DK174771B1 - Fysiologisk tålelig forbindelse, diagnostisk middel indeholdende denne, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af det diagnostiske middel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen - Google Patents

Fysiologisk tålelig forbindelse, diagnostisk middel indeholdende denne, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af det diagnostiske middel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
DK174771B1
DK174771B1 DK198705003A DK500387A DK174771B1 DK 174771 B1 DK174771 B1 DK 174771B1 DK 198705003 A DK198705003 A DK 198705003A DK 500387 A DK500387 A DK 500387A DK 174771 B1 DK174771 B1 DK 174771B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
bis
acid
complex
carboxymethyl
iii
Prior art date
Application number
DK198705003A
Other languages
English (en)
Other versions
DK500387D0 (da
DK500387A (da
Inventor
Bernd Raduechel
Heinz Gries
Ulrich Speck
Wolfgang Muetzel
Hans-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863633246 external-priority patent/DE3633246A1/de
Priority claimed from DE19863633245 external-priority patent/DE3633245A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK500387D0 publication Critical patent/DK500387D0/da
Publication of DK500387A publication Critical patent/DK500387A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174771B1 publication Critical patent/DK174771B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 174771 B1
Den foreliggende opfindelse angår fysiologisk tålelige forbindelser med formlen I, diagnostiske midler indeholdende disse eventuelt sammen med de i galenikken sædvanlige tilsætninger, anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af midler til NMR- eller røntgendiagnostik eller til radiodiagnostikken og -terapien samt en fremgangsmåde til 5 fremstilling af forbindelserne som anført i krav 6.
Metalkomplekser er allerede i begyndelsen af SO'erne kommet i betragtning som kontrastmidler til radiologien. De dengang anvendte forbindelser var imidlertid toksiske på en sådan måde, at en anvendelse til mennesker ikke kom på tale. Det var der-jq for meget overraskende at bestemte komplekssalte har vist sig tilstrækkeligt tålelige, således at en rutinemæssig anvendelse til mennesker til diagnostiske formål kunne overvejes.
I patentansøgningerne EP 71.564, EP 169.299, EP 130.934, DE-OS 3.401.052, PCT WO 86/02841 og PCT WO 86/02005 er for nylig beskrevet komplekser og komplekssalte 15 som diagnostika overvejende som NMR-diagnostika.
Den nærmestliggende kendte teknik er beskrevet i EP 130.934.
På tidspunktet for den foreliggende ansøgnings indlevering tilstræbtes på området for syntese af forbindelser til anvendelse som ikke-ioniske røntgenkontrastmidler, at de på grundlag af opløseligheden og den dermed forbundne forligelighed skulle bære polyhy-20 droxylerede alkylrester - fortrinsvis i form af amidsidekæder (G.B. Hoey et al., Radio-contrast Agents, red. M. Sorak, Springer-Verlag (1984), 54-55). Det har derfor overraskende vist sig, at de ikke-hydroxylerede, alkylsubstituerede amider ifølge opfindelsen i sammenligning med de fra EP 130.934 kendte ligeledes ikke-ioniske, hydroxyalkylsub-stituerede amider er egnede som kontrastmidler.
2 DK 174771 B1
Endnu mere overraskende og på ingen måde forudsigeligt har det vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er væsentligt mindre toksiske end de fra EP 130.934 kendte forbindelser og yderligere udviser bedre stabilitet.
Alle hidtil kendte komplekser og deres salte frembyder proble-5 mer ved deres kliniske anvendelse med henblik på tålelighed og/eller selektivitet af bindingen og/eller stabilitet. Desuden udviser de i de to sidstnævnte patentansøgninger beskrevne komplekser en for høj lipofili. Disse problemer er mere udprægede jo højere de af kompleksdannerne afledte produkter må do-10 seres. Den i og for sig nyttige anvendelse af tunge grundstoffer som bestanddele af røntgenkontrastmidler, der skal indgives parenteralt, er hidtil strandet på den utilstrækkelige tålelighed af sådanne forbindelser. Hos de hidtil til kernespindtomografi foreslåede eller afprøvede paramagnetiske stof-15 fer er afstanden mellem den virksomme og den i dyreforsøg toksiske dosis forholdsvis snæver og/eller de har en ringe organspecificitet og/eller stabilitet og/eller kontrastforstærkende virkning og/eller deres tålelighed er utilstrækkelig.
Der består derfor til mange forskellige formål et behov for 20 især bedre tålelige men også stabile godt opløselige og tilstrækkeligt selektive kompleksforbindelser.
Det er derfor den foreliggende opfindelses opgave at tilvejebringe disse forbindelser og midler samt en fremgangsmåde til deres fremstilling samt et egnet udgangsmateriale. Denne opga-25 ve løses med den foreliggende opfindelse.
Det har vist sig, at forbindelser der består af anionen af et kompleksdannende amid og en eller flere central ioner af et grundstof med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 3 DK 174771 B1 57-83 og eventuelt en ellen flere kationer af en uorganisk og/ eller organisk base eller aminosyre, overraskende er fremragende egnede til fremstilling af NMR-, røntgen- og radiodiag-nost i ka.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen beskrives med den almene formel I.
Fysiologisk tålelige forbindelser med den almene formel I
R3 /
y_CH2 CH2C0-N
j / \ N - CH - (CH2-N-CH2)n “ CH * N R4 (1) XOOCCH2 r! ch2coox R2 ch2coox hvori n er tallene 0, 1 eller 2, 10 R1 og R2 er hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, phenylgrup-per, benzyl grupper, eller når n står for tallet 0, tilsammen en trimethylen- eller en tetramethylengruppe, R3 er en mættet, umættet, ligkædet eller forgrenet eller cyklisk alifatisk hydrocarbonrest med indtil 16 C-atomer, eller, 15 når R* er et hydrogenatom, en cykloalkyl- eller en eventuelt med en eller flere Ci-Cg-dialkylamino- eller med en eller flere Cj-Cg-alkoxygrupper, substitueret aryl- eller aralkylgrup-pe, R* er et hydrogenatom, en mættet, umættet, ligekædet eller 20 forgrenet eller cyklisk hydrocarbonrest med indtil 16 C-atomer, eller RJ og R4 tilsammen er en mættet eller umættet 5- eller 6-ledet ring, der eventuelt er substitueret med en eller flere C,-C5-alkylrester, C,-Cs-hydroxyalkylrester, eventuelt hydroxylerede eller C|-C6-alkoxylerede C2-C6-acylrester, hydroxygrupper, carbamoyl-25 rester, carbamoyl-substituerede C,-C6-alkylrester, carbamoylrester, som ved carbamoyl-nitrogenet er substitueret med en eller to C,-C6-alkylrester - der også kan danne en ring, 4 DK 174771 B1 der eventuelt indeholder et oxygenatom - eller med en C,-C6-acylamino-, eller CrC6-alkylaminorest, idet den substituerede 5- eller 6-Iedede ring eventuelt indeholder et yderligere nitrogen-, oxygen-, svovlatom eller en carbonylgruppe, X er et hydrogenatom og/eller et metal ionskvi valent, R3 / Y er en COOX eller CON - gruppe \ R4 5 samt deres salte med organiske og/eller uorganiske baser.
Forbindelser med den almene formel I, hvor S betyder hydrogen, betegnes som kompleksdannere, og hvor mindst to af substituen-terne X betyder et metalionækvivalent betegnes de som metalkomplekser.
10 Grundstoffet med ovennævnte ordenstal, som danner centralatomet i det fysiologisk tålelige komplekse salt, kan til det tilstræbte anvendelsesformål for det diagnostiske middel ifølge opfindelsen naturligvis også være radioaktivt.
Hvis midlet ifølge opfindelsen er bestemt til anvendelse i NMR-diagnost ikken (se europæisk patentansøgning nr. 71.564), må centralatomet i det komplekse salt være paramagnetisk. Dette er især de divalente og trivalente ioner af grundstoffer med ordenstallene 21-29, 42, 44 og 57-70. Egnede ioner er f.eks. chrom(III)-, mangan(II)-, jern(II)-, cobolt(II)-, nik-2q kel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III) -, neodym(III)-, samari-um(III)- og ytterbium(III)-ionen. På grund af deres meget stærke magnetiske moment foretrækkes især gadolinium(III)-, terbium(III)-, dyspros ium(II I -), hol mium(111) - , erbium(III)-og jern(III)-ionen.
Til anvendelse af midlet ifølge opfindelsen i den nucleare me- dicinske diagnostik må centralatomet være radioaktivt. Egnede 25 er f.eks. radioisotoper af grundstofferne kobber, cobolt, gal lium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, yt terbium, gadolinium, samarium og iridium.
