JP2512524B2 - ジピリドキシルホスフエ―トｎｍｒｉ造影剤 - Google Patents
ジピリドキシルホスフエ―トｎｍｒｉ造影剤Info
- Publication number
- JP2512524B2 JP2512524B2 JP63109931A JP10993188A JP2512524B2 JP 2512524 B2 JP2512524 B2 JP 2512524B2 JP 63109931 A JP63109931 A JP 63109931A JP 10993188 A JP10993188 A JP 10993188A JP 2512524 B2 JP2512524 B2 JP 2512524B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phosphate
- pyridoxal
- bis
- compound
- chelate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 title claims description 28
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 24
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 73
- -1 hydroxylmethyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 40
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical class 0.000 claims 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 462
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 159
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 158
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 158
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 34
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 15
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 13
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diamine Chemical compound CCC(N)CN ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L manganese(II) chloride tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Mn+2] CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-N pyridoxine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SVJLBBSKJLMTRQ-UHFFFAOYSA-N ytterbium(2+) Chemical compound [Yb+2] SVJLBBSKJLMTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBBUVLSRTWYISN-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-cycloheptane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCCC[C@H]1N DBBUVLSRTWYISN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- MVTAAUNISXMHJU-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-cyclooctane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCCCC[C@H]1N MVTAAUNISXMHJU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- MYJQGGALXPHWLV-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1N MYJQGGALXPHWLV-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RICKKZXCGCSLIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methyl]amino]ethyl-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN(CCN(CC(O)=O)CC=2C(=C(C)N=CC=2CO)O)CC(O)=O)=C1O RICKKZXCGCSLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- HECGKCOICWUUJU-UHFFFAOYSA-N bis(diphenylphosphanylmethyl)-phenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HECGKCOICWUUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCN RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GEQHKFFSPGPGLN-PHDIDXHHSA-N (1r,3r)-cyclohexane-1,3-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@@H](N)C1 GEQHKFFSPGPGLN-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- MJHZPNZKADTPDP-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-5-hydroxy-6-methylpyridin-1-ium-3-yl)methyl-hydroxyphosphinate Chemical compound CC1=NC=C(CP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O MJHZPNZKADTPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NCCN(CC(O)=O)CC(O)=O SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSAAUJLJCQSBS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-1,3,2-oxazaphospholidine Chemical compound CN1CCOP1Cl MKSAAUJLJCQSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001470502 Auzakia danava Species 0.000 description 1
- ZETXRAKIHGPUQW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(COP(O)(O)=O)=CN=C1O Chemical compound CC1=CC(COP(O)(O)=O)=CN=C1O ZETXRAKIHGPUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XAKUIDBYVHSZCI-UHFFFAOYSA-N NCCP(O)(=O)OP(O)=O Chemical compound NCCP(O)(=O)OP(O)=O XAKUIDBYVHSZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- SINKDKBDOQKXDM-UHFFFAOYSA-N manganese;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mn] SINKDKBDOQKXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003223 pyridoxals Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、非常に安定な金属イオンとのキレートを形
成し且つ生体内的医学への適用に対して金属イオン担体
として有用である新規な化合物に関する。特に本発明
は、多価金属イオンとの非常に安定なキレートを形成す
る新規なジピリドキシル化合物、この化合物及びその多
価イオン及び特に常磁性金属イオンとのキレートの製
造、そしてこの常磁性キレートの、該磁気共鳴画像（NM
RI）における造影剤（contrast medium agents）として
の使用法に関する。
成し且つ生体内的医学への適用に対して金属イオン担体
として有用である新規な化合物に関する。特に本発明
は、多価金属イオンとの非常に安定なキレートを形成す
る新規なジピリドキシル化合物、この化合物及びその多
価イオン及び特に常磁性金属イオンとのキレートの製
造、そしてこの常磁性キレートの、該磁気共鳴画像（NM
RI）における造影剤（contrast medium agents）として
の使用法に関する。
伝統的に、キレートは薬剤に溶け難い塩を投与するた
めに、また重金属又は重金属同位体が毒性のある場合に
これを解毒するための解毒剤として使用されてきた。ま
たキレートは画像を得るために且つ放射線治療のために
放射線性同位体を身体部分に供給するためにも用いられ
ている。更に最近常磁性造影剤に関するキレートがNMRI
での使用に対して報告された。
めに、また重金属又は重金属同位体が毒性のある場合に
これを解毒するための解毒剤として使用されてきた。ま
たキレートは画像を得るために且つ放射線治療のために
放射線性同位体を身体部分に供給するためにも用いられ
ている。更に最近常磁性造影剤に関するキレートがNMRI
での使用に対して報告された。
常磁性金属イオンはNMRIでの使用に必要とされる濃度
においてしばしば有毒であり、そのキレート形での身体
への導入は金属イオンをより生理学的に許容しうるもの
とする。これはキレートが金属イオンをキレート構造中
にしつかりと保持しうること、即ちキレート形成定数が
生理学的pHにおいて非常に大きくなければならないこと
を必要とする。常磁性金属キレートは、画像を作るため
にかなりの容量で必要とされる量の投与を可能にするだ
け十分に溶解しなければならない。普通の投与経路は経
口、静脈内、及び浣腸による。
においてしばしば有毒であり、そのキレート形での身体
への導入は金属イオンをより生理学的に許容しうるもの
とする。これはキレートが金属イオンをキレート構造中
にしつかりと保持しうること、即ちキレート形成定数が
生理学的pHにおいて非常に大きくなければならないこと
を必要とする。常磁性金属キレートは、画像を作るため
にかなりの容量で必要とされる量の投与を可能にするだ
け十分に溶解しなければならない。普通の投与経路は経
口、静脈内、及び浣腸による。
キレート剤は常磁性金属と安定なキレートを形成し、
使用中に遊離した場合身体に対する害を防止しなければ
ならない。身体中に天然に存在する常磁性金属は好適で
ある。キレート形成剤（配位子）は金属の酸化状態を変
える或いはさもなければその化学的安定性を減ずること
なしに選択した常磁性材料とキレートを形成しえねばな
らない。
使用中に遊離した場合身体に対する害を防止しなければ
ならない。身体中に天然に存在する常磁性金属は好適で
ある。キレート形成剤（配位子）は金属の酸化状態を変
える或いはさもなければその化学的安定性を減ずること
なしに選択した常磁性材料とキレートを形成しえねばな
らない。
NMRIで影像を得ることにおいてコントラストを高める
際の常磁性金属の役割はスピン格子スピン緩和時間T1及
びスピン−スピン緩和時間T2を減ずることを含むから、
キレート構造は金属イオンの、水分子中のプロトンとの
接触を可能にしつつ、金属イオンをしつかりと保持しな
ければならない。
際の常磁性金属の役割はスピン格子スピン緩和時間T1及
びスピン−スピン緩和時間T2を減ずることを含むから、
キレート構造は金属イオンの、水分子中のプロトンとの
接触を可能にしつつ、金属イオンをしつかりと保持しな
ければならない。
本発明は上述の目的に適合する新規で優れたキレート
剤及びその金属錯体を提供する。
剤及びその金属錯体を提供する。
NMRIに対する造影剤の歴史及び技術の要約はパルク
（Valk）、J.ら、核磁気共鳴造影の基礎理論（Basic Pr
inciples of Nuclear Magnetic Resonance Imaging）、
エルスピア（Elsevier,New York）、109〜114頁（198
5）に示されている。このバルクらの刊行物はNMRIに対
する造影装置と方法も記述しており、この刊行物の全内
容は本明細書に参考文献として引用される。エチレンジ
アミン四酢酸（EDTA）及びジエチルアミントリアミンペ
ンタ酢酸（DTPA）とのキレートが記述されている。毒性
の問題は、より毒性の低い金属イオン例えば鉄及びガド
リニウムをガドリニウム−DTPAキレート−メグルミンの
錯体形で試みることによつて軽減した。しかしながらガ
ドリニウムは身体中に天然に存在しておらず、またその
長期にわたる毒性の研究は完成していない。この刊行物
に列挙されている常磁性材料は不対電子をもつ分子：酸
化窒素（NO）；二酸化窒素（NO2）；及び分子状酸素（O
2）を含む。不対電子をもつイオン、即ち「遷移系」か
らのイオンも含まれる。列挙されたイオンMn2+、Mn3+、
Fe2+、Fe3+、Ni2+、Cu2+、ガドリニウム及びユーロピウ
ムを含むランタニド系、及びニトロキシドの安定な遊離
基（NSFR）例えばピロリジンNSFR及びピペリジンNSFRを
含む。毒性の問題は多くの常磁性材料の関連する主な問
題を呈することが示されている。
（Valk）、J.ら、核磁気共鳴造影の基礎理論（Basic Pr
inciples of Nuclear Magnetic Resonance Imaging）、
エルスピア（Elsevier,New York）、109〜114頁（198
5）に示されている。このバルクらの刊行物はNMRIに対
する造影装置と方法も記述しており、この刊行物の全内
容は本明細書に参考文献として引用される。エチレンジ
アミン四酢酸（EDTA）及びジエチルアミントリアミンペ
ンタ酢酸（DTPA）とのキレートが記述されている。毒性
の問題は、より毒性の低い金属イオン例えば鉄及びガド
リニウムをガドリニウム−DTPAキレート−メグルミンの
錯体形で試みることによつて軽減した。しかしながらガ
ドリニウムは身体中に天然に存在しておらず、またその
長期にわたる毒性の研究は完成していない。この刊行物
に列挙されている常磁性材料は不対電子をもつ分子：酸
化窒素（NO）；二酸化窒素（NO2）；及び分子状酸素（O
2）を含む。不対電子をもつイオン、即ち「遷移系」か
らのイオンも含まれる。列挙されたイオンMn2+、Mn3+、
Fe2+、Fe3+、Ni2+、Cu2+、ガドリニウム及びユーロピウ
ムを含むランタニド系、及びニトロキシドの安定な遊離
基（NSFR）例えばピロリジンNSFR及びピペリジンNSFRを
含む。毒性の問題は多くの常磁性材料の関連する主な問
題を呈することが示されている。
アルキレンジアミンの種々の常磁性イオンとのキレー
トの使用は米国特許第4,647,447号に記述されている。
フェリオキサミン−常磁性造影剤は米国特許第4,637,92
9号に記述されている。マンガン（II）はETPA、DTPA及
びアミノエチルジホスホネートを含む種々のキレート化
合物の多糖類誘導体と共に用いる適当な常磁性金属イオ
ンとしてPCT特許公開第WO85/05554号（特許願第PCT/GB8
5/00234号）に列挙されている。Ｎ−ピリドキサル−α
−アミノ酸又はピリドキサル塩とキレート化した99mTc
を含む安定な放射性診断剤は米国特許第4,313,928号、
第4,440,739号、及び第4,489,053号に開示されている。
トの使用は米国特許第4,647,447号に記述されている。
フェリオキサミン−常磁性造影剤は米国特許第4,637,92
9号に記述されている。マンガン（II）はETPA、DTPA及
びアミノエチルジホスホネートを含む種々のキレート化
合物の多糖類誘導体と共に用いる適当な常磁性金属イオ
ンとしてPCT特許公開第WO85/05554号（特許願第PCT/GB8
5/00234号）に列挙されている。Ｎ−ピリドキサル−α
−アミノ酸又はピリドキサル塩とキレート化した99mTc
を含む安定な放射性診断剤は米国特許第4,313,928号、
第4,440,739号、及び第4,489,053号に開示されている。
タリアフエロ（Taliaferro）、C.らは、インオルグ・
ケム（Inorg.Chem.）、23、1188〜1192（1984）の「新
しい多座配位子。22。N,N′−ジピリドキシエチレンジ
アミン−N,N′−二酢酸:3価金属イオンに対する新しい
キレート配位子」において、N,N′−ジピリドキシエチ
レンジアミン−N,N−二酢酸（PLED）の、３価金属イオ
ンに対するキレート化合物としての開発を記述してい
る。記述されている他のキレート化合物はN,N−エチレ
ンビス−２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）グリシン（EH
PG）及びN,N−ビス（１−ヒドロキシベンジル）エチレ
ンジアミン−N,N−二酢酸（HBED）のFe（III）キレート
である。PLED、HBED、EHPG及びEDTAの、銅、ニツケル、
コバルト、亜鉛、鉄、インジウム及びガリウムのイオン
とのキレートの性質が比較されている。PLEDの構造の検
討は、タリアフエロ C.ら、インオルグ・ケム、24、24
08〜2413（1985）に報告されている。グリーン（Gree
n）、M.ら、イント・ジエイ・ヌクル・メド・バイオル
（Int.J.Nucl.Med.Biol.）、12（５）、381〜386（198
5）は、PLEDは、ガリウム及びインジウム放射線製薬剤
の製造に対するキレート配位子として評価し、そしてPL
EDのCa（III）、In（III）、及びFe（III）とのキレー
トの性質を要約している。
ケム（Inorg.Chem.）、23、1188〜1192（1984）の「新
しい多座配位子。22。N,N′−ジピリドキシエチレンジ
アミン−N,N′−二酢酸:3価金属イオンに対する新しい
キレート配位子」において、N,N′−ジピリドキシエチ
レンジアミン−N,N−二酢酸（PLED）の、３価金属イオ
ンに対するキレート化合物としての開発を記述してい
る。記述されている他のキレート化合物はN,N−エチレ
ンビス−２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）グリシン（EH
PG）及びN,N−ビス（１−ヒドロキシベンジル）エチレ
ンジアミン−N,N−二酢酸（HBED）のFe（III）キレート
である。PLED、HBED、EHPG及びEDTAの、銅、ニツケル、
コバルト、亜鉛、鉄、インジウム及びガリウムのイオン
とのキレートの性質が比較されている。PLEDの構造の検
討は、タリアフエロ C.ら、インオルグ・ケム、24、24
08〜2413（1985）に報告されている。グリーン（Gree
n）、M.ら、イント・ジエイ・ヌクル・メド・バイオル
（Int.J.Nucl.Med.Biol.）、12（５）、381〜386（198
5）は、PLEDは、ガリウム及びインジウム放射線製薬剤
の製造に対するキレート配位子として評価し、そしてPL
EDのCa（III）、In（III）、及びFe（III）とのキレー
トの性質を要約している。
本発明の化合物は芳香族ヒドロキシ基を有するから、
そのMn（II）に対するキレート剤としての有用性は予見
されないであろう。そのような芳香族ヒドロキシ基は普
通のように酸化剤としてマンガン（II）イオンと反応し
てこのマンガン（II）イオンを更に高原子価に酸化する
と思われる。フロスト（Frost）ら、ジエイ・アム・ケ
ム・ソク（J.Am.Chem.Soc.）80、530（1958）は低pHに
おけるEHPGのMn（II）キレートの生成を報告している
が、高pH（pH5以上）でのEHPGとの安定なマンガン（I
I）錯体を製造する試みはマンガン（II）イオンが不可
逆的に酸化されるので無駄であることを発見した。この
酸化は不活性な雰囲気でさえ起こり、著者は酸化が配位
子又は溶媒を犠牲にして起こるとして結論した。アンダ
ーレツグ（Anderegg）、G.ら、ヘルブ・ヒム・アクタ
（Helv.Chim.Acta.）、47、1067（1964）は、EHPGのFe
（III）キレートの高安定性がイオン化された配位子中
に存在する２つのフエノレート基に対するFe（III）イ
オンの高親和性によることを発見した。レプラテニーヤ
