SK283838B6 - Komplexy kaskádových polymérov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci - Google Patents

Abstract

Komplexy kaskádových polymérov obsahujú: a) komplexotvorné ligandy všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multiplicity, X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, prípadne y, Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w, K znamená zvyšok komplexotvornej látky, a znamená číslo 2 až 12, a x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4, s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a pre produkt platia multiplicity 16 <= a . x . y . z . w <= 64, b) aspoň 16 iónov prvkov poradových čísel 20 až 29, 39, 42, 44 alebo 57 až 83, c) prípadne katióny anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín, ako i d) prípadne acylované terminálne aminoskupiny, ktoré sú cennými látkami na diagnostiku a terapiu. Ďalej je opísaný spôsob výroby týchto látok, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce komplexy polymérov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových komplexov kaskádových polymérov, prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, použitia komplexov v diagnostike a terapii, ako i spôsobu výroby týchto zlúčenín a prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Občas klinicky používané kontrastné prostriedky pre moderné zobrazujúce postupy, totiž jadrovú spinovú tomografiu (MRI) a počítačovú tomografiu (CT) (Magnevist®, Pro Hance , Ultravisť a Omniscan ) sa rozptyľujú v celom extracelulárnom priestore tela (intravazálny priestor a interstícium). Tento priestor rozptýlenia zahrnuje asi 20 % objemu tela.

Extracelulárne MRI-kontrastné prostriedky boli klinicky s úspechom použité najprv pri diagnostike mozgových a spinálnych procesov ochorenia, lebo sa tu vyskytuje celkom zvláštna situácia so zreteľom na regionálny priestor rozptýlenia. V mozgu a v mieche nemôžu mimobunkové látky opustiť v zdravom tkanive na základe bariéry krv - mozog vnútrocievny priestor. Pri chorobných procesoch s poruchami tejto bariéry krv - mozog (napríklad malígne nádory, zápaly, myelopatické ochorenia a podobne), vznikajú vnútri mozgu potom oblasti so zvýšenou priepustnosťou (permeabilitou) ciev pre tieto mimobunkové kontrastne látky (Schmiedl a kol., MRI of blood-brain barrier permeabílity in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast média, Magn. Reson, Med, 22, 288, 1991). Využitím tohto porušenia permeability ciev môže byť vo vysokom kontraste rozpoznateľné choré tkanivo v porovnaní so zdravým tkanivom.

Okrem mozgu a miechy však takáto bariéra permeability pre uvedené kontrastné látky neplatí (Canty a kol., First-pass entry of nonionic agent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84, 2071, 1991). Tým nie je obohatenie kontrastného činidla už závislé od permeability ciev, alebo iba od veľkosti mimobunkového priestoru zodpovedajúcich tkanív. Ohraničenie ciev vzhľadom k intertinálnemu priestoru nie je pri použití týchto kontrastných látok možné.

Obzvlášť pre zobrazenie ciev by malo zvláštny význam, aby sa kontrastná látka rozptýlila výlučne do priestoru ciev. Takýto „blood-pool-agenŕ by mal umožňovať s pomocou jadrovej spinovej tomografie oddeliť dobre prekrvené tkanivo od tkaniva zle prekrveného, a tým diagnostikovať ischémiu. Tiež tkanivá náchylné na infarkt by sa mali vymedziť na základe svojej anémie od ostatného zdravého alebo ischemického tkaniva, keď sa použije vazálna kontrastná látka. Toto je obzvlášť dôležité, keď ide napríklad o to. rozlíšiť srdcový infarkt od ischémie.

Doteraz sa musí väčšina pacientov, u ktorých je podozrenie na kardiovaskulárne ochorenie (tieto ochorenia sú častou príčinou úmrtí v západných priemyselných krajinách), podrobiť náročnému diagnostickému vyšetreniu. V angioterapii sa v súčasnej dobe využíva rôntgenová diagnostika pomocou jód obsahujúcich kontrastných látok. Tieto vyšetrenia sú spojené s rôznymi nevýhodami, napríklad s rizikom zaťaženia žiarením, ako i s nepríjemnosťami a zaťaženiami, ktoré predovšetkým vznikajú tým, žc jód obsahujúce kontrastné látky v porovnaní s NMR - kontrastnými látkami sa musia použiť v podstatne vyššej koncentrácii.

Existuje teda potreba NMR - kontrastných činidiel, ktoré môžu označovať cievny priestor (blood-pool-agent). Tieto zlúčeniny by sa mali vyznačovať dobrou znášanlivosťou a vysokou účinnosťou (vysoký stupeň signálnej intenzity pri MRI).

K vyriešeniu aspoň časti tohto problému použitím komplexotvorných činidiel, ktoré sú viazané na makromolekuly alebo biomolekuly, sa priblížilo iba veľmi obmedzene.

Tak nie je napríklad počet paramagnetických centier v komplexoch, ktoré sú opísané v Európskych patentových prihláškach č, 0 088 695 a 0 150 844. dostatočný na prijateľnú tvorbu obrazu.

Keď sa zvyšuje počet potrebných kovových iónov viacnásobným zavedením komplexotvorných jednotiek do makromolekulárnej biomolekuly, je to spojené s netolerovateľným ovplyvnením afinity a/alebo špecifickosti tejto biomolekuly (J. NucI. Med. 24, 1158 (1983)).

Makromolekuly môžu byť všeobecne vhodné ako kontrastné látky pre angiografiu. Albumín-GdDTPA (Radiology 1987, 162. 205) napríklad však má 24 hodín po intravenóznej aplikácii pri krysách obohatenie v tkanive pečene, ktoré je prakticky 30 % dávky. Okrem toho je za 24 hodín eliminovaných iba 20 % dávky.

Makromolekulárny polylyzín-GdDTPA (Európska patentová prihláška 0 233 619) sa ukázal rovnako schopný ako blood-pool-agent. Táto zlúčenina sa skladá podľa podmienok prípravy zo zmesi molekúl rôznej veľkosti. Pri vylučovacích pokusoch na krysách sa mohlo ukázať, že tieto makromolekuly sa vylučujú glomerulárnou filtráciou obličkami nezmenené. Podľa podmienok syntézy môže polylyzín-GdDTPA ale tiež obsahovať také molekuly, ktoré sú tak veľké, že pri glomerulárnej filtrácii kapilárami ľadvín nemôžu prejsť, a tak v tele zostávajú.

Tiež boli opísané makromolekulárne kontrastné látky na báze uhľohydrátov, napríklad dextránu (Európska patentová prihláška, publikačné číslo 0 326 226). Nevýhoda týchto zlúčenín spočíva v tom, že tiež obsahujú iba asi 5 % signál zosilňujúcich paramagnetických katiónov.

V Európskej patentovej prihláške č. 0 430 863 opísané polyméry predstavujú už krok na ceste k blood-pool-agents, pretože už nemajú charakteristickú heterogenitu pre uvažované polyméry vo vzťahu k veľkosti a molekulovej hmotnosti molekúl. Zostáva však stále otvorená požiadavka so zreteľom na budúcu úplnú vylúčiteľnosť, znášanlivosť a/alebo účinnosť.

Vyvstáva teda úloha pripraviť na použitie nové diagnostické prostriedky, najmä na rozpoznanie a lokalizáciu ochorenia ciev, ktoré by nemali uvádzané nedostatky. Táto úloha je riešená predloženým vynálezom.

Podstata vynálezu

Zistilo sa. že komplexy, ktoré pozostávajú z dusík obsahujúcich kaskádových polymérov, opatrených komplexotvornými ligandmi, aspoň 16 iónov prvku s poradovým číslom 20 až 29, 30, 42. 44 alebo 57 až 83. ako i prípadne katiónov anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidy aminokyselín a ktoré prípadne obsahujú acylovanc aminoskupiny, sú prekvapujúco výborne vhodné na NMR- a rentgenovú diagnostiku bez toho, aby mali uvedené nevýhody.

Predmetom predloženého vynálezu sú komplexy kaskádových polymérov všeobecného vzorca (1)

A-{X-[Y-(Z-/W-K_w/_z)_y]_x}_a (I), v ktorom

A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multiplicity a

X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, prípadne y,

Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w,

K znamená zvyšok komplexotvomej látky, a znamená číslo 2 až 12 a x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4, s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a že pre produkt platia multiplicity

16<a,x.y.z.w<64.

Ako kaskádové jadrá A sú vhodné: dusíkový atóm

_zn-)-ch—CH,—N u* ’ U¹

I E

CH,CH,-N —CH,-CH, N —CH,CH,

v ktorých m a n znamenajú číslo 1 až 10, p znamená číslo 0 až 10,

U¹ znamená Q¹ alebo E,

U² znamená Q² alebo E,

E znamená skupinu —(CH₂)_o —ch.—N

X ^s Q, pričom o znamená číslo 1 až 6,

Q¹ znamená vodíkový atóm alebo Q² a

Q² znamená priamu väzbu,

M znamená alkylénový reťazec s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 3 kyslíkovými atómami a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 2 oxoskupinami a

R° znamená rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovej kyseliny alebo skupinu

U

M—N \ Z U pričom počet Q zodpovedá bazálnej multiplicite a.

Najjednoduchší prípad kaskádového jadra predstavuje dusíkový atóm, ktorého tri väzby (bazálna multiplicita a = = 3) sú v prvej „vnútornej vrstve“ (generácia 1) obsiahnuté troma reprodukčnými jednotkami X, prípadne Y (keď X znamená priamu väzbu), prípadne Z (keď X a Y znamenajú priamu väzbu); inak formulované: tri vodíkové atómy zodpovedajúceho kaskádového štartéra amoniaku A(H)_a = NH, sú substituované troma reprodukčnými jednotkami X, prípadne Y, prípadne Z. V kaskádovom jadre obsiahnutý počet Q* dáva pritom opäť bazálnu multiplicitu a.

Reprodukčné jednotky X, Y, Z a W obsahujú skupiny -NQ'Q², pričom Q¹ znamená vodíkový atóm alebo Q² a Q² znamená priamu väzbu. V reprodukčnej jednotke (napríklad X) obsiahnutý počet Q~ zodpovedá reprodukčnej rnultiplicite tejto jednotky napríklad x v prípade X). Produkt všetkých multiplicit a.x.y.z.w udáva počet v kaskádovom polyméri viazaných komplexotvorných zvyškov K. Polyméry podľa predloženého vynálezu obsahujú najmenej 16 a najviac 64 zvyškov K v molekule, ktoré môžu viazať jeden až maximálne tri (v prípade dvojmocných iónov), výhodne jeden ión, prvku uvedených poradových čísel.

Posledná generácia, to znamená na komplcxotvorné zvyšky K viazaná reprodukčná jednotka W, je pripojená na K cez NH-skupiny (-NQ'Q² s Q¹ vo význame vodíkového atómu a Q² = priama väzba), zatiaľ čo predchádzajúce reprodukčné jednotky môžu byť navzájom spojené ako cez skupiny -NHQ‘ (napríklad acylačnými reakciami), tak tiež cez skupiny NQ'Q² (napríklad alkylačnými reakciami).

Komplexy kaskádových polymérov podľa predloženého vynálezu majú maximálne 10 generácií (to znamená, že môže byť prítomná viac ako iba jedna reprodukčná jednotka X, Y a Z v molekule), výhodne však 2 až 4 generácie, pričom aspoň dve z reprodukčných jednotiek v molekule sú rôzne.

Ako výhodné kaskádové jadrá A je možne uviesť také, ktoré spadajú pod uvedené všeobecné vzorce, keď:

m znamená čísla 1 až 3, najmä číslo I, n znamená čísla 1 až 3, najmä číslo I, p znamená čísla 0 až 3, najmä číslo 1, o znamená číslo 1,

M znamená skupinu -CH₂-, -CO- alebo -CH₂CO- a R“ znamená skupinu -CHoNU'U², -CH₃ alebo -NO₂. Ako ďalšie výhodné kaskádové štartéry A(H)_a, je možné napríklad uviesť:

(v zátvorke jc uvedená bazálna multiplicita a, udaná pre prípad nasledujúcej monosubstitúcie, pripadne disubstitúcie, slúžiace na stavbu nasledujúcich generácií).

tris(aminoetyl)amin tris(aminopropyl)amin dietyléntriamín trietyléntriamín tetraetylénpentamín

1,3.5-tris(aminometyl)benzén triamid kyseliny trimezínovej

1,4,7-triazacyklononán

1.4,7,10-tetraazacyklododekán

1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekán

1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekán

1,4,7,10,13,16-hexaazacyklooktadekán

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-deaazacyklotriakontán tc traki s( aminometyl (metán

1,1,1 -tris(aminomety l)etán tris(aminopropyl)nitrometán (a = 6, príp. 3), (a = 6, príp. 3), (a = 5, príp. 3), (a = 6, príp. 4), (a = 7, príp. 5). (a = 6, prip. 3), (a = 6, príp. 3). (a = 3), (a = 4), (a = 5), (a = 4), (a = 6), (a-10) (a = 8, prip. 4), (a = 6, príp. 3). (a = 6, príp. 3).

2,4,6-triamino-1,3,5-tri azín amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantctrakarboxylovej amid kyseliny 1,3',5,5’-diťenylétertetrakarboxylovej amid kyseliny l,2-bis[fenoxyetán]-3 ',3 ,5 '.5' '-tetrakarboxylovej

1,4,7,10,13,16,21,24-oktaazabícyklo[8,8,8]hexakozán (a = 6. príp. 3), (a= 8. príp. 4), (a = 8, príp. 4) (a = 8, príp. 4) (a = 6).