5 DK 174771 B1 5 Hvis midlet ifølge opfindelsen er bestemt til anvendelse i røntgendiagnostikken og -terapien, må centralatomet afledes af et grundstof af højere ordenstal for at opnå en tilstrækkelig absorption af røntgenstråler. Det har vist sig, at til dette formål egner sig diagnostiske midler, der indeholder et fysi-ologisk tåleligt komplekst salt med centralioner af grunstof-fer med ordenstallene mellem 21-29, 42, 44 og 57-83. Dette er f.eks. 1anthan(111)-ionen, og de ovennævnte ioner af lantha-nidrækken.
Som alkyIsubstituenter R3 og R4 kan der være tale om mættede, 15 umættede, ligekædede eller forgrenede eller cykliske hydrocar-boner med indtil 16 C-atomer, fortrinsvis mættede hydrocarbo-ner med 1-10 C-atomer, især mættede hydrocarboner med 1-5 C-atomer. Som eksempel skal nævnes: methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, cyk1openty1-, cyklohe- 20 xyl- og propenyl-.
Hvis R4 står for et hydrogenatom, kan R3 også betyde en eventuelt med en eller flere (indtil tre) Cj- til Cg-dialky1amino-eller med en eller flere (indtil tre) Cj- til Cg-alkoxygrupper 25 substitueret Cg-Cio“ary1" eller ει-ειο“ΛΓ“εΐ“ε6-&Ί,ςΥΊ9Γ11ΡΡβ f.eks. phenyl- eller benzyIgruppe.
Den af R3 og R4 under indbefatning af amidnitrogenet dannede heterocykli ske 5- eller 6-ring kan være mættet, umættet og/el-30 ler substitueret og eventuelt indeholde et nitrogen-, oxygen-, svovlatom eller en carbonyIgruppe.
Den heterocykliske gruppe kan være substitueret med en hydroxy-, en Ci-Cg-alkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, en Ci-Cc-hydroxyalkyIgruppe, f.eks. hydroxyme-35 thyl, hydroxyethy1, eller med en C2-Cg-acylgruppe, f.eks. ace tyl, propionyl, der eventuelt kan være substitueret med en hy droxy- eller C^-Cg-alkoxygruppe, f.eks. methoxy, ethoxy.
6 DK 174771 B1
Som yderligere substituent skal nævnes carbamoyl gruppen, der er bundet direkte til den heterocyk1 i ske gruppe eller bundet adskilt med en Cj-Ce-alkylengruppe, f.eks. methylen, ethylen, propylen, og som eventuelt er substitueret på nitrogenet med 5 en eller to C^-Ce-alkyIrester, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, der eventuelt danner en ring, som f.eks. en pyrro-lidin- eller piperidinring. Carbamoyl ni trogenet kan også være bestanddel af en morpho1 i nr ing.
10 Som yderligere substituent på den heterocykli ske gruppe skal nævnes en eventuelt Cj-Cg-alkyleret eller Cj-Cg-acyleret primær eller sekundær aminogruppe, som f.eks. methyl-, ethyl-, acetyl- og propionylaminogruppen.
Hvis den heterocykli ske gruppe er substitueret, er det samlede 15 antal substituenter 1 til 3.
Som egnede hetercykli ske grupper skal f.eks. nævnes: pyrroli-dinyl-, piperidyl-, pyrazolidiny 1 -, pyrrolinyl-, pyrazoli ny1 -, piperazi ny 1 -, morpholinyl-, imidazolidinyl-, oxazolidinyl- og 20 thiazolidinylringen.
Hvis ikke alle acide hydrogenatomer substitueres med central-ionen, kan et eller flere eller alle tilbageblivende hydrogenatomer være erstattet med kationer af uorganiske og/eller or-25 ganiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske kationer er f.eks. 1 i thiumionen, kaliumionen, calciumionen og især natriumionen. Egnede kationer af organiske baser er blandt andet kationer af primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morpholin, glucamin, N,N-30 dimethylglucamin og især N-methylglucamin. Egnede kationer af aminosyrer er f.eks. de af lysin, af arginin og af ornithin.
Indføringen af amidgrupper til fremstilling af kompleksdanner- ne ifølge opfindelsen, dvs. af forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder hydrogen, sker ved partiel omdannel-3 5 se af aktiverede carboxylgrupper til amidgrupper i de - svarende til det ønskede slutprodukt - i hvert enkelt tilfælde egnede tetra-, penta- henholdsvis hexacarbonsyrer. Til denne proces kan der være tale om alle for fagmanden kendte syntese- muligheder. Et eksempel herpå er omsætningen af anhydriderne
eller esterne med de almene formler II, IV, V og VI
7 DK 174771 B1 5 VOC-CH2 ch2-cov \ / N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N (II)
/1 t I V
ZOC-CH2 R1 CH2COOH R2 CH2-C0Z
HOOC-CH2 CH2-COV
10 \ / N-CH-( CH2-N - CH 2 ) f,-CH-N (IV)
/1 I 1 V
r5ooc-ch2 r1 ch2cooh r2 ch2-coz hooc-ch2 ch2cooh \ / 15 N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N (V) /1 \ \ \
r500C-CH2 R1 CH2COOH R2 CH2C00H
HOOCCH2 _ ° \ / \ N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N 0 (VI) 20 / ) ) I \_/ r5oocch2 r1 ch2cooh R2 0
hvor Ri, r2 og n har de ovennævnte betydninger, V og Z tilsammen er et oxygenatom, eller V er en hydroxygruppe og Z grup-25 pen OR^ og R5 er en Cj-Cg-alkylrest med, aminer med den almene formel III
R3 / HN (III) \ 30 r4 hvor R3 og R* har den ovennævnte betydning.
Som egnede aminer skal f.eks. nævnes: dimethylamin, diethyla-min, di-n-propylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, diiso-3* butylamin, di-sek-buty1amin, N-methy1-n-propy1amin, dioctyla-min, dicyklohexylamin, N-ethylcyklohexylamin, diisopropenyla-min, benzylamin, anilin, 4-methoxyani1 in, 4-dimethylaminoani-lin, 3,5-dimethoxyani1 in, morpholin, pyrrolidin, piperidin, N- DK 174771 B1
S
methyl-piperazin, N-ethylpiperazin, N-(2-hydroxyethyl)-pipera-zin, N-(hydroxymethyl)-piperazin, piperazinoeddikesyreisopro-pylamid, N-(piperazinomethylcarbony1)-morpholin, N-(piperazi-nomethylcarbonyl)-pyrrolidin, 2-(2-hydroxymethy1)-piperidin, δ 4-(3-hydroxyethyl)-piperidin, 2-hydroxymethylpiperidin, 4-hy- droxymethylpiperidin, 2-hydroxymethy1-pyrrol idin, 3-hydroxy-piperidin, 4-hydroxypi per idin, 3-hydroxypyrrolidin, 4-piperi-don, 3-pyrrolin, piperidin-3-carbonsyreamid, piperidin-4-car~ bonsyreamid, pi per idin-3-carbonsyrediethy1amid, piperidin-4-10 carbonsyredimethylamid, 2,6-dimethylpiperidin, 2,6-dimethyl- morpholin, N-acetylpiperazin, N-(2-hydroxypropiony1)-pipera-zinf N-(3-hydroxypropionyl)-piperazin, N-(methoxyacety1)-pi -perazin, 4-(N-acetyl,N-methylamino)-piperidin, piperidin-4-carbonsyre-(3-oxapentamethylen)-amid. piperidin-3-carbonsyre-15 {3-oxapentamethyl en)-amid, N-(N'-N'-di methyl carbamoyl)-pipera zin, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolin, oxazolidin, thiazoli-d i n.
Forsæbningen af eventuelt tilstedeværende estergrupper sker på 2q fremgangsmåder, der er i og for sig kendt for fagmanden, f.eks. ved alkalisk hydrolyse.
Fremstillingen af syreanhydriderne med den almene formel I kan ske på kendte metoder, f.eks. på den fremgangsmåde, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.660.388 eller i DE-OS 16 95 25 050, med eddikesyreanhydrid i pyridin. I bestemte tilfælde er det dog af særlig fordel, at foretage vandfraspaltningen skånsomt med carbodiimider i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. dimethyl formamid eller dimethylacetamid.
30 Fremstillingen af monoanhydriderne med den almene formel VI
ifølge opfindelsen beskrives med monoanhydri det af diethylen-triaminpentaeddikesyreethylester udgående fra monoethylesteren af DTPA (J. Pharm. Sci. 68, 1979, 194) som eksempel.
35 N3ij2,6-di oxomorpholinoethvl)-NS-(ethoxycarbonvlmethy1)-3.6- diazaoctandisvre.
En suspension af 21,1 (50 mmol) N3,N6-bis-(carboxymethy1)-N9-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-tiazaundecandisyre i 250 ml eddi- 9 DK 174771 B1 kesyreanhydrid lader man efter tilsætning af 42,2 ml pyridin omrøre i tre dage ved stuetemperatur. Derpå frasuger man bundfaldet, vasker det tre gange med hver 50 ml eddikesyreanhydrid og omrører det derpå i flere timer med absolut diethylether.