（Ｌ′Eplathenier）、F.ら、［ジエイ・アム・ケム・
ソク、89、837（1967）］は、マンガン（II）を含む種
々の金属イオンの存在下におけるHBEDの酸滴定を含むHB
EDの研究を記述している。パッチ（Patch）ら、インオ
グル・ケム（Inorg.Chem.）21（８）、2972〜2977（198
2）による続く研究に基づくと、マンガン（II）イオン
はレプラテニーヤらの滴定中にフエノール性配位子によ
って酸化されることが明白である。パッチらはMn（II）
塩をFHPGと反応させることによってMn（III）錯体を製
造し、そして反応が不可逆的反応での配位子の酸化を含
むことを結論した。Mn（III）を＋３酸化状態に維持す
る能力はEHPG分子の独特な特性であると言及した。米国
特許第3,632,637号はフエノール性キレート剤例えばN,
N′−ジ−（ｏ−ヒドロキシベンジル）−エチレンジア
ミン−N,N′−二酢酸及び３価及び４価の金属をキレー
ト化する際のその使用法を記述する。これらは普通芳香
族ヒドロキシ基の存在下に安定である。芳香族ヒドロキ
シ基をもつ化合物の、マンガン（II）イオンに対するキ
レート剤としての使用はこれらの参考文献に開示されて
おらず、このことは芳香族ヒドロキシ基のマンガン化合
物、特にマンガン（II）イオンに対する酸化性について
の一般的な知識を指示している。
そのMn（II）に対するキレート剤としての有用性は予見
されないであろう。そのような芳香族ヒドロキシ基は普
通のように酸化剤としてマンガン（II）イオンと反応し
てこのマンガン（II）イオンを更に高原子価に酸化する
と思われる。フロスト（Frost）ら、ジエイ・アム・ケ
ム・ソク（J.Am.Chem.Soc.）80、530（1958）は低pHに
おけるEHPGのMn（II）キレートの生成を報告している
が、高pH（pH5以上）でのEHPGとの安定なマンガン（I
I）錯体を製造する試みはマンガン（II）イオンが不可
逆的に酸化されるので無駄であることを発見した。この
酸化は不活性な雰囲気でさえ起こり、著者は酸化が配位
子又は溶媒を犠牲にして起こるとして結論した。アンダ
ーレツグ（Anderegg）、G.ら、ヘルブ・ヒム・アクタ
（Helv.Chim.Acta.）、47、1067（1964）は、EHPGのFe
（III）キレートの高安定性がイオン化された配位子中
に存在する２つのフエノレート基に対するFe（III）イ
オンの高親和性によることを発見した。レプラテニーヤ
（Ｌ′Eplathenier）、F.ら、［ジエイ・アム・ケム・
ソク、89、837（1967）］は、マンガン（II）を含む種
々の金属イオンの存在下におけるHBEDの酸滴定を含むHB
EDの研究を記述している。パッチ（Patch）ら、インオ
グル・ケム（Inorg.Chem.）21（８）、2972〜2977（198
2）による続く研究に基づくと、マンガン（II）イオン
はレプラテニーヤらの滴定中にフエノール性配位子によ
って酸化されることが明白である。パッチらはMn（II）
塩をFHPGと反応させることによってMn（III）錯体を製
造し、そして反応が不可逆的反応での配位子の酸化を含
むことを結論した。Mn（III）を＋３酸化状態に維持す
る能力はEHPG分子の独特な特性であると言及した。米国
特許第3,632,637号はフエノール性キレート剤例えばN,
N′−ジ−（ｏ−ヒドロキシベンジル）−エチレンジア
ミン−N,N′−二酢酸及び３価及び４価の金属をキレー
ト化する際のその使用法を記述する。これらは普通芳香
族ヒドロキシ基の存在下に安定である。芳香族ヒドロキ
シ基をもつ化合物の、マンガン（II）イオンに対するキ
レート剤としての使用はこれらの参考文献に開示されて
おらず、このことは芳香族ヒドロキシ基のマンガン化合
物、特にマンガン（II）イオンに対する酸化性について
の一般的な知識を指示している。
本発明の新規なキレート形成化合物は式Ｉに示され
る。
る。
［式中、Ｒは水素又は であり； R1は水素又は であり、そしてＲ及びR1の１つは水素以外であり； R3は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の1,2
−シクロアルキレン、又は炭素数６〜10の1,2−アリー
レンであり、R4は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１
〜６のアルキル又は であり； R5及びR6はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜18
のアルコキシ、炭素数１〜18のヒドロキシ置換アルコキ
シ、アミノ又は炭素数１〜18のアルキルアミドであ
る］。
−シクロアルキレン、又は炭素数６〜10の1,2−アリー
レンであり、R4は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１
〜６のアルキル又は であり； R5及びR6はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜18
のアルコキシ、炭素数１〜18のヒドロキシ置換アルコキ
シ、アミノ又は炭素数１〜18のアルキルアミドであ
る］。
上述の化合物の、炭素数１〜18の１価及び多価アルカ
ノール、又はそれぞれ炭素数１〜18のアルキルアミノア
ルコールとのホスフエート基モノ及びジエステル、及び
塩も本発明の範囲内に包含される。
ノール、又はそれぞれ炭素数１〜18のアルキルアミノア
ルコールとのホスフエート基モノ及びジエステル、及び
塩も本発明の範囲内に包含される。
式Ｉの化合物及びその塩及びエステルの、金属イオン
好ましくは21〜29、42、44及び58〜70の原子番号を有す
る常磁性金属イオン及び最適にはマンガン（II）とのキ
レート、及びその造影剤としての使用法も本発明に含ま
れる。
好ましくは21〜29、42、44及び58〜70の原子番号を有す
る常磁性金属イオン及び最適にはマンガン（II）とのキ
レート、及びその造影剤としての使用法も本発明に含ま
れる。
式Ｉの化合物を製造する新規な中間体化合物も本発明
の化合物に含まれる。
の化合物に含まれる。
第１図は、実施例11に記述されるプロトン化点に同定
される如き解離定数pkを示すN,N′ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′−二酢
酸のある種の構造式を示す。
される如き解離定数pkを示すN,N′ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′−二酢
酸のある種の構造式を示す。
第２図は、本発明のMn（DPDP）化合物を用いた場合の
投与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデータに
基づくグラフである。
投与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデータに
基づくグラフである。
本発明の新規なキレート形成化合物は式Ｉで示され
る。式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる水溶性の適合
しうる塩及び式Ｉの化合物の、それぞれ炭素数１〜18の
多価アルコール、脂肪族アルコール、又はアルキルアミ
ノアルコールとのホスフエート基エステル、及びそのキ
レートも本発明の化合物に含まれる。
る。式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる水溶性の適合
しうる塩及び式Ｉの化合物の、それぞれ炭素数１〜18の
多価アルコール、脂肪族アルコール、又はアルキルアミ
ノアルコールとのホスフエート基エステル、及びそのキ
レートも本発明の化合物に含まれる。
式Ｉにおいて、R5及びR6は好ましくはそれぞれヒドロ
キシ、炭素数１〜８のアルコキシ、エチレングリコー
ル、グリセロール、アミノ又は炭素数１〜８ノアルキル
アミノである。最適にはR5及びR6はヒドロキシ及びその
塩である。
キシ、炭素数１〜８のアルコキシ、エチレングリコー
ル、グリセロール、アミノ又は炭素数１〜８ノアルキル
アミノである。最適にはR5及びR6はヒドロキシ及びその
塩である。
本明細書で用いる如き「アルキル」及び「アルキレ
ン」とは、直鎖及び分岐鎖、飽和及び不飽和の双方の炭
化水素を含む。「1,2−シクロアルキレン」とは、シス
及びトランスシクロアルキル基及び1,2−位で各窒素原
子に結合したアルキル置換シクロアルキレン基及び炭素
数５〜８のそのアルキル置換誘導体を含む。「1,2−ア
リーレン」とは、1,2−位で各窒素原子に結合したフエ
ニル及びナフチル基及び炭素数６〜10のそのアルキル置
換誘導体を含む。
ン」とは、直鎖及び分岐鎖、飽和及び不飽和の双方の炭
化水素を含む。「1,2−シクロアルキレン」とは、シス
及びトランスシクロアルキル基及び1,2−位で各窒素原
子に結合したアルキル置換シクロアルキレン基及び炭素
数５〜８のそのアルキル置換誘導体を含む。「1,2−ア
リーレン」とは、1,2−位で各窒素原子に結合したフエ
ニル及びナフチル基及び炭素数６〜10のそのアルキル置
換誘導体を含む。
化合物N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエ
ート）−エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−
ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸は以降DPDPとして言及され、またそのマンガン
（II）キレートは以降Mn（DPDP）として言及される。
ート）−エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−
ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸は以降DPDPとして言及され、またそのマンガン
（II）キレートは以降Mn（DPDP）として言及される。
式Ｉのジカルボニル化合物は、R5及びR6がヒドロキシ
であり且つR3がエチレンである時、DPDPである。DPDPは
第１図に示すプロトン化点において解離定数を有する。
実施例11に記述するように、pH3及びそれ以上において
配位子はアニオン性であり且つ脱プロトン化される金属
結合位を有する。この双方は金属キレート剤に対する重
要な特徴である。
であり且つR3がエチレンである時、DPDPである。DPDPは
第１図に示すプロトン化点において解離定数を有する。
実施例11に記述するように、pH3及びそれ以上において
配位子はアニオン性であり且つ脱プロトン化される金属
結合位を有する。この双方は金属キレート剤に対する重
要な特徴である。
キレート 本発明のキレートは式Ｉの化合物の金属イオンとのキ
レートである。このキレートは式II、III又はIVで表わ
すことができる。
レートである。このキレートは式II、III又はIVで表わ
すことができる。
式II、III及びIVにおいて、Ｚは金属イオンを表わ
し、またR3、R4及びR5及びR6は式Ｉの化合物に関して記
述したものと同義である。式における破線は酸素と窒素
原子及び金属イオン間の配位結合を表わす。式IIのアセ
チル基の１つは芳香族ピリジン環の平面の下にあり、そ
して他のアセチル基は芳香族ピリジン環の平面の上にあ
り、斯くして金属イオンは本発明のジカルボキシの具現
化によりキレート塩錯体の内部にしっかりと保持され
る。また式II、III、IVの化合物の、製薬学的に許容し
うる水溶性の適合性塩、及びそれぞれ炭素数が１〜８の
ヒドロキシ置換アルカノール、アルカノール又はアルキ
ルアミノアルコールとのカルボキシル及びホスフエート
基エステルも本発明のキレートに含まれる。
し、またR3、R4及びR5及びR6は式Ｉの化合物に関して記
述したものと同義である。式における破線は酸素と窒素
原子及び金属イオン間の配位結合を表わす。式IIのアセ
チル基の１つは芳香族ピリジン環の平面の下にあり、そ
して他のアセチル基は芳香族ピリジン環の平面の上にあ
り、斯くして金属イオンは本発明のジカルボキシの具現
化によりキレート塩錯体の内部にしっかりと保持され
る。また式II、III、IVの化合物の、製薬学的に許容し
うる水溶性の適合性塩、及びそれぞれ炭素数が１〜８の
ヒドロキシ置換アルカノール、アルカノール又はアルキ
ルアミノアルコールとのカルボキシル及びホスフエート
基エステルも本発明のキレートに含まれる。
NMRI分析に対する媒体として使用するために、錯体キ
レート塩の中心イオンは常磁性でなければならず、好ま
しくは原子番号21〜29、42、44及び58〜70の元素の２価
又は３価のイオンである。適当なイオンはクロム（II
I）、マンガン（II）、鉄（III）、コバルト（II）、ニ
ッケル（II）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、
ネオジミウム（III）、サマリウム（III）、イツテルビ
ウム（III）、ガドリニウム（III）、テルビウム（II
I）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）及び
エルビウム（III）を含み、これらはその強力な磁気モ
ーメント及び化学的安定性のために時に好適である。し
かしそれらは通常身体の中に存在しないから長期間にわ
たる生物学的影響は未知である。
レート塩の中心イオンは常磁性でなければならず、好ま
しくは原子番号21〜29、42、44及び58〜70の元素の２価
又は３価のイオンである。適当なイオンはクロム（II
I）、マンガン（II）、鉄（III）、コバルト（II）、ニ
ッケル（II）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、
ネオジミウム（III）、サマリウム（III）、イツテルビ
ウム（III）、ガドリニウム（III）、テルビウム（II
I）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）及び
エルビウム（III）を含み、これらはその強力な磁気モ
ーメント及び化学的安定性のために時に好適である。し
かしそれらは通常身体の中に存在しないから長期間にわ
たる生物学的影響は未知である。
式Ｉの新規なキレート形成化合物の場合、マンガン
（II）のキレートは好適である。比較的少ししかマンガ
ン（II）キレート化合物は公知でなく、これらの一部分
だけが単結晶Ｘ線回折によって特徴づけられているにす
ぎない。構造的に特徴づけられているMn（II）錯体の多
くは金属中心に配位する１座及び２座配位子を有する。
式II,III及びIVのMn（II）錯体、そして本発明と同時出
願に「マンガン（II）キレート造影剤及び方法」に記述
されているPLED及び対応する1,2−シクロアルキレン及
び1,2−アリーレン化合物とのMn（II）錯体は高親和性
の６座配位子を有する最初のMn（II）錯体である。この
配位座はマンガン（II）をNMRI造影剤として身体中に導
入するのにより安定で効果的な形体を提供する。
（II）のキレートは好適である。比較的少ししかマンガ
ン（II）キレート化合物は公知でなく、これらの一部分
だけが単結晶Ｘ線回折によって特徴づけられているにす
ぎない。構造的に特徴づけられているMn（II）錯体の多
くは金属中心に配位する１座及び２座配位子を有する。
式II,III及びIVのMn（II）錯体、そして本発明と同時出
願に「マンガン（II）キレート造影剤及び方法」に記述
されているPLED及び対応する1,2−シクロアルキレン及
び1,2−アリーレン化合物とのMn（II）錯体は高親和性
の６座配位子を有する最初のMn（II）錯体である。この
配位座はマンガン（II）をNMRI造影剤として身体中に導
入するのにより安定で効果的な形体を提供する。
式IIのマンガン（II）錯体（R5及びR6＝ヒドロキシ、
R3＝エチレン、Mn（DPDP））をpH11.1〜2.0において電
気化学的に検討した。得られたデータを、３つの１プロ
トン過程及び１つの２プロトン過程からなるモデルを用
いて解析した。精度は0.02よりも小さい計算されたe.s.
d.（logK）を有する平衡定数を与えた。Mn（DPDP）に対
するlogKf（生成定数）は14.8と計算され、レプラテニ
ール、F.ら（上述）によって報告されたN,N′−ビス
（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸（HBED）のマンガンキレートのそれと同等であ
る。滴定のデータはMn（DPDP）がpHの4.5以下への低下
につれて脱金属化しはじめることを示す。しかしながら
生理学的pHにおいて、Mn（II）イオンはキレート剤に定
量的に結合し、＋２価で安定化される。
R3＝エチレン、Mn（DPDP））をpH11.1〜2.0において電
気化学的に検討した。得られたデータを、３つの１プロ
トン過程及び１つの２プロトン過程からなるモデルを用
いて解析した。精度は0.02よりも小さい計算されたe.s.
d.（logK）を有する平衡定数を与えた。Mn（DPDP）に対
するlogKf（生成定数）は14.8と計算され、レプラテニ
ール、F.ら（上述）によって報告されたN,N′−ビス
（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸（HBED）のマンガンキレートのそれと同等であ
る。滴定のデータはMn（DPDP）がpHの4.5以下への低下
につれて脱金属化しはじめることを示す。しかしながら
生理学的pHにおいて、Mn（II）イオンはキレート剤に定
量的に結合し、＋２価で安定化される。
本発明のキレート生成化合物はＸ線診断の意図された
他の金属のキレート塩を生成せしめるのにも適当であ
る。一般にこれらはＸ線を効果的に吸収するのに十分高
い原子番号の元素である。この目的に対しては原子番号
57〜83の元素の中心イオンを有する生理学的に十分許容
されるキレート塩を含む診断媒体が適当である。この群
には、ランタン（III）、金（III）、鉛（II）及びビス
マス（III）が包含される。
他の金属のキレート塩を生成せしめるのにも適当であ
る。一般にこれらはＸ線を効果的に吸収するのに十分高
い原子番号の元素である。この目的に対しては原子番号
57〜83の元素の中心イオンを有する生理学的に十分許容
されるキレート塩を含む診断媒体が適当である。この群
には、ランタン（III）、金（III）、鉛（II）及びビス
マス（III）が包含される。
NMRI及びＸ−線での解析に有用な本発明のキレートの
すべては超音波診断に用いるにも適当である。
すべては超音波診断に用いるにも適当である。
生理学的に十分許容されるキレート塩を形成する上述
の原子番号の元素は、Ｘ線診断及びNMRIに対して意図さ
れる診断媒体の使用のために放射性であつてはならな
い。式Ｉの化合物の放射性金属イオンキレートは、本発
明者の同時出願（出願番号第47,584号、1987年５月８日
出願）の「ジピリドキシルホスフエート放射性金属キレ
ート」に記述されている。
の原子番号の元素は、Ｘ線診断及びNMRIに対して意図さ
れる診断媒体の使用のために放射性であつてはならな
い。式Ｉの化合物の放射性金属イオンキレートは、本発
明者の同時出願（出願番号第47,584号、1987年５月８日
出願）の「ジピリドキシルホスフエート放射性金属キレ
ート」に記述されている。
簡明化の目的で、本発明のキレートは以下NMRI分析に
用いるのに適当な常磁性金属イオンに関して記述されよ
う。しかしながらこれらは説明の簡明化のためであつ
て、限定を意味するものではなく、上記金属イオンのキ
レートのすべてが本発明の範囲内に包含される。
用いるのに適当な常磁性金属イオンに関して記述されよ
う。しかしながらこれらは説明の簡明化のためであつ
て、限定を意味するものではなく、上記金属イオンのキ
レートのすべてが本発明の範囲内に包含される。
キレートの活性水素の必ずしもすべてが中心の常磁性
イオンで置換されていないならば、残りの水素原子が無
機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の生理学的に生体適
合性のカチオンで置換されている時にキレートの溶解性
は増大する。例えばリチウムイオン、カリウムイオン、
ナトリウムイオン及び特にカルシウムイオンは適当な無
機カチオンである。有機塩基の適当なカチオンは例えば
エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフオリ
ン、グルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンを含む。リジン、アルギニン又はオルニチ
ンは、一般に他の塩基性の天然産の酸のものと同様にア
ミノ酸のカチオンとして適当である。
イオンで置換されていないならば、残りの水素原子が無
機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の生理学的に生体適
合性のカチオンで置換されている時にキレートの溶解性
は増大する。例えばリチウムイオン、カリウムイオン、
ナトリウムイオン及び特にカルシウムイオンは適当な無
機カチオンである。有機塩基の適当なカチオンは例えば
エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフオリ
ン、グルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンを含む。リジン、アルギニン又はオルニチ
ンは、一般に他の塩基性の天然産の酸のものと同様にア
ミノ酸のカチオンとして適当である。
好適なカルシウム塩は0.05〜1.0のカルシウムイオン
とキレート分子のモル比を有するが、好適なモル比は0.