Je potrebné poukázať na to, že definícia ako kaskádové jadro A, a tým delenie kaskádového jadra a prvej reprodukčnej jednotky je čisto formálna, a tým môže byť zvolená nezávisle od skutočnej syntetickej stavby požadovaných komplexov kaskádových polymérov. Tak sa môže považovať napríklad v príklade 4 použitý tris(aminoetyl)amín ako samotný ako kaskádové jadro A (pozri ako prvý pre A uvedený všeobecný vzorec, kde m = n = p= 1, U¹ = E s o = 1 a U¹ = U² = Q²), ale tiež ako dusíkový atóm (= kaskádové jadro A), ktorý má ako prvá generácia tri reprodukčné jednotky vzorca

(pozri definícia E).

Kaskádové reprodukčné jednotky X. Y. Z a W sú nezávisle od seba určené vzorcom E

pričom

U znamená Q¹ alebo E,

U² znamená Q² alebo E,

E znamená skupinu

—(CH₂)_o —CH₂—N ₂ 'Q , pričom o znamená číslo 1 až 6,

Q¹ znamená vodíkový atóm alebo Q a

Q* znamená priamu väzbu,

U³ znamená alkylénový reťazec s I až 20 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 atómami kyslíka a'alebo jednou až dvoma skupinami -N(CO)_q-R², jedným

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;

až doma fenylénovými a/alebo jedným až dvoma fenylénoxylovými zvyškami a/alebo je prípadne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, tioxoskupinami. karboxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinami alebo alkylovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami, pričom q znamená číslo 0 alebo 1 a

R² znamená vodíkový atóm, metylová skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami alebo jednou karboxylovou skupinou, L znamená vodíkový atóm alebo skupinu

CON(CH₂CH₂NH-)₂ coch₂och₂conh

'CON(CH₂CH₂NH-)₂

U—N

V znamená metínovú skupinu =CH, keď súčasne U⁴ znamená priamu väzbu alebo skupinu M a U⁵ má význam skupinu U³, alebo

V znamená skupinu

CO-

con(ch₂w₂n<)₂

-CONH

co'CON(CH₂CHjN<)₂ keď súčasne U⁴ a U⁵ sú identické a znamenajú priamu väzbu alebo skupinu M.

Výhodné kaskádové reprodukčné jednotky X, Y, Z a W sú také, pri ktorých v uvedených všeobecných vzorcoch znamená zvyšok U³ skupiny -CO-, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-, -COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2CO-,-COCH2CH2CH2CH2CO-, zvyšok U⁴ priamu väzbu alebo skupinu -CH2CO-, zvyšok U⁵ priamu väzbu alebo skupiny -(CH₂)₄, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂- a zvyšok E skupinu

Q Z —CHj— CH₂—-N .CONtCI^CHjNcJj

-coch₂ch₂conh

'CON(CH₂CH₂N<)₂

Ako príklady uvedených kaskádových produkčných jednotiek X, Y, Z a W možno uviesť: -CH₂CH₂NH-; -CH,CH₂N<; -COCH(NH-)(CH₂)₄NH-; -COCH(N<)(CH₂)₄N<; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂NH-; -COCH₂N<;

-COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂ CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂, -coCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂; -COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂; -COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

OCHjCHjNH- OCH₂CH₂N<

OCH,CH,NH·

004,04,N.

,O4,0),CH,O4,NH.

0(04, CH, O), CH, CH,NHCXCHjCHjOJjCHjCHjNH0(04,04,0),04,04,N-

0(04,04,(¾ CH, CH,N<

Komplexotvorné zvyšky K sú opísané všeobecnými vzorcami (la) a (Ib):

r’oOC-R²HC\ \-CH₂—CH₂—N

I

CH,

CH₂ CHj

N—CH₂—CH₂ —N chf/cooh' '^XCHR -COOR (IA),

R⁵

R’OOOHjC CH-CO-α CH,.COOR'

I i I

N —CH₂CH₂ N-CHjCH,---N r’OOCHjC CHj-C oor’ (IB), v ktorých

R¹ znamená nezávisle od seba vodíkový atóm alebo ekvivalent kovového iónu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83,

R znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami alebo jednou karboxyskupinou,

R⁴ R²

I I

R³ znamená skupinu -CH-CO-N-U -T , pričom

U⁶ znamená priamu, rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, obsahujúcu prípadne 1 až 5 iminoskupín, I až 3 fenylénové skupiny, 1 až 3 fenylénoxyskupiny, 1 až 3 fenyléniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupín, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonyiových skupín, 1 až 5 etylénoxyskupín, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny. 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 5 atómov síry a/alebo I až 5 dusíkových atómov a/alebo prípadne substituovanú I až 5 hydroxyskupinami, I až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami. 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/alebo 1 až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami.

T znamená skupinu -CO-alfa-, -NHCO-alfa alebo -NHCS-alfa a alfa znamená väzobné miesto na terminálnom dusíkovom atóme poslednej generácie, reprodukčnej jednotky W.

Ako výhodné komplexotvorné zvyšky K je možné uvicsť také, pri ktorých v uvedenom vzorci (IA) obsahuje alkylénový reťazec s 1 až 20 uhlíkovými atómami, vhodne s 1 až 12 uhlíkovými atómami, vo význame U⁶ skupiny

-ch₂-, -ch₂nhco-, -nhcoch₂o-, -nhcoch₂oc₆h₄-,

-N(CH₂CO₂H)-,

-nhcoch₂c₆h₄-, -nhcsnhc₆h₄-, -ch₂oc₆h₄-, -ch₂-ch₂o-, a/alebo jc substituovaná skupinami -COOII, -CH₂COOH.

Ako príklady pre U⁶ je možné uviesť nasledujúce skupiny:

-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C_ďH₄-, -C(,H₁₍₁-, -ch₂c₆h₅-,

-CH₂NHCOCH₂CH(CH,CO₂H)-C₆H₄-,

-ch₂nhcoch₂och₂-,

-ch₂nhcoch₂c₆h₄-,

COjH

-CH₂NHCSNH-C₆H₄-CH(CH₂COOH)CH.-,

-CH,OC_ďH₄-N(CH₂COOH)CH₂-,

-CH₂NHCOCH₂O(CH₂CH₂O)₄-C₆H₄-,

-CH₂O-C₆H₄-,

-ch₂ch₂-och,ch,-, -CH,CH₂-O-CH,CH₂-O-CH,CH₂-,

Ako príklady pre substituent R⁴ je možné uviesť nasledujúce skupiny:

-CHj, -C₅H₅, -CH₂-COOH,

-CH₂C₆H₅, -CH₂-O-(CH₂CH₂-O-)₆CHj, -ch₂-oh.

Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie v NMR-diagnostike, tak musí byť centrálny ión komplexnej soli paramagnetický. Toto sú obzvlášť dvojmocné atrojmocné ióny prvkov poradových čísel 21 až 29. 42, 44 a 58 až 70. Vhodné ióny sú napríklad chromité, železnaté. kobaltnaté, nikelnaté, meďnaté, prazeodymité, neodymité, samarité a yterbité. Kvôli svojmu veľmi silnému magnetickému momentu sú obzvlášť výhodné ióny gadolinité, terbité, disprozité, holmité, erbité, manganaté a železité.

Keď jc prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie v rentgenovej diagnostike, tak musí byť centrálny ión odvodený od prvkov vyšších poradových čísel. aby sa dosiahla dostatočná absorpcia rentgenových lúčov. Zistilo sa, že na tento účel sú vhodné diagnostické prostriedky, ktoré obsahujú fyziologicky prijateľnú komplexnú soľ s centrálnym iónom z prvkov poradových čísel 21 až 29. 39. 42. 44 a 57 až 83; toto je napríklad ión lantanitý a uvedené ióny radu lantanidov.

Komplexy kaskádových polymérov podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň 16 iónov uvedeného poradového čísla.

Zvyškové kyslé vodíkové atómy, to znamená také, ktoré neboli substituované centrálnym iónom, môžu byť celkom alebo čiastočne nahradené katiónmi anorganických a/alebo organických báz. aminokyselín alebo amidov aminokyselín.

Vhodné anorganické katióny sú napríklad ióny lítne, draselné, vápenaté, horečnaté a najmä sodné. Vhodné katióny organických báz sú okrem iného katióny primárnych, sekundárnych alebo terciárnvch amínov, ako je napríklad etanolamín, dietanolamín. morfolín, glukamín, N,N-dimetylglukamín a najmä N-metylglukamín. Vhodné katióny aminokyselín sú napríklad katióny lyzínu, arginínu a ornití nu, ako i amidov inak kyslých alebo neutrálnych aminokyselín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú molekulovú hmotnosť 10 000 až 80 000 D, výhodne 15 000 až 40 000 D, majú už uvedené požadované vlastnosti. Obsahujú pre svoje použitie potrebný veľký počet kovových iónov, stabilne viazaných v komplexe.

Obohacujú sa v oblastiach so zvýšenou permeabilitou ciev, napríklad v tumoroch, dovoľujú vysatie cez perfúziu tkanív, dávajú možnosť stanoviť objem krvi v tkanivách, skracujú selektívne relaxačné doby, prípadne denzity krvi a dovoľujú obrazovo znázorniť permeabilitu krvného riečiska. Takéto fyziologické informácie sa nedajú získať použitím extracelulárnych kontrastných látok, ako je napríklad Gd-DTPA (Magnevist®). Z týchto hľadísk vyplývajú tiež oblasti použitia pri moderných obraz poskytujúcich postupoch jadrovej spinovej tomografe a počítačovej tomografic: špecifická diagnóza malígnych tumorov, skorá kontrola terapie pri cytostatickej, antiflogistickej alebo vazodilatatívnej terapii, skoré rozpoznanie minimálne perfundovaných oblastí (napríklad v myokarde), angiografia pri cievnych ochoreniach a rozpoznanie a diagnóza (sterilných alebo infekčných) zápalov.

Komplexy kaskádových polymérov podľa predloženého vynálezu sú tiež výborne vhodné pre (intersticiálnu a intravenóznu) lymfografiu.

Ako ďalšie výhody v porovnaní s extracelulámymi kontrastnými látkami, ako je napríklad Gd-DTPA (Magnevisr ), je potrebné vyzdvihnúť vyššiu efektivitu ako kontrastného prostriedku pre jadrovú spinovú tomografiu (vyššia relaxivita), čo vedie k podstatnej redukcii diagnosticky potrebnej dávky. Súčasne sa môžu kontrastné činidlá podľa predloženého vynálezu formulovať ako roztoky izoosmolárne ku krvi a znižovať tým osmotické zaťaženie tela, čo sa odráža v zníženej toxicite substancie (vyšší prah toxicity). Nepatrné dávky a vyšší prah toxicity vedú k signifíkantnému zvýšeniu bezpečnosti použitia kontrastných činidiel pri moderných obraz poskytujúcich metódach.

V porovnaní s makromolekulárnymi kontrastnými činidlami na báze uhľohydrátov, napríklad dextránu (EP-A1-0 326 226), ktoré nesú, ako už bolo uvažované, spravidla iba asi 5 % signál zosilňujúceho a paramagnetického katiónu, majú komplexy polymérov podľa predloženého vynálezu obsah spravidla asi 20 % paramagnetického katiónu. Tým spôsobujú makromolekuly podľa predloženého vynálezu pre molekulu podstatne vyššie zosilnenie signálu, čo súčasne vedie k tomu, že dávka, ktorá je potrebná pre jadrovú spinovú tomografiu, je v porovnaní s dávkou makromolekulárneho kontrastného činidla na báze uhľohydrátov podstatne nižšia.

Pomocou komplexov polymérov podľa predloženého vynálezu je umožnené konštruovať a vyrobiť makromolekuly tak, aby mali jednotne definovanú molekulovú hmotnosť. Je tým prekvapujúco možné riadiť veľkosť makromolekúl tak, aby tieto boli dostatočne veľké, že môžu opúšťať vazálny priestor iba pomaly, ale aby boli súčasne dostatočne malé, aby mohli ešte prestupovať kapilárami ľadvín, ktoré majú veľkosť 300 až 800 A.

V porovnaní s inými uvažovanými polymerizačnými zlúčeninami podľa stavu techniky sa vyznačujú komplexy kaskádových polymérov podľa predloženého vynálezu zlepšenou schopnosťou vylučovania, vyššou účinnosťou, väčšou stabilitou a/alebo lepšou prijateľnosťou.

Ďalšia výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že teraz boli dané k dispozícii komplexy s ligandmi hydrofilnými alebo lipofilnými, makrocyklickými alebo s otvoreným reťazcom, nízkomolekulárnymi alebo vysokomole kulárnymi. Tým je daná možnosť riadiť znášanlivosť a farmakokinetiku týchto komplexov polymérov chemickou substitúciou.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby komplexov kaskádových polymérov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca(ľ)

A-{X-[Y-(Z-/W-bet_aw/_z)_y]K}a (E), v ktorom

A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multiplicity a,

X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, prípadne y,

Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w, a znamená číslo 2 až 12, x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4 a beta znamená väzobné miesto terminálnych NH-skupín poslednej generácie reprodukčnej jednotky W, s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a že pre produkt platia multiplicity < a. x . y . z . w < 64, s komplexom alebo komplexotvornou látkou K' všeobecného vzorca (ΙΆ) alebo (I'B)

3‘ r a/

R OOCR HC^/

N —CH, —CM, —N

Ií

CH,CH,

II

CH,CH.