5 Efter frasugning, vask med absolut diethylether og tørring i vakuum ved 40*C får man 18,0 g (89¾ af det teoretiske) af et hvidt pulver med smeltepunkt 195-196°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof)· 10 C 47,64 H 6,25 N 10,42 (beregnet) C 47,54 H 6,30 N 10,22 (fundet).
Omsætningen af syreanhydriderne til amiderne ifølge opfindelsen udføres i flydende fase. Egnede reaktionsmedier er f.eks.
vand, dipolære aprote opløsningsmidler såsom acetonitril, N-15 methylpyrrolidon, dimethyl formamid, dimethylacetamid og lignende eller blandinger heraf. Reaktionstemperaturerne ligger mellem ca. 0°C og lO0°C, idet temperaturer på 20-80"C foretrækkes. Reaktionstiderne ligger mellem 0,5 time og 2 dage, fortrinsvis mellem 1 time og 36 timer.
20
Fremstillingen af esterne med den almene formel V sker på kendt måde, f.eks. på den måde der er beskrevet i R. A. Guil-mette med flere, J. Pharm. Sci. 68, 194 (1974).
Aminolysen af esterne sker i flydende fase f.eks. i et egnet højere kogende opløsningsmiddel såsom dimethyl for main id, dime-hylacetamid eller dimethylsulfoxid. Reaktionstemperaturerne ligger ved ca. 20eC - 200eC, idet temperaturer på 100“C-180eC foretrækkes. Reaktionstiderne ligger mellem 2 timer og 2 dage, 3Q idet reaktionstider mellem 4 timer og 36 timer foretrækkes.
Derudover kan anvendes alle for fagmanden kendte metoder til omdannelse af carboxylsgrupper til amidgrupper til syntesen af kompleksdannerne ifølge opfindelsen med den almene formel 1, f.eks. metoden ifølge Krejcarek og Tucker, Biochem. Biophys.
3 5
Res. Commun. 77, 581 (1977) via blandede anhydrider.
De således fremkomne forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder et hydrogenatom, er kompleksdannere. De kan 10 DK 174771 B1 isoleres og renses eller uden isolering omdannes til metalkomplekser med den almene formel 1, hvor mindst to af substituen-terne X betyder et metal ionækvivalent.
5 Fremstillingen af metalkomplekserne ifølge opfindelsen sker på den måde, der er beskrevet i patentskrifterne EP 71,564, EP 130.934 og DE-OS 34 01 052, idet man opløser metaloxidet eller et metalsalt (f.eks. nitratet, acetatet, carbonatet, chloridet eller sulfatet) af grundstoffet med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 i vand og/eller en lavere alkohol (såsom methanol, ethanol eller isopropanol) eller suspenderer det deri, og omsætter opløsningen eller suspensionen med den ækvivalente mængde af den kompleksdannende syre med den almene formel 1, hvor X betyder et hydrogenatom, og derpå, om øn-sket, substituerer tilstedeværende acide hydrogenatomer af syregrupper med kationer af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.
Neutralisationen sker ved hjælp af uorganiske baser (f.eks. hydroxider, carbonater eller bicarbonater) af f.eks. natrium, 20 kalium eller lithium og/eller organiske baser som bl.a. primære, sekundære og tertiære aminer som f.eks. ethanolamin, morpholin, glucamin, N-methyl- og Ν,Ν-dimethylglucamin samt basiske aminosyrer som f.eks. lysin, arginin og ornithin.
25 Til fremstilling af de neutrale kompleksforbindelser kan man f.eks. til de sure komplekssalte i vandig opløsning eller suspension sættes så meget af den ønskede base, at neutralpunktet nås. Den fremkomne opløsning kan derefter inddampes til tørhed i vakuum. Hyppigt er det fordelagtigt at udfælde de dannede 30 neutrale salte ved tilsætning af med vand blandbare opløs ningsmidler som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol osv.), lavere ketoner (acetone osv.), polære ethe-re (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan osv.) og derved få krystal 1isater, der er lette at isolere og at rense.
35 Særligt fordelagtigt har det vist sig, at sætte den ønskede base til reaktionsblandingen allerede under kompleksdannelsen og derved spare et fremgangsmådetrin.
11 DK 174771 B1
Hvis de sure kompleksforbindelser indeholder flere frie acide grupper, er det ofte hensigtsmæssigt at fremstille neutrale blandingssalte, der indeholder både uorganiske og organiske kationer som modioner.
5
Dette kan f.eks. ske ved, at man omsætter den kompleksdannende syre i vandig suspension eller opløsning med oxidet eller saltet af det grundstof, som leverer central ionen, og halvdelen af den til neutralisationen nødvendige mængde af en orga-10 nisk base, isolerer det dannede komplekse salt, om ønsket renser det, og derpå med henblik på fuldstændig neutralisation tilsætter den nødvendige mængde uorganisk base. Rækkefølgen af basetilsætningen kan også vendes om.
Hvis det drejer sig om anvendelse af kompleksforbindelser in-15 deholdende rad i o isotoper, kan deres fremstilling foretages på de måder, der er beskrevet i "Radiotracers for medical Applications", bind I, CRC-Press, Boca Raton, Florida.
Fremstillingen af de diagnostiske midler ifølge opfindelsen 20 sker ligeledes på i og for sig kendt måde, idet man suspenderer eller opløser kompleksforbindelserne ifølge opfindelsen eventuelt under tilsætning af de i galenikken sædvanlige tilsætninger i vandigt medium og derpå eventuelt steriliserer suspensionen eller opløsningen. Egnede tilsætninger er f.eks.
25 fysiologisk uskadelige stødpuder (som f.eks. tromethamin), ringe tilsætning af kompleksdannere (som f.eks. diethylentri-aminpentaeddikesyre) eller om nødvndigt elektrolytter som f.eks. natriumchlorid eller om nødvendigt antioxidanter som f.eks. ascorbinsyre.
30
Hvis der til enteral indgift eller andre formål ønskes suspensioner eller opløsninger af midlerne ifølge opfindelsen i vand eller fysiologisk saltopløsning, blandes de med et eller flere af de i galenikken sædvanlige hjælpestoffer (f.eks. methylcel-3g lulose, lactose, mannit) og/eller tensider (f.eks. lecithiner. Tween®, Myrj® og/eller aromastoffer med henblik på smagskorri-gens (f.eks. æteriske olier).
12 DK 174771 B1
Principielt er det også muligt at fremstille de diagnostiske midler ifølge opfindelsen uden isolering af de komplekse salte. I hvert tilfælde må der drages særlig omsorg for, at foretage chelatdannelsen således, at salte og saltopløsningerne 5 ifølge opfindelsen er praktisk taget fri for ikke-kompleks-bundne toksiske metalioner.
Dette kan f.eks. sikres ved hjælp af farveindikatorer såsom xylenolorange ved kontroltitreringer under fremstillingspro-cessen. Opfindelsen angår derfor også en fremgangsmåde til fremstilling af kompleksforbindelserne og deres salte. Som sidste sikkerhed haves en rensning af det isolerede komplekse salt.
De diagnostiske midler ifølge opfindelsen indeholder fortrins-15 vis 1 μιηοΐ til 1 mol/1 af det komplekse salt og doseres i reglen i mængder på 0,001 til 5 mmol/kg. De er bestemt til enteral og parenteral applikation.
Kompleksforbindelserne ifølge opfindelsen anvendes 20 1) til NMR- og røntgendiagnostik i form af deres komplekser med ionerne af grundstofferne med ordenstallene 21-29, 42, 44 og 57-83; 2) til radiodiagnostik og -terapi i form af deres komplekser 25 med radioisotoperne af grundstofferne med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 og 77.
Midlerne ifølge opfindelsen opfylder de mange forudsætninger for at være egnede som kontrastmidler til kernespi ntomografi.
30 Således er de fremragende egnede til efter oral eller parenteral applikation ved forhøjelse af signalintensiteten at forbedre vidnekraften af det ved hjælp af kernespintomografer fremkomne billede. De komplekse forbindelser ifølge opfindelsen kan også med fordel anvendes som Schift-reagenser samt til 35 påvirkning af de magnetiske egenskaber af atomkerner af andre grundstoffer som f.eks. 18p og 3*P. Desuden udviser de høj virkning, der er nødvendig for at belaste legemet med mindst mulige mængder fremmede stoffer, og god tålelighed, som er 13 DK 174771 B1 nødvendig for at opretholde den ikke-invaderende karakter af undersøgelserne.
Oen gode vandopløselighed af midlerne ifølge opfindelsen gør _ det muligt at fremstille højkoncentrerede opløsninger og der- 9 med at holde rumfangsbelastningen af kredsløbet inden for forsvarlige grænser og at udligne fortyndingen med legemsvæsken, dvs. NMR-diagnost ika må være 100 - 1000 gange bedre vandopløselige end til in vitro NMR-spektroskopi. Endvidere har mid-lerne ifølge opfindelsen ikke blot en høj stabilitet in vitro, men også en overraskende høj stabilitet in vivo, således at en frigørelse eller en ombytning af de i komplekserne ikke-cova-lent bundne - i sig selv giftige - ioner kun sker langsomt inden for den tid, hvori de hidtil ukendte kontrastmidler igen udskilles fuldstændigt.