1〜0.5の範囲である。カルシウムイオンとキレート分子
のモル比が1.0以上の場合、そのキレートは不溶性にな
る傾向がある。可溶性のカルシウム塩は、患者の体系に
おける遊離のカルシウムイオンの濃度を重大なほど変え
ないから最も生理学的に許容しうる。
とキレート分子のモル比を有するが、好適なモル比は0.
1〜0.5の範囲である。カルシウムイオンとキレート分子
のモル比が1.0以上の場合、そのキレートは不溶性にな
る傾向がある。可溶性のカルシウム塩は、患者の体系に
おける遊離のカルシウムイオンの濃度を重大なほど変え
ないから最も生理学的に許容しうる。
本発明のキレートは技術的に公知の常法により式Ｉの
キレート生成化合物から製造される。一般にこれらの方
法は原子番号21〜29、42、44又は57〜83の原子番号の元
素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、塩酸塩又は
硫酸塩）（例えばMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、N
i+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy
+3、Ho+3、又はEr+3の酸化物又は塩）を水或いは低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール又はイソプロパ
ノール中に溶解又は懸濁させることを含む。この溶液又
は懸濁液に、等モル量のキレート酸の水溶液又は低級ア
ルコール溶液を添加し、そして混合物を必要ならば穏や
かに或いは沸点までは加熱しながら反応が完結するまで
攪拌する。生成するキレート塩が用いる溶媒に不溶であ
るならば、反応生成物を濾別する。可溶であるならば、
溶媒を乾固するまで、例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥によ
つて蒸発させることにより分離する。
キレート生成化合物から製造される。一般にこれらの方
法は原子番号21〜29、42、44又は57〜83の原子番号の元
素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、塩酸塩又は
硫酸塩）（例えばMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、N
i+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy
+3、Ho+3、又はEr+3の酸化物又は塩）を水或いは低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール又はイソプロパ
ノール中に溶解又は懸濁させることを含む。この溶液又
は懸濁液に、等モル量のキレート酸の水溶液又は低級ア
ルコール溶液を添加し、そして混合物を必要ならば穏や
かに或いは沸点までは加熱しながら反応が完結するまで
攪拌する。生成するキレート塩が用いる溶媒に不溶であ
るならば、反応生成物を濾別する。可溶であるならば、
溶媒を乾固するまで、例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥によ
つて蒸発させることにより分離する。
酸基例えば燐酸基が得られるキレート中に依然存在す
るならば、この酸性キレート塩を、生理学的に生体適合
性のカチオンを生成する無機及び／又は有機塩基又はア
ミノ酸との反応によつて中性キレート塩に転化し、これ
を分離することが有利である。これはしばしば回避しえ
ないことである。その理由はキレート塩の溶離が製造中
のpH値の移行により、このようにしてだけ均一な生成物
の分離或いは少くともその精製が可能となるような程度
まで中性方向へ移行することになる。製造は有利には有
機塩基又は塩基性アミノ酸を用いて行なわれる。しかし
ながらナトリウム、カリウム又ははリチウムの無機塩基
（水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素ナトリウム）を用いて
中和を行なうことも有利である。
るならば、この酸性キレート塩を、生理学的に生体適合
性のカチオンを生成する無機及び／又は有機塩基又はア
ミノ酸との反応によつて中性キレート塩に転化し、これ
を分離することが有利である。これはしばしば回避しえ
ないことである。その理由はキレート塩の溶離が製造中
のpH値の移行により、このようにしてだけ均一な生成物
の分離或いは少くともその精製が可能となるような程度
まで中性方向へ移行することになる。製造は有利には有
機塩基又は塩基性アミノ酸を用いて行なわれる。しかし
ながらナトリウム、カリウム又ははリチウムの無機塩基
（水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素ナトリウム）を用いて
中和を行なうことも有利である。
中性塩を製造するためには、中和点が達成される十分
な所望の塩基を水溶液又は水性懸濁液中の酸キレート塩
に添加することができる。次いで得られる溶液を真空下
に濃縮乾固する。中性塩を、水と混和する溶媒例えば低
級アルコール（メチル、エチル、イソプロピルアルコー
ルなど）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル
（テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど）
の添加によつて沈澱させ、このようにして容易に分離且
つ十分に精製しうる結晶を得ることもしばしば有利であ
る。所望の塩基をキレート化中においてでさえ反応混合
物に添加し、このようにして１つの工程を省略すること
を特に有利であると判明した。他の通常の精製法例えば
カラムクロマトグラフイーも使用できる。
な所望の塩基を水溶液又は水性懸濁液中の酸キレート塩
に添加することができる。次いで得られる溶液を真空下
に濃縮乾固する。中性塩を、水と混和する溶媒例えば低
級アルコール（メチル、エチル、イソプロピルアルコー
ルなど）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル
（テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど）
の添加によつて沈澱させ、このようにして容易に分離且
つ十分に精製しうる結晶を得ることもしばしば有利であ
る。所望の塩基をキレート化中においてでさえ反応混合
物に添加し、このようにして１つの工程を省略すること
を特に有利であると判明した。他の通常の精製法例えば
カラムクロマトグラフイーも使用できる。
式IIのキレート塩は２つのカルボン酸基を含有するか
ら、無機及び有機双方の生理学的に生体適合性のカチオ
ンを対イオンとして有する中性の混合塩を製造すること
が可能である。これは例えば水性懸濁液又は水溶液中に
おいて錯化する酸を、中心金属を供給する元素の酸化物
又は塩と或いは中和に必要とされる十分な量以下、例え
ば半分の有機塩基と反応させ、生成したキレート塩を分
離し、所望ならばこれを精製し、次いで完全な中和に必
要な量の無機塩基にこれを添加することによつて行なわ
れる。この塩基の添加順序は逆であつてもよい。
ら、無機及び有機双方の生理学的に生体適合性のカチオ
ンを対イオンとして有する中性の混合塩を製造すること
が可能である。これは例えば水性懸濁液又は水溶液中に
おいて錯化する酸を、中心金属を供給する元素の酸化物
又は塩と或いは中和に必要とされる十分な量以下、例え
ば半分の有機塩基と反応させ、生成したキレート塩を分
離し、所望ならばこれを精製し、次いで完全な中和に必
要な量の無機塩基にこれを添加することによつて行なわ
れる。この塩基の添加順序は逆であつてもよい。
キレート剤のカルボン酸及び燐酸基はエステル化によ
つて中和してカルボキシレート及びホスフエートエステ
ルとしてもよい。そのようなエステルは技術的に公知の
常法により、例えば対応するアルコールから製造するこ
とができる。適当なエステルは例えば炭素数１〜18の直
鎖又は分岐鎖アルカノール基、炭素数１〜18及び好まし
くは１〜６の１価及び多価アルキルアミノアルコール例
えばセリノール又はジエタノールアミン、及び炭素数１
〜18及び好ましくは１〜６の多価アルコール例えばエチ
レングリコール又はグリセロールのエステルを含む。
つて中和してカルボキシレート及びホスフエートエステ
ルとしてもよい。そのようなエステルは技術的に公知の
常法により、例えば対応するアルコールから製造するこ
とができる。適当なエステルは例えば炭素数１〜18の直
鎖又は分岐鎖アルカノール基、炭素数１〜18及び好まし
くは１〜６の１価及び多価アルキルアミノアルコール例
えばセリノール又はジエタノールアミン、及び炭素数１
〜18及び好ましくは１〜６の多価アルコール例えばエチ
レングリコール又はグリセロールのエステルを含む。
投与のための診断媒体は生理学的に許容しうる媒体を
同業者には十分公知の方法で用いることによつて調製さ
れる。例えば随時製薬学的に許容しうる賦形剤を添加し
たキレート塩を水性媒体に懸濁又は溶解させ、次いでこ
の溶液又は懸濁液を無菌にする。適当な添加剤は例えば
生理学的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩
酸塩）、僅かな量の他の添加剤（例えばジエチレントリ
アミンペンタ酢酸）、又は適宜カルシウム塩（例えば塩
化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、又はアスコルビン酸カルシウム）を含む。
同業者には十分公知の方法で用いることによつて調製さ
れる。例えば随時製薬学的に許容しうる賦形剤を添加し
たキレート塩を水性媒体に懸濁又は溶解させ、次いでこ
の溶液又は懸濁液を無菌にする。適当な添加剤は例えば
生理学的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩
酸塩）、僅かな量の他の添加剤（例えばジエチレントリ
アミンペンタ酢酸）、又は適宜カルシウム塩（例えば塩
化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、又はアスコルビン酸カルシウム）を含む。
他に本発明による診断媒体はキレート塩を分離しない
で製造することもできる。この場合、本発明による塩又
は塩溶液がキレートしてない、潜在的な有毒な金属イオ
ンを本質的に含有しないでキレート化が行なえるように
特に注意しなければならない。これは例えば製造工程中
の滴定を制御するためにキシレノール・オレンジのよう
な呈色指示薬を用いて確かめることができる。分離した
塩キレートの生成も最終的な安全性の手段として用いる
ことができる。
で製造することもできる。この場合、本発明による塩又
は塩溶液がキレートしてない、潜在的な有毒な金属イオ
ンを本質的に含有しないでキレート化が行なえるように
特に注意しなければならない。これは例えば製造工程中
の滴定を制御するためにキシレノール・オレンジのよう
な呈色指示薬を用いて確かめることができる。分離した
塩キレートの生成も最終的な安全性の手段として用いる
ことができる。
キレート塩の水中又は生理学的塩溶液中懸濁液を経口
投与のために所望するならば、少量の可溶性キレート塩
を、経口溶液中に元来存在する不活性成分例えば表面活
性剤、香りのための芳香剤等と混合することができる。
投与のために所望するならば、少量の可溶性キレート塩
を、経口溶液中に元来存在する不活性成分例えば表面活
性剤、香りのための芳香剤等と混合することができる。
常磁性金属キレートをNMRIの造影剤として投与するた
めの最も好適な方法は静脈内投与である。静脈内用溶液
は無菌であり、生理学的に許容しえない試剤を含有して
はならず、そして投与時に刺激及び他の悪影響を最小に
するために血液等張又は等浸透圧でなければならない。
適当な賦形剤は非経口的溶液の投与の通常使用される水
性賦形剤、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射
液、デキストローズ注射液、デキストロース及び塩化ナ
トリウム注射液、ラクテート化リンゲル注射液、及び本
明細書に参考文献として引用される「レミングトン製薬
科学（Remingtion′s Pharmaceutical Sciences）」第1
5版、イーストン（Easton）：マツク出版社（Mack Publ
ishing Co.）、1405〜1412及び1461〜1487頁（1975）、
及び「米国薬局方（The National Formulary）」第XIV
巻、第14版、ワシントン（Washington）：米国製薬協会
（American Phamaceutical Association）（1975）に記
述されているような他の溶液である。この溶液は非経口
溶液に通常使用される保存剤、抗微生物剤、緩衝剤及び
抗酸化剤、選択賦形剤、及びキレートと適合し且つ生成
物の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他の添加剤を含有
することができる。
めの最も好適な方法は静脈内投与である。静脈内用溶液
は無菌であり、生理学的に許容しえない試剤を含有して
はならず、そして投与時に刺激及び他の悪影響を最小に
するために血液等張又は等浸透圧でなければならない。
適当な賦形剤は非経口的溶液の投与の通常使用される水
性賦形剤、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射
液、デキストローズ注射液、デキストロース及び塩化ナ
トリウム注射液、ラクテート化リンゲル注射液、及び本
明細書に参考文献として引用される「レミングトン製薬
科学（Remingtion′s Pharmaceutical Sciences）」第1
5版、イーストン（Easton）：マツク出版社（Mack Publ
ishing Co.）、1405〜1412及び1461〜1487頁（1975）、
及び「米国薬局方（The National Formulary）」第XIV
巻、第14版、ワシントン（Washington）：米国製薬協会
（American Phamaceutical Association）（1975）に記
述されているような他の溶液である。この溶液は非経口
溶液に通常使用される保存剤、抗微生物剤、緩衝剤及び
抗酸化剤、選択賦形剤、及びキレートと適合し且つ生成
物の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他の添加剤を含有
することができる。
本発明による診断媒体はキレート塩を0.001〜5.0モル
／、好ましくは0.1〜0.5モル／で含有することがで
きる。
／、好ましくは0.1〜0.5モル／で含有することがで
きる。
本発明のキレートは所望のコントラストを与えるのに
十分な量で像を作らせるために患者に投与される。一般
に造影剤0.001〜5.0モル／患者の体重kgの投与量は緩和
速度（relaxivity rate）の減少を達成するのに効果的
である。多くのNMRIの適用に対して好適な投与量は患者
の体重kg当り造影剤0.02〜0.5モルである。
十分な量で像を作らせるために患者に投与される。一般
に造影剤0.001〜5.0モル／患者の体重kgの投与量は緩和
速度（relaxivity rate）の減少を達成するのに効果的
である。多くのNMRIの適用に対して好適な投与量は患者
の体重kg当り造影剤0.02〜0.5モルである。
NMRIの像を改善するための像影剤を適用する方法、装
置及び操作法は、パルク、J.ら（上述）によつて記述さ
れている。像影剤は経口的に及び静脈内的に使用するこ
とができる。
置及び操作法は、パルク、J.ら（上述）によつて記述さ
れている。像影剤は経口的に及び静脈内的に使用するこ
とができる。
新規なNMRIへの適用において、像影剤は子宮頚宮（ce
rvex）、子宮、及び卵管に導入することができる。次い
で不妊の原因例えば熟成卵の移動を妨害しているかも知
れない卵管の内表面における障害又は不完全な検知をす
るためにNMRでの造影を行なうことができる。
rvex）、子宮、及び卵管に導入することができる。次い
で不妊の原因例えば熟成卵の移動を妨害しているかも知
れない卵管の内表面における障害又は不完全な検知をす
るためにNMRでの造影を行なうことができる。
キレート生成化合物 式Ｉの化合物は、式Ｖで表わされる対応するピリドキ
サル５−ホスフエート（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒ
ド）を式VIで表わされるジアミンと反応させることによ
つて製造できる。
サル５−ホスフエート（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒ
ド）を式VIで表わされるジアミンと反応させることによ
つて製造できる。
式Ｖ及びVIの化合物において、R3及びR4は式Ｉに関し
て定義した通りである。式Ｖのピリドキシル５−ホスフ
エート、ピリドキサル、及び他の化合物、及び式VIのア
ルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミン及びアリ
ーレン反応物は市場から容易に入手しうる良く知られた
化合物であり、また同業者には良く知られた方法によつ
て容易に合成することができる。
て定義した通りである。式Ｖのピリドキシル５−ホスフ
エート、ピリドキサル、及び他の化合物、及び式VIのア
ルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミン及びアリ
ーレン反応物は市場から容易に入手しうる良く知られた
化合物であり、また同業者には良く知られた方法によつ
て容易に合成することができる。
式VIの化合物のアミノ基の、式Ｖの化合物のアルデヒ
ド基のと反応は、メタノールのようなアルコール中、０
〜60℃の範囲の温度で行なうことができる。生成するジ
アミンは式VIIで表わされる。
ド基のと反応は、メタノールのようなアルコール中、０
〜60℃の範囲の温度で行なうことができる。生成するジ
アミンは式VIIで表わされる。
式VIIの化合物において、R3及びR4は式Ｉの化合物に
関して記述した通りである。R4がホスホノメチル基であ
る化合物、即ち式VIIの５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノアルキレンイミノメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ
−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル
−４−ピリジル）−メチリデンアミノ−1,2−シクロア
ルキレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメチル燐酸、及び５−（Ｎ−（３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジ
ル）−メチリデンアミノ−1,2−アリ−レンイミノメチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチ
ル燐酸を製造する場合、式VIのジアミンを、５−ホスホ
ノメチル基を有する式Ｖのアルデヒド例えばピリドキシ
ル５−ホスフエート２モル当量と反応させる。R4がホス
ホノメチル基以外である式VIIの化合物の製造に対して
は、最初に式VIのジアミンを、５−ホスホノメチル基を
有する式Ｖのアルデヒド１モル当量だけと反応させ、そ
してモノホスホノメチル反応生成物を、所望のR4基例え
ば５−ヒドロキシメチル基を有する式Ｖの化合物、即ち
ピリドキサール１モル当量と反応させる。逆の反応順序
も使用できる。式VIIの反応生成物はアルコールに不溶
であり、濾過によつて分離することができる。
関して記述した通りである。R4がホスホノメチル基であ
る化合物、即ち式VIIの５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノアルキレンイミノメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ
−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル
−４−ピリジル）−メチリデンアミノ−1,2−シクロア
ルキレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメチル燐酸、及び５−（Ｎ−（３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジ
ル）−メチリデンアミノ−1,2−アリ−レンイミノメチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチ
ル燐酸を製造する場合、式VIのジアミンを、５−ホスホ
ノメチル基を有する式Ｖのアルデヒド例えばピリドキシ
ル５−ホスフエート２モル当量と反応させる。R4がホス
ホノメチル基以外である式VIIの化合物の製造に対して
は、最初に式VIのジアミンを、５−ホスホノメチル基を
有する式Ｖのアルデヒド１モル当量だけと反応させ、そ
してモノホスホノメチル反応生成物を、所望のR4基例え
ば５−ヒドロキシメチル基を有する式Ｖの化合物、即ち
ピリドキサール１モル当量と反応させる。逆の反応順序
も使用できる。式VIIの反応生成物はアルコールに不溶
であり、濾過によつて分離することができる。
次いで式VIIの化合物を、パラジウム又は白金触媒を
用いる常法によつて水素化し、式VIIIのジアミンを得
る。
用いる常法によつて水素化し、式VIIIのジアミンを得
る。
式VIIIの化合物において、R3、R4は式IVの化合物に関
して記述した通りである。５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−
メチルアミノアルキレンアミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）−メチルアミノ−1,2−シクロアルキレ
ンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−
ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチ
ルアミノ−1,2−シクロアリーレンアミノメチル）−２
−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、
及び式VIIIのモノホスホノメチル化合物は溶液のままか
或いは結晶固体として分離することができる。
して記述した通りである。５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−
メチルアミノアルキレンアミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）−メチルアミノ−1,2−シクロアルキレ
ンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−
ピリジルメチル燐酸、５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチ
ルアミノ−1,2−シクロアリーレンアミノメチル）−２
−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、
及び式VIIIのモノホスホノメチル化合物は溶液のままか
或いは結晶固体として分離することができる。
式Ｉの化合物は式VIIIのジアミンをハロ酢酸例えばブ
ロム酢酸と反応させることによって製造される。この時
ブロム酢酸とジアミンのモル比は、アミンの１つ又は両
方が酢酸基と共役するかどうかを決定する。次いで式Ｉ
の N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）アルキレンジアミ
ン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−1,2−シクロア
ルキレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス−（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）−1,2−アリーレンジアミン−N,N′−
ジ酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−アルキレンジア
ミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−1,2−シクロア
ルキレンジアミン−Ｎ−酢酸、及びN,N′−ビス−（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）−1,2−アリーレンジアミン−Ｎ−酢
酸、 を分離し、そして常法により、例えば再結晶又はアニオ
ン交換クロマトグラフイーによって精製する。カルボン
酸エステル及びアミドは、常法に従い、カルボン酸を、