I I(TA)

N-CH,—CH,—N

Z \z

CHR -CO OR CHR -CO OR

R^s r''OOC-H,C U CHj-COOR'

I II

N— CH, CH, N-CH,CH, N

Ii

R'OOC-H,C CHj-COOR pričom

R¹ znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, ekvivalent iónu kovu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83 alebo ochrannú skupinu kyseliny,

R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou až dvoma hydroxyskupinami alebo jednou karboxyskupinou, R⁴ R²

I I

R³ znamená skupinu -CH-CO-N-U*-T ₍ pričom

R⁴ znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 kyslíkovými atómami, jednou fenylénovou alebo jednou fenylénoxyskupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami alebo jednou fenylovou skupinou,

U⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne obsahujúcu 1 až 5 iminoskupín, 1 až 3 fe nylénové skupiny, 1 až 3 fenylénoxyskupiny, i až 3 fenyléniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupín, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupín, 1 až 5 etylénoxyskupin, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 5 atómov síry a/alebo 1 až 5 dusíkových atómov a/alebo pripadne substituovanú 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, l až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/alebo 1 až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami,

T' znamená skupinu -C’O, -COOH, -N=C=O alebo -NOS,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo skupinu R⁴ a

C O znamená aktivovanú karboxylovú skupinu, s tým obmedzením, že ak K' znamená komplex, aspoň dva (pri dvojmocných kovoch), prípadne tri (pri trojmocných kovoch) zo substituentu R¹ znamenajú ekvivalent kovového iónu uvedených prvkov a že sa tu vyskytujú podľa potreby ďalšie karboxylové skupiny vo forme svojich solí s anorganickými a/alebo organickými bázami, aminokyselinami alebo amidmi aminokyselín, prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštepia, takto získané kaskádové polyméry - ak K' znamená komplcxotvornú látku, sa známym spôsobom nechajú reagovať s aspoň jedným oxidom kovu alebo soľou kovu prvku poradového čísla 20 až 29. 39, 42, 44 alebo 57 až 83 a prípadne sa potom v takto získaných komplexoch kaskádových polymérov ešte prítomné kyslé vodíkové atómy celkom alebo čiastočne substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín a prípadne sa ešte prítomné terminálne aminoskupiny podľa potreby - pred alebo po komplexácii kovom - acylujú.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ A)

v ktorom

R¹' znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, ekvivalent iónu kovu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83, alebo ochrannú skupinu kyseliny.

R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá j e prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami alebo jednou karboxyskupinou,

R⁴ R²

I I

R³ znamená skupinu -CH-CO-N-lAT , pričom

R⁴ znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 kyslíkovými atómami, jednou fenylénovou alebo jednou fenylénoxyskupinou a/alebo je prípadne substituovaný až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami alebo jednou fenylovou skupinou,

U⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne obsahujúcu I až 5 iminoskupín, 1 až 3 fenylénové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyléniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupín. 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupín, 1 až 5 etylénoxyskupín, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až. 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atómov. 1 až 5 atómov síry a/alebo 1 až 5 dusíkových atómov a/alebo prípadne substituovanú 1 až 5 hydroxyskupinami. 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami. 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/alebo I až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami. a

T' znamená skupinu -C’O, -COOH, -N=C=O alebo -N=C=S,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo skupinu R⁴ a

C O znamená aktivovanú karboxy lovú skupinu. Tieto zlúčeniny slúžia ako dôležité medziprodukty na výrobu komplexov kaskádových polymérov všeobecného vzorca (I).

Ako príklady aktivovaných karbonylových skupín C O v komplexoch, prípadne komplexotvomých látkach K', je možné uviesť anhydrid. p-nitrofenylester, imidester kyseliny hydroxyjantárovej, pentafluórfenylester a chlorid kyseliny.

Adície alebo acylácic, vykonávané kvôli zavedeniu komplexotvomých jednotiek, sa vykonávajú so substrátmi, ktoré obsahujú potrebný substituent K (eventuálne viazaný na odštepiteľnú skupinu) alebo je nich požadovaný substitucnt reakciou generovaný.

Ako príklady adičných reakcií je možné uviesť reakcie izokyanátov a izotiokyanátov, pričom reakcia izokyanátov sa vykonáva výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. dioxán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a metylénchlorid, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C, prípadne za prídavku organickej bázy, ako je napríklad trietylamín, pyridin, lutidín. N-etyldiizopropylamín a N-metylmorfolín. Reakcia s izotiokyanátmi sa vykonáva spravidla v rozpúšťadlách, ako je napríklad voda alebo nižšie alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol alebo ich zmesi, dimetylformamid alebo zmesi dimetylformamidu a vody, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C. výhodne 0 °C až 50 °C, prípadne za prídavku organickej alebo anorganickej bázy, ako jc napríklad trietylamín, pyridin, lutidín, N-etyldiizopropylamín, N-metylmorfolín alebo hydroxidy alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid vápenatý, alebo uhličitany uvedených kovov, ako je uhličitan horečnatý.

Ako príklady acylačných reakcií je možné uviesť reakciu voľných karboxylových kyselín pomocou odborníkom známych metód (napríklad J. P. Greenstein, M. Winitz. Chemistry of the Amino Acids, John Wiley and Sons, N. Y. (1961), str. 943 - 945). Ako výhodné sa však ukázalo previesť skupiny karboxylových kyselín pred acylačnou reakciou do aktivovanej formy, ako je napríklad anhydrid, aktívny ester alebo chlorid kyseliny (napríklad E. Cross. J. Mcienhofer, The Peptides, Acadcmic Press, N. Y. (1979), Vol. 1, str. 65 - 314, N. F. Albcrtson, Org. React. 12. 157 (1962)).

V prípade reakcie s aktívnym esterom je možné poukázať na literatúru, známu odborníkom (napríklad Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, diel E 5 (1985), 633). Môže sa vykonávať za podmienok, uvedených skôr pre reakciu s anhydridmi. Môžu sa ale tiež použiť aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad metylénchlorid a chloroform.

V prípade reakcií s chloridmi kyselín sa používajú iba aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform, toluén alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozmedzí -20 °C až 50 °C, výhodne 0 °C až 30 °C. Ďalej je možné poukázať na odborníkom známu literatúru (napríklad Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg - Thieme Verlag, Stuttgart (1974), diel 15/2, str. 355 - 364).

Ak R¹ znamená ochrannú skupinu kyseliny, prichádzajú do úvahy nižšie alkylové, arylové a aralkylové skupiny, napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, difenylmetylová skupina, trifenylmetylová skupina a ďalej bis-(p-nitrofenyl)-metylová skupina a trialkylsilylové skupiny.

Prípadne požadované odštepenie ochranných skupín sa vykonáva metódami odborníkom známymi, napríklad hydrolýzou, hydrogenolýzou alebo alkalickým zmydelnením esterov alkáliami vo vodnom alkoholickom roztoku pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, alebo v prípade terc.-butylesteru pomocou kyseliny trifluóroctovej.

Prípadne neúplné ligandmi alebo komplexami acylované terminálne aminoskupiny môžu byť, ak sa to požaduje, prevedené na amidy alebo poloamidy. Napríklad je možné uviesť reakciu s acetánhydridom, anhydridom kyseliny jantárovej alebo anhydridom kyseliny diglykolovej.

Zavedenie požadovaných kovových iónov sa vykonáva napríklad spôsobom opísaným v DE-OS 34 01 052 tak, že sa oxid alebo soľ (napríklad dusičnan, octan, uhličitan, chlorid alebo síran) prvku poradového čísla 20 až 29, 42, 44 alebo 57 až 83 rozpustí vo vode a/alebo nižšom alkohole (ako je metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol) a nechá sa reagovať s roztokom alebo suspenziou ekvivalentného množstva komplexotvorného ligandu a potom, ak sa to požaduje, sa prítomné kyslé vodíkové atómy alebo kyselinové skupiny substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín.

Zavedenie požadovaných kovových iónov sa môže vykonávať tak na stupni komplexotvornej látky (ľA) alebo (I'B), to znamená pred kopuláciou na kaskádové polyméry, ako tiež po kopulácii nemetalizovaných ligandov (I'A) alebo (l'B).

Neutralizácia sa pritom vykonáva pomocou anorganických báz, napríklad hydroxidov, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov, napríklad sodíka, draslíka, lítia, horčíka alebo vápnika, a/alebo organických báz, ako okrem iného primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, ako je napríklad etanolamín, morfolín, glukamin, N-metylglukamín a Ν,Ν-dimetylglukamín, ako i bázických aminokyselín, ako je napríklad lyzín, arginín a ornitín alebo amidov pôvodne neutrálnych alebo kyslých aminokyselín, ako je napríklad kyselina hipurová alebo glycínacetamid.

Na výrobu neutrálnych komplexných zlúčenín sa môže napríklad ku kyslým komplexným soliam vo vodnom roztoku alebo suspenzii pridávať toľko požadovanej bázy, až sa dosiahne bod neutrality. Získaný roztok sa môže potom za vákua zahustiť do sucha. Často je výhodné, keď sa vytvorené neutrálne soli vyzrážajú prídavkom s vodou miešateľných rozpúšťadiel, ako sú napríklad nižšie alkoholy (metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol a podobne), nižšie ketóny (acetón a podobne) alebo polárne étery (tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán a podobne), čím sa získajú ľahko izolovateľné a dobre čistiteľné kryštalizáty. Ako obzvlášť výhodné sa ukázalo pridávanie požadovaných báz k reakčnej zmesi už počas tvorby komplexov, čím sa ušetrí jeden reakčný krok.

Keď obsahujú kyslé komplexné zlúčeniny viac voľných kyslých skupín, tak je často účelné vyrobiť neutrálne zmesné soli, ktoré obsahujú tak anorganické, ako tiež organické katióny ako protióny.

Toto sa môže napríklad vykonať tak, že sa komplexotvorné ligandy vo vodnej suspenzii alebo roztoku nechajú reagovať s oxidom alebo soľou prvku, poskytujúceho centrálny ión a s polovicou množstva organickej bázy, potrebnej na neutralizáciu, vytvorená komplexná soľ sa izoluje, podľa potreby sa čistí a potom sa kvôli úplnej neutralizácii zmieša s potrebným množstvom anorganickej bázy. Poradie prídavkov báz môže byť tiež opačné.

Čistenie takto získaných komplexov kaskádových polymérov sa vykonáva po prípadnom nastavení hodnoty' pH prídavkom kyseliny alebo bázy na 6 až 8, výhodne 7, výhodne ultrafiltráciou membránou vhodnej veľkosti pórov (napríklad Amicon® XM30, Amicon® YM10, Amicon® YM3) alebo gelovou filtráciou na vhodných Sephadex®-géloch,

V prípade neutrálnych komplexných zlúčenín je často výhodné kvôli oddeleniu iónových komponentov viesť cez aniónomenič, napríklad IRA 67 (OH‘ -forma) a prípadne dodatočne cez katiónmenič, napríklad IRC 50 (H⁺-forma).

Výroba terminálnej skupiny nesúcich kaskádových polymérov, potrebných na kopuláciu na komplexotvorné látky K' (prípadne tiež zodpovedajúce kovy obsahujúce komplex) vychádza všeobecne z komerčne dostupných, prípadne podľa literárnych údajov vyrobiteľných dusík obsahujúcich kaskádových štartérov A(H)_a. Zavedenie generačných iónov X, Y, Z a W sa vykonáva pomocou metód známych z literatúry (napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed., John Wiley and Sons, (1985), 364 - 381) acylačnými, prípadne alkylačnými reakciami s chránenými amínmi, majúcimi požadovanú štruktúru, ktoré obsahujú pre väzbu na kaskádové jadro schopné funkčné skupiny, ako napríklad karboxylové kyseliny, izokyanáty, izotiokyanáty alebo aktivované karboxylové kyseliny (ako anhydridy, aktívne estery, chloridy kyselín), prípadne halogenidy (ako napríklad chloridy, bromidy, jodidy), aziridín, mezylát, tozylát alebo iné, odborníkom známe odštepiteľné skupiny.

Bolo tu už zdôraznené, že rozlišovanie medzi kaskádovým jadrom A a reprodukčnými jednotkami je čisto formálne. Zo syntetického hľadiska môže byť výhodné, že sa nepoužije formálny kaskádový štartér A(H)_a, ale dusíkové atómy, patriace podľa definície ku kaskádovým jadrám, sa zavedú až s prvou generáciou. Tak je napríklad pre syntézu zlúčeniny opísanej v príklade lb), výhodnejšie nealkylovať formálne kaskádové jadro triamid kyseliny trimezínovej s napríklad benzyloxykarbonylaziridínom (šesťkrát), ale nechať reagovať trichlorid kyseliny trimezínovej s bis[2-(benzyloxykarbonylamino)-etyl-amínom (trikrát).

Ako ochranné skupiny aminoskupín je možné uviesť odborníkom bežné benzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu, benzylovú skupinu a formylovú skupinu (th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2. Ed. John Wiley and Sons (1991)), str. 309 - 385). Po odštepení týchto ochranných skupín, ktoré sa rovnako vykonáva pomocou metód (vyrobené podľa predpisu pre príklad 3a)) tak, že sa namiesto z bis(benzyloxykarbonylaminometyl)amínu vychádza z bis(trifluóracetylaminoetyl)amínu a namiesto z anhydridu kyseliny diglykolovej sa vychádza z anhydridu kyseliny jantárovej).

HOOC-CH₂OCH,CONH-C₆C₄-CH[CH,CON(CH,CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂ (vyrobené podľa predpisu pre príklad 3a),

O=C=N-C₆H₄-CH[CH,CON(CH_XCH,NH-CO-O-CH₂C_ĎH,)₂]₂ známych z literatúry, sa môže zaviesť do molekuly nasledujúca požadovaná generácia. Okrem tejto z dvoch reakčných stupňov (alkylácia, prípadne acylácia a odštepenie ochranných skupín) pozostávajúcej výstavby jednej generácie je tiež možné rovnako v dvoch reakčných stupňoch súčasné zavedenie dvoch, napríklad X-[Y]_x alebo viacerých generácií, napríklad X-[Y-(Z)_y]_x. Výstavba týchto viacgeneračných jednotiek sa vykonáva alkyláciou, prípadne acyláciou nechránených amínov so štruktúrou požadovaných reprodukčných jednotiek („reprodukčný amín“) s druhým reprodukčným amínom, ktorého amínové skupiny sú prítomné v chránenej forme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca A(H)_a, potrebné ako kaskádový štartér, sú komerčne dostupné alebo je možné ich vyrobiť podľa metód známych z literatúry alebo analogicky (napríklad Houben-Weyl, Methoden der Org. Chémie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1957), diel 11/1, M. Micheloni a kol., Inorg. Chem. (1985), 24, 3702, T. J. Atkins a kol., Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86 - 98, The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw a koľ, Aza - Crown Macrocycles, John Wiley and Sons, N. Y. (1993)). Ako príklady je možné uviesť: tris(aminoetyl)amín (napr. Fluka Chemie AG, Švajčiarsko, Aldrich - Chemie, Deutschland) tris(aminopropyl)amín (napr. C. Woerner a kol., Angew. Chem. Innt. Ed. Engl. (1993), 32, 1306), dietyléntriamín (napr. Fluka, Aldrich), trietyléntetraamin (napr. Fluka, Aldrich), tetraetylénpentamín (napr. Fluka, Aldrich), l,3,5-tris(aminometyl)benzén (napr. T. M. Farrett a kol.. J. Am. Soc. (1991), 113,2965), amid kyseliny trimezínovej (napr. H. Kurihara, Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 04077481, CA, 117, 162453), 1,4,7-triazacyklonán (napr. Fluka, Aldrich), 1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekán (napr. K. W Aston, Eur. Pat. Appl. 0 524 161, CA 120, 44580),

1.4.7.10- tetraazacyklododekán (napr. Aldrich),

1.4.8.11- tetraazacyklotetradekán (napr. Fluka, Aldrich),

1.4.7,10.13,16.19,22,25,28-dekaazacyklotriakontán (napr. A. Andres a kel., J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1993), 3507), l,l.l-tris(aminometyl)etán (napr. R. J. Geue a koľ, Aus. J. Chem. (1983),36, 927), tris(aminopropyl)-nitrometán (napr. G. R. Newkome a kol., Angew. Chem. 103, 1205 (1991) analogicky s R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N. Y. (1989), 419 - 420), amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantetrakarboxylovej (napr. Stcttcr a kol., Tetr. Lett., 1967, 1841), amid kyseliny l,2-bis[fenoxyetán]-3'.3.5',5-tetrakarboxylovej (napr. J. P. Collman a kol., J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477 - 3486 analogicky z predpisu pre príklad lb)), l,4,7,10,13,16,21,24-oktaazabicyklo[8.8.8]hexakozán (napr. P. H. Smith a kol., J. Org. Chem. (1993), 58, 7939).

Výroba reprodukčných amínov, obsahujúcich uvedené funkčné skupiny, potrebné na výstavbu generácií, sa vykonáva podľa predpisov, opísaných v experimentálnej časti, prípadne podľa metód, opísaných literatúre, alebo analogicky.

Napríklad je možné uviesť: N^alfa,N^epsill>n-di-CO-O-CH₂C₆H5-lyzín-p-nitrofenylester (predpis k príkladu lc))

HOOC-CH₂OCH₂CO-N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂ HOOC-CH₂N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂ HOOC-CH₂CH₂CO-N(CH₂CH₂NH-COCF₃)₂ č o' c

NH-CO-O-CHjCjH,

ΝΗ-00-0-ΟΙ_ζζ\Η₅

CONfCHjCHjNH-CO-O-CHjC.Hpj

HOOCCHjOCHjCONH

CON(CH₂CH₂NH-CO-O-Ch₂C_sH₅)₂

CONÍCHjCHjNH-C&OCHjCjHj),

N-Benzyloxykarbonyl-aziridín - vyrobené podľa M. Zinica a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,21 - 26 (1993) N-Benzyloxykarbonyl-glycín - dostupný napríklad vo firme Bachem California

OCHjCH_JNHCO-OOI₂C_BH_ä

HOOC—'J \--OCHjCH.NHCO-OÍH₂C₅H ^X OCH_!CH_!NHCO-0<H_!C_SH_! vyrobené podľa C. J. Cavallita a kol.. J. Amer. Chem. Soc. 1943. 65, 2140 tak, že sa namiesto z benzylchloridu vychádza z N-CO-O-CH₂C₆H₅-(2-brómetyl)amínu (A. R. Jacobson a kol., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816).

Výroba komplexov a komplexotvorných látok všeobecného vzorca (I'A) a (I'B) sa vykonáva podľa predpisov, opísaných v experimentálnej časti, prípadne podľa metód známych z literatúry (napríklad EP 0 512 661, 0 430 863, 0 255 471 a 0 565 930) alebo analogicky.

Tak môže výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I'A) prebiehať tak. že ako predstupeň funkčných skupín T slúži skupina T, buď vo význame chránenej kyselinovej funkcie, ktorá sa môže nezávisle od kyselinových ochranných skupín R¹ previesť pomocou uvedených spôsobov na voľnú kyselinovú funkciu alebo vo význame chránenej aminofunkcie, ktorá sa deblokuje spôsobmi známymi z literatúry (Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. ed., John Wiley and Sons (1991), str. 309 - 385) a potom sa môže previesť na izokyanáty. pri10 padne na izotiokyanáty (Methoden der org. Chemie (Houben Weyl), E 4, str. 742 - 749, 837 - 843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)). Takéto zlúčeniny je možné vyrobiť podľa predpisov v experimentálnej časti alebo analogicky monoalkyláciou cyklénov pomocou amidov alfa-halogénkarboxylových kyselín (v aprotických rozpúšťadlách, ako je napríklad chloroform).

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I'B) môže prebiehať napríklad tak, že ako predstupeň aktivovanej karboxyskupiny -C*-O- slúži chránená kyselinová funkcia, ktorá sa nezávisle od kyselinovej ochrannej skupiny R¹ podľa opísaného spôsobu prevedie na voľnú kyselinovú funkciu a môže sa aktivovať rovnako podľa opísaných, z literatúry známych spôsobov. Takéto zlúčeniny je možné vyrobiť podľa predpisov, uvedených v experimentálnej časti, prípadne analogicky alebo napríklad tak, že sa derivát aminokyseliny všeobecného vzorca (II)

(II), v ktorom

R⁵ má význam uvedený pre R⁵, pričom sa prípadne v R⁵ obsiahnuté hydroxyskupiny alebo karboxyskupiny vyskytujú prípadne v chránenej forme a

V¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxyskupinu, pričom V¹ je odlišné od R¹ , nechá reagovať s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III)

V/CO₂R (III), v ktorom

R¹ znamená ochrannú skupinu a

Hal znamená atóm halogénu, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód, výhodne však chlór, (pozri M. A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)).

Výhodné deriváty aminokyselín sú estery prírodné sa vyskytujúcich alfa-aminokyselín.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa vykonáva výhodne ako pufrovaná alkylačná reakcia, pričom ako pufor slúži vodný pufrový fosfátový roztok. Reakcia sa vykonáva pri pH 7 až 9, výhodne však 8, koncentrácia pufra môže byť 0,1 až 2,5 M, výhodne sa však používa 2 M roztok fosfátového pufra. Teplota pri alkylácii môže byť v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne teplota miestnosti.

Reakcia sa vykonáva v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán. Výhodne sa používa acetonitril.

Výroba farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa vykonáva rovnako pomocou známych spôsobov tak, že sa komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prípadne za prídavku v galenike bežných prísad, suspendujú alebo rozpustia vo vodnom médiu a potom sa prípadne suspenzia alebo roztok sterilizuje. Ak vhodné prísady je možné uviesť napríklad fyziologicky neškodné pufre (napríklad trometamín), prísady komplexotvorných látok alebo slabých komplexov (napríklad kyselina dietylénaminpentánoctová alebo korešpondujúce komplexy Ca-kaskádových polymérov) alebo ak sú potrebné elektrolyty, napríklad chlorid sodný alebo ak sú potrebné antioxidanty, napríklad kyselina askorbová.

Keď sú na enterálnu aplikáciu alebo iné účely žiadané suspenzie alebo roztoky prostriedkov podľa predloženého vynálezu vo vode alebo fyziologickom soľnom roztoku, zmiešajú sa s jednou alebo niekoľkými v galenike bežnými pomocnými látkami (napríklad metylcclulózou, laktózou alebo manitom) a/alebo tenzidmi (napríklad lecitínom, Tweenom® alebo Myrjem®) a/alebo aromatickými látkami na korekciu chuti (napríklad éterickými olejmi).

Principiálne je tiež možné vyrobiť farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu tiež bez izolácie komplexnej soli. V každom prípade je potrebné vziať na zreteľ to, aby sa tvorba chelátu vykonávala tak, aby boli soli podľa predloženého vynálezu a roztoky solí prakticky zbavené nekomplexovaných toxicky pôsobiacich kovových iónov.

Toto je možné zaistiť napríklad pomocou farebných indikátorov, ako je xylenolorange, kontrolnou titráciou počas procesu výroby. Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež spôsob výroby komplexných zlúčenín a ich solí. Ako posledné zabezpečenie zostáva čistenie izolovanej komplexnej soli.

Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú výhodne 1 pmól až 1,3 mól/l komplexnej soli a dávkujú sa spravidla v množstve 0,0001 až 5 mmól/kg. Sú určené na enterálnu a parenterálnu aplikáciu. Komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy na použitie:

1. na NMR-diagnostiku a rôntgenovú diagnostiku vo forme svojich komplexov s iónmi prvkov s poradovými číslami 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83,

2. na rádiodiagnostiku a rádioterapiu vo forme svojich komplexov s rádioizotopmi prvkov poradových čísel 27, 29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu spĺňajú najrôznejšie predpoklady na vhodnosť ako kontrastné činidlá pre jadrovú spinovú tomografiu. Tak sú výborne vhodné na to, aby po orálnej alebo parenterálnej aplikácii zvýšením intenzity signálu výrazne zlepšovali obraz, získaný pomocou jadrovej spinovej tomografie. Ďalej majú vysokú účinnosť, ktorá je potrebná na to, aby sa telo zaťažovalo pokiaľ možno nepatrnými množstvami cudzích látok a tiež dobrú prijateľnosť, ktorá je nutná na to, aby sa zachoval neinvazívny charakter skúšok.

Dobrá rozpustnosť vo vode a nepatrná osmolalita prostriedkov podľa predloženého vynálezu dovoľuje výrobu vysoko koncentrovaných roztokov, a tým udržanie objemového zaťaženia obehu v prijateľných hraniciach a vyrovnanie zriedenia telesnými tekutinami. To znamená, že NMR-diagnostika musí byť stonásobne až tisícnásobne lepšie rozpustná vo vode ako na NMR-spektroskopiu. Ďalej majú prostriedky podľa predloženého vynálezu nielen vysokú stabilitu in vitro, ale tiež prekvapujúco vysokú stabilitu in vivo, takže uvoľnenie alebo výmena iónov - samotných osebe jedovatých - ktoré nie sú v komplexoch kovalentne viazané v priebehu doby, v nových kontrastných činidlách úplne opäť vylučovaných, prebieha celkom pomalyVšeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú na použitie ako NMR-diagnostiká v množstve 0,0001 až 5 mmól/kg, výhodne 0,005 až 0,5 mmól/kg. Detaily použitia sú napríklad diskutované v publikácii H. J. Weinmann a kol., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

Obzvlášť nízke dávky (pod 1 mg/kg telesnej hmotnosti) organošpecifických NMR - diagnostík sú použiteľné napríklad ako dôkaz tumorov a srdcového infarktu.

Ďalej môžu byť komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne použité ako susceptibilitné reagencie a ako shift-rcagencie pre in-vivo-NMR-spektroskopiu.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú na základe svojich rádioaktívnych vlastností a dobrej stability v nich obsiahnutých komplexných zlúčenín vhodné ako rádiodiagnostiká. Detaily o ich použití a dávkovaní sú opísané napríklad v publikácii „Radiotracers for Medical Applications“, CRC - Press, Boca Raton, Florida,

Ďalší obraz poskytujúca metóda s rádioizotopmi je pozitrónová emisná tomografia, ktorá využíva pozitróny cmitujúce izotopy, ako je napríklad ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co a ⁶⁸Ga (Heiss, W. D., Phelps, M, E., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlín, Heidelberg, New York, 1983).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú prekvapujúco vhodné tiež na diferenciáciu malígnych a benígnych tumorov v oblastiach bez bariéry krv - mozog.

Vyznačujú sa tým, že sa z tela úplne eliminujú, a tým sú dobre znášanlivé.

Vzhľadom na to, že sa látky podľa predloženého vynálezu obohacujú v malígnych tumoroch (žiadna difúzia do zdravého tkaniva, ale vysoká priestupnosť cievami tumoru). môžu tiež podporovať ožarovaciu terapiu malígnych tumorov. Toto sa odlišuje od zodpovedajúcej diagnostiky iba množstvom a druhom použitého izotopu. Cieľom je pritom rozrušenie buniek tumoru na energiu bohatým krátkovlnným žiarením s pokiaľ možno nepatrným dosahom. Na to sa využíva vzájomné pôsobenie kovov, obsiahnutých v komplexoch (napríklad železa alebo gadolínia) s ionizujúcim žiarením (napríklad rentgenovými lúčmi) alebo s neutrónovým žiarením. Týmto efektom sa signifikantne zvýši lokálna dávka ožiarenia na mieste, kde sa nachádza kovový komplex (napríklad v tumore). Aby sa dosiahla rovnaká dávka žiarenia v malígnom tkanive, môže sa pri použití takýchto kovových komplexov zaťaženia zdravé tkanivo žiarením podstatne zredukovať, a tým znížiť zaťažujúce vedľajšie účinky u pacientov. Konjugáty kovových komplexov podľa predloženého vynálezu sú teda vhodné tiež, ako rádiosensibilizujúce látky pri ožarovacej terapii malígnych tumorov (napríklad využitím Môssbauerovho efektu pri neutrónovej terapii). Vhodné beta-emitujúce ióny sú napríklad ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga a ⁹⁰Y. Vhodné alfa-emitujúce ióny s nepatrnými polčasmi rozpadu sú napríklad ^21lBi, ^2I2Bí, ^2I3Bi a ^2l4Bi, pričom výhodný je ^2l2Bi. Vhodný fotóny a elektróny emitujúci ión je ¹³⁸Gd, ktorý sa môže získať zo ^l5’Gd bombardovaním neutrónmi.

Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie vo variante ožarovacej terapie, navrhnutom R. L. Millson a kol. (Náture, Vol. 336, (1988), str. 767), tak musí byť centrálny ión odvodený od Môssbauerovho izotopu, ako je napríklad ⁵⁷Fe alebo ^l5lEu.

Pri aplikácii in vivo terapeutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa môžu tieto aplikovať spoločne s vhodným nosičom, ako jc napríklad sérum alebo fyziologický roztok chloridu sodného a spoločne s iným proteínom, ako je napríklad ľudský sérový albumín. Dávkovanie je pritom závislé od druhu celulárnej poruchy, od používaného kovového iónu a od druhu obraz poskytujúcej metódy.

Terapeutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa aplikujú parenterálne, výhodne intravenózne.

Detaily použitia rádioterapeutík sú diskutované napríklad v publikácii R. V. Kozaka a koľ, TIBTEC, október 1986, 262.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú výborne vhodné ako rentgenové kontrastné činidlá, obzvlášť na počítačovú tomografiu (CT), pričom obzvlášť je potrebné vyzdvihnúť to, že sa s nimi nedajú poznať v biochemicko farmakologických skúškach žiadne príznaky reakcií podobných anafylaxii, známych z použitia jód obsahujúcich kontrastných činidiel. Obzvlášť cenné sú kvôli dobrým absorpčným vlastnostiam v oblastiach vysokých napätí pre digitálne substrakčné techniky.

Všeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú na použitie ako rentgenové kontrastné činidlá analogicky ako napríklad pri meglumín - diatrizoáte v množstve 0,1 až 5 mmól/kg, výhodne 0,25 až 1 mmól/kg.

Detaily použitia rentgenových kontrastných činidiel sú diskutované napríklad v publikácii Bárke, Rôntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) a P. Thurn, E. Bächeler „Einfúhrung in die Rôntgendiagnostik“. G. Thieme. Stuttgart, New York (1977).

Vcelku sa podarilo syntetizovať nové komplexotvorné látky, kovové komplexy a kovové komplexné soli, ktoré otvárajú nové možnosti v diagnostickej a terapeutickej medicíne.

Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na bližšie objasnenie predmetu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) bis[2-(Benzyloxykarbonylamino)-etyl]-amín

51,5 g (500 mmól) dietyléntriamínu a 139 ml (1 mól) trietylamínu sa rozpustí v dichlórmetáne a pri teplote -20 °C sa zmieša so 161 g benzylkyanoformiátu (Fluka) v dichlórmetáne a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes odparí, získaný zvyšok sa vyberie do dietyléteru, organická fáza sa premyje roztokom uhličitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Filtrát sa zmieša s hexánom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje a usuší. Výťažok: 163,4 g (88 % teórie).

Elementárna analýza: Vypočítané: C 64,67 H 6,78 N 11,31

Zistené: C 64,58 H 6,83 N 11,28

b) Triamid kyseliny N,N,N',N',N.N-hexakis[2-(benzyloxykarbonylamino)-etyl]-trimezínovcj

13.27 g (50 mmól) trichloridu kyseliny trimezínovej (Aldrich) a 34,7 ml (250 mmól) trietylamínu sa rozpustí v dimetylformamide a pri teplote 0 °C sa zmieša so 65,0 g (175 mmól) amínu opísaného v príklade 1 a) a reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa vo vákuu odparí a zvyšok sa chromatografuje s použitím etylesteru kyseliny octovej na silikagéli. Výťaž.ok: 39,4 g (62 % teórie).

Elementárna analýza:

Vypočítané: ” C 65,24 H 5,95 N 9,92 zistené: C 65,54 H 5,95 N 9,87

c) N^alfa,N^epsllo,1-bis(N,N'-Dibenzyloxykarbonyl-lyzyl)-lyzín, chránený „tri-lyzín

3,6 g (20 mmól) lyzín-hydrochloridu a 6,95 ml (50 mmól) trietylamínu sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa s 26,8 g (50 mmól) N^alfa,N^epsllon-dibenzyloxykarbonyl-lyzín-p-nitrofenylesteru (Bachem) a reakčná zmes sa mieša v čase 2 dni pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje s použitím zmesi etylacetátu a etylalkoholu s odstupňovaným gradientom. Výťažok: 10,7 g (57 % teórie).

Elementárna analýza:

Vvpočítané: C 63,95 H 6,65 N 8,95

Zistené: C 63,63 H 6,69 N 8,93

d) Úplne chránený benzyloxykarbonyl-24-polyamín na báze triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis[2-(trilyzylamino)-etyl-trimezínovej

1,27 g (1 mmól) hexa-benzylkarbonylaminu, opísaného v príklade lb), sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodika v ľadovej kyseline octovej. Po 60 minútach sa počínajúce zrážanie dokonči pomocou dictylctcru, vzniknutý hexa-amín-hydrobromid sa premyje diétyléterom, vo vákuu sa usuší a bez ďalšieho čistenia sa použije v ďalej opisovanej reakcii. Výťažok: 0,95 g (kvantitatívny).

7,0 g (7,5 mmól) „tri-lyzínu“, opísaného v príklade lc), 1,2 g (7,5 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu a 2,4 g (7,5 mmól) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátu (TBTU, Peboc Limited, UK) sa rozpustí v dimetylformamide a mieša sa počas 15 minút. Tento roztok sa potom zmieša s 5,16 ml (30 mmól) N-ctyldiizopropylamínu a s 0,95 g (1 mmól) opísaného hexaamín-hydrobromidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes za vákua odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a etylalkoholu (2 : 1).

Výťažok: 4,5 g (76 % teórie) Elementárna analýza:

Vypočítané: C 64,35 H 6,71 N 10,52

Zistené: C 64,08 H 6,57 N 10,29

e) Benzylester 2-brómpropionylglycínu

K 100 g (296,4 mmól) soli kyseliny glycínbenzylester-p-toluénsulfónovej a 33,0 g (326,1 mmól) trietylamínu v 400 ml metylénchloridu sa prikvapká pri teplote 0 °C 55,9 g (326,1 mmól) chloridu kyseliny 2-brómpropiónovej, pričom sa nenechá teplota prestúpiť cez 5 °C. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša v čase jednu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridá 500 ml ľadovej vody a hodnota pH vodnej fázy sa nastaví pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej na 2. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vždy raz 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 68,51 g (75 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku.

Teplota topenia: 69 až 70 °C.

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 46,76 H 7,19 N 4,54 Br 25,92

Zistené: C 46,91 H 7,28 N 4,45 Br 25,81

f) l-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l-metyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

K 55,8 g (324,4 mmól) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, rozpusteným v 600 ml chloroformu sa pridá 50 g (162,2 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu le) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 500 ml vody, organická fáza sa oddelí a premyje sa ešte dvakrát 400 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metylalkohol/25 % vodný amoniak (10/5/1).

Výťažok: 40,0 g (63 % teórie, vzťahujúc na zlúčeninu le)) ľahko žltkavej väzkej olejovitej kvapaliny

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 61,36 H 8,50 N 17,89

Zistené: C 61,54 H 8,68 N 17,68

g) 10-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l-metyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7-tris-(terc.-butoxykarbonylmetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex)

K 20 g (51,08 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu IĎ a 17,91 g (169 mmól) uhličitanu sodného v 300 ml acetonitrilu sa pridá 33 g (169 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C, odfiltrujú sa soli a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylester kyseliny octovej/etylalkohol 15/1). Produkt obsahujúci frakcie sa odparí a získaný zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 34,62 g (81 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku.

Teplota topenia: 116 až 117 °C

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 Zistené: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37

h) 10-(4-Karboxy-1 -metyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7-tris-(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex) g (35,85 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu lg) sa rozpustí v 500 ml izopropylalkoholu a pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C). Potom sa hydrogenuje cez noc pri teplote miestnosti, načo sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje z acetónu.

Výťažok: 22,75 g (85 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku.

Teplota topenia: 225 °C (rozklad)

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 Zistené: C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58

i) 24-Mér N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádový polyamid na báze triamidu kyseliny N,N,Ν',N',N,N-hexakis-[2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezinovcj (pričom D03A = l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán)

6,0 g (1 mmól) poly-benzyloxykarbonylamínu, opísaného v príklade ld), sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie do končí pomocou dietyléteru, vzniknutý 24-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší,

35,84 g (48 mmól) kyseliny, opísanej v predchádzajúcom príklade lh), sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa so 7,35 g (48 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmól) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmól) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (1 mmól) 24-amínhydrobromidom a mieša sa počas 4 dní pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dietyléterom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví na 7, fdtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulárnych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 13,5 g (83 % teórie) Obsah vody (Karl-Fischer): 6,2 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané: C 45,82 H 6,09 N 15,07 Na 10,79

Zistené: 0 45,56 H 6,15 N 14,80 Na 10,52

j) 24-Mér Gd-komplex N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na báze triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis-[2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

8,13 g (0,5 mmól) komplexotvornej kyseliny opísanej v príklade 1 i) sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa nastaví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3 a zmieša sa s 2,17 g (6 mmól) Gd₂O₃. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 80 °C, po ochladení sa hodnota pH upraví na 7 a odsolí sa na ultrafdtračnej membráne YM3 AMICON^R. Retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 8,89 g (92,1 % teórie) Obsah vody (Karl-Fischer): 9,6 % Stanovenie Gd (AAS): 19,6 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané: C 40,26 H 5,35 N 13,24 Gd 21,62

Zistené: C39.98 H5,51 N 13,42 Gd21,37

Príklad 2

a) Benzylester 2-brómpropionyl-beta-alanínu

K 100 g (285 mmól) soli kyseliny beta-alanínbenzylester-p-toluénsulfónovej a 31,67 g (313 mmól) trietylamínu v 400 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 ^CC prikvapká 53,65 g (313 mmól) chloridu kyseliny 2-brómpropiónovej, pričom sa teplota nenechá prestúpiť 5 °C. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša v čase jednu hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridá 500 ml ľadovej vody a hodnota pH vodnej fázy sa nastaví pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej na 2. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vždy raz 300 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru. Výťažok: 71,36 g (78 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku.

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 48,46 H 7,51 N 4,35 Br 24,80

ZÍstené: C 48,29 H 7,65 N 4,25 Br 24,61

b) l-[5-(BenzyloxykarbonyI)-l-metyl-2-oxo-3-azaheptyl]-

-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

K 53,32 g (310 mmól) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, rozpusteným v 600 ml chloroformu, sa pridá 50 g (155,2 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 2a) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 500 ml vody, organická fáza sa oddelí a premyje sa ešte dvakrát 400 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metylalkohol/25 % vodný amoniak (10/5/1).

Výťažok: 38.39 g (61 % teórie, vzťahujúc na zlúčeninu 2a)) ľahko žltkavej väzkej olejovitej kvapaliny

Elementárna analýza:

Vypočítané: C?>2,20 H 8,70 N 17,27

Zistené: C 62,05 H 8,81 N 17,15

c) 10-[5 -(Benzyloxykarbonyl)-1 -metyl-2-oxo-3 -azapentyl]-1,4,7-tris(terc.-butoxykarbonyl-metyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex)

K 20 g (49,32 mmól) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu 2b) a 17.28 g (163 mmól) uhličitanu sodného v 300 ml acetonitrilu sa pridá 31.8 g (163 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C, odfiltrujú sa soli a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylester kyseliny octovej/etylalkohol 10/1). Produkt obsahujúci frakcie sa odparí a získaný zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 31,89 g (76 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku.

Elementárna analýza: Vypočítané: C 55,05 H 7,70 N 8,23 Na 2,69 Br 9,40

Zistené: C55,17 H 7,85 N8,10Na2,51 Br9,30

d) 10-[5-(Karboxy)-1 -metyl-2-oxo-3-azapentyl]-l,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacvklododekán (nátriumbromidový komplex) g (35.26 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 2c) sa rozpustí v 500 ml izopropylalkoholu a pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/'C). Potom sa hydrogenuje cez noc pri teplote miestnosti, načo sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje z acetónu.

Výťažok: 24,41 g (91 % teórie) bezfarebného kryštalického prášku

Elementárna analýza:

Vypočítané:

C 50,52 H 7,82 N 9,21 Na 3,01 Br 10,52

Zistené:

C. 50,41 H 7,95 N 9,10 Na 2,91 Br 10,37

e) 24-Mér N-(5-D03A-yl-5-oxo-3-azaheptanoyl]-kaskádový polyamid na báze triamidu kyseliny N,N,N'.N',N,N-hexakis-[2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

6,0 g (1 mmól) poly-benzyloxykarbonylamínu, opísaného v príklade ld), sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodikom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie skončí pomocou dietyléteru, vzniknutý 24-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší.

b) N,N',N”,N'-Tetrakis-{8-(benzyloxykarbonylamino)-6-[2-(benzyloxykarbonylamino)-etyl]-5-oxo-3-oxaoktanoylj-cyklén

36,52 g (48 mmól) kyseliny, opísanej v predchádzajúcom príklade 2d) sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa so 7,35 g (48 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmól) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmól) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (1 mmól) 24-amínhydrobromidom a mieša sa v čase 4 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dietyléterom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví na 7, filtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulárnych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 14,4 g (85 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 8,7 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 46,82 H 5,98 N 14,79 Na 10,59

Zistené:

C 47,04 H 6,23 N 14,96 Na 10,26

f) 24-Mér Gd-komplex N-(6-DO3A-yl-5-oxo-4-azahexanoylj-kaskádového polyamidu na báze triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis-[2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

8,5 g (0,5 mmól) komplexotvornej kyseliny, opísanej v príklade 2e), sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa nastaví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3 a zmieša sa s 2,17 g (6 mmól) Gd₂O₃. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 80 °C, po ochladení sa hodnota pH upraví na 7 a odsolí sa na ultrafiltračnej membráne YM3 AMICON^R. Retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 8,50 g (88 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 7,9 % Stanovenie Gd (AAS): 19,4 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 41,12 H 5,52 N 12,99 Gd 21,21

Zistené:

C 40,86 H 5,35 N 13,25 Gd 20,95

Príklad 3

a) N,N'-bis(Benzyloxykarbonyl)-3-[karboxymetoxyacetyl]-3-azapentán-l,5-diamín

37,14 g (100 mmól) bis-(benzyloxykarbonyl-aminoetyl)-amínu, opísaného v príklade la) sa rozpustí v dimetylformamide, v ľadovom kúpeli sa zmieša so 17,4 g (150 mmól) anhydridu kyseliny diglykolovej (Jansen Chimica) a 21 ml (150 mmól) trietylamínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a po filtrácii sa nechá vykryštalizovať prídavkom hexánu.

