KR100376950B1 - 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도 - Google Patents

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브라코 쏘시에떼 퍼 아찌오니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 상자성 2가 또는 3가의 금속 이온을 킬레이트할 수 있는 화합물, 전술한 금속 이온을 갖는 이들의 킬레이트 및 자기 공명 영상 (MRI) 분야에서의 조영제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00024
상기 식에서,
A는 하기 화학식의 기
Figure pct00025
(여기에서, X는 -O-R기 또는 -NR2R3기임)이고,
B1, B2, B3은 동일 또는 상이할 수 있고 A와 동일한 의미를 갖거나, 또는 -CHYCOX기 (여기에서, Y는 -CH2OR1기임)이다.

Description

대환식 킬레이트제, 이들의 킬레이트 및 진단 분야에서의 이의 용도{Macrocyclic Chelants, Their Chelates and Uses Thereof in the Diagnostic Field}
본 발명은 상자성 2가 또는 3가의 금속 이온을 킬레이트할 수 있는 신규한 화합물, 상기 금속 이온을 갖는 이들의 킬레이트 및 자기 공명 영상 (MRI)에서 조영제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
많은 수의 상기 착체의 의학 분야에서의 용도는 예를 들면, 제약 제제의 경우 안정화제로서 또는 독성의 금속 류를 섭취한 경우 해독제로서 광범위하게 보고되어졌다.
킬레이트제 및 2가 또는 3가 금속 이온에 의해 형성된 생리학상 허용가능한 착체는 X-레이, 핵 자기 공명 (NMR) 및 신티그래피 등의 영상 기술에서 진단제로서 사용된다.
특히, 자기 공명 영상 (MRI)은 폴리아미노카르복실산 및(또는) 이들의 유도체 또는 유사체와 함께, 통상 전이 금속 족, 또는 희토류에 속하는 2가 또는 3가의 상자성 금속 이온의 킬레이트된 착체를 바람직하게 포함하는 상자성 제약 조성물의 사용에 의존하는 의학 업무에서 사용되는 잘 알려지고 강력한 진단 방법이다 (Stark, D. D., Bradley, W. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988 참조).
영상 (기본적으로 물 양성자의 NMR 신호로부터 나옴)은 양성자의 밀도 및 T1과 T2의 완화 시간 등의 상이한 인자의 착체 상호작용의 결과이다. 조영제의 개선은 근처의 물 양성자의 공명 성질을 의미있는 정도로 변화시키는 외래의 화학 물질의 투입을 통하여 얻어질 수 있다 (참조. Lauffer, R. B. Chem. Rev. 1987, 87, 901). 쌍극자의 상호작용을 통하여 근처의 물 분자의 수소 원자의 완화 시간을 감소시키는 가도리늄 착체의 높은 능력으로 인하여, 과학자들은 상기 착체에 관한 많은 연구를 조사하고, 특허를 내고, 공표하여 왔다. 일부 상기 착체는 MRI 조영제 (Gd-DTPA/Dimeg, 가도리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산의 N-메틸글루카민염, MAGNEVIST (등록상표), Schering사; Gd-DOTA/Dimeg, 가도리늄 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 N-메틸글루카민염, DOTAREM (등록상표), Guerbet사; HPDO3A, 가도리늄 10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로-도데칸-1,4,7-트리아세트산, PROHANCE (등록상표), Bracco사; Gd-DTPA-BMA, Gd-DTPA 비스메틸아미드, OMNISCAN (등록상표), Salutar사)로서 인정받아왔다.
비록 완성되지는 않았더라도, 상기 진단 분야에서 기술의 상태를 보여주는 의미있는 특허 문헌 리스트는 다음과 같다: 유럽 특허 제71564호 (Schering), 미국 특허 제4639365호 (Sherry), 미국 특허 제4615879호 (Runge), 독일 특허 공개 제3401052호 (Schering), 유럽 특허 제130934호 (Schering), 유럽 특허 제65728호 (Nycomed), 유럽 특허 제230893호 (Bracco), 미국 특허 제4826673호 (Mallinckrodt), 미국 특허 제4639365호 (Sherry), 유럽 특허 제299795호(Nycomed), 유럽 특허 제258616호 (Salutar), 국제 특허 공개 제8905802호 (Bracco).