炭素数１〜18のアルコール、炭素数１〜18のヒドロキシ
置換アルカノール、アンモニア、及び炭素１〜８のアル
キルアミンと反応させることによって製造できる。
ロム酢酸と反応させることによって製造される。この時
ブロム酢酸とジアミンのモル比は、アミンの１つ又は両
方が酢酸基と共役するかどうかを決定する。次いで式Ｉ
の N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）アルキレンジアミ
ン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−1,2−シクロア
ルキレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス−（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）−1,2−アリーレンジアミン−N,N′−
ジ酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−アルキレンジア
ミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）−1,2−シクロア
ルキレンジアミン−Ｎ−酢酸、及びN,N′−ビス−（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）−1,2−アリーレンジアミン−Ｎ−酢
酸、 を分離し、そして常法により、例えば再結晶又はアニオ
ン交換クロマトグラフイーによって精製する。カルボン
酸エステル及びアミドは、常法に従い、カルボン酸を、
炭素数１〜18のアルコール、炭素数１〜18のヒドロキシ
置換アルカノール、アンモニア、及び炭素１〜８のアル
キルアミンと反応させることによって製造できる。
次の実施例は本発明を更に例示するが、これを限定す
るものではない。断らない限り温度はセッ氏で示され、
濃度は重量％とする。ここで積極的に実施に帰結しうる
方法は現在形で記述し、また実験室で行なった方法は過
去形で示すことにする。
るものではない。断らない限り温度はセッ氏で示され、
濃度は重量％とする。ここで積極的に実施に帰結しうる
方法は現在形で記述し、また実験室で行なった方法は過
去形で示すことにする。
実施例１ N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジイミン ピリドキサル−５−ホスフエート［ケミカル・ダイナ
ミツク社（Chemical Dynamics Corp.,South Plainfiel
d,NJ）］265.2g（１モル）をメタノール１中にスラリ
ーとし、そして5M NaOH400mlを添加した。溶液が均一
になった時、1,2−ジアミノエタン［アルドリッチ・ケ
ミカル社（Aldrich Chem.Co.）］34.2mlを激しく攪拌し
ながら迅速に添加した。イミン生成物、ナトリウムN,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチレ
ンジイミン或いは５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチリデン
アミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウムを１時間攪
拌し、ジエチルエーテル400mlを添加し、そしてスラリ
ーを濾過した。瀘液をエタノール600mlで洗浄し、60℃
で真空下に乾燥した。融点215〜220℃（分解）を有する
ビス−イミノ290gを分離した（四ナトリウム塩に基づい
て収率90％）。IR（KBr）ペレツト:1630cm-1（Ｃ＝
Ｎ）、1H NMR（D2O,400MHz）δ8.88（s,−Ｎ＝Ｃ
Ｈ）、7.54（s,pyr−Ｈ）、4.70（d,CＨ 2OP,JHP＝6.3H
z）、4.06（s,NＣH2CＨ 2N）、2.21（s,pyr−ＣＨ ３）。
レンジイミン ピリドキサル−５−ホスフエート［ケミカル・ダイナ
ミツク社（Chemical Dynamics Corp.,South Plainfiel
d,NJ）］265.2g（１モル）をメタノール１中にスラリ
ーとし、そして5M NaOH400mlを添加した。溶液が均一
になった時、1,2−ジアミノエタン［アルドリッチ・ケ
ミカル社（Aldrich Chem.Co.）］34.2mlを激しく攪拌し
ながら迅速に添加した。イミン生成物、ナトリウムN,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチレ
ンジイミン或いは５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチリデン
アミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウムを１時間攪
拌し、ジエチルエーテル400mlを添加し、そしてスラリ
ーを濾過した。瀘液をエタノール600mlで洗浄し、60℃
で真空下に乾燥した。融点215〜220℃（分解）を有する
ビス−イミノ290gを分離した（四ナトリウム塩に基づい
て収率90％）。IR（KBr）ペレツト:1630cm-1（Ｃ＝
Ｎ）、1H NMR（D2O,400MHz）δ8.88（s,−Ｎ＝Ｃ
Ｈ）、7.54（s,pyr−Ｈ）、4.70（d,CＨ 2OP,JHP＝6.3H
z）、4.06（s,NＣH2CＨ 2N）、2.21（s,pyr−ＣＨ ３）。
実施例２ N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）アル
キルジイミン 1,2−ジアミンエタンの代りに1,3−ジアミノ−ｎ−プロ
パン、1,2−ジアミノ−ｎ−プロパン、1,2−ジアミノイ
ソプロパン、1,2−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,4−ジアミ
ノ−ｎ−ブタン、1,3−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,2−ジ
アミノ−３−メチルプロパンを用いる以外実施例１の方
法を繰返すことにより、対応する N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）−プロピレンジイミン、を製造する。
キルジイミン 1,2−ジアミンエタンの代りに1,3−ジアミノ−ｎ−プロ
パン、1,2−ジアミノ−ｎ−プロパン、1,2−ジアミノイ
ソプロパン、1,2−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,4−ジアミ
ノ−ｎ−ブタン、1,3−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,2−ジ
アミノ−３−メチルプロパンを用いる以外実施例１の方
法を繰返すことにより、対応する N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）−プロピレンジイミン、を製造する。
実施例３ N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジアミン 機械的攪拌機、バブラー、及び３方コツクを備えた５
を３ツ口フラスコに、実施例１からのジイミンを仕込
んだ。次いで脱イオン水1.5、続いてメタノール1.5
を添加した。生成した黄色の溶液を窒素を吹き込みなが
ら攪拌した。次いで５％Pt担持炭（アルドリツチ・ケミ
カル社）13gを添加し、系を水素で置き換えた。水素を
連続的に添加しながら反応を５時間進行させた。HPLCで
の分析はアミンへの完全な還元を示した。この反応混合
物に窒素を15分間吹き込み、次いでセライトを通して濾
過した。濾液を真空下、60℃で約500mlまで濃縮した。
このN,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）
−エチレンジアミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチ
ルアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ピリジルメチル燐酸塩を含有する溶液を
直接次の工程で使用した。所望によりジアミンは、97％
ぎ酸200mlを添加し、次いで生成物を室温で夜通し結晶
化させることによつて灰色がかつた結晶として分離する
ことができた。ジアミンを濾別し、冷脱イオン水２×15
0mlで洗浄した。1 H NMR（D2O,400MHz）δ7.47（s,pyr−Ｈ）、4.58（d,
CＨ 2OP,JHP＝6.3Hz）、3.94（s,NＣH2CＨ 2N）、2.88
（s,N−CH2−pyr）、2.16（s,pyr−ＣＨ ３）。
レンジアミン 機械的攪拌機、バブラー、及び３方コツクを備えた５
を３ツ口フラスコに、実施例１からのジイミンを仕込
んだ。次いで脱イオン水1.5、続いてメタノール1.5
を添加した。生成した黄色の溶液を窒素を吹き込みなが
ら攪拌した。次いで５％Pt担持炭（アルドリツチ・ケミ
カル社）13gを添加し、系を水素で置き換えた。水素を
連続的に添加しながら反応を５時間進行させた。HPLCで
の分析はアミンへの完全な還元を示した。この反応混合
物に窒素を15分間吹き込み、次いでセライトを通して濾
過した。濾液を真空下、60℃で約500mlまで濃縮した。
このN,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）
−エチレンジアミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチ
ルアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ピリジルメチル燐酸塩を含有する溶液を
直接次の工程で使用した。所望によりジアミンは、97％
ぎ酸200mlを添加し、次いで生成物を室温で夜通し結晶
化させることによつて灰色がかつた結晶として分離する
ことができた。ジアミンを濾別し、冷脱イオン水２×15
0mlで洗浄した。1 H NMR（D2O,400MHz）δ7.47（s,pyr−Ｈ）、4.58（d,
CＨ 2OP,JHP＝6.3Hz）、3.94（s,NＣH2CＨ 2N）、2.88
（s,N−CH2−pyr）、2.16（s,pyr−ＣＨ ３）。
実施例４ N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）アル
キルジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返して、N,N′−ビ
ス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1.3−（ｎ−
プロピレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジアミン、 N,N−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2−
（ｎ−ブチレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピレンジアミン、 を製造する。
キルジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返して、N,N′−ビ
ス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1.3−（ｎ−
プロピレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジアミン、 N,N−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2−
（ｎ−ブチレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピレンジアミン、 を製造する。
実施例５ DPDP合成 ２つの滴下濾斗、pH電極、温度計及び攪拌棒を備えた
２の４ツ口フラスコに実施例３からのジアミンを仕込
んだ。NaOH100g（2.5モル）を脱イオン水200mlに溶解
し、またブロム酢酸（シグマ・ケミカル社）130g（0.9
モル）を脱イオン水180mlに溶解した。この各溶液を滴
下濾斗に仕込んだ。ジアミン溶液に十分なNaOH溶液を添
加してpHを11にした。反応温度を42℃に上昇させ、pHを
11に保ちながらブロム酢酸とNaOH溶液を同時に添加し
た。この添加を45分間で停止し、反応の過程をHPLCで検
査した。ブロム酢酸とNaOHの添加を再開し、そして60分
と75分に反応を検査した。すべてのブロム酢酸を添加
し、HPLC分析により反応の関係したことがわかつた。50
％NaOH溶液の約30mlが滴下濾斗に残った。カチオン交換
樹脂［アンバーライト（Amberlite）IRC−50］675gを添
加し、混合物を14時間冷蔵庫内に置いた。樹脂を濾去
し、瀘液をカチオン交換樹脂［ダウエツクス（Dowex］5
0W−X8］260で処理した。pHは約４まで低下した。次い
で樹脂を濾去し、溶液を60℃、真空下に粘稠な油になる
まで濃縮した。この油を25℃で真空下に48時間乾燥し
て、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）
エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−ビス（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸（D
PDP）を含有する樹脂状の固体を得た。
２の４ツ口フラスコに実施例３からのジアミンを仕込
んだ。NaOH100g（2.5モル）を脱イオン水200mlに溶解
し、またブロム酢酸（シグマ・ケミカル社）130g（0.9
モル）を脱イオン水180mlに溶解した。この各溶液を滴
下濾斗に仕込んだ。ジアミン溶液に十分なNaOH溶液を添
加してpHを11にした。反応温度を42℃に上昇させ、pHを
11に保ちながらブロム酢酸とNaOH溶液を同時に添加し
た。この添加を45分間で停止し、反応の過程をHPLCで検
査した。ブロム酢酸とNaOHの添加を再開し、そして60分
と75分に反応を検査した。すべてのブロム酢酸を添加
し、HPLC分析により反応の関係したことがわかつた。50
％NaOH溶液の約30mlが滴下濾斗に残った。カチオン交換
樹脂［アンバーライト（Amberlite）IRC−50］675gを添
加し、混合物を14時間冷蔵庫内に置いた。樹脂を濾去
し、瀘液をカチオン交換樹脂［ダウエツクス（Dowex］5
0W−X8］260で処理した。pHは約４まで低下した。次い
で樹脂を濾去し、溶液を60℃、真空下に粘稠な油になる
まで濃縮した。この油を25℃で真空下に48時間乾燥し
て、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）
エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−ビス（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸（D
PDP）を含有する樹脂状の固体を得た。
実施例６ DPDPの精製 実施例５で得た樹脂状の固体を88％ぎ酸600mlに溶解
し、メタノール1.5、続いてエタノール2.2を添加
し、そして混合物を０℃に２時間冷却した。得られたゴ
ム状物から溶媒混合物を傾斜し、捨てた。ゴムを脱イオ
ン水約800mlに溶解し、次いでこれを真空下に約600〜65
0mlで濃縮した。種の結晶を添加し、溶液を室温で終液
放置した。生成物を濾別し、冷脱イオン水約400ml、エ
タノール250mlで洗浄し、次いで真空下に乾燥して、HPL
Cによる純度85〜90％のDPDP65gを得た。瀘液及び洗浄液
を保持し、真空下に約350mlまで濃縮し、そして２回目
の生成物のカラムクロマトグラフイーによる精製までこ
の溶液を冷蔵した。
し、メタノール1.5、続いてエタノール2.2を添加
し、そして混合物を０℃に２時間冷却した。得られたゴ
ム状物から溶媒混合物を傾斜し、捨てた。ゴムを脱イオ
ン水約800mlに溶解し、次いでこれを真空下に約600〜65
0mlで濃縮した。種の結晶を添加し、溶液を室温で終液
放置した。生成物を濾別し、冷脱イオン水約400ml、エ
タノール250mlで洗浄し、次いで真空下に乾燥して、HPL
Cによる純度85〜90％のDPDP65gを得た。瀘液及び洗浄液
を保持し、真空下に約350mlまで濃縮し、そして２回目
の生成物のカラムクロマトグラフイーによる精製までこ
の溶液を冷蔵した。
次いで生成物65gを、約60℃まで穏やかに加熱しなが
ら脱イオン水5mlを含有する88％ぎ酸75mlに溶解した。
冷脱イオン水を１の全容量まで添加し、この溶液を25
℃で16時間放置して結晶化させた。生成物を濾別し、冷
脱イオン水200mlで洗浄し、そして60℃、真空下に乾燥
して、HPLCによる純度が93〜95％のDPDP55gを得た。同
一の手順での２回目の再結晶により、HPLCでの純度が96
〜98％のDPDP50gを得た。融点174〜180℃（分解）。分
析:C22H32N4O14P2に対する計算値）C,41.38;H,5.05;N,
8.77。
ら脱イオン水5mlを含有する88％ぎ酸75mlに溶解した。
冷脱イオン水を１の全容量まで添加し、この溶液を25
℃で16時間放置して結晶化させた。生成物を濾別し、冷
脱イオン水200mlで洗浄し、そして60℃、真空下に乾燥
して、HPLCによる純度が93〜95％のDPDP55gを得た。同
一の手順での２回目の再結晶により、HPLCでの純度が96
〜98％のDPDP50gを得た。融点174〜180℃（分解）。分
析:C22H32N4O14P2に対する計算値）C,41.38;H,5.05;N,
8.77。
（実験値）C,40.70;H,5.14; N,8.61。1H NMR（D2O,400MHz）δ7.93（s,pyr−Ｈ）、
4.81（d,CＨ 2OP,JHP＝6.3Hz）、4.07（s,NＣH2CＨ
2N）、3.35（s,CＨ 2COOH）、2.83（s,N−ＣＨ ２−py
r）、2.38（s,pyr−ＣＨ ３）。31P NMR（D2O,161MHz）
δ−1.61（s,CH2OＰ,H3PO4基準）。
4.81（d,CＨ 2OP,JHP＝6.3Hz）、4.07（s,NＣH2CＨ
2N）、3.35（s,CＨ 2COOH）、2.83（s,N−ＣＨ ２−py
r）、2.38（s,pyr−ＣＨ ３）。31P NMR（D2O,161MHz）
δ−1.61（s,CH2OＰ,H3PO4基準）。
実施例７ Mn（DPDP）のナトリウム−カルシウム塩 実施例６からのDPDP4.16g（6.25ミリモル）を、激し
く脱気した水15mlに、NaOH1.0g（25ミリモル）を添加し
た溶解した。二塩化マンガン・４水和物1.25g（6.25ミ
リモル）を添加した。溶液はすぐに黄色に変った。30分
間攪拌した後、固体のNaOH0.25g（6.25ミリモル）を添
加してpHの6.5まで上昇させた。次いで塩化カルシウム
0.15g（1.0ミリモル）を添加し、十分脱気した水を添加
して溶液の容量を25mlにした。透明な黄色の溶液を0.2
ミクロンのフイルターを通して濾過することによつて無
菌にし、N,N′−ビス−（ビリドキサル−５−ホスフエ
ート）−エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−
ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸のマンガンキレート錯体のナトリウム−カルシ
ウム塩を得た。
く脱気した水15mlに、NaOH1.0g（25ミリモル）を添加し
た溶解した。二塩化マンガン・４水和物1.25g（6.25ミ
リモル）を添加した。溶液はすぐに黄色に変った。30分
間攪拌した後、固体のNaOH0.25g（6.25ミリモル）を添
加してpHの6.5まで上昇させた。次いで塩化カルシウム
0.15g（1.0ミリモル）を添加し、十分脱気した水を添加
して溶液の容量を25mlにした。透明な黄色の溶液を0.2
ミクロンのフイルターを通して濾過することによつて無
菌にし、N,N′−ビス−（ビリドキサル−５−ホスフエ
ート）−エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸又はN,N′−
ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸のマンガンキレート錯体のナトリウム−カルシ
ウム塩を得た。
実施例８ Mn（DPDP）での緩和 実施例７のキレート生成物に露呈された水及び血漿中
に存在するプロトンの関係を、NMRにより10MHz及び37℃
において緩和（ミリ秒）に対して試験した。結果を第Ｉ
表に示す。
に存在するプロトンの関係を、NMRにより10MHz及び37℃
において緩和（ミリ秒）に対して試験した。結果を第Ｉ
表に示す。
実施例９ Mn（DPDP）のウサギにおける器官分布 ４羽のウサギの各に、次の量の実施例７で得た溶液を
静脈内注射した:0.01ミリモル/kg、0.05ミリモル/kg、
0.10ミリモル/kg、及び0.20ミリモル/kg。注射後30分で
ウサギを殺し、選別した器官のプロトン緩和値をNMRに
より試験管内、10MHzで測定した。見られた緩和速度を
第II表に示す。
静脈内注射した:0.01ミリモル/kg、0.05ミリモル/kg、
0.10ミリモル/kg、及び0.20ミリモル/kg。注射後30分で
ウサギを殺し、選別した器官のプロトン緩和値をNMRに
より試験管内、10MHzで測定した。見られた緩和速度を
第II表に示す。
上述の器官における分布を、次の記号を用いて第２図
にプロットした： 肝臓−ｅ− 心臓−ｈ− 皮膚−ｃ− 骨髄−ｍ− 尿−ｕ− 血液−ｂ− これは心臓、肝臓及び腎臓におけるMn（DPDP）の迅速
な取り込みを示す。肝臓と腎臓は0.10ミリモル/kgの投
薬量で飽和され、一方心臓は検討した投薬量範囲を通し
てMn（DPDP）を取り込み続けた。血液−脳バリヤ（barr
ier）に（病気又は外傷によって）欠陥が存在する場
合、多量のMn（DPDP）錯体が血管外の空間に集まり、そ
のような欠陥が断層写真によって観察される。同一の欠
陥は造影剤としてMn（DPDP）を用いなければ観察されな
い。
にプロットした： 肝臓−ｅ− 心臓−ｈ− 皮膚−ｃ− 骨髄−ｍ− 尿−ｕ− 血液−ｂ− これは心臓、肝臓及び腎臓におけるMn（DPDP）の迅速
な取り込みを示す。肝臓と腎臓は0.10ミリモル/kgの投
薬量で飽和され、一方心臓は検討した投薬量範囲を通し
てMn（DPDP）を取り込み続けた。血液−脳バリヤ（barr
ier）に（病気又は外傷によって）欠陥が存在する場
合、多量のMn（DPDP）錯体が血管外の空間に集まり、そ
のような欠陥が断層写真によって観察される。同一の欠
陥は造影剤としてMn（DPDP）を用いなければ観察されな
い。
実施例 10 Mn（DPDP）を用いる薬力学 ７羽のウサギの各に実施例７で得た溶液0.01ミリモル
/kgを静脈内注射した。注射後0.25、0.50、1.0、2.0、
４、６及び24時間でウサギを殺し、選択した器官のプロ
トン緩和値を、試験管内においてNMRに10MHzで測定し
た。T1の緩和速度を第III表に示す。
/kgを静脈内注射した。注射後0.25、0.50、1.0、2.0、
４、６及び24時間でウサギを殺し、選択した器官のプロ
トン緩和値を、試験管内においてNMRに10MHzで測定し
た。T1の緩和速度を第III表に示す。
薬力学データは肝臓、腎臓皮質、腎臓中心部及び心臓
におけるMn（DPDP）の迅速なとり込み及び排除を示す。
結果は注射後６〜８時間内の腎臓及び肝臓胆汁系の双方
を通るMn（DPDP）の排除を示す。
におけるMn（DPDP）の迅速なとり込み及び排除を示す。
結果は注射後６〜８時間内の腎臓及び肝臓胆汁系の双方
を通るMn（DPDP）の排除を示す。
実施例 11 電位差測定 化合物DPDPをpH11.2〜2.0において電位差計で検討し
た。この時、メトローム（Metrom）655型ドシマット（D
osimat）自動ビューレット、コーニング（Cornig）甘汞
組合せ電極を含むフイッシャー・アキュメット（Fische
r Accumet）pH計、注文製の水のジャケットをもった滴
定セル、ブリンクマン・ラウダ（Brinkman Lauda）Ｋ
−21R型定温浴及びコモドア（Commodore）64コンピュー
ターからなる特注の自動電位差滴定装置でデータを集め
た。装置にはベーシック・コンピュータのプログラムの
タイトレータ（Titrator）［ハリス（Harris）、W.ら、
ジエイ・アム・ケム・ソク（J.Am.Chem.Soc.、101、653
4（1979）］を適用した。データの解析はIBM−ATコンピ
ュータにより、最小自乗法のプログラムのベータ（Bat
a）（ハリスら、上述）及びデータ解析プログラムのハ
ンドンバー（Handnbar）（ハリスら、上述）を用いて行