Výťažok: 41,4 g (85 % teórie).

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 59,13 H 6,00 N 8,62

Zistené: C 58,99 H 5,93 N 8,70

345 mg (2 mmól) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (cyklén, Fluka) sa azeotropicky odvodní s toluénom. K ochladenému roztoku cyklénu v toluéne sa pri teplote miestnosti pridá roztok 4,88 g (10 mmól) N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-3-[karboxymetoxyacetyl]-3-azapentán-l,5-diamínu (príklad 3a)) v tetrahydrofuráne a 2,47 g (10 mmól) 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu (EEDQ, Fluka) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Po skončení reakcie sa produkt prídavkom hexánu vyzráža, rozpúšťadlo sa oddekantuje a produkt sa ešte raz prezráža zo zmesi tetrahydrofurán/hexán a potom tetrahydrofurán/toluén.

Po usušení vo vákuu sa získa 2,78 g (68 % teórie) nažltlej pevnej látky.

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 60,93

Zistené: C 60,68

H 6,26

H 6,40

c) Úplne chránený benzyloxykarbonyl-32-polyamín na báze 32-amínu kondenzovaného z N,N',N,N'-tetrakis-{8-(benzyloxykarbonylamino)-6-[2-(benzyloxykarbonylamino)-etyl]-5-oxo-3-oxaoktanoyl}-cyklénu a N^aifa,N^epsllon-bis-(lyzyl)-lyzínu („tri-lyzín“)

2,05 g (1 mmól) okta-benzyloxykarbonylamínu opísaného v príklade 3 b) sa rozpustí ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 90 minútach sa začínajúce zrážanie skončí pomocou dietyléteru, vzniknutý okta-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom, vo vákuu sa usuší a bez ďalšieho čistenia sa použije v ďalej opísanej reakcii. Výťažok: 1,6 g (kvantitatívny)

9,4 g (10 mmól) chráneného „tri-lyzínu“, opísaného v príklade lc), 1,5 g (10 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu a 3,2 g (10 mmól) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborátu (TBTU, Peboc Limited, UK) sa rozpustí v dimetylformamide a mieša sa počas 15 minút. Tento roztok sa potom zmieša s 5,16 ml (30 mmól) N-etyldiizopropylamínu a 1,6 g (1 mmól) uvedeného oktaimínhydrobromidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metylalkohol (10 : 1). Výťažok. 6,0 g (72 % teórie).

Elementárna analýza:

Vypočítané C 63,32 H 6,26 N 10,93

Zistené: C 60,68 G 6,40 N 10,97

d) 32-Mér N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádový polyamid na báze 32-mér amínu, opísaného v príklade 3c)

8,35 g (1 mmól) 32-mér-benzyloxykarbonylamínu, opísaného v príklade 3c) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie skonči pomocou dietyléteru, vzniknutý 32-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší.

47,8 g (64 mmól) kyseliny, opísanej v príklade lh), sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa s 9,8 g (64 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmól) TBTU (Peboc Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmól) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (1 mmól) 32-amínhydrobromidom a mieša sa v čase 4 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dietyléterom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví na 7, filtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulárnych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 17,2 g (76,4 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 7,6 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 45,73 H 6,12 N 15,08 Na 10,61

Zistené:

C 48,89 N 6,30 N 14,84 Na 10,31

e) 32-Mér-Gd-komplex N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na báze 32-mér-amínu, opísaného v príklade 3c)

10,4 g (0,5 mmól) komplexotvornej kyseliny, opísanej v predchádzajúcom príklade 3d), sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3, zmieša sa s 2,89 g (8 mmól) Gd₂O₃ a mieša sa počas 30 minút pri teplote 80 °C. Po ochladení sa hodnota pH upraví na 7 a odsolí sa cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R. Retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 12,1 g (91.1 %teórie). Obsah vody (Karí - Fischer): 11,0 % Stanovenie Gd (AAS): 18,6 %.

Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 40,26 H 5,39 N 13,28 Gd 21,30

Zistené:

C 40,10 H 5,21 N 13,04 Gd 21,03

Analogickým spôsobom sa s Yb₂(CO₃)₃ získa yterbiový komplex:

Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 39,42 H 5,28 N 13,00 Yb 22,94

Zistené:

C 39,29 H 5,40 N 12,81 Yb 22,65

Príklad 4

a) Ester kyseliny hexaetylénglykolmonometyléter-p-toluénsulfónovej

K 20 g (67,49 mmól) hexaetylénglykolmonometyléteru a 7,59 g (75 mmól) trietylamínu v 200 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C po častiach pridá 14,3 g (75 mmól) chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša v čase 4 hodiny. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metylalkohol (5:1).

Výťažok: 27,67 g (91 % teórie) šupinkovitej, sklovitej pevnej látky.

Elementárna analýza:

Vypočítané: C53,32 H 7,61 S 7,12

Zistené: C 53,15 H 7,70 S 7,03.

b) 1 -Benzyloxy-5-(benzyloxykarbonyl)-2-chloro-3-oxo-4-azapentán

K 100 g (296,4 mmól) soli kyseliny glycinbenzylestcr-p-toluénsulfónovej a 33,0 g (326,1 mmól) trietylamínu v 400 ml metylénchloridu sa prikvapká pri teplote 0 °C 76 g (326,1 mmól) chloridu kyseliny 2-chlór-3-(benzyloxy)-propiónovej (vyrobené podľa lnorg. Chem. Vol. 31, 2422 (1992) a mieša sa v čase 2 hodiny pri tejto teplote. Potom sa reakčná zmes zmieša s 500 ml ľadovej vody a hodnota pil sa upraví pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej na 2. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vždy raz 300 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid/hcxán/acetón (15:5: I).

Výťažok: 75.07 g (70 % teórie) slabo nažltlej väzkej olejovitej látky.

Elementárna analýza: Vypočítané: C 63,07 H 5,57 N 3,87 Cl 9,80

Zistené: C 63,17 H 5,65 N 3,75 Cl 9,63

c) l -[4-(Benzyloxykarbonyl)-1 -(benzyloxymetyl)-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán g (193,5 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 4b) a 11,1 g (64,5 mmól) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa rozpustí v 70 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 2 dní pri teplote 50 °C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha. získaný zvyšok sa vyberie do 700 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 250 ml chloroformu. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metylalkohol/25 % vodný amoniak (10:5 : 1).

Výťažok: 13,16 g (41 % teórie, vzťahujúc na cyklén) väzkej, bezfarebnej olejovitej látky.

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 65,17 H 7,90 N 14,07

Zistené: C 65,24 H 7,77 N 14,18

d) 10-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l -(benzy!oxymetyl)-2-oxo-3-azabutylj-1,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7, -

10-tetraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex)

K 13 g (26,12 mmól) zlúčeniny z príkladu 4c) a 9,14 g (86,2 mmól) uhličitanu sodného v 200 ml acetonitrilu sa pridá 16,81 g (86,2 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C. odfiltrujú sa soli a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylester kyseliny octovej/etylalkohol (15 : 1).

Výťažok: 19,46 g (79 % teórie) voskovitej pevnej látky. Elementárna analýza:

Vypočítané:

C 57,32 H 7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47

Zistené:

C 57,22 H 7,51 N 7,27 Na 2,33 Br 8,29

e) 10-[4-(Karboxy-2-oxo-1 -hydroxymetyl-3-azabutyl]-1,4,7-tris( terc.-butoxykarbonylmctyl)-l ,4,7,10-tctraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex)

K 19 g (20.15 mmól) zlúčeniny z príkladu 4d) v 300 ml izopropylalkoholu sa pridajú 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnos ti. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje z acetónu. Výťažok: 13,06 g (85 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky.

Elementárna analýza: Vypočítané:

C 48,82 H 7,53 N 9,18 Na 3,00 Br 10,49

Zistené:

C 48,71 H 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23

f) 10-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l -(hydroxymetyl)-2-oxo-3-azabutyl]-l ,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

K 13 g (17,04 mmól) zlúčeniny z príkladu 4e) a 6,11 g (18,75 mmól) bezvodého uhličitanu cézneho v 70 ml dimetylformamidu sa pridá 3,42 g (20 mmól) benzylbromidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 700 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 300 ml metylénchloridu. Organické fázy sa spoja, dvakrát sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylester kyseliny octovej/etylalkohol.

Výťažok: 9,97 g (78 % teórie) bezfarebnej väzkej olejovitej látky.

Elementárna analýza: Vypočítané: C 60,86 H 8,47 N 9,37

Zistené: C 60,95 H 8,61 N 9,21

g) 10-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l-(2,5,8,l 1,14,17,20-heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

9,7 g (12,93 mmól) zlúčeniny z príkladu 4f) sa rozpusti v 50 ml tetrahydrofúránu a pri teplote -10 °C sa pridá 0,43 g (14,22 mmól) hydridu sodného (80 % v parafíne). Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 “C, načo sa pridá 11,65 g (25,86 mmól) zlúčeniny z príkladu 4a) a 3,46 g (25,86 mmól) jodidu lítneho. Mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti, načo sa opatrne pridajú 3 ml vody a zmes sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metylalkohol (10 : 1).

Výťažok 12,1 g (91 % teórie) sklovitej pevnej látky. Elementárna analýza:

Vypočítané: C 59,57 H 8,72 N 6,81

Zistené: C 59,65 H 8,91 N 6,62

h) 10-(1-(2,8,11,14,17,20-Heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo-3-aza-4-(karboxy)-butyl]-l,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán g (11,67 mmól) zlúčeniny z príkladu 4g) sa rozpustí v 300 ml izopropylalkoholu, pridajú sa 2 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi acetón/diizopropyléter.

Výťažok: 10,18 g (93 % teórie) voskovitej pevnej látky. Elementárna analýza:

Vypočítané: C 56,33 H 8,92 N 7,46

Zistené: C 56,20 H 9,03 N 7,35

i) 32-Mér-Gd-komplex N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-aza-7,10,13,16,19,22,25-heptaoxa-hexaoktanoyl)-kaskádového polyamidu na báze triamidu kyseliny N,N,Ν',N',N,N-hexakis-[2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

6,0 g (1 mmól) 24-mér-benzyloxykarbonylamínu, opísaného v príklade ld) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie dokončí pomocou dietyléteru, vzniknutý 24-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší.

45,03 g (48 mmól) kyseliny, opísanej v príklade 4h) sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa so 7,35 g (48 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmól) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmól) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (1 mmól) 24-amínhydrobromidom a mieša sa v čase 4 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa ccz noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dietyléterom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3, zmieša sa s 8,70 g (24 mmól) Gd₂O₃, mieša sa v čase 4 hodiny pri teplote 80 °C, po ochladení sa hodnota pH upraví na 7, filtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulárnych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 19,6 g (73,3 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 7,6 % Stanovenie Gd (AAS): 14,0 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 43,94 H 6,38 N 9,43 Gd 15,39

Zistené:

C 44,27 H 6,22 N 9,29 Gd 15,09

Príklad 5

a) l,7-bis(Trifluóracetyl)-l,4,7-triazaheptán

Do roztoku 41,14 g (390 mmól) 1,4,7-triazahcptánu v 350 ml tetrahydrofúránu sa pri teplote 80 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapká 113,3 g (790 mmól) etylesteru kyseliny trifluóroctovej, reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, načo sa vo vákuu zahusti. Získaná olejovitá kvapalina sa kryštalizuje z hexánu.

Výťažok: 115 g (99,9 % teórie) T. t.: 68 až 70 °C.

Elementárna analýza: Vypočítané: C 32,55 H 3,76 F 38,62N14,24

Zistené: C 32,63 H 3,75 F 38,38N14,19

b) l,7-bis(Trifluóracetyl)-4-benzyloxykarbonyl-l,4,7-triazaheptán

V 120 ml dichlórmetánu sa rozpustí 14,75 g (50 mmól) trifluóracetylovej zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5a) a 8,3 ml (60 mmól) trietylamínu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Za miešania sa pridá 7,5 ml (53 mmól) benzylesteru kyseliny chlórmravčej (97 %), rozpustených v 20 ml dichlórmetánu, reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, soli sa extrahujú pomocou destilovanej vody, dichlórmctánový roztok sa vysuší pomocou bezvo dého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Výťažok: 18,40 g (85,7 % teórie)

T. t.: 131 až 132 °C. Elementárna analýza: Vypočítané: C44,76 H 3,99 F 26,55N9,79

Zistené: C 44,87 H 4,03 F26,62N9,61

c) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonvlmetyl)-6-benzyloxykarbonyl-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 30 ml etylalkoholu sa rozpustí 4,29 g (10 mmól) trifluóracetylderivátu, vyrobeného podľa príkladu 5b) a zmieša sa s 800 mg (20 mmól) hydroxidu sodného v 10 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša v čase 3 hodiny pri teplote miestnosti, zahustí sa pri teplote kúpeľa 40 °C vo vákuu do sucha, zvyšky vody sa odstránia azeotropickou destiláciou s izopropylalkoholom a získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá 6,9 g (50 mmól) uhličitanu draselného a 9,7 g (50 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a 4-benzylkarbonyl-1,4,7-triazaheptán sa alkyluje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odtiahne dimetylformamid za vákua olejovej vývevy, získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa čisti pomocou chromatografie na silikagéli. V názve uvedená zlúčenina sa eluuje pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu.

Výťažok: 6,49 g (93,6 % teórie) penovitej látky. Elementárna analýza:

Vypočítané: C 62,32 H 8,57 N 6,06

Zistené: C 62,41 H 8,66 N 6,01

d) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(tcrc.-butoxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 100 ml etylalkoholu sa rozpustí 3,5 g (5 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5c), zmieša sa s 200 mg Pcarlman - katalyzátora (20 % Pd/C) a hydrogenuje sa až do spotrebovania vypočítaného množstva vodíka. Potom sa katalyzátor odsaje a kvapalina sa vo vákuu zahusti do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme penovitej látky.

Výťažok: 2,80 g (99,9 % teórie) Elementárna analýza:

Vypočítané: C 60,08 H 9,54 N 7,51

Zistené: C 60,02 H 9,62 N 7,56

e) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmetyl)-6-[l-(etoxykarbonyl)-etyl]-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 30 ml dimetylformamidu sa rozpustí 5,60 g (10 mmól) aminozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5d). načo sa pri teplote miestnosti pridá 1,66 g (12 mmól) uhličitanu draselného a 2,17 g (12 mmól) etylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej a mieša sa cez noc. Potom sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Výťažok: 4,18 g (63.4 % teórie).

Elementárna analýza:

Vypočítané: C 60,07 H 9,32 N 6,37

Zistené: C 60,18 H 9,40 N 6,31

f) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmetyl)-6-[ 1 -(karboxy)-etyl]-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 50 ml etylalkoholu sa rozpustí 6,60 g (10 mmól) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5e), načo sa pridá roztok 400 mg (10 mmól) hydroxidu sodného v 5 ml destilovanej vody a mieša sa v čase 3 hodiny pri teplote 50 °C. Podľa chromatografie na tenkej vrstve je zmydelnenie kvantitatívne. Potom sa zmes zahusti vo vákuu, stopy vody sa odstránia kodestiláciou s etylalkoholom a získaný zvyšok sa usuší pri teplote 40 °C vo vákuu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme bielej práškovitej látky. Tento zvyšok sa rozpustí v 80 ml vlhkého etylalkoholu (8 : 1) a za miešania sa zmieša s roztokom 535 mg (10 mmól) chloridu amónneho v 10 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa vo vákuu zahustí do sucha, rozpustné podiely sa vyberú do butylalkoholu a znova sa vo vákuu zahustia do sucha. Získaný zvyšok sa extrahuje toluénom. Organický roztok sa vo vákuu zahustí do sucha a v názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme penovitej látky.

Výťažok: 5,35 g (84,7 % teórie). Elementárna analýza:

Vypočítané: C 58,93 H 9,09 N 6,65

Zistené: C 59,01 H 9,16 N 6,60

g) 24-Mér N-{N,N-bis[2-(N,N-bis-(karboxymetyl))-aminoctyl]-alanyl}-kaskádový polyamid na báze sodnej soli amidu kyseliny N,N,N'.N',N.N-hexakis [2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

6,0 g (1 mmól) 24-mér-benzyloxykarbonylanúnu, opísaného v príklade ld), sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a za miešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie skonči pomocou dietyléteru, vzniknutý 24-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší.

30,33 g (48 mmól) kyseliny, opísanej v príklade 5f), sa rozpusti v dimetylformamide, zmieša sa so 7,35 g (48 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmól) TBTU (Peboc Limited. UK) a 49,3 ml (288 mmól) N-ctyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (I mmól) 24-amínhydrobromidom a mieša sa v čase 4 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dictylctcrom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví na 7. filtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulárnych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofilizuje.

Výťažok: 11,0 g (86,3 % teórie). Obsah vody (Karí - Fischer): 8,2 % Elementárna analýza:

Vypočítané:

C 42,87 H 5,41 N 11,96 Na 12,08

Zistené:

C 42,78 H 5,66 N 12,11 Na 11,89

h) 24-Mér Gd komplex N-{N,N-bís-[2-(N,N-bis-(karboxymetyl))-aminoetyl]-alanyl}-kaskádového polyamidu na bá ze sodnej soli triamidu kyseliny N,N,N',N',N”,N-hexakis [2-(trilyzylamino)-etyl]-trimezínovej

8,13 g (0,5 mmól) komplcxotvorncj kyseliny, opísanej v predchádzajúcom príklade 5g) sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3, zmieša sa s 2,17 g (6 mmól) Gd₂O₃ a mieša sa počas 30 minút pri teplote 80 °C. Po ochladení sa hodnota pH upraví na 7 a odsolí sa cez ultrafíUračnú membránu YM3 Ämicon^R. Retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofílizuje.

Výťažok: 8,0 g (90,5 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 7,5 % Stanovenie Gd (AAS): 21,0 %. Elementárna analýza:

Vypočítané:

C 35,93	H 4,38	N 10,03	Gd 23,09	Na 3,38
Zistené:
C 35,71	H 4,65	N 9,88	Gd 22,84	Na 3,50
Príklad 6

a) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmetyl)-6-benzyloxykarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 30 ml dimetylformamidu sa rozpustí 5,60 g (10 mmól) aminozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5d), načo sa pri teplote miestnosti pridá 1,66 g (12 mmól) uhličitanu draselného a 2,58 g (12 mmól) benzylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí do sucha. Po chromatografíi získaného zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa v názve uvedená zlúčenina.

Výťažok: 6,32 g (89,3 % teórie) Elementárna analýza:

Vypočítané: C 64,65 H 9,00 N 5,95

Zistené: C 64,62 H 9,07 N 5,90

b) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmetyl)-6-karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej

V 100 ml etylalkoholu sa rozpustí 7,08 g (10 mmól) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 6a), zmieša sa s 0,4 g Pearlman - katalyzátora (20 % Pd/C) a hydrogenuje sa až do spotrebovania 224 ml vodíka. Potom sa katalyzátor odsaje, premyje sa etylalkoholom a kvapalina sa vo vákuu zahustí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme penovitej látky, ktorá kryštalizuje zo zmesi etyléteru a hexánu.

Výťažok: 6,87 g (97,3 % teórie).

T. t.: 73 až 75 °C.

Elementárna analýza: Vypočítané: C 57,85 H 9,00 N 5,95

Zistené: V 57,91 H 9,11 N 6,01

c) 32-Mér N-{N,N-bis[2-(N,N-bis-(karboxymetyl))-aminoetylj-glycyl)-kaskádový polyamid na báze sodnej soli 32-mér amínu, opísaného v príklade 3c)

8,35 g (1 mmól) 32-mér-benzyloxykarbonylamínu, opísaného v príklade 3 c), sa rozpustí v ľadovej kyseline octo vej a za zmiešania sa zmieša s 33 % bromovodíkom v ľadovej kyseline octovej. Po 3 hodinách sa začínajúce zrážanie dokončí pomocou dietyléteru, vzniknutý 32-amín-hydrobromid sa premyje dietyléterom a vo vákuu sa usuší.

39,5 g (64 mmól) kyseliny opísanej v príklade 6b) sa rozpustí v dimetylformamide, zmieša sa s 9,8 g (64 mmól) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmól) TBTU (Peboc Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmól) N-etyldiizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom zmieša s opísaným (1 mmól) 32-amínhydrobromidom a mieša sa v čase 4 dni pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vo vákuu zahustí, zvyšná olejovitá látka sa v ľadovom kúpeli ochladí, zmieša sa s kyselinou trifluóroctovou, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa vyzráža dietyléterom. Zrazenina sa vo vákuu usuší, vyberie sa do vody, hodnota pH sa nastaví na 7, filtráciou cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R sa zbaví nízkomolekulámych podielov a retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofílizuje.

Výťažok: 15,7 g (78,6 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 9,0 %.

Elementárna analýza: Vypočítané:

C 41,77 H 5,24 N 12,33 Na 12,14

Zistené:

C 41,49 H 5,36 N 12,49 Na 11,93

c) 32-Mér Gd-komplex N-{N,N-bis[2-(N,N-bis-(karboxymetyl))-aminoetyl]-glycyl)-kaskádového polyamidu na báze sodnej soli 32-mér amínu, opísaného v príklade 3c)

10,0 g (0,5 mmól) komplexotvornej kyseliny, opísanej v predchádzajúcom príklade 6c), sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3, zmieša sa s 2,89 g (8 mmól) Gd₂O₃ a mieša sa počas 30 minút pri teplote 80 °C. Po ochladení sa hodnota pH upraví na 7 a odsolí sa cez ultrafiltračnú membránu YM3 Amicon^R Retentát sa konečne membránovo filtruje a lyofílizuje.

Výťažok: 10,9 g (90,9 % teórie) Obsah vody (Karí - Fischer): 9,5 % Stanovenie Gd (AAS): 20,9 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú substanciu): Vypočítané:

C 34,98 H 4,24 N 10,33 Gd 23,19 Na 3,39

Zistené:

C 35,20 H 4,08 N 10,46 Gd 22,89 Na 3,60

Príklad A

Porovnanie in - vivo s extracelulárnym kontrastným činidlom

V nasledujúcom pokuse sa ukazuje vhodnosť zlúčeniny, opísanej v príklade lk), ako blood-pool-agens.

Ako pokusné zvieratá slúži 5 samčích krýs (Schering - SPF) s hmotnosťou 300 až 350 g. Pred pokusom sa otvorí brušná dutina, črevá sa presunú a potom sa cez zadnú brušnú blanu chirurgickou ihlou podviažu na obidvoch stranách obličkové panvičky (arteriálne + venózne). Potom sa brušná dutina opäť uzatvorí. Zvieratám sa aplikuje 0,3 ml (50 mmól/1) intravenózne roztok nasledujúceho kontrastného činidla: zmes vždy 1 dielu zlúčeniny z príkladu lk), v nasledujúcom označovaná ako zlúčenina 1 a dyspróziového komplexu 10-( 1 -hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-tris(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, vyrobeného podľa EP 448 191, v nasledujúcom označovaný ako zlúčenina 2. Cez katéter v Arteria carotis communis sa odoberajú vzorky krvi v nasledujúcich časových bodoch: 15, 30, 45, 60 a 90 sek., 3, 5, 10 a 15 minút p. i.. V získaných vzorkách krvi sa merajú paralelne koncentrácie gadolínia (Gd) a dysprózia (Dy) pomocou atómovou imisnej spektrometrie (ICP-AES). V krvnom riečisku zostávajúci podiel injikovaného kontrastného činidla zlúčeniny 1 (Gd) a zlúčeniny 2 (Dy, porovnávacia látka) sa môže porovnávať rôznym označením pri rovnakých zvieratách. Vzhľadom na to, že renálne vylučovanie nie je možné, môže sa úbytok koncentrácie v krvi vzťahovať iba na rozptýlenie v krvnom riečisku a na difúziu do intersticiálneho tkaniva.

Výsledky: difúzia zlúčeniny 1 do interstícia je v porovnaní s extracelulárnym kontrastným činidlom zlúčeniny 2 podstatne spomalená (pozri obr. 1).

Na obr. 1 je znázornená závislosť koncentrácie Gd (zlúčenina 1) a Dy (zlúčenina 2) v krvi od času pri krysách (n = 5) s podviazanými obličkovými panvičkami.

Extracelulárne kontrastné činidlo (zlúčenina 2) difunduje tak rýchlo do intersticiálneho priestoru tela, že už po jednej minúte p. i. sa dosiahne equilibrium (ukázané konštantnou hladinou v krvi). Oproti tomu pri kaskádovom polyméri (zlúčenina 1) je nielen nameraná vyššia koncentrácia v krvi (dôraz na nižší objem rozptýlenia), ale tiež po celý čas pokusu 15 minút sa ešte nedosiahne equilibrium (dôkaz veľmi pomaly prebiehajúcej difúzie do intersticiálneho tkaniva). To znamená, že sa zlúčenina 1 správa ako blood-pool-kontrastné činidlo.

Príklad B

Príklad MR angiografie na králikoch

Zlúčenina uvedená v príklade lk) sa skúša na králikoch (CH. R. Kisslegg, = 4 kg telesná hmotnosť) v experimente Mr angiografie (Ganzkôrper MRT Systém Siemens Vision,

1,5 Tešia, FISP 3D, TR, 400 ms, flip angle: 45 ° coronal).

V kontrastnom znázornení (pozri obr. 2) sú viditeľné iba jedna až dve väčšie cievy (napríklad aorta subdominalis) pri relatívne slabom kontraste (intenzita signálu SI týchto ciev k pozadiu). Po intravenóznej aplikácii 50 mól Gd/kg telesnej hmotnosti zlúčeniny, opísanej v príklade lk), je vidno zreteľný prírastok kontrastu (SI ciev/Sl pozadia) a väčší počet menších a najmenších ciev (napríklad a. a v. femoralis, a. a v. mesenterica caudalis. a. a v. rcnalis, a. a v. subrenalis a podobne), ktoré pred podaním kontrastného prostriedku neboli detekovateľné.