19 I almindelighed doseres midlerne ifølge opfindelsen til anvendelse som NMR-diagnostika i mængder på 0,001 til 5 mmol/kg, fortrinsvis 0,005 til 0,5 mmol/kg. Enkeltheder ved anvendelsen diskuteres f.eks. i K. J. Weinmann med flere, Am. J. of 20
Roentgenology 142, 619 (1984).
Særligt lave doseringer (under 1 mg/kg) af organspecifikke NMR-diagnostika kan f.eks· anvendes til påvisning af tumorer og hjerteinfarkter.
25
Midlerne ifølge opfindelsen er på grund af deres gunstige radioaktive egenskaber og den gode stabilitet af de deri indeholdte kompleksforbindelser også egnede som radiodiagnostika.
Enkeltheder vedrørende deres anvendelse og dosering beskrives 3 0 f.eks. i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press,
Boca Raton, Forida.
Midlerne ifølge opfindelsen er fremragende egnede som røntgen-kontrastmidler, idet det herved særlig skal fremhæves, at der 35 med disse midler ikke kan erkendes nogen tegn på de fra de jodhol dige kontrastmidler kendte anafylaksiagtige reaktioner ved biokemisk-farraakologiske undersøgelser. De er særlig værdifulde til digital substraktionsteknik på grund af de gunstige absorptionsegenskaber i områder af højere rørspænd i nger.
14 DK 174771 B1 I almindelighed doseres midlerne ifølge opfindelsen til anvendelse som røntgenkontrastmiddel i analogi til f.eks. meglumin-diatrizoat i mængder på 0,1 - 6 mmol/kg, fortrinsvis 0,25 - 1 mmol/kg.
5
Enkeltheder vedrørende anvendelse af røntgenkontrastmidler diskuteres f.eks. i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) og P. Thurn, E. Bucheler "Einfiihrung in die Rontgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).
I alt er det derfor lykkedes at syntetisere hidtil ukendte kompleksdannere, metalkomplekser og metalkomplekssalte, der åbner nye muligheder i den diagnostiske og terapeutiske medicin. Især udviklingen af nye bi 1 ledgivende fremgangsmåder i den medicinske diagnostik gør denne udvikling ønskelig.
15
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen·
Eksempel 1 a) N6-carboxymethy1-N3-ethoxycarbony1 methyl-N9-3-oxapentame-
Λ Q
thylen-carbamoy1methyl-3,6,9-triazaundecandi syre.
2,42 g (6 mmol) n3-(2,6-dioxomorpholinoethyl)-N®-(ethoxycarbo-nylmethyl)-3,6-diazaoctandisyre suspenderes i 30 ml dimethyl-formamid. Derefter tilsætter man ved -5"C 3,04 g (30 mmol) 25 triethylamin og 0,52 ml (6 mmol) morpholin, lader omrøre ved denne temperatur i 2 timer og derpå natten over ved stuetemperatur. Man inddamper opløsningen i vakuum til tørhed og udrører remanensen i flere timer med 100 ml diisopropylether. Man frasuger og får efter omkrystallisation af ethanol 2,2 g (76% 30 af det teoretiske) af et hvidt pulver med smeltepunkt l30eC (under opskumning).
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 48,97 H 6,99 N 11,41 (beregnet) C 48,78 H 7,15 N 11,55 (fundet).
3 5 b) N3,N®*bis(carboxymethyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoyl-methy1-3,6,9-triazaundecandisyre.
15 DK 174771 B1 0,74 g (1,5 nmol) af den under a) fremstillede forbindelse opløses i 12 ml vand og 3 ml (15 mmol) 5n-natronlud. Man lader omrøre i 2 timer ved stuetemperatur, bibringer en pH-værdi på 7 ved tilsætning af Amberlite® IR 120, inddamper filtratet til 5 10 ml, syrner det ved tilsætning af 8 ml Amberlite® IR 120, frasuger og inddamper filtratet til tørhed i vakuum. Man får 720 mg (100¾ af det teoretiske) af et hvidt hydratvandholdigt pulver med smeltepunkt 122eC (under opskumning).
10 Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 46,75 H 6,54 N 12,11 (beregnet) C 46,52 H 6,80 N 12,02 (fundet).
c) Natriumsalt af gadolinium(III)-komplekset af N^.N^-bis- (carboxymethyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoyl methyl-15 3,6,9-triazaundecandisyre.
720 mg (1,5 mmol) af den under b) fremstillede forbindelse bliver i 5 ml vand opvarmet til 50eC med 371 mg (0,75 mmol) gadol i ni urn (111)-carbonat 602(003)3, indtil carbondioxidudvik-20 lingen er endt. Derefter bibringer man opløsningen en pH-vær-di på 7,2 ved tilsætning af 0,1 n natronlud og inddamper opløsningen til tørhed i vakuum. Efter tørring i vakuum ved 50*C får man 980 mg af et hydratvandholdigt hvidt pulver med et dekomponer ingspunkt , der ligger over 300eC.
25
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 33,85 H 4,10 N 8,77 Gd 24,62 (beregnet) C 33,71 H 4,41 N 8,50 Gd 24,30 (fundet).
Eksempel 2 30 a) Gadolinium-IlI-kompleks af Ns-carboxymethyl-N3,N9-bis-(3-oxapentårnethyl en-carbamoyl methyl )-3,6,9-triazaundecandisyre
Man opløser 7,15 g (20 mmol) 1,5-bis(2,6-dioxomorpholino)-3-35 azapentan-3-eddikesyre i en blanding af 5,23 ml (60 mmol) mor-pholin og 55 ml vand. Efter 16 timer tilsætter man 6,69 g (20 mmol) gadolinium(III)-acetat opløst i 80 ml vand, omrører natten over og sætter reaktionsopløsningen på en søjle med 200 ml 16 DK 174771 B1 anionbytter IRA 410. Man eluerer med 1 1 vand og setter elua-tet på 80 ml kationbytter IRC 50. Man eluerer med vand (1,5 1), inddamper eluatet i vakuum til 200 ml og omrører opløsningen med 10 ml anionbytter IRA 410 i 30 minutter, frasuger 5 og omrører filtratet yderligere i 30 minutter med 10 ml kat-ionbytter IRC 50, frasuger og inddamper i vakuum. Remanensen pulveriseres og tørres i vakuum ved 70eC. Man får 8,90 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver med smeltepunkt over 300*C.
10
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 38,53 H 5,00 Od 22,93 N 10,21 (beregnet) C 38,31 H 5,07 Gd 24,05 N 10,31 (fundet).
b) Gadolinium-lll-kornpleks af N6-carboxymethy1-N3,N^-bis-(te-15 tetramethylen-carbomoylmethyl)-3,6,9-tri azaundecandi syre ved reaktion med pyrrolidin.
Egenskaber: Hvidt pulver med et smeltepunkt over 300°C.
20 Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 40,42 H 5,24 Gd 24,05 N 10,71 (beregnet) C 40,24 H 5,05 Gd 24,05 N 10,75 (fundet).
c) Gadolinium-III-kompleks af N®-carboxymethyl-N3,N9-bis-(pen- tamethylen-carbamoyImethy1)-3,6,9-triazaundecandisyre ved re-25 aktion med piperidin.
Egenskaber: Hvidt pulver med et smeltepunkt over 300°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): 3Q C 42,28 H 5,62 Gd 23,06 N 10,27 (beregnet) C 42,01 H 5,57 Gd 23,24 N 10,31 (fundet).
d) Gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(N,N- 3-(2-hydroxyethyl)-3-azapentamethyl en-carbamoyl me thy1)-3,6,9- triazaundecandisyre ved reaktion med N-(2-hydroxy-ethyl)-pipe-35 razm.
Egenskaber: Hvidt pulver med et smeltepunkt over 300®C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 40,46 H 5,75 Gd 20,37 N 12,70 (beregnet) C 40,53 H 5,91 Gd 20,18 N 12,55 (fundet).
17 DK 174771 B1 ^ e) Gadolinium-IIl-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-[N,N-(1-hydroxymethyl)-pentamethyl en-carbamoylmethyl]-3,6,9-triaza-undecandisyre ved reaktion med 2-hydroxymethylpiperidin.
Egenskaber: Hvidt pulver med et smeltpunkt over 300eC.
10 Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 42,09 H 5,71 Gd 21,20 N 9,44 (beregnet) C 42,01 H 5,62 Gd 21,45 M 9,53 (fundet).
Eksempel 3
Natriumsalt af gadolinium-IIl-kompleks af N3,N6-bis(carboxy-methl)-N9-(3-oxapentamethylen)-carbamoyl methyl-3,6,9-triaza-undecand i syre.
I en 1 1 autoklav opvarmes 42,1 g (0,1 mol) N3,N6-bis(carboxy-20 methyl)-N9-ethoxycarbony1 methyl-3,6,9-triazaundecandisyre (fremstillet ifølge J. Pharm. Sci. 68 (1979), 194) sammen med 87,12 g (1 mol) morpholin til 110°C i 30 timer. Efter afkøling opløser man i 200 ml methanol og inddamper til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i 500 ml vand og der til sættes 41,2 g 25 (0,1 mol) gadol inium(III)-acetat (vandindhold 18,9¾). Man la der opløsningen omrøre i 2 timer ved stuetemperatur, afsalter den over Amberlite® IRA 410 og derpå over Amberlite® IR 120 og bibringer filtratet en pH-værdi på 7,2 ved tilsætning af 2 n natronlud. Efter frysetørring får man 68,5 g (96,3% af det te-30 oretiske) af det ønskede salt som tetrahydrat i form af et hvidt pulver med smeltepunkt 275eC (under opskumning).
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 33,85 H 4,10 N 8,77 Gd 24,62 (beregnet) 35 C 33,93 H 4,25 N 8,91 Gd 24,48 (fundet).
5
IS
DK 174771 B1
Eksempel 4
Mn(II)-kompleks af trans-l,2-diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(3-oxapentamethylen-carbaraoylijiethyl)-cyk1ohexan.
9,3 g (30 mmol) 4,4*-(trans-1,2-cyklohexandiyl)-bis-(2,6-mor-pholindion) fremstillet ifølge DOS DE 3.324.236 suspenderes i 50 ml vand, og der tilsættes 5,23 ml (60 mmol) morpholin. Efter 16 timers omrøring ved stuetemperatur sætter man til den klare reaktionsopløsning 3,45 g (30 mmol) mangan(11)-carbonat HnC03, under skylning med nitrogen. Efter endt C02_udvikling frysetørres opløsningen. Man får 18,4 g af titelforbindelsen som hydratvandholdigt brunt pulver med et dekomponeringspunkt, der ligger over 300*C.
15 Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 49,16 H 6,38 N 10,42 Mn 10,22 (beregnet) C 49,33 H 6,52 N 10,20 Mn 10,50 (fundet).
Eksempel 5 20
Gadoli nium-IIl-kompleks af 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-tri azaundecandisyre-N,N1-bi s(2-carbamoyl pentamethy len)-diami d.
Til en opløsning af 8,09 g (60 mmol, 95%ig) piperidin-3-car-bonsyreamid i 80 ml vand sætter man under omrøring 7,15 g (20 25 mmol) l,5-bis-(2,6-dioxomorpholi no)-3-aza-pentan-3-eddikesyre, omrører i 20 timer ved stuetemperatur og tilsætter så 6,69 g (20 mmol) gadolinium-III-acetat opløst i 80 ml vand. Efter yderligere 24 timer sætter man reaktionsopløsningen på en søjle af 20 ml anionbytter IRA 410, eluerer med 1 1 vand og sæt-30 ter eluatet på 80 ml af en kationbytter IRC 50. Man inddamper eluatet til ca. 200 ml i vakuum, omrører opløsningen med 10 ml IRA 410, filtrerer, omrører med 10 ml IRC 50, filtrerer og inddamper opløsningen i vakuum. Man får 11,2 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver med smeltepunkt over 300eC, vand-35 indhold: 3,45%.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 40,67 H 5,25 Gd 20,48 N 12,77 (beregnet) C 40.74 H 5,44 Gd 20,33 N 12,78 (fundet).
19 DK 174771 B1 5 Eksempel 6
Gadoli nium-III-kompleks af 2,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-NjN’-bis-tS-carbamoylpentamethylenJ-diamid.
Hvis man i stedet for pi peri din-3-carbonsyreamid i eksempel 5 10 anvender 60 mmo1 piperidin-4-carbonsyreamid, får man 8,08 g af gadoli niumkomplekset af 3,6,9-tri s-(carboxymethyl)-3,6,9-tri -azaundecand i syre-N,N'-bis-(3-carbamoylpentamethylen)-diamid. Smeltepunkt over 300°C, vandindhold: 3,60%.
15 Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 40,67 H 5,25 Gd 20,48 N 12,77 (beregnet) C 40,62 H 5,80 Gd 20,39 N 12,59 (fundet).
Eksempel 7 20 N-methylgiucaminsalt af gadolinium(111)-kompleks af N3,N6-bis- (carboxymethyl)-N9-di ethyl carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecan-d i syre. 1 en 1 1 autoklav opvarmes 42,1 g (0,1 mol) N3,N6-bis-(carbo-25 xymethyl)-N®-ethoxycarbony1methyl-3,6,9-triazaundecandisyre (fremstillet ifølge J. Pharm. Sci. 68 (1979), 194) sammen med 73,1 g (1 mol) diethylamin til 110*C i 30 timer. Efter afkøling opløser man i 200 ml methanol og inddamper til tørhed i vakuum. Man får 73,4 g af tetraethylammoniumsaltet af N3,N6-30 bis-(carboxymethyl)-N9-diethylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaun decandisyre. Til opløsningen af saltet i 500 ml vand sætter man 41,2 g (0,1 mol) gadolinium(III)-acetat (vandindhold 18,9%) og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå afsalter man opløsningen over en ionbytter og bibringer den en pH-v«r-35 di på 7,0 ved tilsætning af N-methylglucamin. Efter frysetørring får man 74,3 g af det ønskede salt som hydratvandholdigt hvidt pulver med et dekomponeringspunkt over 300°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 37,68 H 5,69 N 8,70 Gd 19,73 (beregnet) C 37,44 H 5,80 N 8,71 Gd 19,91 (fundet).
20 DK 174771 B1 5 Eksempel 8
Gadolinium(111)-kompleks af N6-carboxymethy1-N3,N9-bis(dimethyl -carbamoyl me thyl )-3,6,9-triazaundecandi syre.
I en 1 1 autoklav opvarmes 44,9 g (0,1 mol) 6-carboxymethy1 -10 3,39-bis (et hoxyc ar bony linet hyl) -3,6,9-triazaundecandisyre frem stillet ifølge J. Pharm. Sci. 68 (1979), 194, sammen med 100 ml ethanol og 45 g (1 mol) dimethylamin til 100°C i 30 timer. Efter afkøling inddamper man til tørhed i vakuum og opløser remanensen i 200 ml vand. Man tilsætter en opløsning af 41,20 15 g gadoli nium(111)-acetat (0,1 mol, vandindhold 18,87%) og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå afsaltes opløsningen over ionbyttere og frysetørres. Man får 58,0 g (94% af det teoretiske) gadolinium(III)-kompleks af N^-carboxymethyl-N1 2 3,N9-bis(dimethylearbamoy1methy1)-3,6,9-triazaundecandisyre som mo-20 nohydrat med et dekomponeringspunkt over 305°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 35,93 H 5,03 N 11,64 Gd 26,13 (beregnet) C 36,15 H 5,21 H 11,77 Gd 26,02 (fundet).
25
Eksempel 9
Natriumsalt af dysprosium-(III)-kompleks af N3,N6-bis(carboxy-methyl)-N9-phenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre.
3Q a) N3,N®-bis(carboxymethyl)-N9-phenyIcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre.
en 1 1 autoklav opvarmes 42,1 g (0,1 mol) N3,N®-bis(carboxy-methy1)-N9-ethoxycarbonyImethy1-3,6,9-triazaundecandisyre sam 2 men med 93,1 g (1 mol) anilin til 110“C i 30 timer. Efter af- 3 5 køling opløser man indholdet i 800 ml methanol og inddamper opløsningen til tørhed i vakuum. Til remanensen sættes 800 ml vand, og overskydende anilin ekstraheres udtømmende med methy- 21 DK 174771 B1 lenchlorid. Den vandige fase bliver efter indledende destillation sat på 100 ml Amber li te® IR 120. Det sure eluat inddampes og remanensen tørres i vakuum ved 509C. Man får 35,1 g (75% af det teoretiske) som hvidt pulver med et smeltepunkt på 125°C.
5
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 51,27 H 6,03 N 11,96 (beregnet) c 51,44 H 6,21 N 12,03 (fundet).
b) 3,9 g (8,3 mmol) af den under a) fremstillede forbindelse 10 suspenderes i 50 ml vand, og der tilsættes 2,82 g (8,3 mmol) dyspros ium-(111)-acetat. Man omrører i 2 timer ved 609C og fjerner efter afkøling til stuetemperatur acetationerne over en ionbytter. Man bibringer opløsningen en pH-v*rdi på 7 ved tilsætning af 0,1 n natronlud. Efter inddampning til tørhed 15 får man i kvalitativt udbytte det ønskede komplekssalt som hydratvandholdigt gulligt pulver.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 36,96 H 3,72 N 8,62 Dy 25,00 (beregnet) 20 C 36,85 H 3,92 N 8,81 Dy 25,23 (fundet).
