CZ2002834A3 - Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů - Google Patents
Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002834A3 CZ2002834A3 CZ2002834A CZ2002834A CZ2002834A3 CZ 2002834 A3 CZ2002834 A3 CZ 2002834A3 CZ 2002834 A CZ2002834 A CZ 2002834A CZ 2002834 A CZ2002834 A CZ 2002834A CZ 2002834 A3 CZ2002834 A3 CZ 2002834A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- kappa
- carboxy
- bis
- methyl
- calcium
- Prior art date
Links
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title 1
- -1 carboxy- Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 71
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- ZSDLYSDDELEVDD-UFTMZEDQSA-K 2-[[(2r)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-oxidophosphoryl]oxypropyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSDLYSDDELEVDD-UFTMZEDQSA-K 0.000 claims description 45
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 38
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 27
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 claims description 23
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 23
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 20
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 13
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Vynález se týká vápenatého komplexu [[ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy.kappa.0)methyl] —1—[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa. N6,-.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6.)] ,hexahydrogenia, jeho solí a farmaceutických činidel obsahujících tyto komplexy pro výrobu činidel pro snížení účinků způsobených těžkými kovy, jakož i způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
V lékařství jsou komplexní sloučeniny používané zejména pro léčení otrav těžkými kovy a patologického přesycení železem, jakož i pro výrobu farmaceutických činidel pro zobrazovací diagnostiku.
V patentovém dokumentu EP 71564 je mezi jiným popsána megluminová sůl gadolinium(III)-komplexu kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA) jako kontrastní činidlo pro nukleární magnetickorezonanční tomografii. Přípravek, který obsahuje uvedený komplex byl celosvětově schválen jako první kontrastní látka pro nukleárně magnetickorezonanční zobrazování pod označením Magnevist.
«Φ · * • · · • · · · · • · · · * • » · · φφ φφ
Tato kontrastní látka se extracelulárně disperguje po intravenózním podání a eliminuje se z organizmu renálně mechanismem glomerulární sekrece. Průchod neporušenými buněčnými membránami nebyl pozorován. Magnevist je obzvláště velmi vhodný pro zviditelnění patologických oblastí (jfapříklad zánětý, nádory) .
DTPA- nebo Ca-DTPA-obsahující používány v případech otrav kovy.
sloučeniny jsou dále
Vzhledem k výše uvedenému zde existuje poptávka po činidlech schopných omezit účinky, které jsou způsobené těžkými kovy.
Cílem vynálezu je poskytnout takové sloučeniny a činidla, jakož i způsob jejich výroby.
V patentovém dokumentu WO 96/23526 se popisuje použití gadolinato (3-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-dife nylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-. (kappa .N6, . kappa .N9 . kappa. 011] 1oxidato(6-)]trihydrogenia, který je rovněž označován jako Gd-MS-325 jako činidla pro aplikaci v krevním řečišti. Gd-MS-325 se odlišuje tím, že se váže k lidskému sérovému albuminu a je takto zadržen v intravaskulárním prostoru. Příprava formulace obsahující Gd-MS-325 je rovněž popsána v patentovém dokumentu WO 96/23526. Takto je v příkladu 10 popsána příprava 200 mmol roztoku Gd-MS-325 (megluminová sůl) s 5% přebytkem komplexotvorného činidla MS-325. Přidání vápenatých solí k této formulaci je nárokováno v nároku 101, avšak tento přídavek není specificky popsán ani • · v popisné ani v příkladové části uvedeného patentového dokumentu.
Patentový dokument WO-96/23526 popisuje přípravu Gd-MS-325-formulace s 5% přebytkem komplexotvorného činidla MS-325 (příklad 10) . Pokus produkovat Ca-MS-325-komplex v uvedené formulaci byl neúspěšný (viz testy I-III).
Byl· učiněn pokus uvést do komplexu 5% přebytek komplexotvorného činidla s hydroxidem vápenatým nebo uhličitanem vápenatým in šitu. V tomto případě došlo ke tvorbě zákalu a to zejména v případě velkých šarží (1 až 10 1) . AAS analýza tohoto zakaleného materiálu ukázala, že v této souvislosti jde o Gd-obsahující složku (v průběhu komplexotvorného procesu MS-325 pravděpodobně tvoří kineticky výhodný meziprodukt, který je zodpovědný za uvedený zákal, protože je pouze málo rozpustný. Existují pravděpodobně Ca-komplexy fosfátového esteru. Skutečnost, že to je kineticky-produkovaný meziprodukt, je potvrzena tím, že když se uvedený zakalený roztok zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, potom se sraženina rozpustí a získá se čirý roztok). Kromě toho lze při použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie již pozorovat částečný rozklad. Protože intenzita tvorby zákalu, který je určen k odfiltrování, částečně závisí na tom, jak rychle se vápník přidá k roztoku, nedosahuje se ve formulaci reprodukovatelných obsahů Ca-MS-325 a Gd-MS-325. Způsob přípravy takových galenických formulací není tedy přijatelný.
Cílem vynálezu je proto také poskytnout formulaci Gd-MS-325, která odpovídá galenickým požadavkům, což mezi jiným znamená, že taková formulace není zakalená. Tohoto cíle je vynálezem dosaženo.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že výše uvedeného cíle se dosáhne separátní produkcí Ca-komplexu MS-325-ligandu v podstatě prostého MS-325-chelátů kovů majících použití v diagnostickém zobrazování, například paramagnetických kovů, a kovů vhodných pro rentgenové a ultrazvukové zobrazování, t.j. kovů s atomovými čísly 21 až 29, 42, 44, 57 až 83, a radioaktivních kovů, jakými jsou například Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In a Ga, nebo obecně pro zobrazování v ultrafialové/viditelné/infračervené oblasti, a všech chelátů kovů (všechny tyto kovy jsou společně označovány jako zobrazovací kovy) (viz WO 96/23526). Potom teprve dojde k následnému přidání, například k Gd-MS-325-roztoku. To je ukázáno například v příkladech 14 až 29, kde je ve všech případech produkovaný roztok čirý a nikoliv zakalený.
Formulace, které jsou připraveny tímto způsobem rovněž vykazují konstantní a reprodukovatelné analytické údaje v případě velkých šarží. Kromě toho tyto formulace mají lepší kompatibilitu, dochází u nich ke kompletnímu vyloučení z organismu a mají lepší kardiovaskulární systémové vlastnosti než původní formulace Gd-MS-325.
Vynález se proto týká vápenatého komplexu [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy.lappa.O)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselí• · · · · · · ····· ·· · · • · * · · » · · · * b · · · ··»· 9 ·· · · ·· · · · · na-.kappa.N6,.kappa.N9.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,hehahydrogenia, jeho přípravy a solí těchto komplexů s fyziologicky kompatibilními anorganickými nebo/a organickými kationty, jakými jsou například, sodný, vápenatý, draselný, megluminový, ethanolaminový, diethanolaminový, morfolinový, glukaminový, dimethylglukaminový, lysinový, argininový nebo/a ornithinový kation, jakož i galenických formulací s Gd-MS-325, které jsou takto připraveny.
Vynález se dále týká použití Ca-MS-325 a jeho solí pro produkci farmaceutických činidel, zejména jako antidotů proti otravě těžkými kovy.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Komplexotvorné činidlo se převede na vápenatý komplex (Ca-MS-325) reakcí s roztokem hydroxidu vápenatého, oxidem vápenatým, uhličitanem vápenatým nebo hydrogenuhličitanem vápenatým. V případě, že je to žádoucí, substitují se existující kyselé vodíkové atomy kyselinových skupin kationty anorganických nebo/a organických bází nebo aminokyselin.
V tomto případě se neutralizace provádí pomocí anorganických bází (jakými jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany) , například sodných, draselných, lithných nebo vápenatých anorganických bází nebo/a organických bází, jakými jsou například primární, sekundární a terciární aminy, jako například ethanolamín, glukamin, N-methyl- a N,N-dimethylglukamin, jakož i bázické aminokyseliny, jako například lysin, arginin nebo ornithin.
• · β
Poněvadž Ca-komplex obsahuje čtyři volné kyselé skupiny, lze připravit neutrální směsné soli, které obsahují jak anorganické, tak i organické kationty jako protiionty.
To může být provedeno například tak, že se Ca-MS-325 uvede v reakci ve vodném roztoku s oxidem nebo solí požadovaného kovu a s množstvím anorganické nebo organické báze, které je nezbytné pro neutralizaci, načež se takto získaná komplexní sůl izoluje a případně přečistí. Pořadí, v jakém se báze přidává, může být libovolné.
Příprava formulací Gd-MS-325 podle vynálezu se provádí tak, že se vápenatý komplex podle vynálezu společně s Gd-MS-325 a případnými přísadami, které se obvykle používají v galenických přípravcích, rozpustí ve vodném prostředí, načež se potom získaný roztok případně sterilizuje. Může být rovněž výhodné připravit uvedenou formulaci tak, že se vápenatý komplex podle vynálezu uvede v reakci s volným komplexotvorným činidlem MS-325 a stechiometrickým množstvím oxidu nebo soli gadolinia, jakož i s množstvím anorganické nebo organické báze ve vodném prostředí, které je potřebné pro neutralizaci gadoliniového komplexu. Vhodnými přísadami jsou například fyziologicky neškodné pufry (jako například tromethamin), elektrolyty (jako například chlorid sodný), jakož i antioxidanty (jako například kyselina askorbová).
Farmaceutická činidla podle vynálezu obsahují 1 pmol/l až 1 mol/1 soli Ga-komplexu, výhodně 0,5 mmol/1 až 500 mmol/1, a 0,05 až 15 mol. %, výhodně 0,5 až 5 mol. % Ca-MS-325 a podávají se obecně v množství 0,005 až 2 mmol/tělesné hmotnosti, výhodně 50 pmol/kg až 500 μιτιοΐ/kg.
• « · · • · ····· * • · · · · · · ··< * · ·..··..· ·..··..·
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jehož rozsah je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Test produkce in-situ Gd-MS-325 s 5 mol.% Ca-MS-325
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS-325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
181,25 g (0,5 mol) oxidu gadolinitého, 815,35 g (1,05 mol/95% obsah (hmotnostně) MS-325 (ligand) a 683,25 g (/3,5 mol) N-methylglukaminu se přidá ke 3500 ml deionizované vody, načež se přidá 3,70 g (50 mmol) hydroxidu vápenatého. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Vytvoří se zakalený roztok. Po ochlazení se objem roztoku doplní deíonizovanou vodou na objem 5000 ml, načež se odfiltruje zakalující pevný podíl (filtr 2 pm).
Oddělená sraženina tvořící zákal se vysuší za vakua (60 °C) (výtěžek: 2,86 g) a rozpustí ve směsi kyseliny dusičné a peroxidu vodíku (působením mikrovln) za účelem získání vzorku pro AAS-analýzu. Byl zjištěn obsah Gd rovný 8,1 % (vztaženo na sušinu).
II
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS 325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
181,25 g (0,5 mol) oxidu gadolinitého, 815,35 g (1,05 mol/asi 95% obsah) (hmotnostně) MS-325 (ligand) a 683,25 g (3,5 mol) N-methylgkukaminu se přidá ke 3500 ml deionizované vody a potom se přidá 5,00 (50 mmol) uhličitanu vápenatého. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Vytvoří se zakalený opakní roztok. Po ochlazení se objem roztoku doplní deionizovanou vodou na celkový objem 5000 ml, načež se se roztok zfiltruje za účelem oddělení zakalujícího pevného podílu (filtr 2gm) . Tento odfiltrovaný pevný podíl se vysuší (60 °C za vakua), výtěžek 3,14 g (za účelem analýzy se získaný podíl rozpustí ve směsi kyseliny dusičné a peroxidu vodíku (působením mikrovln)). Byl nalezen obsah Gd rovný 9,6 % (vztaženo na sušinu).
III
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS 325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 81,54 g (105 mol/asi 95% obsah (hmotnostně)) MS-325 ligandu a 68,3 g (350 mmol) N-methylglukaminu se přidá ke 350 ml deionizované vody, načež se přidá 0,37 g (5 mmol) hydroxidu • · · ·
vápenatého. Získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin (v tomto případě se původně zakalený bezbarvý roztok zvolna vyčeří/světležlutá barva), načež se roztok ponechá vychladnout a jeho objem se doplní deionizovanou vodou na celkový objem 400 ml. Světležlutý roztok se zfiltruje a analyzuje vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií. Obsah Gd-MS-325 za použití 100%-metody (vnější standard: Gd-MS 325 přečištěný vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií). Byl stanovém obsah 96,3 %. Uvedený nízký obsah a žluté zbarvení ukazují na rozklad.
Pro srovnání: obsah po vysoce výkonné kapalinové chromatografii/95 °C (6 hodin): 98,9 %.
Příklady podle vynálezu
Příklad 1
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,tetranatrium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout a potom se přidá další podíl 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje přes 2 * · mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se z filtrátu izioluje lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku. Výtěžek: 12,40 g (kvantitativní), obsah vody: 10,3 %; Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | Na (%) | P(%) | |
vypočteno | 45,89 | 4,43 | 4,87 | 4,64 | 10, 65 | 3,59 |
nalezeno | 46,01 | 4,52 | 4,99 | 4,53 | 10,77 | 3,70. |
Příklad 2
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,kalcium,dinatrium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 2,578 g (25,76 mmol) uhličitanu vápenatého a 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, přidá se další podíl 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného, roztok se zdiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarbého amorfního prášku.
Výtěžek: 12,25 g (kvantitativní), obsah vody: 9,8 %.
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | |
C(%) H(%) | N(%) | Ca (%) | Na (%) | P(%) | |
vypočteno | 46,21 | 4,47 | 4,90 | 9,34 | 5,36 |
nalezeno | 46,32 | 4,55 | 5,00 | 9,22 | 5,45 |
3,61
3,73.
• · · »
Příklad 3
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,dikalcium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu a 3,867 g (38,64 mmol) uhličitanu vápenatého se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, zfUtruje se přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,91 g (kvantitativní), obsah vody: 7,9 %.
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | |
C(%) | H (%) | N(%) | Ca (%) | P(%) | |
vypočteno | 46,53 | 4,50 | 4,93 | 14,11 | 3,64 |
nalezeno | 46,41 | 4,61 | 5,02 | 14,22 | 3,75. |
Příklad 4
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa .0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] tetrameglumin < * · » • ·
10,0 g (12,88 mmol/95 obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 8,80 g (45,08 mmol) megluminu se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, přidá se další 1,257 g podíl (6,44 mmol) megluminu, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 22,27 g (kvantitativní), obsah vody: 10,0 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | P(%) | |
vypočteno | 47,07 | 7,12 | 6,30 | 2,57 | 1,99 |
nalezeno | 47,20 | 7,21 | 6,43 | 2,69 | 2,10. |
Příklad 5
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- .kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -,kalcium,dimeglumin
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,91 g (25,76 mmol) hydroxidu vápenatého a 3,77 g (19,32 mmol) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout a přidá se další 1,257 g podíl· megluminu, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
• · • · ···* ·· • · · «· · · · · • a · · · ·· · ·· • ·· · · · » ·»· ·
Výtěžek: 17,06 g (kvantitativní), obsah vody: 9,1 %.
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | |
C(%) | H(%) | N(%) | Ca(%) | i P(%) | |
vypočteno | 46,88 | 6,19 | 5,82 | 6,66 | 2,57 |
nalezeno | 47,01 | 6,29 | 5, 93 | 6,58 | 2,69. |
Příklad 6
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,kalcium,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu a 1,91 g (25,76 mmol) hydroxidu vápenatého se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaná sloučenina se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,30 g (kvantitativní), obsah vody: 7,3 %. Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | P( | %) | |
vypočteno | 51.09 | 5,46 | 5,42 | 5,17 | 3, | 99 |
nalezeno | 51,21 | 5,55 | 5,53 | 5,08 | 4, | 10. |
Příklad 7
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxy-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -rtetrahydrogenium g (12,88 mmol) MS-325 a 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého se přidá ke 100 ml vody, načež se přidá ještě 1,55 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného. Získaná směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 80 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 10 °C a její pH se nastaví na hodnotu 2,5 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá 200 ml isopropanolu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Tato směs se sráží po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a sraženina se odfiltruje. Odfiltrovaná sraženina se promyje dvakrát 50 ml ethanolu a dvakrát 100 ml diethyletheru a vysuší za vakua.
Výtěžek: 8,78 g (87 % teorie) bezbarvého krystalického prášku, obsah vody: 7,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca(%) | P( | %) | |
vypočteno | 51,09 | 5,46 | 5,42 | 5,17 | 3, | 99 |
nalezeno | 50,87 | 5, 64 | 5,28 | 5,01 | 3, | 72 . |
Příklad 8
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfa« · · · undekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] - ,dinatrium,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 1,03 g (25,76 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,70 g (kvantitativní), obsah vody: 9,8 %. Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | Na (%) | P(%) | |
vypočteno | 48,35 | 4,92 | 5,13 | 4,89 | 5, 61 | 3,78 |
nalezeno | 48,49 | 5,01 | 5,24 | 5,00 | 5,50 | 3, 90. |
Příklad 9
Kalcium (4-) ,[ [ (4R) -4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0)methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -,trinatrium,monohydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 12,14 g (kvantitativní), obsah vody: 10,7 %.
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | ||
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | Na (%) | P(%) | |
vypočteno | 47,09 | 4,67 | 4,99 | 4,76; | 8,19 | 3, 68 |
nalezeno | 47,22 | 4,78 | 5,12 | 4,70 | 8,27 | 3,80. |
Příklad 10
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] - ,dimeglumin,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 5,03 g (25,76 mmol·) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 17,22 g (kvantitativní), obsah vody: 12,8 %.
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | |
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | ' P(%) | |
vypočteno | 48,41 | 6,57 | 6,01 | 3,44 | 2,66 |
nalezeno | 48,28 | 6, 69 | 6,12 | 3,52 | 2,77. |
• « • · · ·
Příklad 11
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa~6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,trimeglumin,monohydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,54 g (38, 64 mmol) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaná sloučenina se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 19,70 g (kvantitativní), obsah vody: 11,0
Elementární | analýza | (vztaženo | na bezvodou | látku): | |
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | i P(%) | |
vypočteno | 47,64 | 6, 89 | 6,17 | 2,94 | 2,28 |
nalezeno | 47,80 | 6, 97 | 6,28 | 3,00 | 2,40. |
Příklad 12
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)]-,natrium 3,5, hydrogenium 0,5 « · ♦ · · · · ♦ ···· ·· · · ·· ·*· » ·*·
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 přidáním 5% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zfiltruje a požadovaná sloučenina se izoluje lyofilizací.
Výtěžek: 12,01 g (kvantitativní) bezbarvého prášku, obsah vody: 8,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H(%) | N(%) | Ca (%) | Na (%) | P(%) | |
vypočteno | 46, 68 | 4,55 | 4,93 | 4,70 | 9,44 | 3, 63 |
nalezeno | 46, 61 | 4,43 | 5,02 | 4,81 | 9,51 | 3,71. |
Přiklad 13
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,meglumin 3,5, hydrogenium 0,5
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,54 g (38, 64 mmol) megluminu se rozpust! ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá při teplotě 95 °C po dobu 5 hodin. Roztok se ponechá vychladnout a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 přidáním 5% vodného roztoku megluminu. Roztok se zfiltruje a požadovaná sloučenina se izoluje lyofilizací.
Výtěžek: 20,82 g (kvantitativní) bezbarvého prášku), obsah vody: 9,7 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) | H (%) | N(%) | Ca (%) | P(%) | |
vypočteno | 47,32 | 7,04 | 6,24 | 2,75 | 2,12 |
nalezeno | 47,48 | 7,15 | 6,36 | 2,87 | 2,17. |
Příklad 14
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sločeninou z příkladu 1)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá v 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1) při pH 7,4 po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Reakční roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Potom se objem roztoku upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 15
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 4) • · ·
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 7,783 g (5,0 mol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1) při pH 7,4 for dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom nastaví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 16
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 7)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 3,879 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
« · · · • ·
Příklad 17
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 8)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 8 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příáklad 18
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 9)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 9 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem
500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 19
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 12)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77, 65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 12 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 20
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 13)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 13 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 21
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 10)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 10 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 22
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1) » · · · • · » · • · · · · · • · · · · ·
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 23
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 2,16 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
• · · · 4 ·
Příklad 24
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(1,25% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 25
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se « · » *» * «· ·♦ · · »9 ··9 · zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 26
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 4,318 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 27
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4) • · · » ·Γ · * · « « • 9 · · · · • « 9 ® ·
9 9 ·· »
9 99 · · 99 9 9
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 7,783 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 28
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 2,16 g (2,50 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
·· ·« ΒΒ *·ΒΒ ΒΒ ·*» ·· · ·«·· • » * · Β · Β * · · « * - « Β · * · Β * · «, · » · Β · · · · “ • Β ΒΒ ΒΒ ·· ·· ΒΒΒΒ
Příklad 29
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol) (2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 3,891 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a pH roztoku se nastaví na hodnotu
7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 30
31
Ha P nukleární magnetickorezonančni spektra sloučenin z příkladů 1 a 2
Všechna měření byla provedena na NMR-spektrometru AMX 400 (400 MHz, Bruker) 1H-chemické posuny jsou uvedeny v δ (ppm) vzhledem k rozpouštědlu (D20 δ = 4,8 ppm).
P-chemické posuny jsou uvedeny v δ (ppm) vzhledem k vnějšímu standardu H3PO4 (85% δ = 0 ppm) .
Sloučeniny z příkladů 1 a 2 byly rozpuštěny v D20 a spektrum bylo detekováno při teplotě místnosti.
Výsledky:
Sloučenina z příkladu 1 ΧΗ: 1,4-1,7(m,2H) , 1,8-2,1(m,3H), 2,25-2,25(m,2H),
2,32(+ 12Hz,lH), 2,5-2,92(m,7H), 2,95-3,4(m,8H),
3,45(d 16Hz,1H), 3,66(d 16Hz,1H), 3,8-3,95(m,2H), 4,23(m,lH), 7,15-7,25(m,2H), 7,25-7,5(m,8H);
31P: 0,38 (q, 6Hz) , 0,51(q,6Hz).
Sloučenina z příkladu 2 τΗ: 1,20-1,45 (šir.2H), 1,5-1,7 (šir.2H), 1,75-2.05 (m,3H), 2,1-2,5(m,6H), 2,65-3,20(m,8H), 3,24(d 16Hz,b 1H), 3,45(d 16 Ηζ,ΙΗ), 3,50-3,80(m,4H), 4,02(m,lH), 6,75-7,20(m,10H);
31P:0,25(q,6Hz),0,10(q,5Hz).
Claims (14)
1. Vápenatý komplex [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -hexahydrogenia (MS-325) nebo jeho sůl s fyziologicky kompatibilním kationtem, přičem komplex i sůl jsou v podstatě prosté Gd-MS-325.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tim, že alespoň jeden z fyziologicky kompatibilních kationtů je sodný, vápenatý, draselný, megluminový, ethanolaminový, diethanolaminový, morfolinový, glukaminový, dimethylglukaminový, lysinový, argininový nebo ornithinový kation.
3. Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa . N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl) oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,tetranatrium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,kalcium,dinatrium, • · · · · · 4 9 ·· 9999 kalcium (4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dikalcium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] tetrameglumin, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-) ] -,kalcium,dimeglumin, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,kalcium,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,tetrahydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dinatriům,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- .kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfanundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,trinatrium,monohydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa. N] -6, 9 -bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dimeglumin,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,trimeglumin,monohydrogenium, kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dinatrium 3,5,hydrogenium 0,5 nebo kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-di33 fenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9, .kappa.011] 1oxidato(6-)] -,meglumin 3,5,hydrogenium 0,5, přičemž všechny uvedené sloučeniny jsou v podstatě prosté Gd-MS-325.
4. Farmaceutické činidlo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu fyziologicky kompatibilní sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a případně přísady, které se obvykle používají v galenických přípravcích.
5. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa~6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, fyziologicky kompatibilní pufr a anorganická báze uvedou do reakce s vápenatým komplexem podle nároku 1.
6. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, fyziologicky kompatibilní pufr a organická báze uvedou do reakce s vápenatým komplexem podle nároku 1.
• · « « · · • ·
7. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, tris-pufr a oxid sodný uvedou v reakci s gadolinium(3-),[ [ 4-[ bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl-l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] oxidato(6-)] a potom smísí s vápenatým komplexem podle nároku 1.
8. Farmaceutické činidlo, vyznačené tím, že obsahuje Gd-MS-325 a množství separátně vytvořeného vápenatého komplexu podle nároku 1, které činí 0,05 až 15 mol.% vzhledem k množství Gd-MS-325, a není zakalené.
9. Farmaceutické činidlo podle nároku 8, vyznačené tím, že množství uvedeného vápenatého komplexu činí 0,5 až 5 mol.% vzhledem k množství Gd-MS-325.
10. Farmaceutické činidlo podle nároku 8, vyznačené tím, že je 200 mmolárním roztokem v Gd-MS-325.
11. Použití alespoň jedné fyziologicky kompatibilní sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu činidla určeného pro omezení účinků, které jsou způsobeny těžkými kovy.
12. Použití alespoň jedné fyziologicky kompatibilní sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu činidla pro nukleární magnetickorezonanční diagnostiku nebo/a pro radiační diagnostiku.
13. Způsob zlepšení obrazu pacienta pří magnetickorezonančním zobrazování, vyznačený tím, že se pacientovi podá účinné množství činidla podle nároku 8.
14. Vápenatý komplex [[ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidata (6-)] -hexahydrogenia (MS-325) nebo jeho sůl s fyziologicky kompatibilním kationtem, přičem komplex i sůl jsou v podstatě prosté chelátů zobrazujících kovů a
MS-325.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999144893 DE19944893C2 (de) | 1999-09-09 | 1999-09-09 | Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002834A3 true CZ2002834A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=7922563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002834A CZ2002834A3 (cs) | 1999-09-09 | 2000-09-06 | Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1210353B1 (cs) |
JP (1) | JP2003508537A (cs) |
KR (1) | KR100650090B1 (cs) |
CN (1) | CN100341883C (cs) |
AT (1) | ATE245159T1 (cs) |
AU (1) | AU783982B2 (cs) |
BG (1) | BG65280B1 (cs) |
BR (1) | BR0013871A (cs) |
CA (1) | CA2380766C (cs) |
CZ (1) | CZ2002834A3 (cs) |
DE (2) | DE19964224B4 (cs) |
DK (1) | DK1210353T3 (cs) |
EE (1) | EE05106B1 (cs) |
ES (1) | ES2202178T3 (cs) |
HK (1) | HK1050202A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020302B1 (cs) |
HU (1) | HUP0202873A3 (cs) |
IL (1) | IL148563A (cs) |
MX (1) | MXPA02001583A (cs) |
NO (1) | NO20021167L (cs) |
NZ (1) | NZ517708A (cs) |
PL (1) | PL354749A1 (cs) |
PT (1) | PT1210353E (cs) |
RS (1) | RS50125B (cs) |
RU (1) | RU2247727C2 (cs) |
SK (1) | SK3242002A3 (cs) |
TW (1) | TWI263641B (cs) |
UA (1) | UA74165C2 (cs) |
WO (1) | WO2001018011A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200202742B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201514188A (zh) * | 2013-03-13 | 2015-04-16 | Lantheus Medical Imaging Inc | 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 |
CN114845990A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-02 | 伯拉考成像股份公司 | 钙bopta配合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
TW319763B (cs) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
US5919967A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-06 | Epix Medical, Inc. | Process for synthesizing phosphodiesters |
-
1999
- 1999-09-09 DE DE19964224A patent/DE19964224B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-09 UA UA2002042826A patent/UA74165C2/uk unknown
- 2000-09-06 EE EEP200200090A patent/EE05106B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 DK DK00967650T patent/DK1210353T3/da active
- 2000-09-06 MX MXPA02001583A patent/MXPA02001583A/es active IP Right Grant
- 2000-09-06 KR KR1020027003005A patent/KR100650090B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 EP EP00967650A patent/EP1210353B1/en not_active Revoked
- 2000-09-06 JP JP2001522234A patent/JP2003508537A/ja active Pending
- 2000-09-06 AT AT00967650T patent/ATE245159T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 AU AU77749/00A patent/AU783982B2/en not_active Ceased
- 2000-09-06 PL PL00354749A patent/PL354749A1/xx unknown
- 2000-09-06 CA CA002380766A patent/CA2380766C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 CN CNB008126879A patent/CN100341883C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 NZ NZ517708A patent/NZ517708A/en unknown
- 2000-09-06 CZ CZ2002834A patent/CZ2002834A3/cs unknown
- 2000-09-06 WO PCT/EP2000/008694 patent/WO2001018011A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-06 RS YUP-161/02A patent/RS50125B/sr unknown
- 2000-09-06 PT PT00967650T patent/PT1210353E/pt unknown
- 2000-09-06 ES ES00967650T patent/ES2202178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 RU RU2002107456/04A patent/RU2247727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 IL IL14856300A patent/IL148563A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 HU HU0202873A patent/HUP0202873A3/hu unknown
- 2000-09-06 BR BR0013871-1A patent/BR0013871A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 DE DE60003931T patent/DE60003931T2/de not_active Revoked
- 2000-09-06 SK SK324-2002A patent/SK3242002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-09-28 TW TW089118643A patent/TWI263641B/zh active
-
2002
- 2002-03-07 BG BG106488A patent/BG65280B1/bg unknown
- 2002-03-08 NO NO20021167A patent/NO20021167L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 ZA ZA200202742A patent/ZA200202742B/en unknown
- 2002-04-09 HR HR20020302A patent/HRP20020302B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-08 HK HK03102469A patent/HK1050202A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3855239T2 (de) | Aminocarbonsäure und Derivate | |
EP0684948B1 (de) | Meso-tetraphenylporphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0405704B1 (de) | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0352218B1 (de) | 5- oder 6-Ring-enthaltende makrocyclische Polyaza-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
KR102456908B1 (ko) | 금속 착물 제제 | |
EP0485045A2 (de) | Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
JP2017535553A (ja) | ランタニド錯体製剤 | |
EP0413405A2 (de) | Verwendung von Amid-Komplexverbindungen | |
DE60207288T2 (de) | Gewebespezifische fluoreszierende chelate | |
KR100376950B1 (ko) | 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도 | |
CZ2002834A3 (cs) | Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů | |
DE19719033C1 (de) | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel | |
US6559330B1 (en) | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents | |
US20030203879A1 (en) | Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents | |
DE3724188A1 (de) | Metallhaltige oligosaccharid-polysulfate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP1072604B1 (de) | Calcium-Komplex von (4R)-4-bis(carboxy-kappa.O)methyl amino-.kappa.N-6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methyl-1-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 1-oxidato(6-)-,hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
DE19944893C2 (de) | Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE19546234C1 (de) | Neue makrobicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese makrobicyclischen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE4403039A1 (de) | Oktaazamakrocyclen, deren Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Komplexe enthaltende Mittel sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie | |
SK282666B6 (sk) | Spôsob výroby chinolónkarboxylových kyselín alebo naftyridínkarboxylových kyselín vo forme voľnej bázy |