적당한 화합물의 선택은 완화도, 독성, 인체내에서의 분포, 배출 등의 상이한 인자의 평가에 기초한다. 잠재적인 MRI 조영제로서 Gd(3+)착체를 사용하기 위해 3개의 중요한 성질이 주로 요구된다. 첫번째로, 착체의 높은 열역학적 (및 가능하다면 운동적) 안정성, 즉 유리된 Gd(3+)이온 (그 자체로 생체내에 높은 독성 있음)을 방출하는 경향성이 낮아야 한다. 두번째로, 내부 배위권안에서 금속에 직접 결합되고 부피가 큰 분자와 재빠르게 교환될 수 있는 하나 이상의 물 분자가 존재하여야 한다. 세번째로, 수용해도가 높아야 한다 (≥ 0.5 mol/L). 비록 Gd-DTPA와 Gd-DOTA가 안정하고 수용성인 가도리늄 킬레이트일지라도, 이들은 N-메틸글루카민염의 생성으로 중화되는 이온 화합물 (즉, 형식적으로 전하를 띤, 말하자면 Gd-DTPA의 경우 -2 및 Gd-DOTA의 경우 -1임)이다. 따라서 용액은 이들의 삼투적 특성에 영향을 주는 전하를 띤 입자를 포함한다. 상기 염의 주입가능한 농축 용액 (0.5-1.0 M)은 혈액 및 생리액에 비교하여 상당히 과삼투성이다. 과삼투성은 생체내에서 수종 및 기타 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
결론으로서, 전술한 결점을 극복하거나 또는 제한하는 신규한 비이온계 금속 착체를 개발하려는 여러 시도들이 있어 왔다. 하나의 해결책은 중성의 가도리늄 착체를 제조하기 위하여 카르복실기 1개가 제거되는 10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (HP-DO3A, PROHANCE (등록상표), Bracco사 제품)을 갖는 가도리늄 착체의 제조를 다루는 미국 특허 제4,885,363호에서 Tweedle M. F. 등에 의해 제안되었다. 또다른 방법은 착화제의 분자 내에 있는 하나 이상의 유리된 카르복실기를 비이온계 중성기로 전환하는 것을 나타낸다. 예를 들면, S. C. Quay에 의한 미국 특허 제4,687,658호와 제4,687,659호에는 DTPA 착체의 에스테르 및 아미도 유도체 (Gd-DTPA-비스메틸아미드, Gd-DTPA-BMA, 가도디아미드, OMNISCAN (등록상표), Salutar사 제품, 특히 뛰어난 것으로 알려짐)를 기술하고 있다. 동일한 방법에서, Dean 등의 미국 특허 제4,826,673호에는 모노- 및 폴리히드록시알킬아미도 DTPA 유도체 및 상자성 이온의 경우 착화제로서의 이들의 용도를 개시하고 있다. 독일 특허 출원 제3324235-A호 및 제3324236-A호에서는 모노- 및 폴리히드록시알킬아미도 DTPA 유도체 및 상자성 이온의 착화제로서의 이의 용도를 다루고 있다. 또한 오스트리아 특허 출원 제78995/87호에서는 MRI 및 X-레이 방법의 경우 사용된 아미도 착화제를 청구하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 상자성 조영제의 제조에 유용한 신규한 킬레이트제의 종류에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 하기 화학식의 기
Figure pct00002
(여기에서, X는 R이 수소, 또는 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C5) 알킬기인 -O-R기이거나, 또는 X는 R2와 R3이 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C10) 알킬기, 또는 1-10개의 산소 원자와 3-30개의 탄소 원자를 포함하는 폴리옥사알킬기인 -NR2R3기이거나, 또는 함께 취해진 R2와 R3이 O, N, S, >N-CH3에 의해 단속되거나 또는 단속되지 않을 수 있는 (C4-C5) 쇄를 형성하고, 하나 이상의 히드록시 또는 히드록시알킬기에 의해 치환되는 것이 가능할 수 있는 -NR2R3기임)이고,
B1, B2, B3은 동일 또는 상이할 수 있고, A와 동일한 의미를 갖거나, 또는 -CHYCOX기 (여기에서, Y는 R1이 수소, 또는 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C5) 알킬기이거나,또는 R1이 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 알콕시카르보닐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노기에 의해 방향족 환상에 일 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 벤질 잔기인 -CH2OR1기이거나, 또는 Y는 R1잔기가 상기 정의한 바가 될 수 있음)이다.
본 발명은 또한 20 및 31, 39, 42, 43, 44, 49 사이에서 선택되거나 또는 57 및 83 사이에서 선택된 원자 번호의 2가 또는 3가 금속 이온을 갖는 전술한 화학식 I의 화합물의 킬레이트 및 1급, 2급, 3급 아민 또는 염기성 아미노산으로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기 염기를 갖거나, 또는 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 이들의 혼합물인 무기 염기를 갖거나, 또는 예를 들면, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 무마레이트, 말레에이트, 옥살레이트로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기산의 음이온을 갖거나, 또는 즉 클로리드, 브로미드, 요오디드인 할로겐화수소산의 이온 등의 무기산의 음이온을 갖는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에서, A는 바람직하게는 에스테르화되거나 또는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알콕시히드록시알킬기에 의해 일- 또는 이치환된 유리된 아민 기능기에 의해 치환될 수 있는 아크릴산이 바람직하다.
치환체 X는 히드록시기 또는 R이 상기에서 정의한 바와 같은 O-R기도 될 수 있다.
R의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로필, 폴리옥사알킬이 있다.
치환체 X는 바람직하게는 R2와 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 -NR2R3의 히드록시알킬아미노 잔기가 또한 될 수 있다.
이러한 잔기의 비제한적인 예를 들면 아미노-, 2-히드록시에틸아미노-, 2,3-디히드록시프로필아미노-, 1,3-디히드록시프로필아미노-, 1,3-디히드록시-2-메틸-이소프로필아미노-, 2,3,4-트리히드록시-1-부틸아미노-, 1,3,4-트리히드록시-2-부틸아미노-, 1,3-디히드록시-2-히드록시메틸-이소프로필아미노-, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노-, N-메틸-N-(2,3-디히드록시프로필)아미노-, N-메틸-N-(1,3-디히드록시프로필)아미노-, N-메틸-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노-, N-2-히드록시에틸-N-(1,3-디히드록시이소프로필)아미노-, N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노-, N,N-비스(2,3-디히드록시프로필)아미노-, N,N-비스(1,3-디히드록시프로필)아미노-, 트리스(3-히드록시이소프로필)아미노-, 2[3-히드록시-2,2-비스(히드록시메틸)프로폭시]에틸아미노-, 3,4,5-트리히드록시피페리디노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노-가 있다.
R2와 R3잔기 중에 존재하는 히드록시기는 에테르, 바람직하게는 메틸 에테르 또는 에틸 에테르의 형태로 존재할 수 있다.
전술한 잔기의 비제한적인 예는 1,3-디메톡시이소프로필아미노-2,3-디메톡시프로필아미노-이다.