Eksempel 10
Gadoli nium-(111)-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(N-me- thy1-N-n-propyl carbamoyl methyl)-3,6,9-triazaundecandisyre.
25
Man opløser 7,15 g (20 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-eddiksyre i en blanding af 4,39 g (60 mmol) N-me-thyl-n-propylamin og 60 ml vand. Efter 20 timer tilsætter man 6,69 g (20 mmol) gadoli nium-(111)-acetat opløst i 80 ml vand.
30 Efter yderligere 16 timer filtrerer man opløsningen og lader filtratet løbe gennem en søjle med 200 ml anionbytter IRA 410.
Man eluerer med 1 1 vand og sætter eluatet på 80 ml kationbyt-ter IRC 50. Eluatet inddampes så til 150 ml i vakuum, og opløsningen omrøres 1 time med 10 ml anionbytter IRA 410 og fil-35 treres. Filtratet omrøres endnu 1 time med 10 ml kationbytter IRC 50, filtreres og opløsningen inddampes i vakuum. Remanen sen pulverisers og tørres ved 70*C i vakuum. Man får 8,73 g af titelforbindelsen som hvidt pulver med smeltepunkt over 300eC.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 40,17 H 5,82 Gd 23,90 N 10,65 (beregnet) C 39,98 H 5,99 Gd 24,20 N 10,66 (fundet).
22 DK 174771 B1 5 Hvis man går frem efter foregående forskrift og erstatter N-methyl-n-propylamin med en anden amin, får man følgende kom-pleksforbi ndel ser: a) gadolinium-111-kompleks af N®-carboxymethyl-N3,N®-bis-(di-ethylearbamoylmethy1)-3,6,9-triazaundecandi syre ved reaktion med diethylamin.
Egenskaber-, Hvidt pulver med et smeltepunkt over 300°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): c 40,17 H 5,82 Gd 23,90 N 10,65 (beregnet) C 40,06 H 6,03 Gd 24,30 N 10,51 (fundet).
b) gadoli nium-111-kompleks af N6-carboxymethy1-N3,N9-bis-(di-methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre ved reaktion med dimethylamin.
20
Egenskaber: Hvidt pulver med et smeltepunkt over 300*C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 35,93 H 5,03 Gd 26,13 N 11,64 (beregnet) 25 C 35,69 H 4,97 Gd 26,25 N 11,51 (fundet).
Eksempel 11
Mn-(IlJ-kompleks af trans-1,2-diamino-N,N'-bis(carboxymethy1)-N,N1-bi s(dimethylearbamoylmethyl)-cyklohexan.
30 9,3 g (30 mmol) 4,4'-(trans-1,2-cyklohexandiyl)-bis-2,6-mor-pholindion) fremstillet ifølge DOS DE 3.324.236 suspenderes i 50 ml vand, og der tilsættes 4,5 .g (100 mmol) dimethylamin (vandig opløsning). Han lader omrøre i 16 timer ved stuetempe-ratur og inddamper opløsningen til tørhed i vakuum. Remanensen 3 5 af dimethylammoniumsaltet opløses i 100 ml vand, og under nitrogenbeskyttelse tilsættes 3,45 g (30 mmol) mangan-(11)-car-bonat MnC03. Efter endt udvikling af COj frysetørres opløs- 23 DK 174771 B1 ningen. Nan får 15,2 g af titelforbindelsen som hydratvandho1-digt brunt pulver med et dekomponer ingspunkt, der ligger over 300®C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): 5 C 47,68 H 6,67 N 12,36 Mn 12,12 (beregnet) C 47,80 H 6,83 N 12,39 Mn 12,31 (fundet).
Sammenligning af toksicitet
Forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignedes med hensyn til toksicitet med fremragende forbindelser, som er kendt fra EP 130.934. Resultaterne fremgår af tabellen 10 nedenfor.
LD<« (mMol/kg legemsvægt, i.v.l
Forbindelser ifølge Sammenlignings- opfindelsen forbindelser (EP 130.934)
Eks. 2a: 30 Eks. 66: 9,6 15 Eks. 2d: 20 Eks. 6C: 10
Eks. 5: 20 Eks. 6d: 9
Eks. 91): 12,5 Eks. 6e: 8,8 som Gd-kompleks

Claims (10)

  1. 24 DK 174771 B1
  2. 1. Fysiologisk tålelige forbindelser med den almene formel I r3 / y~9H2 CH2CO-N I / \ N - CH - (CH2-N-CH2)n - CH - N R4 (I) XOOCCH2 r! ch2coox r2 ch2coox hvori 5. er tallene 0, 1 eller 2, R1 og R2 er hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, phenylgrup-per, benzy1 grupper, eller når n står for tallet 0, tilsammen en trimethylen- eller en tetramethylengruppe, R3 er en mættet, umættet, ligkxdet eller forgrenet eller cyk-10 lisk alifatisk hydrocarbonrest med indtil 16 C-atomer, eller, når R4 er et hydrogenatom, en cykloalkyi- eller en eventuelt med en eller flere Cx-Cg-dialkylamino- eller med en eller flere Cj-Cg-alkoxygrupper, substitueret aryl- eller aralkylgrup-pe,
  3. 15 R4 er et hydrogenatom, en mættet, umættet, ligekædet eller forgrenet eller cyklisk hydrocarbonrest med indtil 16 C-atomer, eller R3 og R4 tilsammen er en mættet eller umættet 5- eller 6-ledet ring, der eventuelt er substitueret med en eller flere CrC6-alkylrester, CrC5-hydroxyalkylrester, eventuelt 20 hydroxylerede eller CrC6-alkoxylerede C2-C6-acylrester, hydroxygrupper, carbamoylre-ster, carbamoyl-substituerede C|-C6-rester, carbamoylrester, som ved carbamoylnitroge-net er substitueret med en eller to CrC6-alkylrester - der også kan danne en ring, der eventuelt indeholder et oxygenatom - eller med en C|-C6-acylamino- eller Q-Q-alkyl-aminorest, idet den substituerede 5- eller 6-ledede ring eventuelt indeholder et yderli- 25 gere nitrogen-, oxygen-, svovlatom eller en carbonylgruppe, X er et hydrogenatom og/eller et metalionækvivalent, 25 DK 174771 B1 R3 / Y er en COOX eller CON - gruppe \ R* δ samt deres salte med organiske og/eller uorganiske baser.
  4. 2. Fysiologisk tålelige forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betyder hydrogenatomer.
  5. 3. Fysiologisk tålelige forbindelser ifølge krav 1, k e n - 10 detegnet ved, at mindst to af substituenterne X er metalionækvivalenter af mindst et grundstof med ordenstallene 21-29, 42, 44 eller 57-83 eller af et radionuklid af mindst et grundstof med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77. 15
  6. 4. Diagnostisk middel indeholdende mindst en fysiologisk tålelig forbindelse ifølge krav 1 til 3 eventuelt sammen med de i galenikken sædvanlige tilsætninger.
  7. 5. Anvendelse af mindst en fysiologisk tålelig forbindelse i- følge krav 3 til fremstilling af midler til NMR- eller røntgendiagnostik eller til radiodiagnostikken og -terapien.
