DE3633246A1

DE3633246A1 - Amid-komplexe

Info

Publication number: DE3633246A1
Application number: DE19863633246
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Gries; Bernd Dr Raduechel; Hans-Joachim Dr Weinmann; Wolfgang Dr Muetzel; Ulrich Dr Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1986-09-26
Publication date: 1988-03-31

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d. h. neue Komplexbildner, Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in der Diagnostik, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel, sowie ein hierzu geeignetes Ausgangsmaterial.

Metallkomplexe sind schon zu Beginn der 50er Jahre als Kontrastmittel für die Radiologie in Betracht gezogen worden. Die damals eingesetzten Verbindungen waren aber derart toxisch, daß eine Verwendung beim Menschen nicht in Frage kam. Es war daher sehr überraschend, daß sich bestimmte Komplexsalze als ausreichend verträglich erwiesen haben, so daß eine routinemäßige Anwendung am Menschen für diagnostische Zwecke in Erwägung gezogen werden konnte.

In den Patentanmeldungen EP 71 564, EP 1 30 934, DE-OS 34 01 052, PCT WO 86/02841 und PCT WO 86/02005 sind neuerdings Komplexe und Komplexsalze als Diagnostika, vorwiegend als NMR-Diagnostika, vorgestellt worden.

Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder Selektivität der Bindung und/oder Stabilität. Außerdem weisen die in den beiden zuletzt genannten Patentanmeldungen vorgestellten Komplexe eine zu hohe Lipophilie auf. Diese Probleme sind um so ausgeprägter, je höher die aus den Komplexbildnern abgeleiteten Produkte dosiert werden müssen. Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kernspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis relativ eng und/oder sie weisen eine geringe Organspezifität und/oder Stabilität und/oder kontrastverstärkende Wirkung auf und/oder ihre Verträglichkeit ist unzureichend.

Es besteht daher für vielfältige Zwecke ein Bedarf an vor allem besser verträglichen, aber auch stabilen, gut löslichen und hinreichend selektiven Komplexverbindungen.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein geeignetes Ausgangsmaterial zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen, die aus dem Anion eines komplexbildenden Amids und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 und gegebenenfalls einem oder mehreren Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von NMR-, Röntgen- und Radio-Diagnostika eignen.

Die erfindungsmäßigen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben:

Physiologisch verträgliche Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin
n die Ziffern 0, 1 oder 2,
R¹ und R² Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen oder, wenn n für die Ziffer 0 steht, gemeinsam eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe, R³ ein gesättigter, ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Dialkylamino- oder durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe, R⁴ ein gesättigter, ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen oder, wenn R³ eine Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Dialkylamino- oder durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, ein Wasserstoffatom,
X ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent,

Y eine COOX- oder

bedeuten,
sowie deren Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents als Metallkomplexe bezeichnet.

Das Element der oben genannten Ordnungszahl, welches das Zentralion des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, kann für den abgestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich auch radioaktiv sein.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung Nr. 71564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)- und Eisen(III)-ion.

Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der nuklear-medizinischen Diagnostik muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioiostope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29, 42, 44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreihe.

Als Alkylsubstituenten R³ und R⁴ kommen gesättigte, ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 16 C-Atomen, vorzugsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 5 C-Atomen in Betracht. Beispielsweise seien genannt: Methyl-, Ethyl-, Propyl, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Propenyl-.

Falls R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, kann R³ auch eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁ bis C₆-Dialkylamino- oder durch eine oder mehrere C₁ bis C₆-Alkoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppen, beispielsweise Phenyl- oder Benzylgruppen bedeuten.

Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert werden, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.

Die Einführung der Amidgruppen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner, d. h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt durch partielle Umwandlung von aktivierten Carboxylgruppen in Amidgruppen der - entsprechend dem gewünschten Endprodukt - jeweils geeigneten Tetra-, Penta- oder Hexacarbonsäuren. Für diesen Prozeß kommen alle dem Fachmann bekannten Synthesemöglichkeiten in Betracht.

Ein Beispiel hierfür ist die Umsetzung der Anhydride oder der Ester der allgemeinen Formeln II, IV und V:

worin
R¹, R² und n die oben genannte Bedeutung haben,
V und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom oder V eine Hydroxygruppe und Z die Gruppierung OR⁵ und R⁵ einen C₁ bis C₆-Alkylrest darstellen,
mit Aminen der allgemeinen Formel III

worin
R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben.

Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt:
Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Diisobutylamin, Di-sek.butylamin, N-Methyl-n-propylamin, Dioctylamin, Dicyclohexylamin, N-Ethylcyclohexylamin, Diisopropenylamin, Benzylamin, Anilin, 4-Methoxyanilin, 4-Dimethylaminoanilin, 3,5-Dimethoxyanilin.

Die Verseifung gegebenenfalls noch vorhandener Estergruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse.

Die Herstellung der Säureanhydride der allgemeinen Formel II kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z. B. nach der im US-Patent 36 60 388 bzw. in DE-OS 16 95 050 beschriebenen Verfahrensweise mit Acetanhydrid in Pyridin. In bestimmten Fällen ist es jedoch von besonderem Vorteil, die Wasserabspaltung mit Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, schonend vorzunehmen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Monoanhydride der allgemeinen Formel IV soll am Beispiel des Monoanhydrids des Diethylentriaminpentaessigsäure-ethylesters, ausgehend vom Monoethylester der DTPA (J. Pharm. Sci. 68, 1979, 194), beschrieben werden:

N³-(2,6-Dioxomorpholinoethyl)-N⁶-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6-diazaoct-andisäure

Eine Suspension von 21,1 g (50 mMol) N³,N⁶-Bis-(carboxymethyl)-N⁹-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaunde-candisäure in 250 ml Essigsäureanhydrid läßt man nach Zugabe von 42,2 ml Pyridin drei Tage bei Raumtemperatur rühren. Dann saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit je 50 ml Essigsäureanhydrid und verrührt ihn anschließend mehrere Stunden mit absolutem Diethylether. Nach Absaugen, Waschen mit absolutem Diethylether und Trocknen im Vakuum bei 40°C erhält man 18,0 g (=89% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 195-196°C.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 47.64, H 6.25, N 10.42, (Ber.)
C 47.54, H 6.30, N 10.22, (Gef.)

Die Umsetzung der Säureanhydride zu den erfindungsgemäßen Amiden wird in flüssiger Phase durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Wasser, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 0°C-100°C, wobei Temperaturen von 20°C-80°C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 2 Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 36 Stunden.

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V erfolgt in bekannter Weise, z. B. nach den in R. A. Guilmette et al., J. Pharm. Sci. 68, 194 (1979) beschriebenen Verfahren.

Die Aminolyse der Ester erfolgt in flüssiger Phaase, z. B. in einem geeigneten höhersiedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 20°C-200°C, wobei Temperaturen von 100°C-180°C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 2 Stunden und 2 Tagen, wobei Reaktionszeiten zwischen 4 Stunden und 36 Stunden bevorzugt sind.

Darüber hinaus können alle dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung von Carboxylgruppen in Amidgruppen zur Synthese der erfindungsgemäßen Komplexbildner der allgemeinen Formel I herangezogen werden, so z. B. die Methode nach Krejcarek und Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 581 (1977) über gemischte Anhydride.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und gereinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 71 564, EP 1 30 934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome von Säure-Gruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.

Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z. B. Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin.

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.

Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.

Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.

Im Falle der Verwendung von Radioisotope enthaltenden Komplexverbindungen kann deren Herstellung nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Volume I, CRC-Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden vorgenommen werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.

Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.

Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexverbindungen in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird eine wenig lösliche Komplexverbindung mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.

Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol - 1 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0.001 - 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung

1. für die NMR- und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;
2. für die Radiodiagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 und 77.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parentaler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d. h. NMR-Diagnostika müssen 100-1000fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR-Diagnostika in Mengen von 0,001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-0,5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden z. B. in H. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet.

Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zu z. B. Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg, dosiert.

Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden z. B. in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheler "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.

Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neuartiger bildgebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese Entwicklung wünschenswert erscheinen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.

Beispiel 1 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)-N⁹-diethylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundec-andisäure

In einem 1 l-Autoklaven werden 42,1 g (0,1 Mol) N³,N⁶-Bis- (carboxymethyl)-N⁹-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure (hergestellt nach J. Pharm. Sci. 68 (1979), 194) mit 73,1 g (1 Mol) Diethylamin 30 h auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man 200 ml Methanol und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 73,4 g des Tetraethylammoniumsalzes der N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)-N⁹-diethylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundec-andisäure. Zur Lösung des Salzes in 500 ml Wasser gibt man 41,2 g (0,1 Mol) Gadolinium(III)-acetat (Wassergehalt 18,9%) und läßt 2 h bei Raumtemperatur rühren. Dann entsalzt man die Lösung über Ionenaustauscher und bringt sie durch Zugabe von N-Methylglucamin auf pH 7,0. Nach dem Gefriertrocknen erhält man 74,3 g des gewünschten Salzes als hydratwasserhaltiges weißes Pulver mit einem oberhalb 300°C liegenden Zersetzungspunkt.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 37,68, H 5,69, N 8,79, Gd 19,73 (Ber.)
C 37,44, H 5,80, N 8,71, Gd 19,91 (Gef.)

Beispiel 2 Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(dimethylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaunde-candisäure

In einem 1 l-Autoklaven werden 44,9 g (0,1 Mol) 6-Carboxymethyl- 3,9-bis(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure, hergestellt nach J. Pharm. Sci. 68 (1979), 194, mit 100 ml Ethanol und 45 g (1 Mol) Dimethylamin 30 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 200 ml Wasser. Man versetzt mit einer Lösung von 41,20 g Gadolinium(III)-acetat (0,1 Mol, Wassergehalt 18,87%) und läßt 2 h bei Raumtemperatur rühren. Dann wird die Lösung über Ionenaustauscher entsalzt und gefriergetrocknet. Man erhält 58,0 g (94% der Theorie) vom Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(dimethylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaunde-candisäure als Monohydrat mit einem oberhalb 305°C liegenden Zersetzungspunkt.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 35,93, H 5,03, N 11,64, Gd 26,13 (Ber.)
C 36,15, H 5,21, N 11,77, Gd 26,02 (Gef.)

Beispiel 3 Natriumsalz des Dysprosium-(III)-Komplexes der N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)- N⁹-phenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure a)N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)-N⁹-phenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaunde-candisäure

In einem 1 l-Autoklaven werden 42,1 g (0,1 Mol) N³,N⁶- Bis(carboxymethyl)-N⁹-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure mit 93,1 g (1 Mol) Anilin 30 h auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man den Inhalt in 800 ml Methanol und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 800 ml Wasser versetzt und das überschüssige Anilin mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die wäßrige Phase wird nach Andestillieren über 100 ml Amberlite® IR 120 gegeben. Das saure Eluat wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 35,1 g (75% der Theorie) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 125°C.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 51,27, H 6,03, N 11,96 (Ber.)
C 51,44, H 6,21, N 12,03 (Gef.)

b) 3,9 g (8,3 mMol) der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 2,82 g (8,3 mMol) Dysprosium-(III)-acetat versetzt. Man läßt 2 h bei 60°C rühren und entfernt nach Abkühlen auf Raumtemperatur die Acetationen über einen Austauscher. Man bringt die Lösung durch Zugabe von 0,1 n-Natronlauge auf pH 7. Nach dem Einengen zur Trockne erhält man in qualitativer Ausbeute das gewünschte Komplexsalz als hydratwasserhaltiges gelbliches Pulver.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 36,96, H 3,72, N 8,62, Dy 25,00 (Ber.)
C 36,85, H 3,92, N 8,81, Dy 25,23 (Gef.)

Beispiel 4 Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(N-methyl- N-n-propylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure

Man löst 7,15 g (20 mMol) 1,5-Bis-(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure in einer Mischung aus 4,39 g (60 mMol) N-Methyl-n-propylamin und 60 ml Wasser. Nach 20 h versetzt man mit 6,69 g (20 mMol) Gadolinium-(III)-acetat, gelöst in 80 ml Wasser. Nach weiteren 16 h filtriert man die Lösung und läßt das Filtrat durch eine Säule mit 200 ml Anionenaustauscher IRA 410 laufen. Man eluiert mit 1 l Wasser und gibt das Eluat auf 80 ml Kationenaustauscher IRC 50. Das Eluat wird dann auf 150 ml im Vakuum eingeengt und die Lösung 1 h mit 10 ml Anionenaustauscher IRA 410 gerührt und filtriert. Das Filtrat rührt man noch 1 h mit 10 ml Kationenaustauscher IRC 50, filtriert und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird pulverisiert und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8,73 g der Titelverbindung als weißes Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 300°C.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 40,17, H 5,82, Gd 23,90, N 10,65 (Ber.)
C 39,98, H 5,99, Gd 24,20, N 10,66 (Gef.)

Wenn man nach der vorstehenden Vorschrift verfährt und N-Methyl-n-propylamin jeweils durch ein anderes Amin ersetzt, erhält man die folgenden Komplexverbindungen:

a) Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis- (diethylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure durch Reaktion mit Diethylamin

Eigenschaften: weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300°C.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 40,17, H 5,82, Gd 23,90, N 10,65 (Ber.)
C 40,06, H 6,03, Gd 24,30, N 10,51 (Gef.)

b) Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(dimethyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaund-ecandisäure durch Reaktion mit Dimethylamin

Eigenschaften: weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300°C.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz:
C 35,93, H 5,03, Gd 26,13, N 11,64 (Ber.)
C 35,69, H 4,97, Gd 26,25, N 11,51 (Gef.)

Beispiel 5 Mn-(II)-Komplex vom trans-1,2-Diamino-N,N′-bis(carboxymethyl)- N,N′-bis(dimethylcarbamoylmethyl)-cyclohexan.

9,3 g (30 mMol) 4,4′-(trans-1,2-Cyclohexandiyl)-bis-2,6-morpholindion), hergestellt nach DOS DE 3 324 236, werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 4,5 g (100 mMol) Dimethylamin (wäßrige Lösung) versetzt. Man läßt 16 h bei Raumtemperatur rühren und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Rückstand des Dimethylammoniumsalzes wird in 100 ml Wasser gelöst und unter Stickstoffbegasung mit 3,45 g (30 mMol) Mangan-(II)-carbonat, MnCO₃, versetzt. Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung wird die Lösung gefriergetrocknet. Man erhält 15,2 g der Titelverbindung als hydratwasserhaltiges braunes Pulver mit einem oberhalb 300°C liegenden Zersetzungspunkt.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
C 47,68, H 6,67, N 12,36, Mn 12,12 (Ber.)
C 47,80, H 6,83, N 12,39, Mn 12,31 (Gef.)

Claims

1. Physiologisch verträgliche Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
n die Ziffern 0, 1 oder 2,
R¹ und R² Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen oder, wenn n für die Ziffer 0 steht, gemeinsam eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe, R³ ein gesättigter, ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Dialkylamino- oder durch eine oder mehrere C₄-C₆-Alkoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe, R⁴ ein gesättigter, ungesättigter, grad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 C-Atomen oder, wenn R³ eine Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Dialkylamino- oder durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, ein Wasserstoffatom,
X ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent,Y eine COOX- oder bedeuten,
sowie deren Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen.

2. Physiologisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoffatome darstellt.

3. Physiologisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 57-83 sind.

4. Physiologisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Radionuklids mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 oder 77 sind.

5. Physiologisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine COOX-Gruppe steht.

6. Physiologisch verträgliche Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine steht.

7. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.

8. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß Anspruch 3, 5 und 6 für die Herstellung von Mitteln für die NMR- oder Röntgen-Diagnostik.

9. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß Anspruch 4 bis 6 für die Herstellung von Mitteln für die Radio-Diagnostik.

10. Verfahren zur Herstellung physiologisch verträglicher Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹, R² und n die oben genannte Bedeutung haben und V und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom oder V eine Hydroxygruppe und Z die Gruppierung OR⁵ darstellen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III worin
R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine COOH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin
V und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen,
oder V worin
R⁵ einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt und R¹, R² und n die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und gegebenenfalls noch vorhandene Estergruppen verseift,
die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.

11. Verfahren zur Herstellung der diagnostischen Mittel gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin
n die Ziffern 0 oder 1,
R¹ und R² Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen oder, wenn n für die Ziffer 0 steht, gemeinsam eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe, und R⁵ einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten.

13. N³-(2,6-Dioxomorpholinoethyl)-N⁶-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6-diazaoct-andisäure.

14. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)-N⁹-diethylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundec-andisäure.

15. Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(dimethylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaunde-candisäure.

16. Natriumsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der N³,N⁶-Bis(carboxymethyl)-N⁹-phenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundeca-ndisäure.

17. Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(N-methyl-N-n-propylcarbamoylmethyl)-3,6,9--triazaundecandisäure.

18. Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(diethyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaunde-candisäure.

19. Gadolinium(III)-Komplex der N⁶-Carboxymethyl-N³,N⁹-bis(dimethyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaund-ecandisäure.

20. Mangan(II)-Komplex vom trans-1,2-Diamino-N,N′-bis(carboxymethyl)-N,N′-bis(dimethylcarbamoyl-methyl)-cyclohexan.