なった。滴定液は次のようにフエノールフタレン滴定に
より標準化した:KOHをフタル酸カリウム水素に対して較
正し（１次標準液）、そしてHCl溶液をKOH標準液に対し
て較正した。Mn（II）Cl2を、エリクローム・ブラック
（Erichrome Black）Ｔを指示薬とするEDTA滴定により
標準化した。すべての溶液は、蒸留し、脱イオンし、更
にミリ（Milli）−Ｑカートリッジ系で精製し、脱気
し、次いでCO2及びO2を排除したアルゴン下に保った水
から調製した。EDTAとMn（II）溶液の添加は較正したギ
ルモット（Gilmot）ピペットを用いて行なった。電極
は、pH＝2.291及び1.078の脱気した溶液を0.1Mイオン強
度で用いる濃度単位で較正した。
た。この時、メトローム（Metrom）655型ドシマット（D
osimat）自動ビューレット、コーニング（Cornig）甘汞
組合せ電極を含むフイッシャー・アキュメット（Fische
r Accumet）pH計、注文製の水のジャケットをもった滴
定セル、ブリンクマン・ラウダ（Brinkman Lauda）Ｋ
−21R型定温浴及びコモドア（Commodore）64コンピュー
ターからなる特注の自動電位差滴定装置でデータを集め
た。装置にはベーシック・コンピュータのプログラムの
タイトレータ（Titrator）［ハリス（Harris）、W.ら、
ジエイ・アム・ケム・ソク（J.Am.Chem.Soc.、101、653
4（1979）］を適用した。データの解析はIBM−ATコンピ
ュータにより、最小自乗法のプログラムのベータ（Bat
a）（ハリスら、上述）及びデータ解析プログラムのハ
ンドンバー（Handnbar）（ハリスら、上述）を用いて行
なった。滴定液は次のようにフエノールフタレン滴定に
より標準化した:KOHをフタル酸カリウム水素に対して較
正し（１次標準液）、そしてHCl溶液をKOH標準液に対し
て較正した。Mn（II）Cl2を、エリクローム・ブラック
（Erichrome Black）Ｔを指示薬とするEDTA滴定により
標準化した。すべての溶液は、蒸留し、脱イオンし、更
にミリ（Milli）−Ｑカートリッジ系で精製し、脱気
し、次いでCO2及びO2を排除したアルゴン下に保った水
から調製した。EDTAとMn（II）溶液の添加は較正したギ
ルモット（Gilmot）ピペットを用いて行なった。電極
は、pH＝2.291及び1.078の脱気した溶液を0.1Mイオン強
度で用いる濃度単位で較正した。
高pH水溶液54.6mlに28.7mg（0.045ミリモル）を添加
することにより、配位子のプロトン滴定を行なった。次
いでこれを0.1009NHClで低pHまで滴定した。
することにより、配位子のプロトン滴定を行なった。次
いでこれを0.1009NHClで低pHまで滴定した。
金属錯体の滴定は、高pH水溶液74.6mlに152.2mgを添
加することにより行なった。0.1152M Mn（II）溶液
（0.2386ミリモル）2.07mlを添加した。次いでこの錯体
を1.002N HClで低pHまで滴定した。
加することにより行なった。0.1152M Mn（II）溶液
（0.2386ミリモル）2.07mlを添加した。次いでこの錯体
を1.002N HClで低pHまで滴定した。
得られたデータを、８つの１プロトン・ステップから
なるモデルを用いて解析した。最初の２つのプロトン化
平衡は滴定液の濃度によって与えられる滴定ウインドウ
（Window）の範囲外であり、従ってタリアフエロ（Tali
aferro）、C.ら、インオルグ・ケム（Inorg.Chem.）2
4、2408〜2413（1985）によって報告されたマーテル（M
artell）らによる研究に基づいて推定した。残りの平衡
の精度は0.02以下の計算e.s.d.（log Ｋ）を有する定
数を与えた。プロトン化点の同定（pK）はマーテルらに
よる研究（タリアフエロら、上述）に基づき第１図に示
す。
なるモデルを用いて解析した。最初の２つのプロトン化
平衡は滴定液の濃度によって与えられる滴定ウインドウ
（Window）の範囲外であり、従ってタリアフエロ（Tali
aferro）、C.ら、インオルグ・ケム（Inorg.Chem.）2
4、2408〜2413（1985）によって報告されたマーテル（M
artell）らによる研究に基づいて推定した。残りの平衡
の精度は0.02以下の計算e.s.d.（log Ｋ）を有する定
数を与えた。プロトン化点の同定（pK）はマーテルらに
よる研究（タリアフエロら、上述）に基づき第１図に示
す。
３及びそれ以上のpHにおいて、配位子はアニオン性で
あり、脱プロトン化した金属結合点を有する。この両方
とも金属キレート剤に対する重要な特徴である。
あり、脱プロトン化した金属結合点を有する。この両方
とも金属キレート剤に対する重要な特徴である。
実施例 12 N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−
アルキレンジアミン−N,N′−ジ酢酸 実施例３のジアミンの代りに実施例４の生成物を用い
る以外実施例５及び６の方法を繰返し、次の化合物を得
た： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチレン）プロピル−N,N′−ジ酢酸。
アルキレンジアミン−N,N′−ジ酢酸 実施例３のジアミンの代りに実施例４の生成物を用い
る以外実施例５及び６の方法を繰返し、次の化合物を得
た： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチレン）プロピル−N,N′−ジ酢酸。
実施例 13 DPDPキレート 二塩化マンガン・４水和物の代りに等モル量のCr+3、
Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb
+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩化物
を用いる以外実施例７の方法を繰返すことにより、対応
するN,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエー
ト）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の各金属イオン
キレートのナトリウム塩を得た。金属塩化物塩の代りに
可溶性の硝酸塩又は硫酸塩を用いても本方法を繰返すこ
とができた。
Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb
+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩化物
を用いる以外実施例７の方法を繰返すことにより、対応
するN,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエー
ト）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の各金属イオン
キレートのナトリウム塩を得た。金属塩化物塩の代りに
可溶性の硝酸塩又は硫酸塩を用いても本方法を繰返すこ
とができた。
実施例 14 他のキレート N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エ
チレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例10で製
造したキレート生成化合物の等モル量を用い、且つ二塩
化マンガン・４水和物の代りに、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co
+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、T
b+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩化物、炭酸塩又
は硫酸塩を用いる以外実施例７の方法を繰返すことによ
り、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピル−N,N′−ジ酢酸 の各金属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を
得た。
チレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例10で製
造したキレート生成化合物の等モル量を用い、且つ二塩
化マンガン・４水和物の代りに、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co
+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、T
b+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩化物、炭酸塩又
は硫酸塩を用いる以外実施例７の方法を繰返すことによ
り、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−N,N′−ジ酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピル−N,N′−ジ酢酸 の各金属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を
得た。
実施例 15 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシレンジイミン ピリドキサル−５−ホスフエート26.5g（0.1モル）を
メタノール300mlに溶解し、5N NaOH38mlを添加した。
次いでトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン5.71g
（0.05モル）を攪拌しながら添加し、溶液の容量を真空
下に200mlまで減じた。０℃まで冷却した後、黄色のイ
ミンを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空
下に乾燥して、ナトリウムN,N′−ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロヘキシ
レンジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチリデ
ンアミノ−トランス−1,2−シクロヘキシレンイミノメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメ
チル燐酸ナトリウムを得た（収率49％、融点200〜205℃
（分解））。
ランス−1,2−シクロヘキシレンジイミン ピリドキサル−５−ホスフエート26.5g（0.1モル）を
メタノール300mlに溶解し、5N NaOH38mlを添加した。
次いでトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン5.71g
（0.05モル）を攪拌しながら添加し、溶液の容量を真空
下に200mlまで減じた。０℃まで冷却した後、黄色のイ
ミンを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空
下に乾燥して、ナトリウムN,N′−ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロヘキシ
レンジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチリデ
ンアミノ−トランス−1,2−シクロヘキシレンイミノメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメ
チル燐酸ナトリウムを得た（収率49％、融点200〜205℃
（分解））。
実施例 16 他のN,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフェート）
−1,2−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジイミン トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの代りにト
ランス−1,2−ジアミノシクロペンタン、トランス−1,2
−ジアミノシクロヘプタン、トランス−1,2−ジアミノ
シクロオクタン、シス−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン、トランス−1,3−ジアミノシクロヘキサン、トラン
ス−1,4−ジアミノシクロヘキサン、０−アミノアニリ
ン及びシス−1,4−ジアミノシクロヘキサンを用いる以
外実施例15の方法を繰返すことにより、対応する N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロプチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,3−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,4−シクロヘキシレン−ジイミン、 を製造する。
−1,2−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジイミン トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの代りにト
ランス−1,2−ジアミノシクロペンタン、トランス−1,2
−ジアミノシクロヘプタン、トランス−1,2−ジアミノ
シクロオクタン、シス−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン、トランス−1,3−ジアミノシクロヘキサン、トラン
ス−1,4−ジアミノシクロヘキサン、０−アミノアニリ
ン及びシス−1,4−ジアミノシクロヘキサンを用いる以
外実施例15の方法を繰返すことにより、対応する N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロプチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,3−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,4−シクロヘキシレン−ジイミン、 を製造する。
実施例 17 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン 実施例15のジアミン生成物14g（0.02モル）を1:1水：
メタノールの200mlに溶解した。得られた溶液をアルゴ
ンでパージし、５％白金担持炭1.0gを添加した。系を水
素に置き換えた。そして水素圧を25℃で16時間50psigま
で上昇させた。反応生成物をセライトを通して濾過し、
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシルジアミン又は５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）−メチリデンアミノ−トランス−1,2−
シクロヘキシルイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウムの得られた
溶液を真空下に約20mlまで濃縮し、０℃まで冷却して結
晶化を誘発した。生成物を濾別し、冷H2Oで洗浄し、そ
して真空下に乾燥した。1 H NMR（D2O、400MHz）δ7.45（s.pyr）、4.53（ｄ、
ＣＨ 2OP、JHP＝4.9Hz）、3.83（dd、Ｎ−ＣＨ ２−py
r）、2.72（br s、シクロ−（CH2）４（ＣＨ）２（NH）
２−）、1.88（ｓ、pyr−ＣＨ ３）、1.83−1.08（3br
s、シクロ−（ＣＨ ２）４（CH）２（NH）２−）。
ランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン 実施例15のジアミン生成物14g（0.02モル）を1:1水：
メタノールの200mlに溶解した。得られた溶液をアルゴ
ンでパージし、５％白金担持炭1.0gを添加した。系を水
素に置き換えた。そして水素圧を25℃で16時間50psigま
で上昇させた。反応生成物をセライトを通して濾過し、
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシルジアミン又は５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）−メチリデンアミノ−トランス−1,2−
シクロヘキシルイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウムの得られた
溶液を真空下に約20mlまで濃縮し、０℃まで冷却して結
晶化を誘発した。生成物を濾別し、冷H2Oで洗浄し、そ
して真空下に乾燥した。1 H NMR（D2O、400MHz）δ7.45（s.pyr）、4.53（ｄ、
ＣＨ 2OP、JHP＝4.9Hz）、3.83（dd、Ｎ−ＣＨ ２−py
r）、2.72（br s、シクロ−（CH2）４（ＣＨ）２（NH）
２−）、1.88（ｓ、pyr−ＣＨ ３）、1.83−1.08（3br
s、シクロ−（ＣＨ ２）４（CH）２（NH）２−）。
実施例 18 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジアミン 実施例15のジイミン生成物の代りに、実施例16に従っ
て製造したジイミン生成物を用いる以外実施例17の方法
を繰返し対応するジアミンを製造した： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス1,2−シクロヘキシレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,3−シクロヘキシレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン。
−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジアミン 実施例15のジイミン生成物の代りに、実施例16に従っ
て製造したジイミン生成物を用いる以外実施例17の方法
を繰返し対応するジアミンを製造した： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス1,2−シクロヘキシレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,3−シクロヘキシレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン。
実施例 19 N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−
トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ
酢酸 実施例17からのジアミンを１の３ツ口フラスコに仕
込み、pHを5N NaOHで1lに調節した。次いでブロム酢酸
5.6g（0.04モル）を水10mlに溶解し、pHを1lに維持しな
がら攪拌ジアミン溶液に滴下した。反応物を50℃まで暖
め、16時間攪拌した。弱酸性のカチオン交換樹脂（アン
バーライトIRC−50）50gを添加し、pHを6.7まで低下さ
せた。樹脂を濾過により除去し、カチオン交換樹脂（ダ
ウエックス50W−X8）15gを添加した。pHは3.8まで低下
した。
トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ
酢酸 実施例17からのジアミンを１の３ツ口フラスコに仕
込み、pHを5N NaOHで1lに調節した。次いでブロム酢酸
5.6g（0.04モル）を水10mlに溶解し、pHを1lに維持しな
がら攪拌ジアミン溶液に滴下した。反応物を50℃まで暖
め、16時間攪拌した。弱酸性のカチオン交換樹脂（アン
バーライトIRC−50）50gを添加し、pHを6.7まで低下さ
せた。樹脂を濾過により除去し、カチオン交換樹脂（ダ
ウエックス50W−X8）15gを添加した。pHは3.8まで低下
した。
溶液を濾過し、瀘液からすべての溶媒を蒸発させて泡
状の固体を得た。この固体を88％ぎ酸30mlに溶解し、そ
して生成物をメタノール150ml、続いてエタノール150ml
の添加によって沈澱させた。溶媒混合物をゴム状固体か
ら傾斜し、捨てた。この固体を最小量の脱イオン水（約
100ml）に溶解し、生成物を25℃で終液放置した。生成
物を濾別し、冷水50mlで洗浄し、次いでエタノール25ml
を真空下に乾燥して生成物を得た。この化合物を同一の
方法で再結晶して、221〜226℃の融点（分解）を有する
N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−
トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ
酢酸又はN,N′−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−トランス
−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸（DP
CP）を得た。1 H NHR（D2O、400MHz）δ7.53（ｓ、pyr−Ｈ）、4.58
（ｄ、CH2OP、JHP＝5.9Hz）、3.89（dd、Ｎ−ＣＨ ２−p
yr）、3.31（ｓ、ＣＨ 2COOH）、2.78（dr s、シクロ−
（CH2）４（ＣＨ）２（NH）２−）、1.93（ｓ、pyr−Ｃ
Ｈ ３）、1.90−1.50（3brs、シクロ（ＣＨ ２）４（CH）
２（NH）２−）。
状の固体を得た。この固体を88％ぎ酸30mlに溶解し、そ
して生成物をメタノール150ml、続いてエタノール150ml
の添加によって沈澱させた。溶媒混合物をゴム状固体か
ら傾斜し、捨てた。この固体を最小量の脱イオン水（約
100ml）に溶解し、生成物を25℃で終液放置した。生成
物を濾別し、冷水50mlで洗浄し、次いでエタノール25ml
を真空下に乾燥して生成物を得た。この化合物を同一の
方法で再結晶して、221〜226℃の融点（分解）を有する
N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−
トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ
酢酸又はN,N′−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−トランス
−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸（DP
CP）を得た。1 H NHR（D2O、400MHz）δ7.53（ｓ、pyr−Ｈ）、4.58
（ｄ、CH2OP、JHP＝5.9Hz）、3.89（dd、Ｎ−ＣＨ ２−p
yr）、3.31（ｓ、ＣＨ 2COOH）、2.78（dr s、シクロ−
（CH2）４（ＣＨ）２（NH）２−）、1.93（ｓ、pyr−Ｃ
Ｈ ３）、1.90−1.50（3brs、シクロ（ＣＨ ２）４（CH）
２（NH）２−）。
実施例 20 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
クロ（アルキレン及びアリーレン）ジアミン−N,N′−
ジ酢酸 実施例17のジアミンの代りに実施例18のジアミンを用
いる以外実施例19の方法を繰返し、対応する化合物を得
た。
クロ（アルキレン及びアリーレン）ジアミン−N,N′−
ジ酢酸 実施例17のジアミンの代りに実施例18のジアミンを用
いる以外実施例19の方法を繰返し、対応する化合物を得
た。
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′
−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス
−1,3−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−（ホスフエート）−トラ
ンス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、及びN,N′−
ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シス−1,4
−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸。
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′
−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス
−1,3−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−（ホスフエート）−トラ
ンス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、及びN,N′−
ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シス−1,4
−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸。
実施例 21 キレート N,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）
エチレジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例19及び2
0に従って製造したキレート生成化合物の生成物の当量
を用い且つMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、C
u+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho
+3、又はEr+3の可溶性塩酸塩、炭酸塩又は硝酸塩を当モ
ル量で用いる以外実施例７の方法を繰返すことにより、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス1,3−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−（−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、及びN,N′−
ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シス−1,4
−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、 の各金属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を
製造する。
エチレジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例19及び2
0に従って製造したキレート生成化合物の生成物の当量
を用い且つMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、C
u+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho
+3、又はEr+3の可溶性塩酸塩、炭酸塩又は硝酸塩を当モ
ル量で用いる以外実施例７の方法を繰返すことにより、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス1,3−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−（−ホスフエート）−ト
ランス−1,4−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ
酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、及びN,N′−
ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シス−1,4
−シクロヘキシレン−ジアミン−N,N′−ジ酢酸、 の各金属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を
製造する。
実施例 22 ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メチルエタノー
ルアミン）モノエステル ピリドキサル塩酸塩2.04g（0.01モル）を水素化ナト
リウム0.05g（0.02モル）を含有する無水THF50ml中に攪
拌しながら溶解した。気体の発生が終った時（約15
分）、臭化ベンジル1.71g（0.01モル）を添加し、そし
て終液攪拌した後、溶液を真空下に乾固させた。粘稠な
固体を無水塩化メチレン50mlに懸濁させ、次いでトリエ
チルアミン3.0g（0.03モル）の添加後スラリーを０℃ま
で冷却した。２−クロル−３−メチル−１−オキサ−３
−アザ−２−ホスフアシクロペンタン［ジヨーンズ（Jo
nes）ら、ジエイ・ケム・ソク（J.Chem.Soc.）、パーキ
ン・トランス（Perkin trans）Ｉ、199（1985）の方法
で製造］1.38g（0.01モル）を激しく攪拌しながら添加
した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで水100mlを
添加した。塩化メチレン層を分離し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を真空下に除去した。ジエチルエーテルを添加して
中間体生成物を吸湿性の白色固体として得た（1.8g、収
率50％）。この中間体を塩化メチレン中、−78℃におい
て過剰の四酸化二窒素で酸化し、次いで還流下にTHF中
水性HClで処理することによりピリドキサル−５−ホス
フエートの（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステ
ルを40％の全収率で得た。
ルアミン）モノエステル ピリドキサル塩酸塩2.04g（0.01モル）を水素化ナト
リウム0.05g（0.02モル）を含有する無水THF50ml中に攪
拌しながら溶解した。気体の発生が終った時（約15
分）、臭化ベンジル1.71g（0.01モル）を添加し、そし
て終液攪拌した後、溶液を真空下に乾固させた。粘稠な
固体を無水塩化メチレン50mlに懸濁させ、次いでトリエ
チルアミン3.0g（0.03モル）の添加後スラリーを０℃ま
で冷却した。２−クロル−３−メチル−１−オキサ−３
−アザ−２−ホスフアシクロペンタン［ジヨーンズ（Jo
nes）ら、ジエイ・ケム・ソク（J.Chem.Soc.）、パーキ
ン・トランス（Perkin trans）Ｉ、199（1985）の方法
で製造］1.38g（0.01モル）を激しく攪拌しながら添加
した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで水100mlを
添加した。塩化メチレン層を分離し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を真空下に除去した。ジエチルエーテルを添加して
中間体生成物を吸湿性の白色固体として得た（1.8g、収
率50％）。この中間体を塩化メチレン中、−78℃におい
て過剰の四酸化二窒素で酸化し、次いで還流下にTHF中
水性HClで処理することによりピリドキサル−５−ホス
フエートの（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステ
ルを40％の全収率で得た。
実施例 23 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジイ
ミン ピリジキサル−５−ホスフエートの代りに実施例22の
生成物を用いる以外実施例１の方法を繰返すことによ
り、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート
（Ｎ−メチルエタノールアミノ）モノエステル）エチレ
ンジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチルデン
アミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウム、Ｎ−メチ
ルエタノールアミンエステルを得る。
メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジイ
ミン ピリジキサル−５−ホスフエートの代りに実施例22の
生成物を用いる以外実施例１の方法を繰返すことによ
り、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート
（Ｎ−メチルエタノールアミノ）モノエステル）エチレ
ンジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチルデン
アミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウム、Ｎ−メチ
ルエタノールアミンエステルを得る。
実施例 24 他のモノエステルジイミン 1,3−ジアミノ−ｎ−プロパン、1,2−ジアミノ−ｎ−プ
ロパン、1,2−ジアミノイソプロパン、1,2−ジアミノ−
ｎ−ブタン、1,4−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,3−ジアミ
ノ−ｎ−ブタン、及び 1,2−ジアミノ−３−メチルプロパンを用いて実施例23
の方法を繰返すことにより、対応するN,N′−ビス（ピ
リドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メチルエタノール
アミン）モノエステル−1,3−（ｎ−プロピレン）ジイ
ミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ピロピレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−イソプ
ロピレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル ５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,4−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（３−
メチル）ジイミン、 を得る。
ロパン、1,2−ジアミノイソプロパン、1,2−ジアミノ−
ｎ−ブタン、1,4−ジアミノ−ｎ−ブタン、1,3−ジアミ
ノ−ｎ−ブタン、及び 1,2−ジアミノ−３−メチルプロパンを用いて実施例23
の方法を繰返すことにより、対応するN,N′−ビス（ピ
リドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メチルエタノール
アミン）モノエステル−1,3−（ｎ−プロピレン）ジイ
ミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ピロピレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−イソプ
ロピレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル ５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,4−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
ブチレン）ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（３−
メチル）ジイミン、 を得る。
トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン、トランス
−1,2−ジアミノシクロペンタン、トランス−1,2−ジア
ミノシクロヘプタン、トランス−1,2−ジアミノシクロ
オクタン、０−アミノアニリン、及びシス−1,2−ジア
ミノシクロヘキサンを用いて実施例23の方法を繰返すこ
とにより、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘキシレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロペンチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘプチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミノ）モノエステル−トランス−1,
2−シクロオクチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−フエニ
レン ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−シス−1,2−
シクロヘキシレンジイミン、 を製造する。
−1,2−ジアミノシクロペンタン、トランス−1,2−ジア
ミノシクロヘプタン、トランス−1,2−ジアミノシクロ
オクタン、０−アミノアニリン、及びシス−1,2−ジア
ミノシクロヘキサンを用いて実施例23の方法を繰返すこ
とにより、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘキシレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロペンチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘプチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミノ）モノエステル−トランス−1,
2−シクロオクチレンジイミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−フエニ
レン ジイミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−シス−1,2−
シクロヘキシレンジイミン、 を製造する。
実施例 25 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例23のジイミ
ン生成物を用いる以外実施例３の方法を繰返して、N,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチルアミノエチレ
ンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−
ピリジルメチル燐酸、Ｎ−メチル−エタノールアミンエ
ステルを得る。
メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例23のジイミ
ン生成物を用いる以外実施例３の方法を繰返して、N,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチルアミノエチレ
ンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−
ピリジルメチル燐酸、Ｎ−メチル−エタノールアミンエ
ステルを得る。
実施例 26 他のモノエステルジアミン 実施例23のジイミン生成物の代りに実施例24のジイミ
ン生成物を用いる以外実施例25の方法を繰返すことによ
り、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
プロピレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
プロピレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−イソプ
ロピレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルメアノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,4−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（３−
メチル）プロピレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘキシレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロペンチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキシル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘプチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロオクチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−フエニ
レンジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−シス−1,2−
シクロヘキシレンジアミン、 を得る。
ン生成物を用いる以外実施例25の方法を繰返すことによ
り、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
プロピレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
プロピレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−イソプ
ロピレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルメアノールアミン）モノエステル−1,2−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,4−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,3−（ｎ−
ブチレン）ジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−（３−
メチル）プロピレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘキシレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロペンチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキシル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロヘプチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−1,
2−シクロオクチレンジアミン、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−1,2−フエニ
レンジアミン、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル−シス−1,2−
シクロヘキシレンジアミン、 を得る。
実施例 27 DPDPホスフエートモノエステル 実施例３のジアミンの代りに実施例25の生成物を用い
る以外実施例５及び６の方法を繰返すことにより、N,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン−N,N′−ジ酢酸ナトリウム塩或いは５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−５−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）メチルアミノエチレンアミノメチル）−
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸
のＮ−メチルエタノールアミンホスフエートエステルナ
トリウム塩を得る。
る以外実施例５及び６の方法を繰返すことにより、N,
N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン−N,N′−ジ酢酸ナトリウム塩或いは５−（Ｎ−
（３−ヒドロキシ−５−メチル−５−ホスホノメチル−
４−ピリジル）メチルアミノエチレンアミノメチル）−
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸
のＮ−メチルエタノールアミンホスフエートエステルナ
トリウム塩を得る。
実施例 28 他のジアミン−N,N′−ジ酢酸ホスフエートモノエステ
ル 実施例25の生成物の代りに実施例26の生成物を用いる
以外実施例27の方法を繰返して、次の化合物を製造す
る。
ル 実施例25の生成物の代りに実施例26の生成物を用いる
以外実施例27の方法を繰返して、次の化合物を製造す
る。
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,3−（ｎ
−プロピレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（ｎ
−プロピレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−イソ
プロピレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,4−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,3−
（ｎ−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（３
−メチル）プロピレン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロペンチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロヘプチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロオクチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−フエ
ニレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−シス−1,2
−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩。
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,3−（ｎ
−プロピレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（ｎ
−プロピレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−イソ
プロピレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,4−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,3−
（ｎ−ブチレン）ジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−（３
−メチル）プロピレン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロペンチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロヘプチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−
1,2−シクロオクチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−1,2−フエ
ニレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−シス−1,2
−シクロヘキシレンジアミン−N,N′−ジ酢酸塩。
実施例 29 キレート N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エ
チレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例27に従
って製造したキレート生成化合物の当モル量を用いる以
外実施例27の方法を繰返すことにより、N,N′−ビス
（ピリドキサル−５−ホスフエート−（Ｎ−メチル−エ
タノールアミン）−モノエステル）エチレジアミン−N,
N′−ジ酢酸のナトリウム−カルシウムMn（II）キレー
トを得た。
チレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の代りに実施例27に従
って製造したキレート生成化合物の当モル量を用いる以
外実施例27の方法を繰返すことにより、N,N′−ビス
（ピリドキサル−５−ホスフエート−（Ｎ−メチル−エ
タノールアミン）−モノエステル）エチレジアミン−N,
N′−ジ酢酸のナトリウム−カルシウムMn（II）キレー
トを得た。
二塩化マンガン・４水和物の代りに当モル量のCr+3、
Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb
+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩酸
塩、炭酸塩又は硝酸塩を用いて上述の方法を繰返すこと
により、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエー
ト−（Ｎ−メチル−エタノールアミン）モノエステル）
エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の各金属のイオンキ
レートのナトリウム−カルシウム塩を得た。
Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、Sm+3、Yb
+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3の可溶性塩酸
塩、炭酸塩又は硝酸塩を用いて上述の方法を繰返すこと
により、N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエー
ト−（Ｎ−メチル−エタノールアミン）モノエステル）
エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸の各金属のイオンキ
レートのナトリウム−カルシウム塩を得た。
実施例 30 他のキレート 実施例27の生成物の代りに実施例28の生成物を用いる
以外実施例29の方法を繰返すことにより、実施例28のジ
酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のMn+2、Cr
+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、S
m+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3イオン
・キレートを得た。
以外実施例29の方法を繰返すことにより、実施例28のジ
酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のMn+2、Cr
+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、S
m+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はEr+3イオン
・キレートを得た。
実施例 31 DPDP−（モノ）酢酸同族体の合成 実施例３からのジアミン10g（0.017ミリモル）を1:1
水／メタノール25mlに溶解し、２つの滴下濾斗、pH電
極、温度計及び攪拌棒を備えた250mlの４ツ口フラスコ
に仕込んだ。NaOH1.4g（0.035モル）及びブロム酢酸2.4
g（0.017モル）をそれぞれ脱イオン水10mlに溶解し、２
つの滴下濾斗に仕込んだ。攪拌しているジアミン溶液に
十分なNaOHを添加してpHを約11にもっていき、これを温
度約40℃まで上昇させた。温度を40℃に維持し、ブロム
酢酸とNaOHを同時に添加してpHを３時間にわたり11に維
持した。反応をHPLCにより監視した。ダウエックス50W
−X8樹脂を添加してpHを11.1から3.1に低下させ、溶液
を濾過し、そして、樹脂を脱イオン水100mlで洗浄し
た。瀘液のpHは約3.3であった。97％ぎ酸5mlを添加し
た。pHは3.0まで低下した。次いでイソプロピルアルコ
ール10mlを数個の種結晶と共に添加し、生成物を30〜40
℃で夜通し攪拌し、次いで25℃まで冷却した。粗生成物
を濾過によって集め、脱イオン水で洗浄した。粗生成物
を50℃、真空下に乾燥して生成物3g（収率30％）を得
た。生成物をぎ酸／水混合物から再結晶して、HPLCによ
る純度96〜98％のN,N′−ビス−（ピリドキサル−５−
ホスフエート）エチレンジアミン−Ｎ−酢酸を得た。
水／メタノール25mlに溶解し、２つの滴下濾斗、pH電
極、温度計及び攪拌棒を備えた250mlの４ツ口フラスコ
に仕込んだ。NaOH1.4g（0.035モル）及びブロム酢酸2.4
g（0.017モル）をそれぞれ脱イオン水10mlに溶解し、２
つの滴下濾斗に仕込んだ。攪拌しているジアミン溶液に
十分なNaOHを添加してpHを約11にもっていき、これを温
度約40℃まで上昇させた。温度を40℃に維持し、ブロム
酢酸とNaOHを同時に添加してpHを３時間にわたり11に維
持した。反応をHPLCにより監視した。ダウエックス50W
−X8樹脂を添加してpHを11.1から3.1に低下させ、溶液
を濾過し、そして、樹脂を脱イオン水100mlで洗浄し
た。瀘液のpHは約3.3であった。97％ぎ酸5mlを添加し
た。pHは3.0まで低下した。次いでイソプロピルアルコ
ール10mlを数個の種結晶と共に添加し、生成物を30〜40
℃で夜通し攪拌し、次いで25℃まで冷却した。粗生成物
を濾過によって集め、脱イオン水で洗浄した。粗生成物
を50℃、真空下に乾燥して生成物3g（収率30％）を得
た。生成物をぎ酸／水混合物から再結晶して、HPLCによ
る純度96〜98％のN,N′−ビス−（ピリドキサル−５−
ホスフエート）エチレンジアミン−Ｎ−酢酸を得た。
実施例 32 他の（モノ）酢酸 実施例４、17及び18の生成物を用いて実施例31の方法
を繰返すことにより、対応する次の化合物を得た： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢酸。
を繰返すことにより、対応する次の化合物を得た： N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−イソプロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,4
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,3
−（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−（３−メチル）プロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロペンチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロヘプチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−ト
ランス−1,2−シクロオクチレン−ジアミン−Ｎ−酢
酸、 N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−1,2
−フエニレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、及び N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）−シ
ス−1,2−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢酸。
実施例 33 他のキレート 実施例27の生成物の代りに実施例32の生成物を用いる
以外実施例29の方法を繰返すことにより、実施例32のジ
酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のMn+2、Cr
+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、S
m+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はFr+3イオン
・キレートを得た。
以外実施例29の方法を繰返すことにより、実施例32のジ
酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩のMn+2、Cr
+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr+3、Nd+3、S
m+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又はFr+3イオン
・キレートを得た。
実施例 34 Ｎ−ピリドキサル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフ
エート）−エチレンジイミン ピリドキサル塩酸塩25gをメタノール100ml中にスラリ
ーとし、NaOH4.88g（0.123モル）を添加した。溶液が均
一である場合、これを攪拌しながらメタノール100ml中
1,2−ジアミノエタン7.5gに滴々に添加した。60分後に
ピリドキサル−５−ホスフエート32.7g（0.123モル）及
びNaOH4.88g（0.123モル）を含有するメタノール溶液を
激しく攪拌しながら添加した。非対称なイミン生成物で
ある５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−４−ピリジル）−メチリデンアミノエ
チレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−
５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリドキサル−Ｎ′−
（ピリドキサル−５−ホスフエート）−エチレンジイミ
ンを１時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。この
ジイミンをメタノール（２×50ml）及びジエチルエーテ
ル（２×50ml）を洗浄し、真空下に乾燥した。
エート）−エチレンジイミン ピリドキサル塩酸塩25gをメタノール100ml中にスラリ
ーとし、NaOH4.88g（0.123モル）を添加した。溶液が均
一である場合、これを攪拌しながらメタノール100ml中
1,2−ジアミノエタン7.5gに滴々に添加した。60分後に
ピリドキサル−５−ホスフエート32.7g（0.123モル）及
びNaOH4.88g（0.123モル）を含有するメタノール溶液を
激しく攪拌しながら添加した。非対称なイミン生成物で
ある５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−４−ピリジル）−メチリデンアミノエ
チレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−
５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリドキサル−Ｎ′−
（ピリドキサル−５−ホスフエート）−エチレンジイミ
ンを１時間攪拌し、生成物を濾過により分離した。この
ジイミンをメタノール（２×50ml）及びジエチルエーテ
ル（２×50ml）を洗浄し、真空下に乾燥した。
実施例 35 Ｎ−ピリドキサル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフ
エート）−エチレンジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例34のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返すことにより対応
するジアミン生成物５−（Ｎ−（３−）ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリ
ドキサル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフエート）
−エチレンジアミンを得た。
エート）−エチレンジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例34のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返すことにより対応
するジアミン生成物５−（Ｎ−（３−）ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリ
ドキサル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフエート）
−エチレンジアミンを得た。
実施例 36 DPMPの合成 実施例35の生成物を用いて実施例５及び６の方法を繰
返すことにより、対応するＮ−ピリドキサル−Ｎ′−
（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチレンジアミン
−N,N′−ジ酢酸、又はＮ−（３−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチル）−
Ｎ′−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル−メチル）エチレンジアミン−N,
N′−ジ酢酸（DPMP）を得た。
返すことにより、対応するＮ−ピリドキサル−Ｎ′−
（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチレンジアミン
−N,N′−ジ酢酸、又はＮ−（３−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチル）−
Ｎ′−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル−メチル）エチレンジアミン−N,
N′−ジ酢酸（DPMP）を得た。
実施例 37 他のキレート 実施例27の生成物の代りに実施例36の生成物を用いる
以外実施例29の方法を繰返すことにより、Ｎ−ピリドキ
サル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジアミン−N,N′−ジ酢酸のナトリウム−カルシウ
ム塩のMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr
+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又は
Er+3イオン・キレートを得た。
以外実施例29の方法を繰返すことにより、Ｎ−ピリドキ
サル−Ｎ′−（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジアミン−N,N′−ジ酢酸のナトリウム−カルシウ
ム塩のMn+2、Cr+3、Fe+2、Fe+3、Co+3、Ni+2、Cu+2、Pr
+3、Nd+3、Sm+3、Yb+3、Gd+3、Tb+3、Dy+3、Ho+3、又は
Er+3イオン・キレートを得た。
以上本発明の特徴を要約すれば以下の通りである： 1.式 ［式中、Ｒは水素又は であり； R1は水素又は であり、そしてＲ及びR1の１つは水素以外であり； R3は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の1,2
−シクロアルキレン、又は炭素数６〜10の1,2−アリー
レンであり、R4は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１
〜６のアルキル又は であり； R5及びR6はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜18
のアルコキシ、炭素数１〜18のヒドロキシ置換アルコキ
シ、アミノ又は炭素数１〜18のアルキルアミドである］ のキレート剤化合物、及びその化合物の、炭素数１〜18
の１価及び多価アルコール又はそれぞれ炭素数１〜18の
アルキルアミノアルコールとのホスフエート基モノ及び
ジエステル、及びその塩。
−シクロアルキレン、又は炭素数６〜10の1,2−アリー
レンであり、R4は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１
〜６のアルキル又は であり； R5及びR6はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜18
のアルコキシ、炭素数１〜18のヒドロキシ置換アルコキ
シ、アミノ又は炭素数１〜18のアルキルアミドである］ のキレート剤化合物、及びその化合物の、炭素数１〜18
の１価及び多価アルコール又はそれぞれ炭素数１〜18の
アルキルアミノアルコールとのホスフエート基モノ及び
ジエステル、及びその塩。
2.Rが であり、そしてR1が である上記１のキレート剤化合物。
3.R5及びR6が各独立にヒドロキシ、炭素数１〜８のアル
コキシ、アミノ或いは炭素数１〜８のアルキルアミドで
ある上記２のキレート剤化合物。
コキシ、アミノ或いは炭素数１〜８のアルキルアミドで
ある上記２のキレート剤化合物。
4.R5及びR6がヒドロキシである上記３のキレート剤化合
物又はその塩。
物又はその塩。
5.上記４のキレート剤化合物としての、N,N′−ビス−
（ピリドキサル−５−ホスフエート）−エチレンジアミ
ン−N,N′−ジ酢酸又はその塩。
（ピリドキサル−５−ホスフエート）−エチレンジアミ
ン−N,N′−ジ酢酸又はその塩。
6.R3が炭素数２〜６のアルキレンである上記１のキレー
ト剤化合物。
ト剤化合物。
7.R3がシクロヘキシルである上記１のキレート剤化合
物。
物。
8.上記７のキレート剤化合物としての、N,N′−ビス−
（ピリジキサル−５−ホスフエート）−トランス−1,2
−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸又はその
塩。
（ピリジキサル−５−ホスフエート）−トランス−1,2
−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸又はその
塩。
9.上記１、２、３、４、５、６、７又は８の化合物の、
21〜29、42、44又は58〜70の範囲内の原子番号を有する
金属イオンとのキレート。
21〜29、42、44又は58〜70の範囲内の原子番号を有する
金属イオンとのキレート。
10.金属イオンがクロム（III）、マンガン（II）、鉄
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（II
I）、ガドニウム（III）、テルビウム（III）、ジスプ
ロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記９のキレート。
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（II
I）、ガドニウム（III）、テルビウム（III）、ジスプ
ロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記９のキレート。
11.上記９のキレートのカルシウム塩。
12.カルシウムとキレート剤化合物のモル比が0.05〜1.0
である上記11のカルシウム塩。
である上記11のカルシウム塩。
13.カルシウムとキレート剤化合物のモル比が0.1〜0.5
である上記12のカルシウム塩。
である上記12のカルシウム塩。
14.上記１、２、３、４、５、６、７又は８の化合物の
マンガン（II）イオンとのキレート。
マンガン（II）イオンとのキレート。
15.上記14のキレートとしての、N,N′−ビス−（ピリド
キサル−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸又はその塩のマンガン（II）キレート。
キサル−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′
−ジ酢酸又はその塩のマンガン（II）キレート。
16.上記15のキレートのカルシウム塩。
17.カルシウムとキレート剤化合物のモル比が0.05〜1.0
である上記16のカルシウム塩。
である上記16のカルシウム塩。
18.カルシウムとキレート剤化合物のモル比が0.1〜0.5
である上記17のカルシウム塩。
である上記17のカルシウム塩。
19.上記14のキレートとしての、N,N′−ビス（ピリドキ
サル−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロヘ
キシルジアミン−N,N′−ジ酢酸のマンガン（II）キレ
ート又はその塩。
サル−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロヘ
キシルジアミン−N,N′−ジ酢酸のマンガン（II）キレ
ート又はその塩。
20.式 ［式中、R3は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数３〜
８のシクロアルキルであり;R4は水素、炭素数１〜６の
ヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のアルキル、又は である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。
８のシクロアルキルであり;R4は水素、炭素数１〜６の
ヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のアルキル、又は である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。
21.R4が である上記20のキレート剤化合物中間体。
22.R3が炭素数２〜６のアルキレン基である上記21のキ
レート剤化合物中間体。
レート剤化合物中間体。
23.R3がエチレンである上記22のキレート剤化合物中間
体。
体。
24.R3が1,2−シクロアルキレンである上記21のキレート
剤化合物中間体。
剤化合物中間体。
25.R3が1,2−シクロヘキシルである上記24のキレート剤
化合物中間体。
化合物中間体。
26.式 ［式中、R3は炭素数１〜８のアルキレン又は炭素数３〜
８のシクロアルキルであり； R4は水素、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素
数１〜６のアルキル、又は である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。
８のシクロアルキルであり； R4は水素、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素
数１〜６のアルキル、又は である］ のキレート剤化合物中間体及びその塩。
27.R4が である上記26のキレート剤化合物中間体。
28.R3が炭素数２〜６のアルキレン基である上記2bのキ
レー剤化合物中間体。
レー剤化合物中間体。
29.R3がエチレンである上記28のキレート剤化合物中間
体。
体。
30.R3が1,2−シクロアルキレンである上記2bのキレート
剤化合物中間体。
剤化合物中間体。
31.R3が1,2−シクロヘキサンである上記30のキレート剤
化合物中間体。
化合物中間体。
32.上記１、２、３、４、５、６、７又は８の化合物
の、21〜29、42、44又は58〜70の原子番号を有する金属
イオンとのキレートから本質的になるNMRI造影剤組成
物。
の、21〜29、42、44又は58〜70の原子番号を有する金属
イオンとのキレートから本質的になるNMRI造影剤組成
物。
33.金属イオンがクロム（III）、マンガン（II）、鉄
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イツテルビウム（II
I）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記32のNMRI造影剤
組成物。
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イツテルビウム（II
I）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記32のNMRI造影剤
組成物。
34.キレートのカルシウム塩を含有する上記33のNMRI造
影剤組成物。
影剤組成物。
35.カルシウムとキレートのモル比が0.05〜1.0であるキ
レートのカルシウム塩を含有する上記34のNMRI造影剤組
成物。
レートのカルシウム塩を含有する上記34のNMRI造影剤組
成物。
36.カルシウムとキレート化合物のモル比が0.1〜0.5で
あるカルシウム塩を含有する上記35のNMRI造影剤組成
物。
あるカルシウム塩を含有する上記35のNMRI造影剤組成
物。
37.金属イオンがマンガン（II）イオンである上記33のN
MRI造影剤組成物。
MRI造影剤組成物。
38.化合物がN,N′−ビス−（ピリドキサル−５−ホスフ
エート）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビ
ス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス−
1,2−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はそ
の塩である上記33のNMRI造影剤組成物。
エート）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビ
ス−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス−
1,2−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はそ
の塩である上記33のNMRI造影剤組成物。
39.カルシウム塩を含有する上記38のNMRI造影剤組成
物。
物。
40.カルシウムとキレートのモル比が0.05〜1.0であるキ
レートのカルシウム塩を含有する上記39のNMRI造影剤組
成物。
レートのカルシウム塩を含有する上記39のNMRI造影剤組
成物。
41.カルシウムとキレート化合物のモル比が0.1〜0.5で
あるカルシウム塩を含有する上記40のNMRI造影剤組成
物。
あるカルシウム塩を含有する上記40のNMRI造影剤組成
物。
42.造影剤中のキレート塩の濃度が0.001〜5.0モル／
である上記33のNMRI造影剤組成物。
である上記33のNMRI造影剤組成物。
43.造影剤中のキレート塩の濃度が0.1〜0.5モル／で
ある上記42のNMRI造影剤組成物。
ある上記42のNMRI造影剤組成物。
44.上記１、２、３、４、５、６、７又は８の化合物
の、21〜29、42、44又は58〜70の原子番号を有する金属
イオンとのキレートの有効量を患者に投与することを含
んでなる患者に関するNMR画像を得る方法の改良。
の、21〜29、42、44又は58〜70の原子番号を有する金属
イオンとのキレートの有効量を患者に投与することを含
んでなる患者に関するNMR画像を得る方法の改良。
45.金属イオンがクロム（III）、マンガン（II）、鉄
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イツテルビウム（II
I）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記44のNMR画像を得
る方法の改良。
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウ
ム（III）、サマリウム（III）、イツテルビウム（II
I）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）及びエルビウム
（III）からなる群から選択される上記44のNMR画像を得
る方法の改良。
46.化合物のキレートがカルシウム塩である上記44のNMR
画像を得る方法の改良。
画像を得る方法の改良。
47.カルシウムとキレートのモル比が0.05〜1.0である上
記46のNMR画像を得る方法の改良。
記46のNMR画像を得る方法の改良。
48.カルシウムとキレートのモル比が0.1〜0.5である上
記47のNMR画像を得る方法の改良。
記47のNMR画像を得る方法の改良。
49.金属イオンがマンガン（II）イオンである上記44のN
MR画像を得る方法の改良。
MR画像を得る方法の改良。
50.化合物がN,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエ
ート）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス
−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス−1,
2−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はその
塩である上記44のNMR画像を得る方法の改良。
ート）エチレンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス
−（ピリドキサル−５−ホスフエート）−トランス−1,
2−シクロヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はその
塩である上記44のNMR画像を得る方法の改良。
51.金属イオンがマンガン（II）であり、また化合物が
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス−（ピリド
キサル−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロ
ヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はその塩である
上記44のNMR画像を得る方法の改良。
N,N′−ビス（ピリドキサル−５−ホスフエート）エチ
レンジアミン−N,N′−ジ酢酸、N,N′−ビス−（ピリド
キサル−５−ホスフエート）−トランス−1,2−シクロ
ヘキシルジアミン−N,N′−ジ酢酸、又はその塩である
上記44のNMR画像を得る方法の改良。
52.塩がカウシウムとキレート化合物のモル比が0.05〜
1.0のカルシウム塩である上記51のNMR画像を得る方法の
改良。
1.0のカルシウム塩である上記51のNMR画像を得る方法の
改良。
53.患者の体重kg当り0.001〜５ミリモルのキレートを投
与する上記44のNMR画像を得る方法の改良。
与する上記44のNMR画像を得る方法の改良。
54.患者の体重kg当り0.02〜0.5ミリモルのキレートを投
与する上記53のNMR画像を得る方法の改良。
与する上記53のNMR画像を得る方法の改良。
第１図は、実施例11に記述されるプロトン化点に同定さ
れる如き解離定数pKを示すN,N′−ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′−二酢
酸のある種の構造式を示し、そして 第２図は、本発明のMn（DPDP）化合物を用いた場合の投
与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデータに基
づくグラフである。
れる如き解離定数pKを示すN,N′−ビス（ピリドキサル
−５−ホスフエート）エチレンジアミン−N,N′−二酢
酸のある種の構造式を示し、そして 第２図は、本発明のMn（DPDP）化合物を用いた場合の投
与量と緩和時間の関係を示す実施例９に示すデータに基
づくグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 11/00 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 11/00 Ａ 13/00 9450−4Ｈ 13/00 Ａ 15/02 9450−4Ｈ 15/02 15/04 9450−4Ｈ 15/04 15/06 9450−4Ｈ 15/06
Claims (5)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｒは水素又は であり； R1は水素又は であり、そして Ｒ及びR1の少なくとも１つは水素以外であり； R3は炭素数１〜４のアルキレン、炭素数５〜８の1,2−
シクロアルキレン、又は炭素数６の1,2−アリーレンで
あり、 R4はヒドロキシルメチル又は であり、 R7はそれぞれ独立に水素又は任意にヒドロキシ置換され
た炭素数１〜18のアルキルアミノアルキルである］ のキレート剤化合物又はこの化合物の塩又はこの化合物
の炭素数１〜18のアルキルエステル。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物の、21
〜29、42、44又は58〜70の範囲内の原子番号を有する金
属イオンとのキレート。 - 【請求項３】式 ［式中、R3は炭素数１〜４のアルキレン、炭素数５〜８
の1,2−シクロアルキレン又は炭素数６の1,2−アリーレ
ンであり、 R4はヒドロキシルメチル又は であり、 R7はそれぞれ独立に水素又は任意にヒドロキシ置換され
た炭素数１〜18のアルキルアミノアルキルである］ のキレート剤化合物中間体又はこの化合物の塩又はこの
化合物の炭素数１〜18のアルキルエステル。 - 【請求項４】式 ［式中、R3は炭素数１〜４のアルキレン、炭素数５〜８
の1,2−シクロアルキレン又は炭素数６の1,2−アリーレ
ンであり、 R4はヒドロキシルメチル又は であり、 R7はそれぞれ独立に水素又は任意にヒドロキシ置換され
た炭素数 １〜18のアルキルアミノアルキルである］ のキレート剤化合物中間体又はこの化合物の塩又はこの
化合物の炭素数１〜18のアルキルエステル。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の化合物の、21
〜29、42、44又は58〜70の原子番号を有する金属イオン
とのキレートから本質的になるNMRI造影剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/047,614 US4933456A (en) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agents |
| US47614 | 1987-05-08 | ||
| US047614 | 1987-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63280087A JPS63280087A (ja) | 1988-11-17 |
| JP2512524B2 true JP2512524B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=21949962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63109931A Expired - Lifetime JP2512524B2 (ja) | 1987-05-08 | 1988-05-07 | ジピリドキシルホスフエ―トｎｍｒｉ造影剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933456A (ja) |
| EP (1) | EP0290047B1 (ja) |
| JP (1) | JP2512524B2 (ja) |
| AR (1) | AR246956A1 (ja) |
| AT (1) | ATE118010T1 (ja) |
| AU (1) | AU613363B2 (ja) |
| BR (1) | BR1100623A (ja) |
| CA (1) | CA1322003C (ja) |
| DE (2) | DE19775088I2 (ja) |
| DK (1) | DK173849B1 (ja) |
| ES (1) | ES2066768T3 (ja) |
| FI (1) | FI88164C (ja) |
| GR (1) | GR3015884T3 (ja) |
| HK (1) | HK55195A (ja) |
| IE (1) | IE66368B1 (ja) |
| IL (1) | IL86298A (ja) |
| NL (1) | NL970040I2 (ja) |
| NO (2) | NO177462C (ja) |
| NZ (1) | NZ224537A (ja) |
| SG (1) | SG30569G (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US4994259A (en) * | 1987-05-08 | 1991-02-19 | Salutar, Inc. | Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives |
| US4827426A (en) * | 1987-05-18 | 1989-05-02 | The Coca-Cola Company | Data acquisition and processing system for post-mix beverage dispensers |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| AU7346091A (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Preparations for mr diagnosis |
| DE4026103A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue verwendung von komplexsalzen |
| WO1992003168A1 (de) * | 1990-08-15 | 1992-03-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue verwendung von komplexsalzen |
| WO1992011840A1 (de) * | 1991-01-07 | 1992-07-23 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Kontrastmittel für die mr-diagnostik |
| DE4107570A1 (de) * | 1991-03-07 | 1992-11-19 | Diagnostikforschung Inst | Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie |
| EP0594640A4 (en) * | 1991-05-23 | 1998-06-03 | Evan C Unger | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
| US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
| TW319763B (ja) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| SG81898A1 (en) * | 1995-08-11 | 2001-07-24 | Sumitomo Chemical Co | Olefin polymerization catalyst component, olefin polymerization catalyst and process for producing olefin polymer |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
| DE69838873T2 (de) * | 1997-07-01 | 2008-12-04 | Ge Healthcare As | Diagnostisches verfahren zum nachweis von myokard-ischämie |
| EP1060174B1 (en) * | 1997-12-23 | 2004-09-22 | Amersham Health AS | Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| EP2800755B1 (en) * | 2012-01-05 | 2018-05-30 | Pledpharma AB | Calmangafodipir, a new chemical entity, and other mixed metal complexes, methods of preparation, compositions, and methods of treatment |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632637A (en) * | 1968-02-13 | 1972-01-04 | Arthur E Martell | Hydroxyaryl-containing aminocarboxylic chelating agents |
| AU485693B2 (en) * | 1973-08-24 | 1976-02-05 | The Council Ofthe Institute Of Medical And Veterinary Science, Andthe Universityof Adelaide Gariti Cancer Foundation | New radiopharmaceuticals for cholescintigraphy |
| JPS5569517A (en) * | 1978-11-20 | 1980-05-26 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Labelling preparation for labelling of erythrocytes with radio-active technetium |
| JPS5791927A (en) * | 1980-11-27 | 1982-06-08 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Technetium-99m labelled diagnosticum |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| JPS5896031A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
| US4637929A (en) * | 1985-01-04 | 1987-01-20 | Salutar, Inc. | Ferrioxamine-paramagnetic contrast agents for MR imaging, composition, apparatus and use |
| US4842845A (en) * | 1987-05-08 | 1989-06-27 | Salutar, Inc. | Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate |
| US4935518A (en) | 1987-05-08 | 1990-06-19 | Salutar, Inc. | Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof |
-
1986
- 1986-05-04 AR AR86310757A patent/AR246956A1/es active
-
1987
- 1987-05-08 US US07/047,614 patent/US4933456A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-28 CA CA000565428A patent/CA1322003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DE DE1997175088 patent/DE19775088I2/de active Active
- 1988-05-06 FI FI882125A patent/FI88164C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 IE IE136688A patent/IE66368B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 DK DK198802516A patent/DK173849B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88107346A patent/EP0290047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 NO NO882004A patent/NO177462C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 ES ES88107346T patent/ES2066768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 AT AT88107346T patent/ATE118010T1/de active
- 1988-05-06 IL IL86298A patent/IL86298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 DE DE3852906T patent/DE3852906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 NZ NZ224537A patent/NZ224537A/en unknown
- 1988-05-06 SG SG1995904462A patent/SG30569G/en unknown
- 1988-05-06 AU AU15680/88A patent/AU613363B2/en not_active Expired
- 1988-05-07 JP JP63109931A patent/JP2512524B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-11 HK HK55195A patent/HK55195A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 GR GR950401021T patent/GR3015884T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100623-4A patent/BR1100623A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-14 NL NL970040C patent/NL970040I2/nl unknown
-
1998
- 1998-01-19 NO NO1998004C patent/NO1998004I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2512524B2 (ja) | ジピリドキシルホスフエ―トｎｍｒｉ造影剤 | |
| JP2773870B2 (ja) | マンガンキレート（▲ｉｉ▼）ｎｍｒｉ造影剤 | |
| JP2537502B2 (ja) | １−置換−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 | |
| US7186400B2 (en) | Multidentate aza ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy | |
| EP0463644A2 (en) | Use of chelate complexes | |
| AU2002331348A1 (en) | Multidentate aza ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy | |
| US4842845A (en) | Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate | |
| US5130437A (en) | N,N'-bis-(pyridoxal)ethylenediamine-N,N'-diacetic acid derivatives | |
| EP0513000B1 (en) | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| DE19849465A1 (de) | Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel | |
| US4994259A (en) | Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives | |
| US5223243A (en) | Dipyridoxyl phosphate chelating compound intermediates useful as NMRI contrast agents | |
| US5091169A (en) | Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions | |
| JP4056088B2 (ja) | 多座イミン類およびそれらの金属錯体類 | |
| US4992555A (en) | Certain dipyridylphosphate chelatable compounds capable of forming metal ion chelates | |
| US5130431A (en) | Dipyriodoxyl phosphate chelating compound intermediates | |
| US4992554A (en) | Dipyridoxyl phosphate chelating compounds | |
| JPH0692871A (ja) | Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 | |
| NZ240097A (en) | Pyridine ring-containing chelating compounds useful as contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |