下に乾燥して生成物を得た。

この化合物を同一の方法で再結晶して、２２１〜２２６
℃の融点（分解）を有するＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロ
ヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ　、Ｎ’
−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピ、リジルメチル）−トランス−１，２−シ
クロヘキシレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸（Ｄ　Ｐ
　ＣＰ）を得た。

”ＨＮＭＲ（Ｄ！Ｏ１４００ＭＨｚ）δ７．５３（８％
　ｐｙｒ一旦）　、４−５８　（ｄＳＣＨｚＯＰ１１ｎ
ｐ＝５．９Ｈｚ）　、３．８９　（ｄｄ、　Ｎ−Ｃ旦！
　−ｐｙｒ）、３．３１　　（ｓ％Ｃ旦ｔｃＯＯＨ）　
、２．７８　　（ｂｒ　ｓ。

シクロ−（ＣＨ２）４（Ｃｕ）！（ＮＨ）！−）、１．
９３　Ｃｓｓ　ｐｙｒ−Ｃｕ、）、１．９０−１．５０
　（３ｂｒｓｌ　シクロ−（Ｃｕ２）４　（ＣＨ）２　
（ＮＨ）ｘ−）。

実施例　２Ｏ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シクロ（アルキレン及びアリーレン）ジアミン−Ｎ　
、Ｎ’−ジ酢酸 実施例１７のジアミンの代りに実施例１８のジアミンを
用いる以外実施例１９の方法を繰返し、対応する化合物
を得た。

Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロへブチレン−ジアミン−Ｎ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロオクチレンージアミンーＮ。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シス−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢
酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−トランス−１，３−シクロヘキシレン−ジアミン−
Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー（ホスフェート）−
トランス−１，４−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ、
Ｎ’−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−フェニレン−ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及
びＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−シス−１，４−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ　
、Ｎ’−ジ酢酸。。

実施例　２１ キレート Ｎ、Ｎ−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）エ
チレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施例１
９及び２０に従って製造したキレート生成化合物の生成
物の当量を用い且つＭｎ＋２、Ｃｒ＋３、　　Ｆｅ＋２
、　　ｐ　ｅ＋３、　ＣＯ＋３、　Ｎｉ◆２、　　Ｃｕ
”、Ｐｒ”、　Ｎｄ＋３、　　Ｓｍ”、　Ｙｂ＋３、　
Ｇｄ＋３、　Ｔｂ”、Ｄｙ＋３、Ｈｏ”、又はＥ　ｒ　
’ｒ　３の可溶性塩酸塩、炭酸塩又は硝酸塩を当モル量
で用し―る以外実施例７の方法を繰返すことにより、 Ｎ　、Ｎ’・ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロヘプチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロオクチレンージアミンーＮ。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ、Ｎ
’−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス１，３−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ　、
Ｎ’−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー（−ホスフェート）
−トランス−１，４−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ
　、Ｎ’−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−フェニレン−ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、
及びＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−シス−１，４−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ
　、Ｎ’−ジ酢酸、 の各金属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を
製造する。

実施例　２２ ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエタノー
ルアミン）モノエステル ピリドキサル塩酸塩２．０４ｇ（０，０１モル）を水素
化ナリトウム０．０５ｇ　（０，０２モル）金含有する
無水ＴＨＦ５０ｍａ中に撹拌しながら溶解した。気体の
発生が終った時（約１５分）、臭化ベンジル１．７１ｇ
（０，０１モル）を添加し、モして終液撹拌した後、溶
液を真空下に乾固させた。

粘稠な固体を無水塩化メチレン５０ｍαに懸濁させ、次
いでトリエチルアミン３．０ｇ（０−０３モル）の添加
後スラリーを０℃まで冷却した。２−クロルー３−メチ
ル−１−オキサ−３−アザ−２−ホス７アシクロペンク
ン［ジョーン；＜　（Ｊ　ｏｎｅｓ）　ラ、ジエイ・ケ
ム・ツク（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、パーキン
・トランス（Ｐ　ｅｒｋｉｎ　　ｔｒａｎｓ）　Ｉ、１
９９（１９８５）の方法で製造１　１．３８ｇ（０，０
１モル）を激しく撹拌しながら、添加した。懸濁液を室
温で１時間撹拌し、次いで水１００−を添加した。塩化
メチレン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空
下に除去した。ジエチルエーテルを添加して中間体生成
物を吸湿性の白色固体として得た（１−８ｇ、収率５０
％）。この中間体を塩化メチレン中、−７８℃において
過剰の四酸化二窒素で酸化し、次いで還流下にＴＨＦ中
水性ＨＣＱで処理することによりピリドキサルー５−ホ
スフェ−１）（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエス
テルを４０％の全収率で得た。

実施例　２３ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジ
イミン ビリジキサルー５−ホスフェートの代りに実施例２２の
生成物を用いる以外実施例１の方法を繰返すことにより
、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミノ）モノエステル）エチレン
ジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）リメチルデンア
ミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メ
チル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウム、Ｎ−メチル
エタノールアミンエステルを得る。

実施例　２４ 他のモノエステルジイミン １．３−ジアミノ−ｎ−プロパン、１．２−ジアミノ−
ｎ−プロパン、１．２−ジアミノイソプロパン、１．２
−ジアミノ−ｎ−ブタン、１．４−ジアミノ−ｎ−ブタ
ン、１．３−ジアミノ−ｎ−ブタン、及び １．２−ジアミノ−３−メチルプロパンを用いて実施例
２３の方法を繰返すことにより、対応するＮ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエ
タノールアミン）モノエステル−１、３−（ｎ−プロピ
レン）ジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサル・５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−（
ｎ−プロピレン）ジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン ソプロピレンジイミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．２・（
ｎ−ブチレン）ジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル・ｌ　、　
４　（ｎ−ブチレン）ジイミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．３・（
ｎ−ブチレン）ジイミン、及び Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン −メチル）ジイミン、 を得る。

トランス−１．２−ジアミノシクロヘキサン、トランス
−１．２−ジアミノシクロペンクン、トランス−１．２
−ジ．アミノシクロへブタン、トランス−１．２−ジア
ミノシクロオクタン、０−アミノアニリン、及びシス−
１．２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例２３の
方法を繰返すことにより、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロヘキシレンジイミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロペンチレンジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）七ノエステルートランス
−１、２−シクロへブチレンジイミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロ、オクチレンジイミン、Ｎ　、Ｎ’・ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエタ
ノールアミン）七ノエステルーｌ、２−フェニレン　ジ
イミン、及び Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン ２−シクロヘキシレンジイミン、 を製造する。

実施例　２５ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレン
ジアミン 実施例１のジイミン生成線の代りに実施例２３のジイミ
ン生成物を用いる以外実施例３の方法を繰返シて、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン又は５−　（Ｎ−　（３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチルアミノエ
チレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−
５−ピリジルメチル燐酸、Ｎ−メチル−エタノールアミ
ンエステルを得る。

実施例　２６ 他のモノエステルジアミン 実施例２３のジイミン生成物の代りに実施例２４のジイ
ミン生成物を用いる以外実施例２５の方法を繰返すこと
により、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１　、　３
　−（ｎ−プロピレン）ジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン −プロピレン）ジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン ソプロピレンジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．２−（
ｎ−ブチレン）ジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．４−
（ｎ−ブチレン）ジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．３−
（ｎープチレン）ジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．２−
（３−メチル）プロピレンジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロヘキシレンジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ〜メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス
−１、２−シクロペンチレンジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）七ノエステルートランス
−１、２−シクロへブチレンジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス
−１、２−シクロヘキシレンジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．２−
７二二レンジアミン、及び Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−シス−■
。

２−シクロヘキシレンジアミン、 を得る。

実施例　２７ ＤＰＤＰホス７エートモノエステル 実施例３のジアミンの代りに実施例２５の生成物を用い
る以外実施例５及び６の方法を繰返すことにより、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン−ＮＩＮ’−１９ナトリウム塩或いは５−　（Ｎ−
　（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル
−４−ピリジル）メチルアミノエチレンアミノメチル）
−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐
酸のＮ−メチルエタノールアミンホスフェートエステル
ナトリウム塩を得る。

実施例　２８ 他のジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸ホスフ三−トモノエ
ステル 実施例２５１７）生成物の代りに実施例２６の生成物を
用いる以外実施例２７の方法を繰返して、次の化合物を
製造する。

Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，３−
（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ　、Ｎ’・ジ酢酸堪、
Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２
−（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸堪
、’Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
（Ｎ−メチルエタノ−ルアミン）モノエステル）−１，
２・イソプロピレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−
メチルエタノールアミン （ｎ−ブチレン）ジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チルエタノールアミン）モノエステル）−１．４−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸ｉ、Ｎ，Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチ
ルエタノールアミン）モノエステル）−１．３−（ｎ−
ブチレン）ジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチル
エタノールアミン）モノエステル）−１．２−（３−メ
チル）プロピレン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（ピリードキサルー５ーホスフェート（Ｎ−メチルエ
タノールアミン）モノエステル）−トランス−１．２−
シクロヘキシレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ゛酢酸塩、 Ｎ，’Ｎ’Ｎビー（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トラン
ス・１．２−シクロペンチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ
酢酸堪、　　・ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トラン
ス−１．２−シクロへブチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−
ジ酢酸堪、　　　　　　　。

Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノニルアミン）モノエステル）−トランス
−１．２−シクロヘキシレンジアミンーＮ，Ｎ’−ジ酢
酸堪、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェ−′ト（
Ｎ・メチルエタノールアミン）モノエステル）−１．２
−７二二レンジアミンーＮ　、Ｎ’−ジ酢酸堪、及びＮ
，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）・シス−ｌ。

２−シクロヘキシレンジアミン・Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸堪。

実施例　２９ キレート Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ”−ジ酢酸の代りに実施例２
７に従って製造したキレート生成化合物の当モル量を用
いる以外実施例２７の方法を繰返すことにより、Ｎ，Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート−（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）ーモノエステル）エチレンジ
アミン−Ｎ　、Ｎ’−シ酢酸のナトリウム−カルシウム
Ｍｎ（ＩＩ）キレートを得た。

二塩化マンガン・４水和物の代りに当モル量のＣ　ｒ”
、ｐ　ｅ　＋　２、Ｆ　ｅ”、Ｃｏ”、Ｎ　ｉ”、Ｃｕ
◆：、Ｐ　ｒ”、Ｎｄ”、Ｓ＋ｍ”、ｙｂ＋！、Ｇｄ◆
３、Ｔｂ”、ｐｙ＋３、Ｈｏ＋３、又はＥｒ＋３の可溶
性塩酸塩、炭酸塩又は硝酸塩を用いて上述の方法を繰返
すことにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホ
ス７エー’ｈ−＜Ｎ−メチル−エタノールアミン）モノ
“エステル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸の各
金属のイオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を得
た。

実施例　３０ 他のキレート 実施例２７の生成物の代りに実施例２８の生成物を用い
る以外実施例２９の方法を繰返すことにより、実施例２
８のジ酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のＭ
ｎ”、Ｃｒ”、Ｆｅ”、Ｆｅ１、Ｃ０４３、Ｎ　ｉ”、
　Ｃ　ｕ”、ｐ　ｒ　＋　１、Ｎｄ◆３、Ｓｍ＋１、Ｙ
ｂ＋３、Ｇｄ”、Ｔｂ＋３、ｐｙ＋３、Ｈｏ＋３、又は
Ｅ　ｒ　＋　３イオン・キレートを得た。

実施例　３１ ＤＰＤＰ−　（モノ）酢酸同族体の合成実施例３からの
ジアミン１０ｇ（０，０１７ミリモル）をｌ：ｌ水／メ
タノール２５ｍ１２に溶解し、２つの滴下濾斗、ｐＨ電
極、温度計及び撹拌棒を備えた２５０ｍｆｆの４ツロフ
ラコスに仕込んだ。ＮａＯＨ１，４ｇ（０，０３５モル
）及びブロム酢酸２゜４ｇ（０，０１７モル）をそれぞ
れ脱イオン水１０ｍＱに溶解し、２つの滴下濾斗に仕込
んだ。撹拌しているジアミン溶液に十分なＮａＯＨを添
加してｐＨを約１１にもっていき、これを温度約４０℃
まで上昇させた。温度を４０℃に維持し、ブロム酢酸と
ＮａＯＨを同時に添加してｐＨを３時間にわたり１１に
維持した。反応をＨＰＬＣにより監視した。ダウエック
ス５０Ｗ−Ｘ８樹脂を添加してｐＨを１１．１から３．
１に低下させ、溶液を濾過し、そして樹脂を脱イオン水
１００ｍＱで洗浄した。

濾液のｐｔ−ｔは約３−３であった。９７％ぎ９５ｍ１
２を添加した。ｐＨは３．０まで低下した。次いでイソ
プロピルアルコール１０ｍ１２を数個の種結晶と共に添
加し、生成物を３０〜４０℃で夜通し撹拌し、次いで２
５℃まで冷却した。粗生成物を濾過によって集め、脱イ
オン水で洗浄した。粗生成物を５０６Ｑ１真空下に乾燥
して生成物３ｇ（収率３０％）を得た。生成物をぎ酸／
水混合物から再結晶して、ＨＰＬＣによる純度９６〜９
８％のＮ　、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）エチレンジアミン−Ｎ−酢酸を得た。

実施例　３２ 他の（モノ）酢酸 実施例４．１７及び１８の生成物を用いて実施例３１の
方法を繰返すことにより、対応する次の化合物を得た： Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１゜３−（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−（ｎ−プロピレン）−シアミン・Ｎ−酢ａ、Ｎ
　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−インプロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜４−
（ｎ・ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜３−（ｎ
−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−（３−メ
チル）プロピレン−ジアミン−Ｎ−酢ａ、Ｎ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−
１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチシン−ジアミン−Ｎ
−酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス・１．２−シクロへブチレン・ジアミン−Ｎ−
酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロオクチレンージアミンーＮ−
酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１゜２−フェニレン−ジアミン−Ｎ−ｉ［、及びＮ　
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−シ
ス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢酸。

実施例　３３ 他のキレート 実施例２７の生成物の代りに実施例３２の生成物を用い
る以外実施例２９の方法を繰返すことにより、実施例３
２のジ酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のＭ
ｎ”、Ｃｒ”、Ｆｅ”、Ｆｅ”、Ｃｏ”、Ｎ　ｉ”、Ｃ
ｕ”、ｐ　ｒ　＋　３、Ｎｄ＋３、Ｓｍ＋　３、Ｙｂ＋
１、Ｇｄ＋Ｊ、　Ｔｂ＋３、Ｄｙ＋３、ＨＯ＋３、又は
Ｅ　ｒ　＋　３イオン・キレートを得た。

実施例　３４ Ｎ−ピリドキサルーＮ’−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−エチレンジイミン ピリドキサル塩酸塩２５ｇをメタノール１００ＩＩＩＱ
中にスラリーとし、Ｎａ０１（４，８８ｇ（０，１２３
モル）を添加した。溶液が均一である場合、これを撹拌
しながらメタノール１００＋＋ｏ２中１．２−ジアミノ
エタン７．５ｇに滴々に添加した。６０分後にピリドキ
サルー５−ホスフェート３２．７ｇ（０，１２３モル）
及びＮａＯＨ４，８８ｇ（０，１２３モル）を含有する
メタノール溶液を激しく撹拌しながら添加した。非対称
なイミン生成物である５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリ
ドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−エチレンジイミンを１時間撹拌し、生成物を濾過によ
り分離した。このジイミンをメタノール（２ｘ５０ｍｆ
ｆ）及びジエチルエーテル（２ｘ５０　ｍ１２）で洗浄
し、真空下に乾燥した。

実施例　３５ Ｎ−ピリドキサルーＮ’−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−エチレンジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例３４のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返すことにより対応
するジアミン生成物５−　（Ｎ−（３−）ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−
メチリデンアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピ
リドキサルーＮ’−（Ｌ’リドキサルー５−ホスフェー
ト）−エチレンジアミンを得た。

実施例　３６ ＤＰＭＰの合成 実施例３５の生成物を用いて実施例５及び６の方法を繰
返すことにより、対応するＮ−ピリドキサルーＮ′−（
ピリドキサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−
Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、又はＮ−（３−ヒドロキシ−５−
ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチル）
−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノ
メチル−４−ピリジル−メチル）エチレンジアミン−Ｎ
、Ｎ’−ジ酢酸（ＤＰＭＰ）を得た。

衷＊ｆｌ　　３ヱ 他のキレート 実施例２７の生成物の代りに実施例３６の生成物を用い
る以外実施例２９の方法を繰返すことにより、Ｎ−ピリ
ドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸のナトリウム−カ
ルシウム塩のＭ　ｎ　”　−Ｃｒ”、Ｆｅ＋２、Ｆ　ｅ
”、　Ｃｏ”、　Ｎ　ｉ”、　Ｃｕ”。

Ｐｒ◆３、Ｎｄ”、Ｓｍ　＋　３、Ｙｂ”、Ｇｄ”、Ｔ
ｂ”、ｐｙ＋１、Ｈｏ　＋　３、又はＥ　ｒ　＋　３イ
オ７−キレートを得Ｉ；。

以上本発明の特徴を要約すれば以下の通りである： １０式 １式中、Ｒは水素又は−ＣＨ，ＣＲＩであり：重 Ｒ１は水素又は−ＣＨ！　ＣＲｓであり、そしてＲ及び
Ｒ，の１つは水素以外であり； Ｒ１は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１．
２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜ｌＯの１．２−
アリーレンであり、Ｒ４は水素、ヒドロキシルメチル、
炭素数１■ 〜６のアルキル又は−ＣＨ，０Ｐ（ＯＨ）、であり： Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１−
１８のアルコキシ、炭素数１〜１８のヒドロキシ置換ア
ルコキシ、アミノ又は炭素数１−１８のアル、キルアミ
ドである］のキレート剤化合物、及びその化合物の、炭
素数１−１８の１価及び多価アルコール又はそれぞれ炭
素数１−１８のアルキルアミノアルコールとのホスフェ
ート基モノ及びジエステル、及びその塩。

■ −ＣＨ！　ＣＲａである上記ｌのキレート剤化合物。

３、Ｒ，及びＲ６が各独立にヒドロキシ、炭素数１〜８
のアルコキシ、アミノ或いは炭素数１〜８のアルキルア
ミドである上記２のキレート剤化合物。

４．Ｒ６及びＲ６がヒドロキシである上記３のキレート
剤化合物又はその塩。

５、上記４のキレート剤化合物としての、ＮＩＮ′−ビ
ス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）−エチレンジ
アミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩。

６、Ｒ１が炭素数２〜６のアルキレンである上記１のキ
レート剤化合物。

７、Ｒ３がシクロヘキシルである上記ｌのキレート剤化
合物。

８、上記７のキレート剤化合物としての、Ｎ。

Ｎ′−ビス−（ビリジキサルー５−ホスフェート）−ト
ランス−１，２−シクロへキシルジアミン−Ｎ、Ｎ’−
ジ酢酸又はその塩。

９、上記１．２．３．４．５．６．７又は８の化合物の
、２１〜２９．４２．４４又は５８〜７０の範囲内の原
子番号を有する金属イオンとのキレート。

１０、金属イオンがクロム（■）、マンガン（ＩＩ）、
鉄（■）、鉄（■）、コバルト（Ｉ［）、ニッケル（■
）、銅（■）、プラセオジミウム（ｍ）、ネオジミウム
（■）、サマリウム（■）、イッテルビウム（■）、ガ
ドニウム（■）、テルビウム（■）、ジスプロシウム（
Ｉ［）　、ホルミウム（■）及びエルビウム（Ｉ［Ｉ）
からなる群から選択される上記９のキレート。

１１、上記９のキレートのカルシウム塩。

１２、カルシウムとキレート剤化合物のモル比が０．０
５〜１．０である上記１１のカルシウム塩。

１３、カルシウムとキレート剤化合物のモル比が０．１
〜０．５である上記１２のカルシウム塩。

１４、上記１．２．３．４．５．６．７又は８の化合物
のマンガン（ｆｆ）イオンとのキレート。

１５、上記１４のキレートとしての、Ｎ、Ｎ’−ビス−
（ピリドキサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン
−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のマンガン（ＩＩ）キ
レート。

１６、上記１５のキレートのカルシウム塩。

１７、カルシウムとキレート剤化合物のモル比が０．０
５〜１．０である上記１６のカルシウム塩。

１８、カルシウムとキレート剤化合物のモル比が０．１
〜０．５である上記１７のカルシウム塩。

１９、上記１４のキレートとしての、Ｎ　、Ｎ’−ビス
（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，
２−シクロへキシルジアミン−Ｎ　、Ｎ’　−ジ酢酸の
マンガン（Ｉ［）キレート又はその塩。

２０、式 １式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数３
〜８のシクロアルキルであり；Ｒ４は水素、炭素数１〜
６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のアルキノ呟又
は −ＣＨ２０Ｐ　（ＯＨ）　２である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。

２１、Ｒ４が−ＣＨｚＯＰ　（ＯＨ）ｚである上記２０
のキレート剤化合物中間体。

２２−Ｒｓが炭素数２〜６のアルキレン基である上記２
１のキレート剤化合物中間体。

２３、Ｒ３がエチレンである上記２２のキレート剤化合
物中間体。

２４−Ｒｓが１．２−シクロアルキレンである上記２１
のキレート剤化合物ヤ間体。

２５、　Ｒｓカ１．２−シクロヘキシルである上記２４
のキレート剤化合物中間体。

２６、式 ［式中、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数３
〜８のシクロアルキルであり；Ｒ４は水素、炭素数１〜
６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のアルキル、又
は ＣＨ２０Ｐ　（ＯＨ）ｚテある１ のキレート剤化合物中間体及びその塩。

２７、Ｒ，が−Ｃ）（，０Ｐ（ＯＨ）ｚである上記２６
のキレート剤化合物中間体。

２８、Ｒ３が炭素数２〜６のアルキレン基である上記２
ｂのキレー剤化合物中間体。

２９、Ｒ３がエチレンである上記２８のキレート剤化合
物中間体。

３０、Ｒ３が１．２−シクロアルキレンである上記２ｂ
のキレート剤化合物中間体。

３１、Ｒ３が１．２−シクロヘキサンである上記３０の
キレート剤化合物中間体。

３２、上記１，２．３．４．５．６．７又は８の化合物
の、２１〜２９．４２．４４又は５８〜７０の原子番号
を有する金属イオンとのキレートから本質的になるＮＭ
ＲＩ造影剤組成物。

３３、金属イオンがクロム（■）、マンガン（ＩＩ）、
鉄（■）、鉄（■）、コバルト（■）、ニッケル（■）
、銅（■）、プラセオジミウム（■）、ネオジミウム（
ＩＩＩ）、サマリウム（ｍ）、イッテルビウム（■）、
ガドリニウム（■）、テルビウム（ｎ［）　、ジスプロ
シウム（ＩＩＩ）　、ホルミウム（ＩＩＩ）及びエルビ
ウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される上記３２のＮ
ＭＲＩ造影剤組成物。

３４、キレートのカルシウム塩を含有する上記３３のＮ
ＭＲＩ造影剤組成物。

３５、カルシウムと苓レートのモル比が０．０５〜１．
０であるキレートのカルシウム塩を含有する上記３４の
ＮＭＲＩ造影剤組成物。

３６、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０．５であるカルシウム塩を含有する上記３５のＮＭＲ
Ｉ造影剤組成物。

３７、金属イオンがマンガン（ＩＦ）イオンである上記
３３のＮＭＲＩ造影剤組成物。

３８、化合物がＮ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−
ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’　−ジ酢
酸、Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−トランス−１，２−シクロへキシルジアミン−Ｎ
　、Ｎ’−ジ酢酸、又はその塩である上記３３のＮＭＲ
Ｉ造影剤組成物。

３９、カルシウム塩を含有する上記３８のＮＭＲＩ造影
剤組成物。

４０、カルシウムとキレートのモル比が０．０５〜１．
０であるキレートのカルシウム塩を含有する上記３９の
ＮＭＲＩ造影剤組成物。

４１、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０．５であるカルシウム塩を含有する上記４０のＮＭＲ
Ｉ造影剤組成物。

４２、造影剤中のキレート塩の濃度がｏ、ｏｏｔ〜５．
０モル／Ｑである上記３３のＮＭＲ１造影剤組成物。

４３、造影剤中のキレート塩の濃度が０．１〜０゜５モ
ル／１２である上記４２のＮＭＲＩ造影剤組成物。

４４、上記１，２．３．４．５．６．７又は８の化合物
の、２１〜２９．４２．４４又は５８〜７０の原子番号
を有する金属イオンとのキレートの有効量を患者に投与
する二′とを含んでなる患者に関するＮＭＲ画像を得る
方法の改良。

４５、金属イオンがクロム（■）、マンガン（Ｉｆ）、
鉄（■）、鉄（■）、コバルト（ＩＩ）　、ニッケル（
■）、銅（■）、プラセオジミウム（■）、ネオジミウ
ム（■）、サマリウム（■）、イッテルビウム（■）、
ガドリニウム（■）、テルビウム（ＩＩＩ）　、ジスプ
ロシウム（Ｉ［［）　、ホルミウム（ＩＩＩ）及びエル
ビウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される上記４４の
ＮＭＲ画像を得る方法の改良。

４６、化合物のキレートがカルシウム塩である上記４４
のＮＭＲ画像を得る方法の改良。

４７、カルシウムをキレートのモル比が０．０５〜１．
０である上記４６のＮＭＲ画像を得る方法の改良。

４８、カルシウムとキレートのモル比がｏ、１〜０．５
である上記４７のＮＭＲ画像を得る方法の改良。

４９、金属イオンがマンガン（ＩＩ）イオンテある上記
４４のＮＭＲ画像を得る方法の改良。

５０、化合物がＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホ
スフェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ
、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフエート）−
トランス−１，２−シクロヘキシルジアミン−Ｎ　、Ｎ
’−ジ酢酸、又はその塩である上記４４のＮＭＲ画像を
得る方法の改良。

５１、金属イオンがマンガン（ＩＩ）であり、また化合
物がＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）工°チレンジアミンーＮＩＮ’−１ｉｎ、Ｎ、Ｎ’
−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トラン
ス−１，２−シクロへキシルジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ
酢酸、又はその塩である上記４４のＮＭＲ画像を得る方
法の改良。

５２、塩がカルシウムとキレート化合物のモル比が０．
０５〜１．０のカルシウム塩である上記５１のＮＭＲ画
像を得る方法の改良。

５３、患者の体重ｋｇ当り０．００１〜５ミリモルのキ
レートを投与する上記４４のＮＭＲ画像を得る方法の改
良。

５４、患者の体重ｋｇ当り０．０２〜０．５ミリモルの
キレートを投与する上記５３のＮＭＲ画像を得る方法の
改良。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１１に記述されるプロトン化点に同定
される如き解離定数ｐＫを示すＮ　、Ｎ’　−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ
、Ｎ’−二酢酸のある種の構造式を示し、そして 第２図は、本発明のＭｎ（ＤＰＤＰ）化合物を用いた場
合の投与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデー
タに基づくグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり； Ｒ＿１は水素又は▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、そして Ｒ及びＲ＿１の１つは水素以外であり； Ｒ＿３は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１
   ，２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜１０の１，２
   −アリーレンであり、 Ｒ＿４は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１〜６のア
   ルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り； Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数
   １〜１８のアルコキシ、炭素数１〜１８のヒドロキシ置
   換アルコキシ、アミノ又は炭素数１〜１８のアルキルア
   ミドである］ のキレート剤化合物、及びこの化合物の、炭素数１〜１
   ８の１価及び多価アルコール又はそれぞれ炭素数１〜１
   ８のアルキルアミノアルコールとのホスフェート基モノ
   及びジエステル、及びその塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、２１〜２９
   、４２、４４又は５８〜７０の範囲内の原子番号を有す
   る金属イオンとのキレート。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＿３は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数
   ３〜８のシクロアルキルであり； Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭
   素数１〜６のアルキル、又は ▲数式、化学式、表等があります▼である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＿３は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数
   ３〜８のシクロアルキルであり； Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭
   素数１〜６のアルキル、又は ▲数式、化学式、表等があります▼である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、２１〜２９
   、４２、４４又は５８〜７０の原子番号を有する金属イ
   オンとのキレートから本質的になるＮＭＲＩ造影剤組成
   物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、２１〜２９
   、４２、４４又は５８〜７０の原子番号を有する金属イ
   オンとのキレートの有効量を患者に投与することを含ん
   でなる患者に関するＮＭＲ画像を得る方法の改良。