  8. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af fysiologisk tålelige kompleksforbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde a) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori Y betyder en r3 30 ' CON - gruppe \ R* omsætter en forbindelse med den almene formel II 35 26 DK 174771 B1 V0C-CH2 CH2-COV \ / N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N (H) / I l 2 » \ Z0C-CH2 R1 CH2COOH R2 CH2-COZ 5 hvori Ri, R2 og n har ovennevnte betydning og V og Z tilsammen er et oxygenatom eller V er en hydroxygruppe og Z gruppen OR5, med en amin med den almene formel III R3 /
  9. 10 HN (III) \ R4 hvor R3 og R4 har ovennævnte betydning eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 15 hvori Y betyder en COOH-gruppe, omsætter en forbindelse med den almene formel VI O H00CCH 2 _ \ / \ N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N 0 (VI) 20 / ] \ ) V_/ R500CCH2 R1 ch2cooh r2 0 eller V HOOC-CH2 ^CH2C00H
  10. 25 N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N (V) /1, 1 I ' R500C-CH2 Ri ch2cooh r2 ch2cooh hvor R5 er en Ci-C5-alkyl rest og R1, R2 og n har de i krav 1 nævnte betydninger med en amin med den almene formel III 30 , R3 / HN (III) \ R4 og forsæber eventuelt stadig tilstedeværende estergrupper, 3 5 omsætter de således fremkomne syrer med den almene formel I, hvor X betyder et hydrogenatom, om ønsket på i og for sig kendt måde med mindst et metaloxid eller metalsalt af et 27 DK 174771 B1 grundstof med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 og derpå om ønsket substituerer tilstedeværende acide hydrogenatomer med kationer af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. , 5 7. Forbindelser med den almene formel VI 0 HOOCCH? _ \ / \ N-CH-(CH2-N-CH2)n-CH-N^ & (VI) R500CCH2 R1 CH2C00H R2 g hvor n er tallene 0 eller l, R1 og R2 er hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, phenylgrupper, benzy1 grupper eller når n er tallet 0 tilsammen en trimethylen- eller en tetramethy1engrup-pe, og R5 er en C^-Cg-alky1 rest. 10 8. N3-(2,6-dioxomorpholinoethyl)-N6-^ethoxycarbonylmethy1)- 3,6-diazaoctandisyre, N-methylglucaminsalt af gadoli nium(111)-kompleks af N3,N6-bis-(carboxymethy1)-N9-diethylcarbamoyl methy 1-3,6,9-tri azaundecan-disyre, gadolinium(III)-kompleks af N®-carboxymethyl-N3,N9-bis(dime-^ thyl carbamoyl methyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, natriumsalt af dysprosium(III)-kompleks af N3,N6-bis(carboxy-methy1)-N9-phenyl carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre, gadolinium(III)-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(N-meth-y1-N-n-propyl carbamoylmethyl )-3,6,9-tr iazaundecandi syre, 20 28 DK 174771 B1 gado1 inium(111)-komp1eks af N6-carboxymethy1-N3,N9-bis(di- ethylcarbamoylmethyl )-3,6,9-triazaundecandisyre, gado1 inium(111)-komp1eks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(dime-5 thyl carbamoyl methyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, mangan (11)-kompleks af trans-l,2-diamino-M,N'-bis(carboxyme-thyl)-M,N*-bis(dimethy1 carbamoyl methyl)-cyklohexan, Μβ-carboxymethy1-N3-ethoxycarbony1 methyl-N9-3-oxapentamethy-10 len-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre, N3,N 6-b i s(carboxymethyl)N9-3-oxapentamethylen-carbamoy1-3,6,9-triazaundecandisyre, natriumsalt af gadolinium(III)-kompleks af N3,N6-bis-(carboxy-15 methyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoy1 met hyl-3,6,9-triazaundecandi syre , gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(3-oxa-pentamethy1encarbamoy1methyl)-3,6,9-tri azaundecandisyre, 20 gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis~(tetra-methylencarbamoy1 methyl)-3,6,9-tr iazaundecandi syre, gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(penta- methy1encarbamoylmethyl)-3,6,9-tri azaundecandisyre, 25 gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-[N,N-3-(hydroxyethy1)-3-azapentårnethyl enearbamoylmethyl]-3,6,9-tria- ^ zaundecandisyre, 30 gadolinium-III-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-[N,N-(l~ hydroxymethyl)-pentamethy1encarbamoy1 methyl]-3,6,9-triazaundecandisyre, natriumsalt af gadolinium-III-kompleks af N3,N5-bis-(carboxy- methy1)-N9-(3-oxapentamethy1 en)-carbamoyl methyl-3,6,9-triaza-35 undecandisyre, Hn(II)-kompleks af trans-l^-diamino-NiN'-bis-lcarboxymethyl)-N,N1-b is-(3-oxapentamethylen-carbamoy1methyl)-cyklohexan, DK 174771 B1 29 gadolinium-III-kompleks af 3,6,9-tri s-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-N,N'-bis-(2-carbamoylpentamethylen)-dia-mid, 5 gadoli nium-IIl-kompleks af 3,6.9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9- triazaundecandisyre-N,N'-bis-(carbamoyl pen tamethyl en)-di amid. * 10 15 20 25 35
DK198705003A 1986-09-26 1987-09-23 Fysiologisk tålelig forbindelse, diagnostisk middel indeholdende denne, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af det diagnostiske middel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen DK174771B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863633246 DE3633246A1 (de) 1986-09-26 1986-09-26 Amid-komplexe
DE3633245 1986-09-26
DE3633246 1986-09-26
DE19863633245 DE3633245A1 (de) 1986-09-26 1986-09-26 Cyclische amid-komplexe

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK500387D0 DK500387D0 (da) 1987-09-23
DK500387A DK500387A (da) 1988-03-27
DK174771B1 true DK174771B1 (da) 2003-10-27

Family

ID=25847991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198705003A DK174771B1 (da) 1986-09-26 1987-09-23 Fysiologisk tålelig forbindelse, diagnostisk middel indeholdende denne, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af det diagnostiske middel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5693310A (da)
EP (1) EP0263059B1 (da)
JP (1) JP2509247B2 (da)
AU (1) AU612119B2 (da)
DE (1) DE3782606D1 (da)
DK (1) DK174771B1 (da)
ES (1) ES2044968T3 (da)
GR (1) GR3006370T3 (da)
IE (1) IE62181B1 (da)
IL (1) IL83966A (da)
NO (1) NO175364C (da)
NZ (1) NZ221932A (da)
PT (1) PT85794B (da)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
GB9007965D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Nycomed As Compounds
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
ATE145337T1 (de) * 1988-05-02 1996-12-15 Phanos Tech Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zum binden von bio-affektions-substanzen an oberflächenmembranen von bioteilchen
US5094950A (en) * 1988-06-07 1992-03-10 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Diethylenetriamine pentaacetic acid derivatives
US5130120A (en) * 1988-07-19 1992-07-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Paramagnetic DTPA and EDTA alkoxyalkylamide complexes as MRI agents
US5137711A (en) * 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
NZ230778A (en) * 1988-09-27 1993-01-27 Salutar Inc Diagnostic imaging contrast medium comprising biscarbamoyl derivatives
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US5695739A (en) * 1989-06-30 1997-12-09 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US6039931A (en) * 1989-06-30 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
WO1992017215A1 (en) * 1990-03-28 1992-10-15 Nycomed Salutar, Inc. Contrast media
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
GB9007967D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Nycomed As Compounds
JP2776953B2 (ja) * 1990-04-10 1998-07-16 日本メジフィジックス株式会社 多官能性金属キレート化合物とその用途
US5077037A (en) * 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
US5482699A (en) * 1991-03-27 1996-01-09 Nycomed Salutar Inc. Multinuclear complexes for x-ray imaging
JP2807852B2 (ja) * 1991-07-18 1998-10-08 株式会社ミドリ十字 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
EP0702677A1 (en) * 1994-04-08 1996-03-27 BRACCO International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
EP1309289A2 (en) 2000-08-18 2003-05-14 Atritech, Inc. Expandable implant devices for filtering blood flow from atrial appendages
EP1362053B1 (en) * 2001-02-20 2007-11-14 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US9526609B2 (en) 2003-12-23 2016-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US20120041550A1 (en) 2003-12-23 2012-02-16 Sadra Medical, Inc. Methods and Apparatus for Endovascular Heart Valve Replacement Comprising Tissue Grasping Elements
US8840663B2 (en) 2003-12-23 2014-09-23 Sadra Medical, Inc. Repositionable heart valve method
US9005273B2 (en) 2003-12-23 2015-04-14 Sadra Medical, Inc. Assessing the location and performance of replacement heart valves
US7445631B2 (en) 2003-12-23 2008-11-04 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US20050137694A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Haug Ulrich R. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US11278398B2 (en) 2003-12-23 2022-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and apparatus for endovascular heart valve replacement comprising tissue grasping elements
US8343213B2 (en) 2003-12-23 2013-01-01 Sadra Medical, Inc. Leaflet engagement elements and methods for use thereof
US7381219B2 (en) 2003-12-23 2008-06-03 Sadra Medical, Inc. Low profile heart valve and delivery system
US20050137687A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Sadra Medical Heart valve anchor and method
US7988724B2 (en) 2003-12-23 2011-08-02 Sadra Medical, Inc. Systems and methods for delivering a medical implant
US7959666B2 (en) 2003-12-23 2011-06-14 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a heart valve
US8603160B2 (en) 2003-12-23 2013-12-10 Sadra Medical, Inc. Method of using a retrievable heart valve anchor with a sheath
US7329279B2 (en) 2003-12-23 2008-02-12 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
CN101947146B (zh) 2003-12-23 2014-08-06 萨德拉医学公司 可再定位的心脏瓣膜
US8052749B2 (en) 2003-12-23 2011-11-08 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascular heart valve replacement comprising tissue grasping elements
US7780725B2 (en) 2004-06-16 2010-08-24 Sadra Medical, Inc. Everting heart valve
US8579962B2 (en) 2003-12-23 2013-11-12 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for performing valvuloplasty
US8182528B2 (en) 2003-12-23 2012-05-22 Sadra Medical, Inc. Locking heart valve anchor
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