Príklad C

Príklad obohatenia lymfatických uzlín u morčeniec

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu, uvedená v príklade lk), sa skúša 30 minút až 24 hodín po subkutánnom podaní (10 pmol Gd/kg telesnej hmotnosti zadná labka s.c.) na stimulovaných morčencoch (kompletný Freund - adjuvans: vždy 0,1 ml i.m. do pravého a ľavého horného a dolného stehna. 2 týždne pred podaním skúšanej substancie) so zreteľom na jej obohatenie v lymfatických uzlinách v troch po sebe nasledujúcich miestach miazgových uzlín (popliteálne, inguinálne, iliakálne). Pritom sa získajú výsledky, uvedené v nasledujúcej tabuľke (zistenie koncentrácie Gd pomocou ICP-AES).

Tabuľka

Čas odoberania	Ga-koncentráda v troch po sebe nasledujúcich miestach miazgových uzlín v pmói/l (% dávky/g tkaniva)
	pop liet.	inguinal.	ilikal.	pomer
30 minút p.i.	921 (20,1)	387 (8-5)	215 4,7	10:4,2:2.3
90 minút p.i.	659 (14.4)	120 (2.6)	68 (1.5)	10:1,8:1.0
4 hodiny p.i.	178 (3,9)	79 (1.7)	47 (1.0'	10:4,5:2,7
24 hodín p.i.	62 (1-4)	13 (0-3)	28 (0.6)	10:2,1:4,5

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Komplexy kaskádových polymérov, obsahujúce

   a) komplexotvorné ligandy všeobecného vzorca (I)

   A-{X-[Y-(Z-/W-K,_v/_z)_y]_x}_a (I), v ktorom

   A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multipl icity a

   X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, prípadne y,

   Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w,

   K znamená zvyšok komplexotvornej látky, a znamená číslo 2 až 12 a x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4, s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a že pre produkt platia multiplicity

   16 < a . x . y . z . w < 64,

   b) aspoň 16 iónov prvkov poradových čísel 20 až 29, 39. 42. 44 alebo 57 až 83.

   c) pripadne katióny anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín, ako i

   d) prípadne acylované terminálne aminoskupiny.

   ktoré sa vyznačujú nasledujúcim znakom : komplexotvorný zvyšok K. viazaný na terminálne dusíkové atómy poslednej generácie reprodukčnej jednotky W znamenajú zvyšok všeobecného vzorca (IA) alebo (IB) t 2R

   R OOCR HC/

   N—CH, —CHj—N II

   CHjOH;

   CHjCH n—CHj—CH₂ — N

   Z , \ 2>

   CHR -CO OR CHR -CO OR _(ΙΑχ

   R’OQC-HjC

   I

   N i

   r'ooc-h₂c — CHjCHj N-CHjCH,---N

   CH,-COOR'

   I

   CHj-COOR' (IB) v ktorých

   R¹ znamená nezávisle od seba vodíkový atóm alebo ekvivalent kovového iónu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83,

   R² znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 hydroxyskupínami alebo jednou karboxyskupinou,

   R⁴ R²

   I I

   R³ znamená skupinu -CH-co-N-iŕ-T , pričom

   U⁶ znamená priamu, rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, obsahujúcu prípadne 1 až 5 iminoskupín, 1 až 3 fenylénové skupiny, 1 až 3 fenylénoxyskupiny, 1 až 3 fenyléniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupín, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupín, 1 až 5 etylénoxyskupín, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 5 atómov síry a/alebo 1 až 5 dusíkových atómov a/alebo prípadne substituovanú 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/alebo 1 až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami,

   R⁴ znamená priamy, rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 1 až 30 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 atómami kyslíka, 1 fenylénovou alebo 1 fenylénoxyskupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami alebo 1 fenylénovou skupinou,

   T znamená skupinu -CO-alfa-, - NHCO-alfa alebo -NHCS-alfa a alfa znamená väzobné miesto na terminálnom dusíkovom atóme poslednej generácie, reprodukčnej jednotky W a

   R⁵ znamená vodíkový atóm alebo skupinu R⁴.
2. 2. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že A znamená dusíkový atóm, ^u\ Γ Ί '^u'

   N—CH, (CHjíJ-N---CH;---(CH;)„-4-ⁿ _{x a}

   S L| Jp u ^uu ^u\ /

   N--CH,CH,—N

   -r-I

   CH,CH,

   II (CH,), (CH,), nJ-ch,—ch,—n ď ^pu* \

   I E v ktorých m a n znamenajú číslo 1 až 10, p znamená číslo 0 až 10,

   U¹ znamená Q¹ alebo E,

   U² znamená Q² alebo E,

   E znamená skupinu —(CH,)₀ —CH,

   N —CH,CH_S —N —CH,-CH, H —CH, CH, ---N pričom o znamená číslo 1 až 6,

   Q¹ znamená vodíkový atóm alebo Q² a

   Q² znamená priamu väzbu,

   M znamená alkylénový reťazec s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 3 kyslíkovými atómami a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 2 oxoskupinami a

   R“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 10 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylovej kyseliny alebo skupinu

   U , / U-N ^XU ’

   V znamená mctínovú skupinu =CH, keď súčasne U⁴ znamená priamu väzbu alebo skupinu M a U⁵ má význam skupiny U³, alebo

   V znamená skupinu

   -co

   U

   M—N

   U pričom počet Q² zodpovedá bazálnej multiplicite a.
3. 3. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že kaskádové reprodukčné jednotky X, Y, Z a W nezávisle od seba znamenajú E,

   3 -^^U

   U—N , 'U .

   3 U—V

   -co pričom

   U¹ znamená Q¹ alebo E,

   U² znamená Q² alebo E,

   E znamená skupinu —(<>y₀ pričom o znamená číslo 1 až 6,

   Q¹ znamená vodíkový atóm alebo Q² a

   Q² znamená priamu väzbu,

   U³ znamená alkylénový reťazec s 1 až 20 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 atómami kyslíka a/alcbo jednou až dvoma skupinami -N(CO)_q-R‘, jedným až dvoma fenylénovýmí a/alebo jedným až dvoma fenylénoxylovými zvyškami a/alebo je prípadne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, tioxoskupinami, karboxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinami alebo alkylovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atómami, pričom q znamená číslo 0 alebo 1 a

   R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami alebo jednou karboxylovou skupinou, I, znamená vodíkový atóm alebo skupinu keď súčasne U⁴ a U⁵ sú identické a znamenajú priamu väzbu alebo skupinu M.
4. 4. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že alkylénový reťazec s I až 20 uhlíkovými atómami vo význame U⁶ obsahuje skupiny a/alebo je substituovaný skupinami -COOH, -CHjCOOH.
5. 5. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 1. vyznačujúce sa t ý m, že U⁶ znamená skupiny

   -CH₂-, -ch₂ch₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C₆H₄-, -C₆H_1o-, ch₂č₆h₅,

   -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄-,

   -ch₂nhcoch₂och₂-,

   -ch₂nhcoch₂c₆h₄-.
6. 6. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že zvyšok U³ obsiahnutý v kaskádových reprodukčných jednotkách X, Y, Z a W znamená -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH_r, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-,

   -COCH₂ČH,CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-, -coch₂ch₂ch₂ch₂co-, zvyšok U⁴ priamu väzbu alebo skupinu -CH2CO-, zvyšok L·'⁵ priamu väzbu alebo skupiny -(CH2)₄, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄-, -CH,-C₆H₄OCH₂CH₂- a zvyšok E skupinu

   1 Q / —CH₂—CH₂—N pričom Q¹ a Q² majú uvedený význam.
7. 7. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že kaskádové reprodukčné jednotky X, Y. Z a W nezávisle od seba znamenajú skupiny

   -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂;

   -COCH₂N(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂NH-;

   -COCH₂N<; -COCH,CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂;

   -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

   -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

   -COCH₂CH₂CO-NH-C_óH₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

   -COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

   -CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

   -CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

   -COCH(NH-)CH(COOH)NH-;

   -COCH(N<)CH(COOH)N<;

   ,C0N(CH₂CH₂NH-)₂

   -COCHjOCHjCONH 'CON(CH₂CH₂NH-)₂

   CON(CH₂CW₂NH-)j

   -COCH_SCH,CONH--\ J

   CONíCHjOSNH-), ,CON(CH2OH_aN<)₂

   -coch₂oi₂conh

   CON(CH_aCH_aN<),

   OCHjC^NH·
8. 8. Komplexy kaskádových polymérov podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že m znamená čísla 1 až 3, n znamená čísla 1 až 3, p znamená čísla 0 až 3, o znamená číslo 1,

   M znamená skupinu -CH₂-, -CO- alebo -CH₂CO- a R° znamená skupinu -CH₂NU'U², -CH₃ alebo -NO₂.
9. 9. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú aspoň jeden komplex kaskádového polyméru podľa nároku 1, prípadne s prísadami, bežnými v galenike.
10. 10. Použitie aspoň jedného komplexu polyméru podľa nároku 1 na výrobu prostriedkov pre NMR-diagnostiku alebo rontgenovú diagnostiku tak pre konvenčné metódy, ako pre počítačovú tomografiu.
11. 11. Použitie komplexov kaskádových polymérov podľa nároku 1 na výrobu prostriedkov na diferenciáciu začínajúcich a malígnych nádorov v telesných regiónoch bez bariéry krv - mozog.
12. 12. Spôsob výroby komplexov kaskádových polymérov podľa niektorého z nárokov laž8, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (1')

    A-jX-tY-ÍZ-AV-beta^./,),],}, (ľ), v ktorom

    A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multiplicity a,

    X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, pripadne y,

    Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w, a znamená číslo 2 až 12, x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4 a beta znamená väzobné miesto terminálnych NH-skupín poslednej generácie reprodukčnej jednotky W, stým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a že pre produkt platia multiplicity

    16 < a. x . y. z . w< 64, s komplexom alebo komplexotvornou látkou K' všeobecného vzorca (I'A) alebo (I'B) (1Ά) čísla 20 až 29, 39, 42, 44 alebo 57 až 83 a prípadne sa potom v takto získaných komplexoch kaskádových polymérov ešte prítomné kyslé vodíkové atómy celkom alebo čiastočne substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín a pripadne sa ešte prítomne terminálne aminoskupiny podľa potreby - pred alebo po komplexácii kovom - acylujú.
13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΆ) η'ΟΟΟΗ,Ο CH-CO- CHj-COOR’’ i i i

    N — CHjCHj N*^_CH₍CH_[---N

    R'OOC-^C CHj-C oor' (CB).

    pričom

    R¹ znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, ekvivalent iónu kovu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83 alebo ochrannú skupinu kyseliny,

    R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou až dvoma hydroxyskupinami alebo jednou karboxyskupinou,

    R⁴R

    II „3, . , -CH-CO-N-U⁶-T

    R znamena skupinu>

    pričom

    R⁴ znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 kyslíkovými atómami, jednou fenylénovou alebo jednou fenylénoxyskupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami alebo jednou fenylovou skupinou,

    U⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne obsahujúcu 1 až 5 iminoskupín, 1 až 3 fenylénové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyléniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupín, 1 až 2 hydrazidovč skupiny, 1 až 5 karbonylových skupín, 1 až 5 etylénoxyskupín, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 5 atómov síry a/alebo I až 5 dusíkových atómov a/alebo prípadne substituovanú 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 estcrovými skupinami a/alebo 1 až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami. 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami.

    T’ znamená skupinu -C*O, -COOH, -N=C=O alebo -N=C=S,

    R⁵ znamená vodíkový atóm alebo skupinu R⁴ a C O znamená aktivovanú karboxylovú skupinu.

    s tým obmedzením, že ak K' znamená komplex, aspoň dva (pri dvojmocných kovoch), prípadne tri (pri trojmocných kovoch) zo substituentu R¹ znamenajú ekvivalent kovového iónu uvedených prvkov a že sa tu vyskytujú podľa potreby ďalšie karboxylové skupiny vo forme svojich solí s anorganickými a/alebo organickými bázami, aminokyselinami alebo amidmi aminokyselín, prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštepia, takto získané kaskádové polyméry - ak K' znamená komplexotvornú látku, sa známym spôsobom nechajú reagovať s aspoň jedným oxidom kovu alebo soľou kovu prvku poradového

    CH, CH,

    N—CH₂—CH, —M

    Z , x , ,.

    CHR -COOR CHR -COOR

    3' (I’A).

    v ktorom

    R¹' znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, ekvivalent iónu kovu poradového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 alebo 57 až 83, alebo ochrannú skupinu kyseliny.

    R znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá jc prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami alebo jednou karboxyskupinou,

    R⁴ R²

    I

    R³ 'znamená skupinu -CH-CO-N-LÄT pričom

    R⁴ znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 10 kyslíkovými atómami, jednou fenylénovou alebo jednou fenylénoxyskupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami alebo jednou fenylovou skupinou,

    U⁶ znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylénovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami. prípadne obsahujúcu 1 až 5 iminoskupín, 1 až 3 fenylénové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyléniminoskupiny. 1 až 5 amidoskupín. I až 2 hydrazidové skupiny, I až 5 karbonylových skupín. 1 až 5 etylénoxyskupín, jednu močovinovú skupinu, jednu tiomočovinovú skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, I až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atómov, I až 5 atómov síry a/alebo 1 až 5 dusíkových atómov a/alebo prípadne substituovanú I až 5 hydroxyskupinami. 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 tioxoskupinami, I až 3 karboxyskupinami. 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami. 1 až 5 csterovými skupinami a/alebo 1 až 3 aminoskupinami, pričom prípadne obsiahnuté fenylénové skupiny môžu byť substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfónovými skupinami alebo 1 až 2 hydroxyskupinami, a

    T’ znamená skupinu -C*O, -COOH, -N=C=O alebo -N=C=S,

    C*O znamená aktivovanú karboxylovú skupinu.
14. 14. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m. že sa komplexy kaskádových polymérov, rozpustené alebo suspendované vo vode alebo vo fyziologickom soľnom roztoku, prevedú za prípadnej pomoci v galenike bežných prísad na formu vhodnú na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.