KR100650090B1 - 인 함유 에틸렌디아민 유도체의 칼슘 착체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 [[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라하이드로젠(MS-325)의 칼슘 착체 및 그의 염, 중금속에 의해 유발되는 효과를 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용되는, 상기 착체를 함유하는 약제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라하이드로젠, 중금속 중독증, 칼슘 착체, 가돌리늄 착체, 나트륨염
Description
본 발명은 청구의 범위에서 특징지워진 대상인, [[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,헥사하이드로젠의 칼슘 착체, 그의 염, 중금속에 의해 유발되는 효과를 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용되는, 상기 착체를 함유하는 약제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
의약에 있어서, 착체는 특히 중금속 중독증인 철 중독증의 치료 뿐만 아니라 영상진단용 약제의 제조에 사용되어왔다.
EP71564에는 NMR 단층촬영용 조영제(contrast medium)로서 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)의 가돌리늄(III)착체의 메글루민염이 기술되어 있다. 이 착체를 함유하는 제제는 최초의 NMR 조영제로서 마그네비스트(Magnevist, 등록상표)라는 상표명으로 국제적으로 승인되었다. 이 조영제는 정맥내 투여된 후에 세포밖에 분산되며 신사구체 분비에 의해 제거된다. 본래의 세포막의 경로는 시각적으로 관찰되지 않는다. 마그네비스트는 특히 병변(예를 들면 염증부위, 종양)의 시각적 판별에 적합하다.
DTPA- 또는 Ca-DTPA-함유 화합물은 금속 중독증에 임상적으로 사용된다.
DTPA- 또는 Ca-DTPA-함유 화합물은 금속 중독증에 임상적으로 사용된다.
따라서, 중금속에 의한 효과를 감소시키는 약제가 필요하다.
본 발명의 목적은 이러한 화합물 및 약제를 유효하게 만드는 방법 및 그 제조방법을 제공하는 것이다. 이 목적은 본 발명에 의해 달성된다.
공개공보 WO 96/23526에는 가돌리네이토(3-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-트리하이드로젠(일명 Gd-MS-325)의 혈액-푸울 제제(blood pool agent)로서의 용도가 기술되어 있다. Gd-MS-325는 인간혈청알부민(HSA)에 결합하여 혈관내 공간에 머무른다는 것이 특징이다. Gd-MS-325 제제의 제조방법도 WO 96/23526에 기술되어 있다. 따라서, 실시예 10에는, 5% 과량의 MS-325 착화제를 사용하여 Gd-MS-325(메글루민염)의 200mmol 용액을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 칼슘염을 제제에 첨가한다는 것이 청구항 101에 청구되어 있지만, 본문과 실시예에는 구체적으로 개시되지 않았다.
WO 96/23526에는 5% 과량의 MS-325 착화제를 사용하여 Gd-MS-325 제제를 제조하는 방법이 기술되어 있다(실시예 10). 이러한 제제내에서 Ca-MS-325 착체를 생성하고자 하는 시도는 성공적이지 못했다(시험 I 내지 III을 참조).
동일반응계에서 5% 과량의 착화제와 수산화칼슘 또는 탄산칼슘을 착화시키려 는 시도가 있었다. 이 경우, 큰 배치(1-10 I)에서 혼탁한 물질(cloudiness)이 생겼다. 이 혼탁한 물질을 AAS 분석해 본 결과, 이것은 Gd-함유 성분이었다. (착화 과정 동안에, MS-325는 아마도 동력학적으로 우세한 중간체를 형성하였고, 이 중간체는 용해성이 낮아서 혼탁함을 나타낸 것이다. 이 중간체는 포스페이트 에스테르의 Ca 착체인 것으로 생각된다. 이것이 동력학적으로 생성된 중간체라는 사실은, 이러한 혼탁한 용액을 48시간 동안 환류시키자, 침전이 용해되고 등명한 용액이 생성되었다는 점에서 입증된다.) 또한, HPLC에 의해 Gd-MS-325의 부분적인 분해가 이미 관찰되었다. 여과 제거되는 혼탁함의 강도는 부분적으로는 칼슘이 용액에 얼마나 빨리 첨가되는지에 달려있기 때문에, 제제내에 일정한 함량의 Ca-MS-325 및 Gd-MS-325를 구현할 수가 없다. 따라서, 이러한 약학 제제의 생약적 제제 제조란 절대 허용되지 않는다.
따라서 본 발명의 목적은 생약 요건(무엇보다도 혼탁하지 말것)에 상응하는 Gd-MS-325의 제제를 유효하게 만드는 것이다. 이 목적은 본 발명에 의해 달성된다.
영상 진단에 사용가능한 금속(예를 들면 상자성 금속 및 x-레이 또는 초음파 영상 진단에 적합한 금속, 즉 원자번호 21 내지 29, 42, 44, 57 내지 83의 금속 및 방사성 금속, 예를 들면 Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In, Ga 또는 일반적으로 자외선/가시광선/적외선 영상 진단에 사용되는 금속 및 임의의 금속 킬레이트(총괄적으로 "영상화 금속(imaging metal)")이라고 함)(WO 96/23526 참조)의 MS-325 킬레이트를 본질적으로 갖지 않는 MS-325 리간드의 Ca 착체를 별도로 제조함으로써, 전술된 목적을 달성할 수 있다는 사실을 발견하였다. 이어서 예를 들면 Gd-MS-325 용액에 첨가한다. 이는 예를 들면 실시예 14 내지 29에 기술되어 있으며, 각 경우에 제조된 용액은 등명하고 혼탁하지 않았다.
이러한 방법으로 제조된 제제는 또한 큰 배치의 경우 일정하고 재생가능한 분석 데이타를 나타낸다. 또한, 이들은 종래의 Gd-MS-325 제제보다 더 우수한 혼화성, 더 완전한 금속 배출성 및 더 우수한 심혈관계 성질을 나타낸다.
따라서 본 발명은 [[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,헥사하이드로젠의 칼슘 착체, 그의 제조방법, 이 착체와 생리학적 상용성인 무기 및/또는 유기 양이온(예를 들면 나트륨, 칼슘, 칼륨, 메글루민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, 디메틸글루카민, 리신, 아르기닌 및/또는 오르니틴)과의 염, 및 이렇게 제조된 Gd-MS-325 생약 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ca-MS-325와 그의 염을 약제, 특히 중금속 중독증의 해독제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법
착화제는 수산화칼슘, 산화칼슘, 탄산칼슘 또는 중탄산칼슘 용액과의 반응에 의해 칼슘 착체(Ca-MS-325)로 전환된다. 이어서 필요하다면, 존재하는 산성기의 산성 수소 원자를 무기 및/또는 유기 염기 또는 아미노산의 양이온으로 치환시킨다.
이 경우, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘의 무기 염기(예를 들면 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염), 및/또는 유기 염기, 즉 1차, 2차 및 3차 아민, 예를 들면 에탄올아민, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸글루카민 뿐만 아니라 염기성 아미노산, 예를 들면 리신, 아르기닌 및 오르니틴의 도움을 받아 중화를 수행한다.
이 Ca 착체는 4개의 유리 산기를 함유하기 때문에, 카운터이온으로서 무기 양이온과 유기 양이온을 둘다 함유하는 중성 혼합염을 만들 것을 권할만하다.
이를 예를 들면, Ca-MS-325를 수용액중에서 원하는 금속의 산화물 또는 염과, 임의로 중화에 요구되는 일정량의 무기 또는 유기 염기와 반응시킨 후, 이렇게 제조된 착염을 단리시키고, 임의로 정제함으로써 수행할 수 있다. 염기의 첨가 순서는 임의적이다.
본 발명에 따른 Gd-MS-325 제제는, 본 발명에 따른 상기 칼슘 착체와 Gd-MS-325(및 임의로 생약에서 통상적으로 사용되는 첨가제)를 수성 매질에 용해시킨 후, 임의로 용액을 멸균시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따른 칼슘 착체를 유리 착화제 MS-325 및 화학양론학적 양의 산화가돌리늄 또는 염 뿐만 아니라 수성 매질중에서 가돌리늄 착체의 중화에 요구되는 양의 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 Gd-MS-325 제제를 제조하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 첨가제는 예를 들면 생리학적으로 무해한 완충액(예를 들면, 트로메타민), 전해질(예를 들면, 염화나트륨) 뿐만 아니라 항산화제(예를 들면, 아스코르브산)이다.
본 발명에 따른 약제는 1μmol/ℓ 내지 1mol/ℓ의 Gd 착염, 바람직하게는 0.5mmol/ℓ 내지 500mmol/ℓ 및 0.05 내지 15몰%, 바람직하게는 0.5 내지 5몰%의 Ca-MS-325를 함유하고, 일반적으로는 체중 1㎏당 0.005 내지 2mmol/㎏, 바람직하게는 50μmol 내지 500μmol의 양으로 투여된다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.
5몰%의 Ca-MS-325를 사용하여 Gd-MS-325를 동일반응계에서 제조하는 방법의 시험
I. 5% 과량의 Ca-MS-325 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 동일반응계에서 제조하는 방법
181.25g(0.5mol)의 산화가돌리늄, 815.35g(1.05mol/95% 함량(중량기준))의 MS-325(리간드) 및 683.25g(3.5mol)의 N-메틸글루카민을 3500㎖의 탈이온수에 첨가한 후, 3.70g(50mmol)의 수산화칼슘을 첨가하였다. 이를 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼탁한 용액이 형성되었다. 이 용액을 냉각한 후, 탈이온수를 채워 용액의 부피가 5000㎖가 되게 하고, 혼탁한 물질을 여과 분리하였다(2μ의 필터 사용).
혼탁한 침전물을 진공(60℃)에서 건조하고(수율 2.86g), AAS 분석을 위해 질산/과산화수소에 용해시켰다(마이크로파). (고형분에 대한) Gd의 함량은 8.1%로 밝혀졌다.
II. 5% 과량의 Ca-MS-325 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 동일반응계에서 제조하는 방법
181.25g(0.5mol)의 산화가돌리늄, 815.35g(1.05mol/약 95% 함량(중량기준))의 MS-325(리간드) 및 683.25g(3.5mol)의 N-메틸글루카민을 3500㎖의 탈이온수에 첨가한 후, 5.00g(50mmol)의 탄산칼슘을 첨가하였다. 이를 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼탁하고 불투명한 용액이 형성되었다. 이 용액을 냉각한 후, 탈이온수를 채워 용액의 총부피가 5000㎖가 되게 하고, 혼탁한 물질을 여과 분리하였다(2μ의 필터 사용). 여과 분리해낸 혼탁한 침전물을 60℃ 진공중에서 건조시켰다(수율 3.14g). AAS 분석을 위해 이를 질산/과산화수소에 용해시켰다(마이크로파). (고형분에 대한) Gd의 함량은 9.6%로 밝혀졌다.
III. 5% 과량의 Ca-MS-325 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 동일반응계에서 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 81.54g(105mol/약 95% 함량(중량기준))의 MS-325(리간드) 및 68.3g(350mmol)의 N-메틸글루카민을 350㎖의 탈이온수에 첨가한 후, 0.37g(5mmol)의 수산화칼슘을 첨가하였다. 이를 48시간 동안 환류시키고(이 경우, 초기에 생성된 혼탁한 무색 용액은 서서히 등명해지거나 밝은 황색을 띠게 된다), 냉각하고, 탈이온수를 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하였다. 이 밝은 황색 용액을 여과하고 HPLC에 의해 분석하였다. 100% 방법(외부표준물: HPLC-정제된 Gd-MS-325)으로 Gd-MS-325의 함량을 결정하였다. 그 함량은 96.3%로 밝혀졌다. 이러한 낮은 함량과 황색 색상은 Gd-MS-325가 분해되었음을 알려주는 것이다.
비교: 95℃에서 6시간 동안 HPLC한 후의 함량: 98.9%.
본 발명에 따른 실시예:
실시예 1: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비 스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라소디움
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 0.954g(12.88mmol)의 수산화칼슘 및 1.546g(38.64mmol)의 수산화나트륨을 2000㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 추가의 0.515g(12.88mmol)의 수산화나트륨을 첨가하고, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 12.40g(정량적), 수분함량: 10.3%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 45.89/H 4.43/N 4.87/Ca 4.64/Na 10.65/P 3.59
실측치: C 46.01/H 4.52/N 4.99/Ca 4.53/Na 10.77/P 3.70
실시예 2: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,칼슘,디소디움
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 2.578g(25.76mmol)의 탄산칼슘 및 0.515g(12.88mmol)의 수산화나트륨을 2000㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 추가의 0.515g(12.88mmol)의 수산화나트륨을 첨가하고, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 12.25g(정량적), 수분함량: 9.8%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 46.21/H 4.47/N 4.90/Ca 9.34/Na 5.36/P 3.61
실측치: C 46.32/H 4.55/N 5.00/Ca 9.22/Na 5.45/P 3.73
실시예 3: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,디칼슘
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드 및 3.867g(38.64mmol)의 탄산칼슘을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 11.91g(정량적), 수분함량: 7.9%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 46.53/H 4.50/N 4.93/Ca 14.11/P 3.64
실측치: C 46.41/H 4.61/N 5.02/Ca 14.22/P 3.75
실시예 4: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시 데이토(6-)]-,테트라메글루민
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 1.288g(12.88mmol)의 탄산칼슘 및 8.80g(45.08mmol)의 메글루민을 2000㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 추가의 1.257g(6.44mmol)의 메글루민을 첨가하고, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 22.27g(정량적), 수분함량: 10.0%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 47.07/H 7.12/N 6.30/Ca 2.57/P 1.99
실측치: C 47.20/H 7.21/N 6.43/Ca 2.69/P 2.10
실시예 5: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,칼슘,디메글루민
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 1.91g(25.76mmol)의 수산화칼슘 및 3.77g(19.32mmol)의 메글루민을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 추가의 1.257g(6.44mmol)의 메글루민을 첨가하고, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 17.06g(정량적), 수분함량: 9.1%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 46.88/H 6.19/N 5.82/Ca 6.66/P 2.57
실측치: C 47.01/H 6.29/N 5.93/Ca 6.58/P 2.69
실시예 6: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,칼슘,디하이드로젠
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드 및 1.91g(25.76mmol)의 수산화칼슘을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 11.30g(정량적), 수분함량: 7.3%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99
실측치: C 51.21/H 5.55/N 5.53/Ca 5.08/P 4.10
실시예 7: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N5,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라하이드로젠
10g(12.88mmol)의 MS-325 및 0.954g(12.88mmol)의 수산화칼슘을 100㎖의 물 에 첨가한 후, 1.55g(38.64mmol)의 수산화나트륨을 첨가하였다. 이를 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 10℃로 냉각한 후, 10% 수성 염산으로 pH를 2.5로 조정하였다. 이어서 200㎖의 이소프로판올을 첨가하고 이를 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 3시간 동안 침전시킨 후 가라앉은 침전을 여과하였다. 이어서 여과해낸 침전물을 50㎖의 에탄올로 2회 및 100㎖의 디에틸 에테르로 2회 세척하고 진공중에서 건조시켰다.
수율: 8.76g(이론치의 87%), 무색 결정질 분말
수분함량: 7.6%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99
실측치: C 50.87/H 5.64/N 5.28/Ca 5.01/P 3.72
실시예 8: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,디소디움,디하이드로젠
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드 및 1.288g(12.88mmol)의 탄산칼슘 및 1.03g(25.76mmol)의 수산화나트륨을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 11.70g(정량적), 수분함량: 9.8%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 48.35/H 4.92/N 5.13/Ca 4.89/Na 5.61/P 3.78
실측치: C 48.49/H 5.01/N 5.24/Ca 5.00/Na 5.50/P 3.90
실시예 9: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,트리소디움,모노하이드로젠
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 0.954g(12.88mmol)의 수산화칼슘 및 1.546g(38.64mmol)의 수산화나트륨을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 12.14g(정량적), 수분함량: 10.7%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 47.09/H 4.67/N 4.99/Ca 4.76/Na 8.19/P 3.68
실측치: C 47.22/H 4.78/N 5.12/Ca 4.70/Na 8.27/P 3.80
실시예 10: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데 이토(6-)]-,디메글루민,디하이드로젠
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 0.954g(12.88mmol)의 수산화칼슘 및 5.03g(25.76mmol)의 메글루민을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 17.22g(정량적), 수분함량: 12.8%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 48.41/H 6.57/N 6.01/Ca 3.44/P 2.66
실측치: C 48.28/H 6.69/N 6.12/Ca 3.52/P 2.77
실시예 11: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,트리메글루민,모노하이드로젠
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 1.288g(12.88mmol)의 탄산칼슘 및 7.54g(38.64mmol)의 메글루민을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 동결-건조시킴으로써 표제 생성물을 무색 무정형 분말로서 단리시켰다.
수율: 19.70g(정량적), 수분함량: 11.0%
(무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 47.64/H 6.89/N 6.17/Ca 2.94/P 2.28
실측치: C 47.80/H 6.97/N 6.28/Ca 3.00/P 2.40
실시예 12: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,소디움 3.5,하이드로젠 0.5
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 1.288g(12.88mmol)의 탄산칼슘 및 1.546g(38.64mmol)의 수산화나트륨을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 5% 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 7.4로 조정하였다. 이를 여과한 후 동결-건조시킴으로써 표제 화합물을 단리시켰다.
수율: 12.01g(정량적), 무색 분말, 수분함량: 8.6%
3.5 나트륨염으로서 계산된 (무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 46.68/H 4.55/N 4.93/Ca 4.70/Na 9.44/P 3.63
실측치: C 46.61/H 4.43/N 5.02/Ca 4.81/Na 9.51/P 3.71
실시예 13: 칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,메글루민 3.5,하이드로젠 0.5
10.0g(12.88mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 리간드, 1.288g(12.88mmol)의 탄산칼슘 및 7.54g(38.64mmol)의 메글루민을 200㎖의 탈이온수에 용해시킨 후, 이를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각한 후, 5% 메글루민 수용액을 첨가함으로써 pH를 7.4로 조정하였다. 이를 여과한 후 동결-건조시킴으로써 표제 화합물을 단리시켰다.
수율: 20.82g(정량적), 무색 분말, 수분함량: 9.7%
3.5 메글루민염으로서 계산된 (무수물에 대한) 원소분석:
계산치: C 47.32/H 7.04/N 6.24/Ca 2.75/P 2.12
실측치: C 47.48/H 7.15/N 6.36/Ca 2.87/P 2.17
실시예 14: 5% 과량의 실시예 1의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 4.318g(5.0mmol)의 실시예 1의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 15: 5% 과량의 실시예 4의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 7.783g(5.0mol)의 실시예 4의 표제 화합물 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 16: 5% 과량의 실시예 7의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 3.879g(5.0mmol)의 실시예 7의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 17: 5% 과량의 실시예 8의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 4.099g(5.0mmol)의 실시예 8의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트 륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 18: 5% 과량의 실시예 9의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 4.209g(5.0mmol)의 실시예 9의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 19: 5% 과량의 실시예 12의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(실제 중량))의 MS-325, 4.26g(5.0mmol)의 실시예 12의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4 로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 20: 5% 과량의 실시예 13의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 7.297g(5.0mmol)의 실시예 13의 표제 화합물 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 21: 5% 과량의 실시예 10의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 5.83g(5.0mmol)의 실시예 10의 표제 화합물 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 22: 5% 과량의 실시예 1의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 1.08g(1.25mmol)의 실시예 1의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 23: 2.5% 과량의 실시예 1의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 2.16g(2.50mmol)의 실시예 1의 표제 화합물 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 24: 1.25% 과량의 실시예 4의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가 돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 1.946g(1.25mmol)의 실시예 4의 표제 화합물 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 25: 2.5% 과량의 실시예 4의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325, 3.891g(2.5mmol)의 실시예 4의 표제 화합물 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 26: 5% 과량의 실시예 1의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
<별법>
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 4.318g(5.0mmol)의 실시예 1의 표제 화합물을 첨가하고, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 27: 5% 과량의 실시예 4의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
<별법>
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였 이를 실온으로 냉각한 후, 7.783g(5.0mmol)의 실시예 4의 표제 화합물을 첨가하고, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 28: 2.50% 과량의 실시예 1의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 나트륨염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
<별법>
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 및 11.2g(280mmol)의 수산화나트륨을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였 이를 실온으로 냉각한 후, 2.16g(2.50mmol)의 실시예 1의 표제 화합물을 첨가하고, 20% 수성 수산화나트륨을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 29: 2.50% 과량의 실시예 4의 표제 화합물 착화제를 사용하여 MS-325의 가돌리늄 착체의 메글루민염 제제(200mmol)를 제조하는 방법
<별법>
18.12g(50mmol)의 산화가돌리늄, 77.65(100mmol/95% 함량(중량기준))의 MS-325 및 54.66g(280mmol)의 메글루민을 95℃에서 6시간 동안 350㎖의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액(10mmol/ℓ)중에서 교반하였臼눼暝 실온으로 냉각한 후, 3.891g(2.50mmol)의 실시예 4의 표제 화합물을 첨가하고, 20% 수성 메글루민을 사용해서 pH를 7.4로 조정하였다. 이어서 10mmol/ℓ의 pH 7.4 트리스-HCl 완충액을 채워 용액의 총부피가 500㎖가 되게 하고, 용액을 2μ의 필터로 여과하고, 여과액을 바이알에 경사분리해 넣었다.
실시예 30: 실시예 1 및 2의 화합물의 1H 및 31P NMR 스펙트럼
모든 측정을 AMX 400 NMR-분광계(400MHz, Bruker)에서 수행하였다.
1H 화학적 이동을 용매(D2O, δ=4.8ppm)에 대해 δ(ppm)으로 나타낸다.
31P 화학적 이동을 외부표준물 H3PO4(85%, δ=0ppm)에 대해 δ(ppm)으로 나타낸다.
실시예 1 및 2의 표제 화합물을 D2O에 용해시키고, 실온에서 스펙트럼을 얻었다.
결과:
실시예 1의 표제 화합물
1H: 1.4-1.7(m,2H), 1.8-2.1(m,3H), 2.15-2.25(m,2H), 2.32(t 12Hz,1H), 2.5-2.92(m,7H), 2.95-3.4(m,8H), 3.45(d 16Hz,1H), 3.66(d 16Hz,1H), 3.8-3.95(m,2H), 4.23(m,1H), 7.15-7.25(m,2H), 7.25-7.5(m,8H)
31P: 0.38(q,6Hz), 0.51(q,6Hz)
실시예 2의 표제 화합물
1H: 1.20-1.45(넓은 띠,2H), 1.5-1.7(넓은 띠,2H), 1.75-2.05(m,3H), 2.1-2.5(m,6H), 2.65-3.20(m,8H), 3.24(d 16Hz, b 1H), 3.45(d 16Hz, 1H), 3.50-3.80(m,4H), 4.02(m,1H), 6.75-7.20(m,10H)
31P: 0.25(q,6Hz), 0.10(q,5Hz)
Claims (14)
- 본질적으로 Gd-MS-325를 함유하지 않는, [[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-헥사하이드로젠(MS-325)의 칼슘 착체, 또는 이 착체와 생리학적으로 상용성인 양이온과의 염.
- 제1항에 있어서, 생리학적으로 적합한 양이온중 하나 이상이 나트륨, 칼슘, 칼륨, 메글루민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, 디메틸글루카민, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 본질적으로 Gd-MS-325를 함유하지 않는,칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라소디움;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토 (6-)]-,칼슘,디소디움;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,디칼슘;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,테트라메글루민;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,칼슘,디메글루민;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,칼슘,디하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토 (6-)]-,테트라하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,디소디움,디하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,트리소디움,모노하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,디메글루민,디하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,트리메글루민,모노하이드로젠;칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토 (6-)]-,디소디움 3.5,하이드로젠 0.5; 및칼슘(4-),[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,메글루민 3.5,하이드로젠 0.5.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 생리학적으로 상용성인 화합물 및 임의로 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함하는, 중금속에 의해 유발된 효과를 감소시키거나, NMR 진단 및(또는) 진단용 방사선촬영을 위한 약제.
- 산화가돌리늄,[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,헥사하이드로젠, 생리학적으로 상용성인 완충액 및 무기 염기를 제1항에 따른 칼슘 착체와 반응시킴으로써 Gd-MS-325의 생약 제제를 제조하는 방법.
- 산화가돌리늄,[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,헥사하이드로젠, 생리학적으로 상용성인 완충액 및 유기 염기를 제1항에 따른 칼슘 착체와 반응시킴으로써 Gd-MS-325의 생약 제제를 제조하는 방법.
- 산화가돌리늄,[[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-,헥사하이드로젠의 염, 트리스-완충액 및 산화나트륨을 반응시켜 가돌리늄(3-),[[4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]옥시데이토(6-)]을 제조하고, 이어서 제1항에 따른 칼슘 착체와 혼합함으로써 Gd-MS-325의 생약 제제를 제조하는 방법.
- Gd-MS-325, 및 별도로 제조되고 혼탁하지 않은, Gd-MS-325의 양에 대해 0.05 내지 15몰%의 제1항에 따른 칼슘 착체를 포함하는, 중금속에 의해 유발된 효과를 감소시키거나, NMR 진단 및(또는) 진단용 방사선촬영을 위한 약제.
- 제8항에 있어서, 상기 칼슘 착체의 양이 Gd-MS-325의 양에 대해 0.5 내지 5몰%인 약제.
- 제8항에 있어서, Gd-MS-325 중 200mmol 용액인 약제.
- 삭제
- 삭제
- Gd-MS-325, 및 별도로 제조되고 혼탁하지 않은, Gd-MS-325의 양에 대해 0.05 내지 15몰%의 제1항에 따른 칼슘 착체를 포함하는, 환자의 MRI 영상을 개선하기 위한 약제.
- 본질적으로 MS-325 및 영상화 금속(imaging metal)의 킬레이트를 함유하지 않는, [[(4R)-4-[비스[(카복시-.카파.O)메틸]아미노-.카파.N]-6,9-비스[(카복시-.카파.O)메틸]-1-[(4,4-디페닐사이클로헥실)옥시]-1-하이드록시-2-옥사-6,9-디아자-1-포스파운데칸-11-일릭-산-.카파.N6,.카파.N9,.카파.011]1-옥시데이토(6-)]-헥사하이드로젠(MS-325)의 칼슘 착체, 또는 이 착체와 생리학적으로 상용성인 양이온과의 염.
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