-NR2R3기가 상기 정의한 바와 같은 환 잔기일 경우, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 모르포린, N-메틸피페라진, 피페라진이 특히 바람직한 아민이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 B1, B2, B3잔기는 에스테르화될 수 있거나 또는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알콕시히드록시알킬기로 일- 또는 이치환된 유리된 아민 기능기로 치환될 수 있는 아세트산기 또는 아크릴산기이다.
본 발명의 킬레이트제는 다음 반응식 I에 따라 적당한 전구체로부터 출발한 물 또는 알코올의 제거를 이용하는, 고유의 방법으로 제조될 수 있다.
Figure pct00003
바람직하게는 전구체는 화학식 V (여기에서, X, B1, B2, B3은 상기에서 정의한 바와 같고, R은 H, 또는 벤젠환으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 1-5개의 탄소 원자 또는 벤질기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 될 수 있음)의 킬레이트이고, 이의 제조는 유럽 특허 제440606호 (Bracco)에 개시되어 있다.
유럽 특허 제440606호에는 바람직하게는 카르복실기가 히드록시- 또는 폴리히드록시알킬-아민으로 아미드화된 3-(페닐메톡시)프로판올 잔기를 갖는 비이온계대환식 리간드의 착체의 합성 및 용도가 개시되어 있다.
제거 반응은 8 내지 12, 바람직하게는 9 내지 11로 조절된 pH에서 적당한 유기 또는 무기 염기를 첨가하여 바람직하게는 80 내지 160 ℃, 특히 100-130 ℃에서 수성 매질 또는 쌍극자 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 킬레이트는 시험 동물에서 LD50으로 나타난 저독성 및 진단용 용액의 열 소독 동안 월등한 안정성의 흥미있는 특성을 가지는 것으로 증명되었다. 본 발명의 Gd 킬레이트와 비교하여 일부 이용가능한 데이타는 도타렘 (DOTAREM, 등록상표), 옴니스캔 (OMNISCAN, 등록상표), 프로한스 (PROHANCE, 등록상표)와 같은 상업적으로 구입가능한 제품의 공지된 데이타를 갖는 비교예와 함께, 실시예 4에서 상세히 설명되어진다. 비록 LD50가가 뚜렷하게 차이가 있더라도, 옴니스캔 (OMNISCAN, 등록상표)의 활성 성분인, Gd-DTPA-비스메틸아미드, Gd-DTPA-BMA와 비교한 데이타가 또한 보고되었다. 이러한 차이는 옴니스캔 (OMNISCAN, 등록상표) 중에 Gd-DTPA-BMA가 500 mM 및 나트륨 및 칼슘을 갖는 동일 리간드의 착체인 Na[CaDTPA-BMA]가 25 mM 농도로 동시에 존재하기 때문인 것으로 알려졌다. 따라서, 상기 마지막 데이타와 본 발명의 화합물의 이용가능한 데이타와의 비교는 측정의 동질성이 관련되는 한 상당히 의미있다.
본 발명의 착체 화합물의 좋은 수용성 및 동일물의 수용액의 한정된 삼투성은 이들을 전술한 진단 방법에서 사용하는데 특히 적합하게 만드는 또다른 뚜렷한특징이다.
본 발명의 화합물은 혈관내 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, (뇌 또는 심장의) 실내 투여 등), 포막내 (intrathecal), 복강내, 림프내 (intralymphatic), 동 (洞)내 및 실질 (實質)내 투여의 경우 사용될 수 있으므로, 적용 범위가 넓다. 가용성 및 가용성이 적은 화합물 모두가 경구 및 장내 투여에 적합하고, 따라서 위장 (GI) 관의 촬영시 특히 적합하다. 비경구 투여의 경우 이들은 바람직하게는 6.0 내지 8.5의 pH를 갖는, 살균 수용액 또는 현탁액으로서 제제될 수 있다.
상기 수용액 또는 현탁액은 0.002 M 내지 1.0 M의 농도로 투여될 수 있다.
상기 제제는 사용 직전에 물을 타기 위하여 냉동 건조하여 상기물로 제공될 수 있다. GI로 사용되거나 또는 신체 공동으로 주입하는 경우, 이들 시약은 예를 들면, 점도를 조절하기 위하여 적당한 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 이들은 제약학상 기술 분야에서 반복적으로 사용되는 제조 방법에 따르거나 또는 위액의 전형적인 pH가에서 통상적으로 발생하는 킬레이트된 금속 이온의 이완을 억제하는, 위산 pH로부터 과보호를 얻기 위하여 코팅된 제제로서 제제화될 수 있다.
감미료 및(또는) 향미료 등의 다른 부형제가 제약 제제의 공지된 기술에 따라서 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 에어로졸-기관지 조영법 및 점적주입법에서 사용되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다.
진단 영상에서는, 본 발명의 킬레이트가 또한 핵 의학 및 진단과 치료 분야에서 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다.
그러나, 상기 경우에 킬레이트되는 금속 이온은51Cr,67Ga,68Ga,111In,99mTc,140La,175Yb,153Sm,166Ho,90Y,149Pm,177Lu,47Sc,142Pr,159Gd 등의 방사성 동위원소이다.
본 발명의 착체 킬레이트를 염화하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 염기의 바람직한 양이온은 특히 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 이들의 혼합물 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
전술한 목적을 위하여 바람직한 유기 염기의 양이온은 특히 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르포린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민 등의 1급, 2급 및 3급 아민의 양이온을 포함한다.
바람직한 아미노산의 양이온은 예를 들면, 라이신, 아르기닌 또는 오르니틴 또는 아스파르트산 및 글루탐산의 양이온을 포함한다.
본 발명의 착체 킬레이트의 염화의 경우 적합하게 사용될 수 있는 바람직한 무기산의 음이온은 특히 클로리드, 브로미드, 요오디드 등의 할로겐화수소산의 음이온 또는 설페이드 등의 기타 음이온을 특히 포함한다.
전술한 목적을 위하여 적합한 바람직한 유기산의 음이온은 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 무마레이트, 말레에이트 등의 염기성 물질의 염화의 경우 제약학상 기술에서 반복적으로 사용된 산의 음이온을 포함한다.
본 발명의 화합물은 거대 분자와 결합할 수 있거나 또는 적당한 담체로 피낭되거나 또는 결합할 수 있다. 예를 들면, 이들은 또한 리포좀 중에 피낭되거나 또는 이들의 화학적 구조의 구성원들을 형성하고 단일- 또는 다층라멜라 소포로서 사용될 수 있다.
본 발명의 범위를 벗어남이 없이 상기 조성물 및 방법 중에 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 전술한 기재 및 리스트에 포함된 모든 물질은 예시적이며 한정된 의미가 아니다.
화합물 1 (실시예 1)
Figure pct00004
화합물 2 (실시예 2)
Figure pct00005
화합물 3 (실시예 3)
Figure pct00006
화합물 4 (실시예 3)
Figure pct00007
화합물 5 (실시예 3)
Figure pct00008
화합물 6 (실시예 3)
Figure pct00009
<실시예 1>
Figure pct00010
10-[2-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시부틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체.
A) N-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)]-4-히드록시부틸]-2-클로로-3-(페닐메톡시)프로판아미드.
디옥산 100 ml 중의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로파노일 클로리드 (CAS RN 124628-32-6) 102.1 g 용액을 H2O 250 ml 및 디옥산 500 ml 중의 4-아미노-4-(3-히드록시프로필)-1,7-헵타네디올 (Newkome, G. R.; Moorefield, C. N.; Theriot, K. J., J. Org. Chem 1988, 53, 5552-5554에 기술된 방법에 따라 제조됨) 60 g (0.292 mol)의 용액에 교반하면서 2 시간 동안 적가하였다. 초기에 약 12인 반응 혼합물의 pH는 클로리드 첨가 동안 10으로 감소되고, 전술한 수치는 8 N KOH 61 ml (0.488 mol)을 가함으로써 유지되었다. 적가가 완료된때, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 8 N KOH 19 ml (0.152 mol)을 가함으로써 pH를 10으로 유지하면서 상기 온도를 18 시간 동안 지속시켰다. 이어서 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 2-프로판올을 가하고, 이후 진공하에서 재증발시켰다. 상기 과정을 또 한번 반복하여 임의의 H2O 미량이 제거될 수 있게 하였다. 잔류 오일은 냉각된 2-프로판올로 희석하고, 1 시간 30 분 후에 생성되는 침전물을 여과하고, 냉각된 2-프로판올로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 다시 농축하여 오일성의 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 76.8 g (0.191 mol)을 얻었다.
수율 : 65 %
융점 : 72-76 ℃
HPLC : 97.7 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Lichrospher 100 RP-8 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 0.017 M H3PO4수용액
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 80 20
10 80 20
20 30 70
30 30 70
35 20 80
45 20 80
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Cl N
이론치 (%) : 59.76 8.02 8.81 3.48
실측치 (%) : 59.88 8.07 8.74 3.47 H2O 0.2
TLC : 실리카겔 플레이트 60F 254 Merck
용출액 : AcOEt : MeOH = 8 : 2 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.45
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
B) N-[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시부틸]-α-[(페닐메톡시)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로-도데칸-1-아세트아미드 트리히드로클로리드.
화합물 (A) 57.1 g (0.142 mol) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시장제품) 36.7 g (0.213 mol)의 혼합물을 두 성분을 미세하게 분말시켜 제조하고, 교반하면서 N2하에서 80 ℃로 6 시간 동안 유지시키고, 이후 18 시간 동안 85 ℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 2 N HCl 135 ml (0.27 mol) 중에 용해하고, H2O로 1000 ml로 희석하고, 양이온 교환 수지 Duolite (등록상표) C 20 MB 상에 여과하였다. H2O로 세척하여 중화시킨 후, 산 용출액을 진공하에서 농축하여 무수 EtOH 중에 용해되는 오일성 잔류물을 얻고, 진공하에서 농축하였다. 상기 과정을 재수행하여 임의의 H2O 미량을 제거하였다. 과정의 끝에서, 백색 크림성의 덩어리가 얻어지고, 이를 EtOH 중의 3 N HCl (250 ml)로 처리하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 잔류물을 여과하고, 건조하여 목적하는 생성물 54.2 g (0.084 mol)을 얻었다.
수율 : 59 %
HPLC : 98 % (면적 % 중에서)
정지상 : Lichrospher RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 0.017 M H3PO4수용액
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 80 20
10 80 20
20 30 70
30 30 70
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
AgNO3, 0.1 N : 102.4 %
원소 분석 C H Cl N
이론치 (%) : 51.96 8.10 16.43 10.82
실측치 (%) : 50.52 8.89 16.15 10.43 H2O 2.05
TLC : E. Merck RP-18 플레이트 항목 15389
용출액 : 1 N HCl : CH3CN = 9 : 1 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v) Rf= 0.35
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
C) 10-[2-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시부틸]아미노]-2-옥소-1-[(페닐메톡시)-메틸]-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산.