US7962208B2 (en) 2005-04-25 2011-06-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for pacing during revascularization
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
FI20065030L (fi) * 2006-01-17 2007-07-18 Wallac Oy Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
BR112012021347A2 (pt) 2008-02-26 2019-09-24 Jenavalve Tecnology Inc stent para posicionamento e ancoragem de uma prótese valvular em um local de implantação no coração de um paciente
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
WO2010042950A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Sadra Medical, Inc. Medical devices and delivery systems for delivering medical devices
WO2011147849A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
CA2808673C (en) 2010-09-10 2019-07-02 Symetis Sa Valve replacement devices, delivery device for a valve replacement device and method of production of a valve replacement device
EP2520251A1 (en) 2011-05-05 2012-11-07 Symetis SA Method and Apparatus for Compressing Stent-Valves
EP2731550B1 (en) 2011-07-12 2016-02-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Coupling system for a replacement valve
US8951243B2 (en) 2011-12-03 2015-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device handle
WO2013112547A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Valve assembly with a bioabsorbable gasket and a replaceable valve implant
US9883941B2 (en) 2012-06-19 2018-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve
JP6660735B2 (ja) * 2012-11-26 2020-03-11 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル Ｄｔｐａジエチルエステル、その組成物、およびそれを使用する方法
EP4098226A1 (en) 2013-08-30 2022-12-07 JenaValve Technology, Inc. Endoprosthesis comprising a radially collapsible frame and a prosthetic valve
US9901445B2 (en) 2014-11-21 2018-02-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Valve locking mechanism
WO2016115375A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Displacement based lock and release mechanism
US9861477B2 (en) 2015-01-26 2018-01-09 Boston Scientific Scimed Inc. Prosthetic heart valve square leaflet-leaflet stitch
US9788942B2 (en) 2015-02-03 2017-10-17 Boston Scientific Scimed Inc. Prosthetic heart valve having tubular seal
WO2016126524A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Prosthetic heart valve having tubular seal
HUP1500076A2 (hu) 2015-02-25 2016-09-28 Debreceni Egyetem Új helyettesített etilén-diamin-tetraecetsav-bisz(amid) származékok és alkalmazásuk Mn(II)-alapú MRI kontrasztanyag ligandumként
US10426617B2 (en) 2015-03-06 2019-10-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Low profile valve locking mechanism and commissure assembly
US10285809B2 (en) 2015-03-06 2019-05-14 Boston Scientific Scimed Inc. TAVI anchoring assist device
US10080652B2 (en) 2015-03-13 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Prosthetic heart valve having an improved tubular seal
EP3288495B1 (en) 2015-05-01 2019-09-25 JenaValve Technology, Inc. Device with reduced pacemaker rate in heart valve replacement
WO2017004377A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Adjustable nosecone
US10195392B2 (en) 2015-07-02 2019-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Clip-on catheter
US10179041B2 (en) 2015-08-12 2019-01-15 Boston Scientific Scimed Icn. Pinless release mechanism
US10136991B2 (en) 2015-08-12 2018-11-27 Boston Scientific Scimed Inc. Replacement heart valve implant
EP3380473A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Debreceni Egyetem New 2, 1 l -diaza-[3.3](2,6)pyridinophane compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri contrast agents and 52mn based pet contrast agents
EP3380484A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Debreceni Egyetem New 6-oxa-3,9, 15-triaza-bicyclo[9.3.1 ]pentadec a- 1 ( 14), 1 1 ( 15), 12-triene derivatives based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents
EP3380472A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Debreceni Egyetem New 3,6,9, 15-tetraaza-bicyclo [9.3.1 ]pentadeca- 1(14), 11(15), 12-triene based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents
US10342660B2 (en) 2016-02-02 2019-07-09 Boston Scientific Inc. Tensioned sheathing aids
US10583005B2 (en) 2016-05-13 2020-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device handle
EP4183371A1 (en) 2016-05-13 2023-05-24 JenaValve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
US10201416B2 (en) 2016-05-16 2019-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve implant with invertible leaflets
JP7094965B2 (ja) 2017-01-27 2022-07-04 イエナバルブ テクノロジー インク 心臓弁模倣
EP3634311A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Heart valve implant commissure support structure
EP3661458A1 (en) 2017-08-01 2020-06-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant locking mechanism
EP3668449A1 (en) 2017-08-16 2020-06-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve commissure assembly
US11191641B2 (en) 2018-01-19 2021-12-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Inductance mode deployment sensors for transcatheter valve system
WO2019144071A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system with feedback loop
WO2019157156A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system with alignment feature
US11439732B2 (en) 2018-02-26 2022-09-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Embedded radiopaque marker in adaptive seal
CN112399836A (zh) 2018-05-15 2021-02-23 波士顿科学国际有限公司 置换心脏瓣膜连合组件
US11241310B2 (en) 2018-06-13 2022-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve delivery device
CN108997170B (zh) * 2018-08-07 2021-04-06 贾国苓 一种易碱解多羧基螯合物及其制备工艺
US11241312B2 (en) 2018-12-10 2022-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system including a resistance member
US11439504B2 (en) 2019-05-10 2022-09-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve with improved cusp washout and reduced loading

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2428353A (en) * 1943-06-21 1947-10-07 Frederick C Bersworth Lower aliphatic esters of ethylene-and propylene-diamine n,n'-tetracetic acids
US2524218A (en) * 1946-03-28 1950-10-03 Frederick C Bersworth Washing composition
GB738306A (en) * 1951-12-07 1955-10-12 Sandoz Ltd Process for the preparation of basic nitrogenous condensation products
GB721640A (en) * 1952-09-26 1955-01-12 Frederick Charles Bersworth Substituted aralkyl polyalkylene polyamino poly-acetic acids and salts thereof
BE533979A (da) * 1953-12-11
US2811550A (en) * 1954-09-23 1957-10-29 Refined Products Corp Aliphatic amino polycarboxylic acids and process of producing the same
US2921960A (en) * 1956-03-16 1960-01-19 Bohme Fettchemie Gmbh Substituted amino-carboxylic acid amides and method of making the same
US3859337A (en) * 1969-06-11 1975-01-07 Stauffer Chemical Co Ethylenediaminetetraacetic acid anhydride derivatives
IL34615A (en) * 1969-06-11 1974-11-29 Stauffer Chemical Co Ethylenediaminetetraacetic acid derivatives and their preparation
US3898070A (en) * 1971-07-29 1975-08-05 Ciba Geigy Corp Chelates for the control of metal-deficiency-phenomena in biological systems
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4432907A (en) * 1979-09-10 1984-02-21 Analytical Radiation Corporation Diamine acid fluorescent chelates
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5087439A (en) * 1984-11-13 1992-02-11 Salutar, Inc. Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4826673A (en) * 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
GB8508508D0 (en) * 1985-04-01 1985-05-09 Creighton A M Pharmaceutical compositions
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
US5130120A (en) * 1988-07-19 1992-07-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Paramagnetic DTPA and EDTA alkoxyalkylamide complexes as MRI agents
US5137711A (en) * 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5077037A (en) * 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
US5217706A (en) * 1990-11-21 1993-06-08 Mallinckrodt Medical, Inc. Complexes and compositions for magnetic resonance imaging

Also Published As

Publication number Publication date
NO874031L (no) 1988-03-28
NZ221932A (en) 1990-07-26
DK500387D0 (da) 1987-09-23
IL83966A (en) 1992-03-29
IE62181B1 (en) 1994-12-28
AU612119B2 (en) 1991-07-04
EP0263059B1 (de) 1992-11-11
NO175364C (no) 1994-10-05
DE3782606D1 (de) 1992-12-17
IE872579L (en) 1988-03-26
JPS6393758A (ja) 1988-04-25
DK500387A (da) 1988-03-27
JP2509247B2 (ja) 1996-06-19
GR3006370T3 (da) 1993-06-21
EP0263059A2 (de) 1988-04-06
EP0263059A3 (en) 1989-02-22
AU7899587A (en) 1988-03-31
PT85794A (de) 1987-10-01
PT85794B (pt) 1990-08-31
NO175364B (no) 1994-06-27
IL83966A0 (en) 1988-02-29
NO874031D0 (no) 1987-09-25
ES2044968T3 (es) 1994-01-16
US5693310A (en) 1997-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174771B1 (da) Fysiologisk tålelig forbindelse, diagnostisk middel indeholdende denne, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af det diagnostiske middel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen
DK171574B1 (da) Makrocykliske forbindelser, diagnostisk middel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
US5322681A (en) Chelating compounds
AU627451B2 (en) Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
DK171352B1 (da) Metalkomplekser og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt diagnostiske midler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US5439668A (en) Heterocyclic chelating agents
CA2156158A1 (en) Meso-tetraphenyl porphyrin complex compounds, process for preparing the same and pharmaceuticals containing the same
NZ229996A (en) Macrocyclic polyaza compounds containing 5- or 6-membered rings and use in pharmaceutical media for diagnosis or therapy
DD293113A5 (de) Verfahren zur herstellung von komplexen
IE902964A1 (en) Use of amide complex compounds
US5399340A (en) Use of amide complex compounds
EP0250358A2 (en) Novel complex compounds
US5556968A (en) Polyazamacrocycle chelating agents with amide linkages
CA1341289C (en) Amide complexes
US5972307A (en) Dichelants
AU646795C (en) Heterocyclic chelating agents
AU644627B2 (en) Chelating compounds
CA2023363A1 (en) Use of amide complex compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK