CZ2002834A3 - Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů - Google Patents

Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ2002834A3
CZ2002834A3 CZ2002834A CZ2002834A CZ2002834A3 CZ 2002834 A3 CZ2002834 A3 CZ 2002834A3 CZ 2002834 A CZ2002834 A CZ 2002834A CZ 2002834 A CZ2002834 A CZ 2002834A CZ 2002834 A3 CZ2002834 A3 CZ 2002834A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
kappa
carboxy
bis
methyl
calcium
Prior art date
Application number
CZ2002834A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
Günter MICHL
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7922563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002834(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1999144893 external-priority patent/DE19944893C2/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ2002834A3 publication Critical patent/CZ2002834A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Vynález se týká vápenatého komplexu [[ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy.kappa.0)methyl] —1—[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa. N6,-.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6.)] ,hexahydrogenia, jeho solí a farmaceutických činidel obsahujících tyto komplexy pro výrobu činidel pro snížení účinků způsobených těžkými kovy, jakož i způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
V lékařství jsou komplexní sloučeniny používané zejména pro léčení otrav těžkými kovy a patologického přesycení železem, jakož i pro výrobu farmaceutických činidel pro zobrazovací diagnostiku.
V patentovém dokumentu EP 71564 je mezi jiným popsána megluminová sůl gadolinium(III)-komplexu kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA) jako kontrastní činidlo pro nukleární magnetickorezonanční tomografii. Přípravek, který obsahuje uvedený komplex byl celosvětově schválen jako první kontrastní látka pro nukleárně magnetickorezonanční zobrazování pod označením Magnevist.
«Φ · * • · · • · · · · • · · · * • » · · φφ φφ
Tato kontrastní látka se extracelulárně disperguje po intravenózním podání a eliminuje se z organizmu renálně mechanismem glomerulární sekrece. Průchod neporušenými buněčnými membránami nebyl pozorován. Magnevist je obzvláště velmi vhodný pro zviditelnění patologických oblastí (jfapříklad zánětý, nádory) .
DTPA- nebo Ca-DTPA-obsahující používány v případech otrav kovy.
sloučeniny jsou dále
Vzhledem k výše uvedenému zde existuje poptávka po činidlech schopných omezit účinky, které jsou způsobené těžkými kovy.
Cílem vynálezu je poskytnout takové sloučeniny a činidla, jakož i způsob jejich výroby.
V patentovém dokumentu WO 96/23526 se popisuje použití gadolinato (3-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-dife nylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-. (kappa .N6, . kappa .N9 . kappa. 011] 1oxidato(6-)]trihydrogenia, který je rovněž označován jako Gd-MS-325 jako činidla pro aplikaci v krevním řečišti. Gd-MS-325 se odlišuje tím, že se váže k lidskému sérovému albuminu a je takto zadržen v intravaskulárním prostoru. Příprava formulace obsahující Gd-MS-325 je rovněž popsána v patentovém dokumentu WO 96/23526. Takto je v příkladu 10 popsána příprava 200 mmol roztoku Gd-MS-325 (megluminová sůl) s 5% přebytkem komplexotvorného činidla MS-325. Přidání vápenatých solí k této formulaci je nárokováno v nároku 101, avšak tento přídavek není specificky popsán ani • · v popisné ani v příkladové části uvedeného patentového dokumentu.
Patentový dokument WO-96/23526 popisuje přípravu Gd-MS-325-formulace s 5% přebytkem komplexotvorného činidla MS-325 (příklad 10) . Pokus produkovat Ca-MS-325-komplex v uvedené formulaci byl neúspěšný (viz testy I-III).
Byl· učiněn pokus uvést do komplexu 5% přebytek komplexotvorného činidla s hydroxidem vápenatým nebo uhličitanem vápenatým in šitu. V tomto případě došlo ke tvorbě zákalu a to zejména v případě velkých šarží (1 až 10 1) . AAS analýza tohoto zakaleného materiálu ukázala, že v této souvislosti jde o Gd-obsahující složku (v průběhu komplexotvorného procesu MS-325 pravděpodobně tvoří kineticky výhodný meziprodukt, který je zodpovědný za uvedený zákal, protože je pouze málo rozpustný. Existují pravděpodobně Ca-komplexy fosfátového esteru. Skutečnost, že to je kineticky-produkovaný meziprodukt, je potvrzena tím, že když se uvedený zakalený roztok zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, potom se sraženina rozpustí a získá se čirý roztok). Kromě toho lze při použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie již pozorovat částečný rozklad. Protože intenzita tvorby zákalu, který je určen k odfiltrování, částečně závisí na tom, jak rychle se vápník přidá k roztoku, nedosahuje se ve formulaci reprodukovatelných obsahů Ca-MS-325 a Gd-MS-325. Způsob přípravy takových galenických formulací není tedy přijatelný.
Cílem vynálezu je proto také poskytnout formulaci Gd-MS-325, která odpovídá galenickým požadavkům, což mezi jiným znamená, že taková formulace není zakalená. Tohoto cíle je vynálezem dosaženo.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že výše uvedeného cíle se dosáhne separátní produkcí Ca-komplexu MS-325-ligandu v podstatě prostého MS-325-chelátů kovů majících použití v diagnostickém zobrazování, například paramagnetických kovů, a kovů vhodných pro rentgenové a ultrazvukové zobrazování, t.j. kovů s atomovými čísly 21 až 29, 42, 44, 57 až 83, a radioaktivních kovů, jakými jsou například Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In a Ga, nebo obecně pro zobrazování v ultrafialové/viditelné/infračervené oblasti, a všech chelátů kovů (všechny tyto kovy jsou společně označovány jako zobrazovací kovy) (viz WO 96/23526). Potom teprve dojde k následnému přidání, například k Gd-MS-325-roztoku. To je ukázáno například v příkladech 14 až 29, kde je ve všech případech produkovaný roztok čirý a nikoliv zakalený.
Formulace, které jsou připraveny tímto způsobem rovněž vykazují konstantní a reprodukovatelné analytické údaje v případě velkých šarží. Kromě toho tyto formulace mají lepší kompatibilitu, dochází u nich ke kompletnímu vyloučení z organismu a mají lepší kardiovaskulární systémové vlastnosti než původní formulace Gd-MS-325.
Vynález se proto týká vápenatého komplexu [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy.lappa.O)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselí• · · · · · · ····· ·· · · • · * · · » · · · * b · · · ··»· 9 ·· · · ·· · · · · na-.kappa.N6,.kappa.N9.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,hehahydrogenia, jeho přípravy a solí těchto komplexů s fyziologicky kompatibilními anorganickými nebo/a organickými kationty, jakými jsou například, sodný, vápenatý, draselný, megluminový, ethanolaminový, diethanolaminový, morfolinový, glukaminový, dimethylglukaminový, lysinový, argininový nebo/a ornithinový kation, jakož i galenických formulací s Gd-MS-325, které jsou takto připraveny.
Vynález se dále týká použití Ca-MS-325 a jeho solí pro produkci farmaceutických činidel, zejména jako antidotů proti otravě těžkými kovy.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Komplexotvorné činidlo se převede na vápenatý komplex (Ca-MS-325) reakcí s roztokem hydroxidu vápenatého, oxidem vápenatým, uhličitanem vápenatým nebo hydrogenuhličitanem vápenatým. V případě, že je to žádoucí, substitují se existující kyselé vodíkové atomy kyselinových skupin kationty anorganických nebo/a organických bází nebo aminokyselin.
V tomto případě se neutralizace provádí pomocí anorganických bází (jakými jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany) , například sodných, draselných, lithných nebo vápenatých anorganických bází nebo/a organických bází, jakými jsou například primární, sekundární a terciární aminy, jako například ethanolamín, glukamin, N-methyl- a N,N-dimethylglukamin, jakož i bázické aminokyseliny, jako například lysin, arginin nebo ornithin.
• · β
Poněvadž Ca-komplex obsahuje čtyři volné kyselé skupiny, lze připravit neutrální směsné soli, které obsahují jak anorganické, tak i organické kationty jako protiionty.
To může být provedeno například tak, že se Ca-MS-325 uvede v reakci ve vodném roztoku s oxidem nebo solí požadovaného kovu a s množstvím anorganické nebo organické báze, které je nezbytné pro neutralizaci, načež se takto získaná komplexní sůl izoluje a případně přečistí. Pořadí, v jakém se báze přidává, může být libovolné.
Příprava formulací Gd-MS-325 podle vynálezu se provádí tak, že se vápenatý komplex podle vynálezu společně s Gd-MS-325 a případnými přísadami, které se obvykle používají v galenických přípravcích, rozpustí ve vodném prostředí, načež se potom získaný roztok případně sterilizuje. Může být rovněž výhodné připravit uvedenou formulaci tak, že se vápenatý komplex podle vynálezu uvede v reakci s volným komplexotvorným činidlem MS-325 a stechiometrickým množstvím oxidu nebo soli gadolinia, jakož i s množstvím anorganické nebo organické báze ve vodném prostředí, které je potřebné pro neutralizaci gadoliniového komplexu. Vhodnými přísadami jsou například fyziologicky neškodné pufry (jako například tromethamin), elektrolyty (jako například chlorid sodný), jakož i antioxidanty (jako například kyselina askorbová).
Farmaceutická činidla podle vynálezu obsahují 1 pmol/l až 1 mol/1 soli Ga-komplexu, výhodně 0,5 mmol/1 až 500 mmol/1, a 0,05 až 15 mol. %, výhodně 0,5 až 5 mol. % Ca-MS-325 a podávají se obecně v množství 0,005 až 2 mmol/tělesné hmotnosti, výhodně 50 pmol/kg až 500 μιτιοΐ/kg.
• « · · • · ····· * • · · · · · · ··< * · ·..··..· ·..··..·
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jehož rozsah je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Test produkce in-situ Gd-MS-325 s 5 mol.% Ca-MS-325
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS-325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
181,25 g (0,5 mol) oxidu gadolinitého, 815,35 g (1,05 mol/95% obsah (hmotnostně) MS-325 (ligand) a 683,25 g (/3,5 mol) N-methylglukaminu se přidá ke 3500 ml deionizované vody, načež se přidá 3,70 g (50 mmol) hydroxidu vápenatého. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Vytvoří se zakalený roztok. Po ochlazení se objem roztoku doplní deíonizovanou vodou na objem 5000 ml, načež se odfiltruje zakalující pevný podíl (filtr 2 pm).
Oddělená sraženina tvořící zákal se vysuší za vakua (60 °C) (výtěžek: 2,86 g) a rozpustí ve směsi kyseliny dusičné a peroxidu vodíku (působením mikrovln) za účelem získání vzorku pro AAS-analýzu. Byl zjištěn obsah Gd rovný 8,1 % (vztaženo na sušinu).
II
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS 325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
181,25 g (0,5 mol) oxidu gadolinitého, 815,35 g (1,05 mol/asi 95% obsah) (hmotnostně) MS-325 (ligand) a 683,25 g (3,5 mol) N-methylgkukaminu se přidá ke 3500 ml deionizované vody a potom se přidá 5,00 (50 mmol) uhličitanu vápenatého. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Vytvoří se zakalený opakní roztok. Po ochlazení se objem roztoku doplní deionizovanou vodou na celkový objem 5000 ml, načež se se roztok zfiltruje za účelem oddělení zakalujícího pevného podílu (filtr 2gm) . Tento odfiltrovaný pevný podíl se vysuší (60 °C za vakua), výtěžek 3,14 g (za účelem analýzy se získaný podíl rozpustí ve směsi kyseliny dusičné a peroxidu vodíku (působením mikrovln)). Byl nalezen obsah Gd rovný 9,6 % (vztaženo na sušinu).
III
Produkce in-situ formulace gadoliniového komplexu MS-325 jako megluminové soli (200 mmol) s 5% Ca-MS 325-přebytkovým komplexotvorným činidlem
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 81,54 g (105 mol/asi 95% obsah (hmotnostně)) MS-325 ligandu a 68,3 g (350 mmol) N-methylglukaminu se přidá ke 350 ml deionizované vody, načež se přidá 0,37 g (5 mmol) hydroxidu • · · ·
vápenatého. Získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin (v tomto případě se původně zakalený bezbarvý roztok zvolna vyčeří/světležlutá barva), načež se roztok ponechá vychladnout a jeho objem se doplní deionizovanou vodou na celkový objem 400 ml. Světležlutý roztok se zfiltruje a analyzuje vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií. Obsah Gd-MS-325 za použití 100%-metody (vnější standard: Gd-MS 325 přečištěný vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií). Byl stanovém obsah 96,3 %. Uvedený nízký obsah a žluté zbarvení ukazují na rozklad.
Pro srovnání: obsah po vysoce výkonné kapalinové chromatografii/95 °C (6 hodin): 98,9 %.
Příklady podle vynálezu
Příklad 1
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,tetranatrium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout a potom se přidá další podíl 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje přes 2 * · mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se z filtrátu izioluje lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku. Výtěžek: 12,40 g (kvantitativní), obsah vody: 10,3 %; Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) Na (%) P(%)
vypočteno 45,89 4,43 4,87 4,64 10, 65 3,59
nalezeno 46,01 4,52 4,99 4,53 10,77 3,70.
Příklad 2
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,kalcium,dinatrium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 2,578 g (25,76 mmol) uhličitanu vápenatého a 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, přidá se další podíl 0,515 g (12,88 mmol) hydroxidu sodného, roztok se zdiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarbého amorfního prášku.
Výtěžek: 12,25 g (kvantitativní), obsah vody: 9,8 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) Na (%) P(%)
vypočteno 46,21 4,47 4,90 9,34 5,36
nalezeno 46,32 4,55 5,00 9,22 5,45
3,61
3,73.
• · · »
Příklad 3
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,dikalcium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu a 3,867 g (38,64 mmol) uhličitanu vápenatého se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, zfUtruje se přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,91 g (kvantitativní), obsah vody: 7,9 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H (%) N(%) Ca (%) P(%)
vypočteno 46,53 4,50 4,93 14,11 3,64
nalezeno 46,41 4,61 5,02 14,22 3,75.
Příklad 4
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa .0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] tetrameglumin < * · » • ·
10,0 g (12,88 mmol/95 obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 8,80 g (45,08 mmol) megluminu se rozpustí ve 2000 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, přidá se další 1,257 g podíl (6,44 mmol) megluminu, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 22,27 g (kvantitativní), obsah vody: 10,0 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) P(%)
vypočteno 47,07 7,12 6,30 2,57 1,99
nalezeno 47,20 7,21 6,43 2,69 2,10.
Příklad 5
Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- .kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -,kalcium,dimeglumin
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,91 g (25,76 mmol) hydroxidu vápenatého a 3,77 g (19,32 mmol) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout a přidá se další 1,257 g podíl· megluminu, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
• · • · ···* ·· • · · «· · · · · • a · · · ·· · ·· • ·· · · · » ·»· ·
Výtěžek: 17,06 g (kvantitativní), obsah vody: 9,1 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca(%) i P(%)
vypočteno 46,88 6,19 5,82 6,66 2,57
nalezeno 47,01 6,29 5, 93 6,58 2,69.
Příklad 6
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,kalcium,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu a 1,91 g (25,76 mmol) hydroxidu vápenatého se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaná sloučenina se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,30 g (kvantitativní), obsah vody: 7,3 %. Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) P( %)
vypočteno 51.09 5,46 5,42 5,17 3, 99
nalezeno 51,21 5,55 5,53 5,08 4, 10.
Příklad 7
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy- . kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxy-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -rtetrahydrogenium g (12,88 mmol) MS-325 a 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého se přidá ke 100 ml vody, načež se přidá ještě 1,55 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného. Získaná směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 80 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 10 °C a její pH se nastaví na hodnotu 2,5 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá 200 ml isopropanolu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Tato směs se sráží po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a sraženina se odfiltruje. Odfiltrovaná sraženina se promyje dvakrát 50 ml ethanolu a dvakrát 100 ml diethyletheru a vysuší za vakua.
Výtěžek: 8,78 g (87 % teorie) bezbarvého krystalického prášku, obsah vody: 7,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca(%) P( %)
vypočteno 51,09 5,46 5,42 5,17 3, 99
nalezeno 50,87 5, 64 5,28 5,01 3, 72 .
Příklad 8
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfa« · · · undekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] - ,dinatrium,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 1,03 g (25,76 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 11,70 g (kvantitativní), obsah vody: 9,8 %. Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) Na (%) P(%)
vypočteno 48,35 4,92 5,13 4,89 5, 61 3,78
nalezeno 48,49 5,01 5,24 5,00 5,50 3, 90.
Příklad 9
Kalcium (4-) ,[ [ (4R) -4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0)methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-) ] -,trinatrium,monohydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 12,14 g (kvantitativní), obsah vody: 10,7 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) Na (%) P(%)
vypočteno 47,09 4,67 4,99 4,76; 8,19 3, 68
nalezeno 47,22 4,78 5,12 4,70 8,27 3,80.
Příklad 10
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9, .kappa.011] 1-oxidato(6-)] - ,dimeglumin,dihydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325-ligandu, 0,954 g (12,88 mmol) hydroxidu vápenatého a 5,03 g (25,76 mmol·) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaný produkt se izoluje z filtrátu lyofilizou ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 17,22 g (kvantitativní), obsah vody: 12,8 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) ' P(%)
vypočteno 48,41 6,57 6,01 3,44 2,66
nalezeno 48,28 6, 69 6,12 3,52 2,77.
• « • · · ·
Příklad 11
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa~6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,trimeglumin,monohydrogenium
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,54 g (38, 64 mmol) megluminu se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout, zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a požadovaná sloučenina se izoluje z filtrátu lyofilizací ve formě bezbarvého amorfního prášku.
Výtěžek: 19,70 g (kvantitativní), obsah vody: 11,0
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) i P(%)
vypočteno 47,64 6, 89 6,17 2,94 2,28
nalezeno 47,80 6, 97 6,28 3,00 2,40.
Příklad 12
Kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)]-,natrium 3,5, hydrogenium 0,5 « · ♦ · · · · ♦ ···· ·· · · ·· ·*· » ·*·
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 1,546 g (38,64 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se potom ponechá vychladnout a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 přidáním 5% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zfiltruje a požadovaná sloučenina se izoluje lyofilizací.
Výtěžek: 12,01 g (kvantitativní) bezbarvého prášku, obsah vody: 8,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H(%) N(%) Ca (%) Na (%) P(%)
vypočteno 46, 68 4,55 4,93 4,70 9,44 3, 63
nalezeno 46, 61 4,43 5,02 4,81 9,51 3,71.
Přiklad 13
Kalcium(4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -,meglumin 3,5, hydrogenium 0,5
10,0 g (12,88 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325-ligandu, 1,288 g (12,88 mmol) uhličitanu vápenatého a 7,54 g (38, 64 mmol) megluminu se rozpust! ve 200 ml deionizované vody a získaný roztok se míchá při teplotě 95 °C po dobu 5 hodin. Roztok se ponechá vychladnout a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 přidáním 5% vodného roztoku megluminu. Roztok se zfiltruje a požadovaná sloučenina se izoluje lyofilizací.
Výtěžek: 20,82 g (kvantitativní) bezbarvého prášku), obsah vody: 9,7 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):
C(%) H (%) N(%) Ca (%) P(%)
vypočteno 47,32 7,04 6,24 2,75 2,12
nalezeno 47,48 7,15 6,36 2,87 2,17.
Příklad 14
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sločeninou z příkladu 1)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá v 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1) při pH 7,4 po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Reakční roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Potom se objem roztoku upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 15
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 4) • · ·
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 7,783 g (5,0 mol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1) při pH 7,4 for dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom nastaví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 16
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 7)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 3,879 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 7 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
« · · · • ·
Příklad 17
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 8)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 8 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příáklad 18
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučeninou z příkladu 9)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 9 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem
500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 19
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 12)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77, 65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 12 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 20
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 13)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 13 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 21
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 10)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 10 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 22
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1) » · · · • · » · • · · · · · • · · · · ·
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně) MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 23
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol) (2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 2,16 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
• · · · 4 ·
Příklad 24
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(1,25% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 25
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 g (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/l,pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu a jeho pH se nastaví 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/l/pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se « · » *» * «· ·♦ · · »9 ··9 · zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se rozlije do lékovek.
Příklad 26
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 4,318 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 27
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol)(5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4) • · · » ·Γ · * · « « • 9 · · · · • « 9 ® ·
9 9 ·· »
9 99 · · 99 9 9
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 7,783 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 28
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě sodné soli (200 mmol)(2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 1)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 11,2 g (280 mmol) hydroxidu sodného se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 2,16 g (2,50 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,4 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
·· ·« ΒΒ *·ΒΒ ΒΒ ·*» ·· · ·«·· • » * · Β · Β * · · « * - « Β · * · Β * · «, · » · Β · · · · “ • Β ΒΒ ΒΒ ·· ·· ΒΒΒΒ
Příklad 29
Příprava formulace gadoliniového komplexu MS-325 ve formě megluminové soli (200 mmol) (2,5% přebytek komplexotvorného činidla se sloučenninou z příkladu 4)
Alternativní způsob
18,12 g (50 mmol) oxidu gadolinitého, 77,65 (100 mmol/95% obsah (hmotnostně)) MS-325 a 54,66 g (280 mmol) megluminu se míchá ve 350 ml pufru tris-HCl (10 mmol/1, pH
7,4) po dobu 6 hodin při teplotě 95 °C. Roztok se ponechá vychladnout na okolní teplotu, přidá se 3,891 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a pH roztoku se nastaví na hodnotu
7,4 20% vodným roztokem megluminu. Objem roztoku se potom upraví pufrem tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) na celkový objem 500 ml, roztok se zfiltruje přes 2 mikromilimetrový filtr a filtrát se odlije do lékovek.
Příklad 30
31
Ha P nukleární magnetickorezonančni spektra sloučenin z příkladů 1 a 2
Všechna měření byla provedena na NMR-spektrometru AMX 400 (400 MHz, Bruker) 1H-chemické posuny jsou uvedeny v δ (ppm) vzhledem k rozpouštědlu (D20 δ = 4,8 ppm).
P-chemické posuny jsou uvedeny v δ (ppm) vzhledem k vnějšímu standardu H3PO4 (85% δ = 0 ppm) .
Sloučeniny z příkladů 1 a 2 byly rozpuštěny v D20 a spektrum bylo detekováno při teplotě místnosti.
Výsledky:
Sloučenina z příkladu 1 ΧΗ: 1,4-1,7(m,2H) , 1,8-2,1(m,3H), 2,25-2,25(m,2H),
2,32(+ 12Hz,lH), 2,5-2,92(m,7H), 2,95-3,4(m,8H),
3,45(d 16Hz,1H), 3,66(d 16Hz,1H), 3,8-3,95(m,2H), 4,23(m,lH), 7,15-7,25(m,2H), 7,25-7,5(m,8H);
31P: 0,38 (q, 6Hz) , 0,51(q,6Hz).
Sloučenina z příkladu 2 τΗ: 1,20-1,45 (šir.2H), 1,5-1,7 (šir.2H), 1,75-2.05 (m,3H), 2,1-2,5(m,6H), 2,65-3,20(m,8H), 3,24(d 16Hz,b 1H), 3,45(d 16 Ηζ,ΙΗ), 3,50-3,80(m,4H), 4,02(m,lH), 6,75-7,20(m,10H);
31P:0,25(q,6Hz),0,10(q,5Hz).

Claims (14)

1. Vápenatý komplex [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6-)] -hexahydrogenia (MS-325) nebo jeho sůl s fyziologicky kompatibilním kationtem, přičem komplex i sůl jsou v podstatě prosté Gd-MS-325.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tim, že alespoň jeden z fyziologicky kompatibilních kationtů je sodný, vápenatý, draselný, megluminový, ethanolaminový, diethanolaminový, morfolinový, glukaminový, dimethylglukaminový, lysinový, argininový nebo ornithinový kation.
3. Kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa . N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl) oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,tetranatrium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,kalcium,dinatrium, • · · · · · 4 9 ·· 9999 kalcium (4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dikalcium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] tetrameglumin, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-) ] -,kalcium,dimeglumin, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa. N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,kalcium,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.O)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,tetrahydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dinatriům,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- .kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfanundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,trinatrium,monohydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa. N] -6, 9 -bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dimeglumin,dihydrogenium, kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,trimeglumin,monohydrogenium, kalcium(4-),[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy- . kappa .0) methyl] amino- . kappa.N] -6, 9-bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1oxidato(6-)] -,dinatrium 3,5,hydrogenium 0,5 nebo kalcium (4-) ,[ [ (4R)-4-[bis[ (karboxy-. kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-di33 fenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6, 9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6, .kappa.N9, .kappa.011] 1oxidato(6-)] -,meglumin 3,5,hydrogenium 0,5, přičemž všechny uvedené sloučeniny jsou v podstatě prosté Gd-MS-325.
4. Farmaceutické činidlo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu fyziologicky kompatibilní sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a případně přísady, které se obvykle používají v galenických přípravcích.
5. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa~6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, fyziologicky kompatibilní pufr a anorganická báze uvedou do reakce s vápenatým komplexem podle nároku 1.
6. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [ [ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa.O)methyl] amino-. kappa .N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, fyziologicky kompatibilní pufr a organická báze uvedou do reakce s vápenatým komplexem podle nároku 1.
• · « « · · • ·
7. Způsob přípravy galenické formulace Gd-MS-325, vyznačený tím, že se oxid gadolinitý, [[ (4R)-4-[ bis[ (karboxy-. kappa .0) methyl] amino-. kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidato(6)] -, hexahydrogenium, tris-pufr a oxid sodný uvedou v reakci s gadolinium(3-),[ [ 4-[ bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-. kappa .N] -6, 9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl-l-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] oxidato(6-)] a potom smísí s vápenatým komplexem podle nároku 1.
8. Farmaceutické činidlo, vyznačené tím, že obsahuje Gd-MS-325 a množství separátně vytvořeného vápenatého komplexu podle nároku 1, které činí 0,05 až 15 mol.% vzhledem k množství Gd-MS-325, a není zakalené.
9. Farmaceutické činidlo podle nároku 8, vyznačené tím, že množství uvedeného vápenatého komplexu činí 0,5 až 5 mol.% vzhledem k množství Gd-MS-325.
10. Farmaceutické činidlo podle nároku 8, vyznačené tím, že je 200 mmolárním roztokem v Gd-MS-325.
11. Použití alespoň jedné fyziologicky kompatibilní sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu činidla určeného pro omezení účinků, které jsou způsobeny těžkými kovy.
12. Použití alespoň jedné fyziologicky kompatibilní sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu činidla pro nukleární magnetickorezonanční diagnostiku nebo/a pro radiační diagnostiku.
13. Způsob zlepšení obrazu pacienta pří magnetickorezonančním zobrazování, vyznačený tím, že se pacientovi podá účinné množství činidla podle nároku 8.
14. Vápenatý komplex [[ (4R)-4-[bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] amino-.kappa.N] -6,9-bis[ (karboxy-.kappa.0)methyl] -1-[ (4,4-difenylcyklohexyl)oxy] -l-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundekan-ll-ylová kyselina-.kappa,N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1-oxidata (6-)] -hexahydrogenia (MS-325) nebo jeho sůl s fyziologicky kompatibilním kationtem, přičem komplex i sůl jsou v podstatě prosté chelátů zobrazujících kovů a
MS-325.
CZ2002834A 1999-09-09 2000-09-06 Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů CZ2002834A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999144893 DE19944893C2 (de) 1999-09-09 1999-09-09 Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002834A3 true CZ2002834A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=7922563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002834A CZ2002834A3 (cs) 1999-09-09 2000-09-06 Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1210353B1 (cs)
JP (1) JP2003508537A (cs)
KR (1) KR100650090B1 (cs)
CN (1) CN100341883C (cs)
AT (1) ATE245159T1 (cs)
AU (1) AU783982B2 (cs)
BG (1) BG65280B1 (cs)
BR (1) BR0013871A (cs)
CA (1) CA2380766C (cs)
CZ (1) CZ2002834A3 (cs)
DE (2) DE19964224B4 (cs)
DK (1) DK1210353T3 (cs)
EE (1) EE05106B1 (cs)
ES (1) ES2202178T3 (cs)
HK (1) HK1050202A1 (cs)
HR (1) HRP20020302B1 (cs)
HU (1) HUP0202873A3 (cs)
IL (1) IL148563A (cs)
MX (1) MXPA02001583A (cs)
NO (1) NO20021167L (cs)
NZ (1) NZ517708A (cs)
PL (1) PL354749A1 (cs)
PT (1) PT1210353E (cs)
RS (1) RS50125B (cs)
RU (1) RU2247727C2 (cs)
SK (1) SK3242002A3 (cs)
TW (1) TWI263641B (cs)
UA (1) UA74165C2 (cs)
WO (1) WO2001018011A1 (cs)
ZA (1) ZA200202742B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201514188A (zh) * 2013-03-13 2015-04-16 Lantheus Medical Imaging Inc 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法
CN114845990A (zh) 2019-12-20 2022-08-02 伯拉考成像股份公司 钙bopta配合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
TW319763B (cs) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US5919967A (en) * 1997-04-11 1999-07-06 Epix Medical, Inc. Process for synthesizing phosphodiesters

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020302A2 (en) 2004-02-29
DE60003931D1 (de) 2003-08-21
TWI263641B (en) 2006-10-11
HRP20020302B1 (en) 2005-08-31
RS50125B (sr) 2009-03-25
DE60003931T2 (de) 2004-05-27
PL354749A1 (en) 2004-02-23
HK1050202A1 (en) 2003-06-13
RU2247727C2 (ru) 2005-03-10
BG65280B1 (bg) 2007-11-30
UA74165C2 (uk) 2005-11-15
ATE245159T1 (de) 2003-08-15
ES2202178T3 (es) 2004-04-01
CN100341883C (zh) 2007-10-10
MXPA02001583A (es) 2004-04-05
ZA200202742B (en) 2003-09-23
EP1210353A1 (en) 2002-06-05
YU16102A (sh) 2005-06-10
WO2001018011A1 (en) 2001-03-15
HUP0202873A3 (en) 2003-12-29
NZ517708A (en) 2003-10-31
KR100650090B1 (ko) 2006-11-27
EE200200090A (et) 2003-04-15
NO20021167D0 (no) 2002-03-08
BG106488A (en) 2002-10-31
IL148563A (en) 2005-12-18
PT1210353E (pt) 2003-11-28
DE19964224B4 (de) 2005-09-01
IL148563A0 (en) 2002-09-12
AU783982B2 (en) 2006-01-12
EE05106B1 (et) 2008-12-15
AU7774900A (en) 2001-04-10
JP2003508537A (ja) 2003-03-04
SK3242002A3 (en) 2002-10-08
DE19964224A1 (de) 2001-06-28
CA2380766A1 (en) 2001-03-15
EP1210353B1 (en) 2003-07-16
DK1210353T3 (da) 2003-10-27
CA2380766C (en) 2008-11-25
BR0013871A (pt) 2002-05-21
HUP0202873A2 (hu) 2002-12-28
WO2001018011A9 (en) 2002-09-06
NO20021167L (no) 2002-03-08
KR20020025256A (ko) 2002-04-03
CN1373765A (zh) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3855239T2 (de) Aminocarbonsäure und Derivate
EP0684948B1 (de) Meso-tetraphenylporphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0405704B1 (de) Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
EP0352218B1 (de) 5- oder 6-Ring-enthaltende makrocyclische Polyaza-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
KR102456908B1 (ko) 금속 착물 제제
EP0485045A2 (de) Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JP2017535553A (ja) ランタニド錯体製剤
EP0413405A2 (de) Verwendung von Amid-Komplexverbindungen
DE60207288T2 (de) Gewebespezifische fluoreszierende chelate
KR100376950B1 (ko) 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도
CZ2002834A3 (cs) Vápenatý komplex fosfor-obsahujících ethylendiaminových derivátů
DE19719033C1 (de) Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US6559330B1 (en) Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US20030203879A1 (en) Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
DE3724188A1 (de) Metallhaltige oligosaccharid-polysulfate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP1072604B1 (de) Calcium-Komplex von (4R)-4-bis(carboxy-kappa.O)methyl amino-.kappa.N-6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methyl-1-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 1-oxidato(6-)-,hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19944893C2 (de) Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19546234C1 (de) Neue makrobicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese makrobicyclischen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE4403039A1 (de) Oktaazamakrocyclen, deren Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Komplexe enthaltende Mittel sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie
SK282666B6 (sk) Spôsob výroby chinolónkarboxylových kyselín alebo naftyridínkarboxylových kyselín vo forme voľnej bázy