H2O 180 ml 중의 브로모아세트산 56.4 g (0.406 mol)의 용액을 0-5 ℃에서 교반하면서 1 시간 동안 10 N NaOH 40 ml (0.4 mol)으로 가하였다. 생성되는 용액 (pH 6.5)을 10 분 내에 H20 180 ml 중의 화합물 (B) 67.3 g (0.104 mol)의 용액으로 적가하고, 0-5 ℃의 일정 반응 온도를 지속시키고, 10 N NaOH 18.5 ml (0.185 mol)을 30 분 내에 가하여 pH가 10이 되게 하였다. 그후, 반응 혼합물을 15 시간 동안50 ℃로 가열하고, 10 N NaOH 45.6 ml (0.456 mol)을 가함으로써 형성된 산성을 완충하여 pH 10으로 지속시켰다.
실온으로 냉각한 후, 혼합물을 37 % HCl (w/w) 8 ml로 중화하고, H2O를 사용하여 1.5 L로 희석하고, 전기 투석하였다. 탈염 용액을 진공하에서 약 1 L로 농축하고, 활성 탄소로 처리하고, 뷰너 깔대기에서 이를 여과한 후, 이어서 밀리포어 (Millipore, 등록상표) 여과기 상에 여과하였다. 진공하에서 농축하여, 오일성 잔류물을 얻고, 이를 건조하여 목적하는 생성물 62.83 g (0.088 mol)을 얻었다.
수율 : 84 % 융점 : 114-122 ℃
HPLC : 99 % (면적 % 중에서)
정지상 : Lichrospher RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 0.017 M H3PO4수용액 및 0.01 M KH2PO4
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 90 10
15 90 10
30 60 40
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
착체 계량 적정 (0.1 N ZnSO4) : 98.5 % (w/w)
산 계량 적정 (0.1 N NaOH) : 99 % (w/w)
원소 분석 C H N Br Cl Na
이론치 (%) : 57.36 8.07 9.83
실측치 (%) : 55.43 8.48 9.48 <0.1 <0.1 0.2 H2O 0.89
TLC : E. Merck RP-18 플레이트 항목 15389
용출액 : 인산염 완충액 pH 1.9 (0.017 M H3PO4수용액 및 0.0125 M KH2PO4) : CH3CN = 87 : 13 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 KMnO41 % (w/v) Rf= 0.25
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
D) 10-[2-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시부틸]아미노]-2-옥소-1-[(페닐메톡시)메틸]에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체.
Figure pct00011
화합물 (C) 87.9 g (0.122 mol)을 H2O 500 ml 중에 용해하고, 2 N NaOH 48 ml (0.96 mol)로 pH를 6.5로 조절하였다. 2 N NaOH 118 ml (0.236 mol)을 가하여 pH를 6.5로 유지하면서, 생성되는 용액을 H2O 200 ml 중의 GdCl3.6H2O 44.6 g (0.12 mol)의 용액으로 3.5 시간 동안 적가하였다. pH가 일정할때, 반응 혼합물을 1.5 L로 희석하고, 전기 투석하였다. 탈염 용액을 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 건조한 후, 목적 생성물 97.9 g (0.113 mol)을 얻었다.
수율 : 92 % 융점 : 195-210 ℃
HPLC : 98.7 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Superspher RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 완충액 pH 3.5 (E. Merck 19760/2)
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 100 0
15 90 10
20 90 10
37 75 25
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Gd N
이론치 (%) : 47.15 6.28 18.15 8.08
실측치 (%) : 45.85 6.82 17.14 7.73 H2O 3.45
TLC : E. Merck RP-18 플레이트 항목 15389
용출액 : 완충액 pH 3 (E. Merck art. 9434) : CH3CN = 75 : 25 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.22
IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
E) 표제 화합물
H2O 300 ml 중의 화합물 (D) 37.2 g (0.043 mol)을 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 0.187 g (0.95 mmol)을 가하여 pH 9.2로 조절하고, 3.5 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl (0.54 ml)로 pH 6.5로 조절하고, 이어서 전기 투석하였다. 탈염 용액을 진공하에서 농축하고, H2O (200 ml)로 희석하고, 이어서 다시 진공하에서 농축하였다. 상기 과정을 두번 수행하여 오일성 잔류물을 얻고 이를 건조기 내에 놓아 천천히 고체화하여 목적 생성물 31 g (0.041 mol)을 얻었다.
수율 : 95 % 융점 : 245-260 ℃
HPLC : 97.5 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Superspher 100 RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 완충액 pH 3.5 (E. Merck 항목 19760/2)
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 100 0
15 90 10
20 90 10
37 75 25
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Gd N
이론치 (%) : 42.78 6.11 20.74 9.23
실측치 (%) : 40.66 6.63 19.11 8.55 H2O 3.65
TLC : E. Merck RP-18 플레이트 항목 15389
용출액 : 완충액 pH 3 (E. Merck 항목 9434) : CH3CN = 90 : 10 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 KMnO41 % (w/v)
Rf= 0.48
IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
<실시예 2>
10-[2-[[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노]-1-(메틸렌)-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체.
Figure pct00012
A) 2-클로로-3-(페닐메톡시)-N-[2-(2-히드록시에톡시)-에틸]프로판아미드.
THF 150 ml 중의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로파노일 클로리드 (CAS RN 124628-32-6) 77.7 g (0.333 mol)의 용액을 H2O 150 ml 및 THF 250 ml 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (시장 제품) 42.05 g (0.4 mol) 용액에 20 ℃로 온도를 유지하면서 4 시간 동안 적가하였다. 초기에 반응 혼합물의 pH는 약 12이었고, 이어서 클로리드 첨가 동안 10으로 감소되었고, 상기 수치는 10 N KOH 37.8 ml를 가함으로써 지속되었다. 적가가 완료된때, pH 변화가 일어나지 않을지라도 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 반응을 지속시켰다. 이어서 혼합물을 37 % HCl (w/w)으로 중화시키고, 실온에서 15 시간 동안 방치하였다. 수성 상을 분리하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 유기상과 다시 혼합하고, 이어 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 AcOEt로 용해하고, 2.5 % Na2CO3용액 (w/v), 0.5 N HCl 및 이어 H2O로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻어 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물 70.1 g (0.232 mol)을 얻었다.
수율 : 70 %
HPLC : 99.7 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Lichrospher RP-8 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 이소크레틱 (isocratic) 용출 : A : B = 4 : 1;
A = 0.017 M H3PO4수용액
B = CH3CN
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Cl N
이론치 (%) : 55.72 6.68 1.74 4.64
실측치 (%) : 54.47 6.83 11.30 4.44 H2O 1.20
TLC : 실리카겔 플레이트 60F 254 Merck
용출액 : AcOEt
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.35
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
B) N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸)]-α-[(페닐메톡시)-메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아세트아미드 트리히드로클로리드
DMF 200 ml 중의 화합물 (A) 70 g (0.232 mol) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 48 g (0.278 mol)의 용액을 72 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일성 잔류물을 얻고, AcOEt: CH2Cl2= 3/7 (v/v) 혼합물 (1000 ml)로 가하여 침전물을 얻고, 이를 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, H2O로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 1 N HCl을 사용하여 pH 8.5로 조절하고, AcOEt로 다시 추출하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 37 % HCl (w/w)로 중화하고, AcOEt로 재추출하였다. 수성 상을 분리하고, 1 L로 희석하고, Duolite (등록상표) C 20 MB 양이온 교환 수지를 통하여 여과하였다. H2O로 세척한 후, 용액을 2 M NH4OH로 용출하였다. 양쪽 용출액을 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻었다. 산 용출액 잔류물을 무수 EtOH 중에 용해하고, 진공하에서 농축 건조하여 오일성 잔류물을 얻었다. 염기성 용출액 잔류물을 무수 EtOH 중에 용해하고, 진공하에서 농축하고, EtOH 중의 4 N HCl 중에 용해하고, 이어서 진공하에서 농축 건조하여 고체 잔류물을 얻었다. 2 개의 잔류물을 건조하여 일정 무게가 되게 하고, 이어서 모아서 생성물을 얻어 무수 EtOH 중에 용해하고, 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 불용성 잔류물을 여과하고, 건조하여 목적하는 생성물 46.71 g (0.084 mol)을 얻었다.
수율 : 37 %
HPLC : 99.3 % (면적 % 중에서)
정지상 : Licrospher RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4.6 mm;
이동상 : 이소크레틱 (isocratic) 용출 : A : B = 90 : 10;
A = 0.017 M H3PO4수용액 + 0.01 M KH2PO4수용액
B = CH3CN
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Cl N
이론치 (%) : 48.31 7.74 19.44 12.80
실측치 (%) : 45.58 7.96 18.91 12.37 H2O 2.27
TLC : 실리카 겔 플레이트 60F 254 Merck
용출액 : CHCl3: MeOH : 25 % NH4OH (w/w) = 6 : 3 : 1 (v/v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.45
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
C) 10-[2-[[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노]-2-옥소-1-[(페닐메톡시)메틸]에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산.
H2O 140 ml 중의 브로모아세트산 45.5 g (0.327 mol)의 용액에 10 N NaOH 31.5 ml (0.315 mol)을 0 ℃에서 교반하면서 1 시간 동안 가하여 pH 6이 되게 하였다. 생성되는 용액을 H20 (100 ml) 중의 N-[2-(2-히드록시에틸)에틸)]-α-[(페닐메톡시)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아세트아미드 트리히드로클로리드 46 g (0.084 mol)의 용액에 적가하고, 0 ℃의 일정 반응 온도에서 10 N NaOH를 천천히 가하여 pH 10이 되게 하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 10 N NaOH 50 ml (0.5 mol)을 가하여 pH 10으로 지속시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 밀리포어 (Millipore, 등록상표) 여과기에서 여과하고, 37 % HCl (w/w)로 중화하고, H2O를 사용하여 1.5 L로 희석하고, 전기 투석하였다. 전기 투석이 완료됐을때, 용액을 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 건조기 내에서 놓아 유리성의 고체를 얻었다. 고체를 분쇄하고, AcOEt (200 ml)로 용해하고, 여과하고, 다시 건조하였다. 조 생성물을 H2O (150 ml) 중에 용해하고, H2O-MeOH로 구배 융출을 행하는 Amberlite (등록상표) XAD 16 수지 (1000 ml) 상에 여과하였다. 순수 생성물을 포함하는 분획물을 모으고, 진공하에서 농축하여 목적하는 생성물 38.83 g (0.063 mol)을 얻었다.
수율 : 76 % 융점 : 115-121 ℃
HPLC : 99 % (면적 % 중에서)
정지상 : Licrospher RP-8 컬럼; 5 mm; 250 x 4.6 mm;
이동상 : 이소크레틱 (isocratic) 용출 : A : B = 90 :10;
A = 0.017 M H3PO4수용액 및 0.01 M KH2PO4
B = CH3CN
유속 : 1ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
산계량 적정 (0.1 N NaOH) : 96 % (w/w)
원소 분석 C H N Br Cl Na
이론치 (%) : 54.98 7.41 11.44
실측치 (%) : 53.35 7.87 11.04 <0.1 <0.1 0.1 H2O 2.85
TLC : E. Merck RP-8 플레이트 항목 15684
용출액 : H2O : CH3CN = 85 : 15 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v) Rf= 0.35
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
D) 10-[2-[[2-(2-히드록시에틸)에틸]아미노]-2-옥소-1-[(페닐메톡시)메틸]에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체.
Figure pct00013
화합물 (C) 33.1 g (0.054 mol)을 H2O 200 ml 중에 용해하고, 용액의 pH를 2 N NaOH 26 ml (0.052 mol)을 사용하여 6.5로 조절하였다. 2 N NaOH 50.5 ml (0.101 mol)을 가하여 pH를 6.5로 유지하면서, 생성되는 용액을 H2O 75 ml 중의 GdCl3.6H2O 19 g (0.051 mol)의 용액으로 2 시간 동안 적가하였다. pH가 일정할때, 반응 혼합물을 Millipore (등록상표) 여과기로 여과하고, 1.4 L로 희석하고, 전기 투석하였다. 전기 투석이 완료되었을때, 용액을 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 이를 건조하여 목적 생성물 38.6 g (0.05 mol)을 얻었다.
수율 : 93 % 융점 : >200 ℃
HPLC : 98 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Lichrospher 100 RP-8 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 0.01 M KH2PO4수용액및0.017 M H3PO4
B = A : CH3CN = 1 : 1
분 (min) % A % B
0 95 5
25 20 80
30 10 90
40 10 90
유속 : 2 ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Gd N
이론치 (%) : 43.91 5.53 20.53 9.14
실측치 (%) : 41.29 6.13 19.34 8.63 H2O 5.77
TLC : E. Merck RP-8 플레이트 항목 15684
용출액 : H2O : CH3CN = 80 : 20 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.25
IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
E) 표제 화합물
H2O 20 ml 중의 화합물 (D) 766 g (1 mmol)의 용액을 0.01 M 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 2.5 ml를 가하여 pH 9로 조절하고, 70 분 동안 130 ℃의 외부 온도에서 오토클레이브 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 (약. 2 ml), 용출액 H2O/CH3CN = 9/1 (v/v) 혼합물을 사용하여 Lobar (등록상표) RP-18 컬럼 상에 크로마토그래피시켜 정제하였다. 동일 순도의 분획물을 모으고, 진공하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻고, 건조기 내에 이를 놓아 천천히 고체화하여 목적하는 생성물 579 mg (0.88 mmol)을 얻었다.
수율 : 88 % 융점 : >200 ℃
HPLC : 99.9 % (면적 % 중에서)
정지상 : E. Merck Superspher 100 RP-18 컬럼; 5 mm; 250 x 4 mm;
이동상 : 구배 용출;
A = 완충액 pH 3.5 (E. Merck 항목 19760/2)
B = CH3CN
분 (min) % A % B
0 100 0
15 90 10
20 90 10
37 75 25
유속 : 1 ml/min;
온도 : 40 ℃;
UV 검출 : 210 nm.
원소 분석 C H Gd N
이론치 (%) : 38.34 5.21 23.90 10.64
실측치 (%) : 37.26 5.74 23.12 10.28 H2O 3.15
TLC : E. Merck RP-18 플레이트 항목 15389
용출액 : H2O : CH3CN = 90 : 10 (v/v)
검출기 : UV (254 nm); 1M NaOH 중의 1 % KMnO4(w/v)
Rf= 0.65
IR 및 MS 스텍트럼은 본 구조물과 일치한다.
<실시예 3>
제조법이 유럽 특허 제460606호 및 Aime S. 등의 Inorg. Chem, 31, 2422, 1922에 기술되어 있는, 상응하는 전구체로부터 출발하여 하기 카도리늄 착체를 실시예 1 및 2에 기술된 과정에 따라서 제조하였다.
10-[2-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체;
Figure pct00014
10-[2-[[2-히드록시에틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체;
Figure pct00015
10-[2-[[2,3-디히드록시프로필]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체;
Figure pct00016
1-데속시-1-[메틸[1-옥소-2-[[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일]-2-프로펜일]아미노]-D-글루시톨의 가도리늄 착체;
Figure pct00017
<실시예 4>
표 8은 GdDTPA-BMA, OMNISCAN (등록상표), DOTAREM (등록상표) 및 PROHANCE (등록상표)와 비교하여, 비제한적인 실시예로서 10-[2-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시부틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가도리늄 착체인 본 발명의 화합물의 LD50가를 나타낸다.
LD50(쥐) 정맥내 (mmol/kg) 삼투도(mOsm/kg H2O) 전하
실시예 1 23.4
실시예 2 37.6 855 비이온계
GdDTPA-BMA* 14.8 비이온계
OMNISCAN (등록상표)* 34 780 비이온계
PROHANCE (등록상표)* 7-10 630 비이온계
DOTAREM (등록상표)* 11.4 1350 이온계
* : 제품 팜플렛의 이용가능한 데이타임
수행된 제약학상 시험에서 DOTAREM (등록상표), GdDTPA-BMA 및 PROHANCE (등록상표)와 비교하여 본 발명의 대환식 킬레이트제를 갖는 가도리늄 착체는 독성면에서 뚜렷한 감소를 야기함을 표 8에서 분명하게 나타낸다. 또한, LD50가에서 뚜렷한 차이가 있을지라도, OMNISCAN (등록상표)를 구성하는 Gd-DTPA-비스메틸아미드,Gd-DTPA-BMA와 비교한 데이타가 보고되었다. 이러한 차이는 옴니스캔 (OMNISCAN, 등록상표) 중에 500 mM 농도를 갖는 Gd-DTPA-BMA 및 나트륨 및 칼슘을 갖는 동일 리간드의 착체인 Na[CaDTPA-BMA]가 25 mM 농도로 동시에 존재하기 때문인 것으로 알려졌다. 따라서, 상기 마지막 데이타와 본 발명의 화합물의 이용가능한 데이타와의 비교는 측정의 동질성이 관련되는 한 상당히 의미있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 20과 31 사이, 39, 42, 43, 44, 49 또는 57과 83 사이에서 선택된 원자 번호의 금속 이온과 전술한 화학식 I의 화합물의 킬레이트, 또는 1급, 2급, 3급 아민 또는 염기성 아미노산으로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기 염기, 또는 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 이들의 혼합물인 무기 염기, 또는 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기산의 음이온, 또는 클로리드, 브로미드, 요오디드 등의 할로겐화수소산의 이온 등의 무기산의 음이온과의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00018
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식의 기
    Figure pct00019
    (여기에서, X는 R이 수소, 또는 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C5) 알킬기인 -O-R기이거나, 또는 X는 R2와 R3가 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C10) 알킬기, 또는 1-10개의 산소 원자와 3-30개의 탄소 원자를 포함하는 폴리옥사알킬기이거나, 또는 -NR2R3기가 함께 취해진 R2와 R3이 O, N, S, >N-CH3에 의해 단속되거나 또는 단속되지 않을 수 있고 하나 이상의 히드록시 또는 히드록시알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 (C4-C5) 쇄를 형성하는 헤테로시클릭기인 -NR2R3기임)이고,
    B1, B2, B3은 동일 또는 상이할 수 있고, A와 동일한 의미를 갖거나, 또는 -CHYCOX기 (여기에서, Y는 R1이 수소, 또는 1-6개의 히드록시 및(또는) 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C5) 알킬기이거나, 또는 R1이 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 알콕시카르보닐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노기에 의해 방향족 환이일 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 벤질 잔기인 R1또는-CH2OR1기임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물, 또는 20과 31 사이, 39, 42, 43, 44, 49 또는 57과 83 사이에서 선택된 원자 번호의 금속 이온과의 개별적인 킬레이트, 또는 1급, 2급, 3급 아민 또는 염기성 아미노산으로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기 염기, 또는 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 이들의 혼합물인 무기 염기, 또는 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기산의 음이온, 또는 클로리드, 브로미드, 요오디드 등의 할로겐화수소산의 이온 등의 무기산의 음이온과의 염.
    Figure pct00020
    상기 식에서,
    X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물, 또는 20과 31 사이, 39, 42, 43, 44, 49 또는 57과 83 사이에서 선택된 원자 번호의 금속 이온과의 개별적인 킬레이트, 또는 1급, 2급, 3급 아민 또는 염기성 아미노산으로부터 선택된 생리학상 허용가능한 유기 염기, 또는 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 이들의 혼합물인 무기 염기와의 염.
    Figure pct00021
    상기 식에서,
    X는 상기 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00022
    상기 식에서, X1은 OH, -NH2, -NHCH2CH2OH, -NHCH(CH2OH)2, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHC[(CH2)3OH]3, -NH(CH2)2O(CH2)2OH, -NHCH2-[CH(OH)]4CH2OH, -N(CH3)-CH2-[CH(OH)]4-CH2OH이다.
  5. 제1항에 있어서, 킬레이트 잔기 B에 의해 착체화된 2가 또는 3가의 금속 이온이 Fe(2+), Fe(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3+), Yb(3+)및 Mn(2+)로부터 선택되거나, 또는51Cr,67Ga,68Ga,111In,99mTc,140La,175Yb,153Sm,166Ho,90Y,149Pm,177Lu,47Sc,142Pr,159Gd,212Bi로부터 선택된 방사성 동위원소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생리학상 허용가능한 염화 유기 염기가 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 생리학상 허용가능한 염화 무기산의 음이온이 클로리드, 브로미드, 요오디드 등의 할로겐화수소산의 이온으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 유도체가
    - 10-[2-[[1,1-비스(3-히드록시프로필)-4-히드록시-부틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
    - 10-[2-[[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노]-1-(메틸렌)-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
    - 10-[2-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
    - 10-[2-[[2-히드록시에틸]아미노]-1-메틸렌-2-옥소-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
    - 10-[2-[[2,3-디히드록시프로필]아미노]-1-메틸렌-2-옥소에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
    - 1-데속시-1-[메틸[1-옥소-2-[[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데스-1-일]-2-프로페닐]아미노]-(S)-D-글루시톨로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 하기 화학식 V의 전구체로부터 출발하여, 하기 반응식 I에 따라 8 내지 12사이의 조절된 pH 및 80 내지 160 ℃의 온도에서 수성 매질 또는 쌍극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 적당한 유기 또는 무기 염기를 첨가함으로써 수행되는 물 또는 알코올의 제거를 이용하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <반응식 I>
    Figure pct00023
    상기 반응식에서, X, B1, B2, B3은 상기에서 정의한 바이고, R은 H, 또는 1-5개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 벤젠환이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 벤질기일 수 있고, M은 제1항에서 정의된 바와 같은 금속 이온이고, n은 당해 금속 이온의 원자가이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응 용매가 물인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 사용된 유기 염기가 에탄올아민, 디에탄올아민, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, N-메틸글루카민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 사용된 유기 염기가 N-메틸글루카민인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 pH가 9 내지 11 사이에서 유지되는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 온도가 100 내지 130 ℃인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 반응이 오토글레이브 내에서 수행되는 방법.
  16. 제1항에 따른 하나 이상의 킬레이트 또는 이들의 염을 포함하는 진단 조영제 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 핵 자기 공명을 사용하여 인체 또는 동물의 기관 및(또는) 조직의 영상을 얻을 수 있는 제약 조성물.
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