DD293113A5 - Verfahren zur herstellung von komplexen - Google Patents

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DD293113A5
DD293113A5 DD88314659A DD31465988A DD293113A5 DD 293113 A5 DD293113 A5 DD 293113A5 DD 88314659 A DD88314659 A DD 88314659A DD 31465988 A DD31465988 A DD 31465988A DD 293113 A5 DD293113 A5 DD 293113A5
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DD
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cooh
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DD88314659A
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Michel Schaeffer
Didier Doucet
Bruno Bonnemain
Dominique Meyer
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��������@�K@�Kk��
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen, gebildet aus Liganden der Formel I, wie in der Beschreibung angegeben, worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen werden mit Metallionen, vorzugsweise den Ionen der Lanthanide, zu Komplexen umgesetzt, die als Kontrastmittel bei Roentgenaufnahmen, als chemisches Verdraengungsmittel in vivo sowie bei der optischen Abbildung mittels magnetischer Elektronenresonanz eingesetzt werden.{Komplexe; Verfahren; Herstellung; Liganden; Kontrastmittel; Roentgenaufnahmen; Verdraengungsmittel; in vivo; Medizintechnik}

Description

R R'
X-[R4-N]n-R3-N-R2-X (Xl),
in der n, R2, R3, R4 und R' die angeführte Bedeutung haben und X eine labile Gruppe ist, hergestellt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger ringförmiger Liganden und deren Metallkomplexen, die in der Medizintechnik eingesetzt werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Für die Herstellung der neuen Verbindungen konnte kein zu berücksichtigender Stand der Technik ermittelt werden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung sind neue Verbindungen, die in der Medizintechnik als Kontrastmittel bei der optischen Abbildung mittels magnetischer Elektronenresonanz u.a. eingesetzt, bessere Auswertungsergebnisse wie auch bessere Verträglichkeit beim zu Untersuchenden ergeben.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die stickstoffhaltige ringförmige Liganden darstellen und mit Metallen Komplexe zu bilden vermögen. Es wurde, daß zur erfindungsgemäßen Herstellung der Liganden der Formel I
HOOC
COOH
HOOC
bei der
R1 ein Radikal der Formel
(D
-(CH2L-CH-CH-R6 R7
darstellt, R6 aus einer Alkylgruppe mit C1-C14, einer Hydroxyalkyigruppe mit C1-C4 und einer Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 sowie einer Gruppe der Formel
?5
CH - COOH
In— rX
U. _>r
CH - COOH
CH
- CH
11—(%>m Z
R.
CH - COOH
ausgewählt wird, R11 A oder
-(CH2I1-Y-A-Y-(CH2),-
bedeutet, . ....
wobei A eine Alkylengruppe mit C1-C8, eine Hydroxyalkylengruppe mit C1-C8 oder eine Polyhydroxyalkylengruppe mit C1-C8 bedeutet,
Y aus - C - 0 - und - 0 - ausqewählt wird
undt 1 bis 4 ist, R7 entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C4, eine Hydroxyalkyigruppe mit C1-C4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 ist, m = 0 oder 1 ist, R2/ R3, R4 gleich oder verschieden sind und ein Radikal der Formel
-(CH)p-CH-R8 R9
darstellen, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-Ci4, eine Hydroxyalkyigruppe mit Ci-C4 und eine Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 sein können, ρ = 1 oder 2 ist, η = 0,1 oder 2 ist und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C4, eine Hydroxyalkyigruppe mit Ci-C4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4 ist, und Z ein Sauerstoffatom ist oder eine Gruppe der Formel
'10
wobei R10 entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit Ci-C4, eine Hydroxyalkyigruppe mit C1-C4, eine Polyhydroxyaikylgruppe mit C1-C4, eine Gruppe der Formel -CH-COOH, bei der R5 die bereits angeführte Bedeutung hat, oder
R5 eine Gruppe der Formel
ΐ5 Rl N _ COOH R5 R3 - N
CH - -R4- -1 η CH - COOH
L- I - N \
-R2-
CH - COOH
R5
bei der Ri2 aus der Alkylengruppe mit Ci-C8, der Hydroxylalkylengruppe mit C1-C8 und der Polyhydroxylalkylengruppe mit Ci-C8 ausgewählt wird, sowie ihre Salze, eine Verbindung der Formel
X-CH-COOH (II) (
R5
bei der R5 die oben gegebene Bedeutung hat und X eine labile Gruppe wie ein Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Toxyloxy- oder Mexyloxy-Gruppe darstellt, mit einem ringförmigen Amin der Formel
R3
in der wiederum R2, R3, R4 und η die bereits gegebene Bedeutung haben, R', ein Radikal der Formel
-(CH2L-CH-CH-R6 R7
darstellt, wobei R'6 entweder eine Al ky !gruppe mit C1-Ci4, eine Hydroxya I ky !gruppe mit Ci-C4, eine Poly hy droxyalkylgruppe mit C1-C4 oder eine Gruppe der Formel
ist, bei der wiederum R2, R3, R4, R7, Ri1, m und η die oben angeführte Bedeutung haben und Z'ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
ist, bei der R'1O ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-Cu, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 oder eine Gruppe der Formel
sein kann, bei der R1, R2, R3, R4, R12 und η die oben gegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird. Die Liganden der Formel I sind erfindungsgemäß ebenfalls gemäß eines Mehrstufenverfahrens durch Einwirkung eines Aldehyds der Formel
R5-CHO (Ma)1
bei der R5 die zuvor gegebene Bedeutung hat, auf ein ringförmiges Amin der Formel (III) in Anwesenheit von Blausäure bzw. allgemeiner von Cyanidionen (KCN, NaCN) herzustellen
Die Verbindungen der Formel (III), bei der Z' eine Gruppe
> - Rio
ist, können hergestellt werden:
a) durch Reaktion eines Polyamids der Formel
R'
R1HN-[R4-N]n-RVNHR' (IV)
bei der n, RS und R4 die oben angeführte Bedeutung haben und R' eine Tosyl-, Mesyl- oder Benzensulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel . ........
X-R2-N-R3-X (V) (
bei der R2, R3 und R' die zuvor gegebene Bedeutung haben und X eine labile Gruppe wie eine Tosyloxy- bzw. Mesyloxygruppe oder ein Chlor-, Brom- bzw. Jodatom darstellt,-oder -...·.
b) durch Reaktion eines Diamins der Formel. . . : '.> :.·.'
R'HN-R'-i-NH-R' (X)
bei derR'1 und R' die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
R' R' X-[R4-N]-R3-N-R2-X (Xl)
Diese Ringbildungsreaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Phasenumwandlungskatalysators durchgeführt. Die Polyamine der Formel (IV) sind auf der Grundlage von Dihydroxylaminen nachfolgendem Schema herzustellen:
HO
R1O
N-
H2N
R1HN
[R4 ν] R'l 0H
R'Cl/Pyridin
] R'j. 0R1
NaN3/CH3CN/H20
R< N
Rf
R'
1 — N3 Reduktion
R· N
J — R1i —
NH,
R'Cl/Pyridin
R' N
N| -V1
NHR'
(Vl)
(VIl)(VIII)
(IX)
(IV)
Als Ausführungsart kann man auf die Verbindungen der Formel (VII) Phthalimid einwirken lassen und eine Hydrazinolyse
vornehmen, um von den Verbindungen der Formel (VII) zu den Verbindungen der Formel (IX) zu gelangen.
Die Verbindungen der Formel (III), die zwei stickstoffhaltige Ringe enthalten, können entsprechend den oben definierten
Verfahren hergestellt werden.
Somit kann man ein Polyamin der Formel
CH,
CH
R 1NH
NH R'
CH
R'NH
CH,
(XII) ,
NH R1
in der A und R' die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (Xl) reagieren lassen, um eine Verbindung
der Formel (III) zu erhalten, in der Rn eine Gruppe A ist.
Das Polyamin der Formel (XII) ist ausgehend von einem Tetrahalogenderivat durch nukleophile Substitution in Anwesenheit von Natriumnitrid mit anschließender Reduktion in Anwesenheit von Wasserstoff und Palladium über Kohle herzustellen.
Als eine Ausführungsvariante können die Verbindungen der Formel (I), die zwei stickstoffhaltige Ringe enthalten und in denen
Ri1 eine Α-Gruppe ist, durch Kondensation einer Verbindung der Formel
(XIII)
Et ooc COO Et
\ /
CH A — — CH
\
Et ooc COO Et
mit einem Polyamin der Formel
HHH
H2N-R2-N-R3-N-[R4-N]-H (XIV)
mit anschließender Diboranreduktion entsprechend einem von Tabushi und Mitarb, beschriebenen Verfahren (Tetra Letters 12, 1049,1977) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit zwei stickstoffhaltigen Ringen werden danach wie die Verbindungen der Formel (III) mit zwei Ringen gemäß der obigen Beschreibung hergestellt.
Als eine Ausführungsart sind die Verbindungen der Formel (I) mit zwei stickstoffhaltigen Ringen durch Kondensation einer Verbindung der Formel (I), bei der R1 ein Radikal der Formel
-{CH2)m-CH-CH-
ist und R6 wiederum eine Hydroxylalkylgruppe, mit einer aktivierbaren bifunktionellen Gruppe der Formel X1-A-X1 ,
in der X1 eine COOH-, COCI-Gruppe oder ein Säureanhydrid ist, herzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I) mit zwei stickstoffhaltigen Ringen sind ebenfalls durch Kondensation einer Verbindung der Formel
HOOC — CH
I -h.
N R_ N H
R3 R'" (XV)
HOOC — CH
R5
in der R"i ein Radikal der Formel -(CH2)m-CH-CH-
-CH-CH R"e R7
ist und m und R7 die oben angeführte Bedeutung haben, während R"6 eine Alkylgruppe mit C1-C4, eine Hydroxylalkylgruppe mit C1-C4OdCr eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4ISt, mit einer Verbindung der Formel
X-R'12-X (XVI) (
bei der X die zuvor gegebene Bedeutung und R'12 eine eventuell geschützte R12-Gruppe darstellt, zu erhalten.
Es werden die Verbindungen der Formel
HOOC - CH I
(XVII)
- COOH
erhalten.
Zur Herstellung von Komplexen, die aus den Liganden der Formel (I) mit Metallionen wie den Ionen der Lanthanide (Ordnungszahlen 57 bis 71), den Ionen der Übergangsmetalle (Ordnungszahlen 21 bis 29), insbesondere Mn2+, Fe3+ und Cr3+, und den Ionen der Metalle der Ordnungszahlen 55, 56,82 und 83 gebildet werden, sowie die Salze dieser Komplexe mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen bzw. organischen Basen bzw. basischen Aminosäuren werden die Liganden mit einem Salz bzw. einem Oxid der Metalle in einem wäßrigen Lösungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes neutralisiert.
In diesen Komplexen sind die Metallionen vorzugsweise Gadolinium, Europium, Dysprosium, Eisen (Fe3+) und Mangan (Mn2+).
Als Beispiel für Salze sind die zu nennen, die mit Natriumhydroxid, N-Methylglucamin, Diethanolamin, Lysin und Arginin gebildet werden.
Selbstverständlich umfaßt diese Erfindung nicht nur die Liganden der Formel (I) und die oben definierten Komplexe in Form von razemischen Gemischen, sondern auch die Stereoisomere dieser Liganden und Komplexe.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können außerdem an ein Makromolekül gebunden sein, das sich vorzugsweise auf einem Träger fixieren kann. Folglich können die erfindungsgemäßen Komplexe an Proteine und insbesondere an Antikörper gebunden werden.
Außerdem können sie insbesondere in Liposomen eingekapselt sein.
Die erfindungsgemäßen Komplexe, die durch die Liganden der Formel (I) mit paramagnetischen Ionen und ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen gebildet werden, können als Kontrastmittel bei der optischen Abbildung mittels magnetischer Elektronenresonanz und als chemisches Verdrängungsmittel in vivo eingesetzt werden.
Die Komplexe, die durch Liganden der Formel (I) mit den Ionen der Lanthanide (Ordnungszahlen 57 bis 71) bzw. den Ionen der Metalle der Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83 und ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen gebildet werden, sind als Kontraststoffe bei Röntgenaufnahmen einzusetzen. Dabei werden insbesondere die Komplexe bevorzugt, die mit den Ionen der folgenden Metalle gebildet werden: Gd, Er, Dy, Tb, La, Ba und Cs.
Zur Herstellung einer dem Menschen verabreichbaren Diagnosezusammensetzung wird mindestens ein Komplex genommen, der aus einem Liganden der Formel (I) mit Metallionen wie den Ionen der Lanthanide, den Ionen der Übergangsmetalle und den Ionen der Metalle der Ordnungszahlen 55,56,82 und 83 gebildet wird, sowie die'Salze dieser Komplexe mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen bzw. organischen Basen bzw. basischen Aminosäuren in einer pharmazeutisch verträglichen Form.
Diese Zusammensetzungen können insbesondere aus Lösungen eines erfindungsgemäßen Komplexes in einem physiologisch verträglichen, wäßrigen Lösungsmittel bestehen.
Die hergestellte Diagnosezusammensetzungen können verabreicht werden:
- parenteral und dabei intravenös, intraarteriell, intralymphatisch, subkutan
- oral
- subarachnoidal
- intrabronchial in Form eines Aerosols
- intraartikulär
- lokal zur Sichtbarmachung von Kavitäten (zum Beispiel Uterus).
Bei der optischen Abbildung mittels magnetischer Elektronen resonanz hängen die Dosen stark von der Art der Verabreichung ab.
Intravenös bzw. intraarteriell beträgt die Dosis ungefähr 0,01 bis2mM/kg.
Bei oraler Verabreichung kann die Dosis bis zu 10mM/kg betragen.
Bei den anderen Verabreichungsarten liegen die Wirkdosen im allgemeinen unter 1 mM/kg und bei subarachnoidaler Verabreichung sogar im allgemeinen unter 0,05mM/kg.
Beim Einsatz als chemische Verdrängungsmittel in vivo und als Kontrastmittel bei Röntgenaufnahmen werden die gleichen Dosen genommen. Eine Ausnahme bildet die intravenöse bzw. intraarterielle Verabreichung, wo die Dosen kleiner als bzw.
gleich 5mM/kg sein können.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Komplexe, die durch die Liganden der Formel (I) mit radioaktiven Ionen gebildet werden, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen als Diagnose- bzw. Therapiemittel in der Nuklearmedizin einzusetzen. Beispiele für radioaktive Ionen sind die Radioisotope von Elementen wie Kupfer, Cobalt, Gallium, Germanium, Indium und insbesondere Technetium (Tc99m).
Ausführungsbeispiele
Nachfolgende Beispiele verdeutlichen die Herstellung der Verbindungen gemäß erfindungsgemäßen Verfahren. In diesen Beispielen
- wurden die NMR-Spektren mit einem Gerät Varian EM 360 bis 60MHz mit dem TM als interner Bezug erzeugt,
- wurden die IR-Spektren mit einem Perkin-Elemer-Gerät 1320 hergestellt.
Die Spektren der festen Stoffe wurden bei den KBr-Plättchen aufgezeichnet. Bei den flüssigen Stoffen (Ölen) wurden sie ohne Lösungsmittel aufgezeichnet.
- Der bei der Dünnschichtchromatographie verwendete Begriff „Puffer" bezeichnet ein Gemisch aus NH4OH 1,5M und (NH4J2 CO3 1,5M.
- Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofier-Bank aufgezeichnet.
- Die bei den Bestimmungen während der Komplexierung verwendeten Begriffe: „Fehlen von freiem Gd3+ und freien Liganden" verstehen sich für die Nachweisgrenzen der eingesetzten Methoden, d.h. jeweils < 4 ppm und < 5 ppm bei Gd3+ bzw. Ligand.
Beispiel 1: Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N.NV-N", N"-tetraessigsäure
a) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-tosyloxypropyl)-amin
Zu einer Lösung von 248g (1,3MoI) Tosylchlorid in 200cm3 Pyridin bei 00C wird eine Lösung von 53,2g (0,4MoI) Diisopropanolamin in 50cm3 Pyridin tropfenweise zugesetzt und dabei abgekühlt, so daß die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Das Gemisch wird 72 h bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wird das Gemisch auf 21 Eiswasser und 250cm3 konzentrierte Salzsäure gegossen.
Das Tosylderivat wird mit 21 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, dann mit Ruß 3SA entfärbt und erneut über Kieselgel gefiltert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 193,8g eines gelben Öls (Ausbeute 81 %; Rf = 0,7 Kieselgel/CH^^/Aceton/ge^), das ohne weitere Reinigung bei den folgenden Reaktionen verwendet wird.
Spektrum NMR1H: 6H CH3 (Dublett 1,2 und 1,3 ppm); 9 H ToSyI-CH3 (Singulett 2,5 ppm); 4H CH2 (Multiple«zentriert bei 3,3ppm); 2 H CH (Quadruplett zwischen 4,7 und 5,1 ppm); 12H Aromaten (Multiple« 7,3 und 8ppm).
b) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-azidopropyl)-amin
Zu 193,8g (0,32 Mol) der unter a) hergestellten Verbindung in 1,21 Acetonitril und 300cm3 Wasser werden 65,1g Natriumnitrid (1 Mol) zugegeben. Das Gemisch wird 48 h lang gerührt und auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlen wird Acetonitril im Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird mit 11 Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, getrocknet und über Kieselgel gefiltert (200 g).
Nach Verdampfen verbleiben 82 g hellgelben Öls (Ausbeute75%; Rf = 0,85 Kieselgel CH2CI2/Aceton/92:2), das ausreichend rein ist, um direkt verwendet zu werden.
IR-Spektrum N3 = 2100cm"1 dicht
c) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-aminopropyl)-amin
82,2g (0,244MoI) der unter b hergestellten Verbindung werden in 500cm3 Ethanol mit 8g5%igem Palladiumruß mit 50% Feuchtigkeitsgehalt gelöst.
Das Gemisch wird heftig gerührt, wobei man.einen geringen Wasserstoffstrom durchfließen läßt (zur Entfernung des freiwerdenen Stickstoffs). Nach 8h bei Umgebungstemperatur zeigt die Dünnschichtchromatographie das Fehlen der Azidogruppe an. Das Gemisch wird gefiltert und verdampft. Man erhält 68,4g eines hellgelben Öls (Ausbeute 98,5%; Rf = 0;6 Kieselgel/MeOH/NH4OH.95:5), das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
NMR-Spektrum: 6HCH3 (Dublett0,9 und 1 ppm); 3HToSyI-CH3 (Singulett bei 2,4ppm); 6H CH2 und CH (Komplexmassivzwischen 2,7 und 3,2ppm); 4H Aromaten (Multiplen zwischen 7,1 und 7,7 ppm).
d) Herstellung von N-TosyI-bis/2(tosylamino)-propylamin
Zu den untere) erhaltenen 68,4g (0,24 Mol) Amin in 500 cm3 Methylenchlorid und 70cm3 (0,5MoI) Triethylamin bei 00C werden 93g (0,5 Mol) Tosylchlorid nach und nach zugesetzt. Nach dem Zusetzen wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur 6h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 600cm3 Wassser gewaschen, die organische Phase getrocknet, in die Trockne gebracht und der Rückstand über Kieselgelsäure mit dem reinen Methylenchlorid und danach mit dem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (98:2) Chromatographien. Die wesentlichen Fraktionen werden verdampft, der feste Rückstand wird in Ethanol umkristallisiert. Nach Filtern und Trocknen erhält man 99,1g Masse (Ausbeute 70%).
NMR-Spektrum: 6H CH3 (Dublett 0,9,1 ppm); 9H ToSyI-CH3 (Singulett 2,4ppm); 4H CH2 (Triplett bei 2,9ppm zentriert); 2H CH (Dublett3,3und3,5ppm); 12 H Aromat (Multiplett bei 7,4ppm zentriert).
e) Herstellung von N-Tosyl-bis(2-tosyloxyethyl)-amin
Zu einer Lösung von 185g (0,97 Mol) Tosylchlorid in 220cm3 Pyridin bei O0C wird langsam eine Lösung aus 32,5g (0,31 MoI) Diethanolamin in 60cm3 Pyridin gegeben, so daß die Temperatur nicht höher als 5°C liegt. Nach dem Zusetzen wird das Gemisch 1 h lang bei dieser Temperatur belassen und dann über 220cm3 Eiswasser bei ausreichendem Rühren gegossen. 148,4g Niederschlag entstehen nach Filtern, Waschen und Trocknen (Ausbeute 85%; Rf = 0,6Kieselgel/CH2CI2/Aceton/98:2).
NMR-Spektrum: 9H ToSyI-CH3 (Singuiett 2,4ppm); 4H CH2N (Triplett bei 3,4ppm); 4H CH2O (Triplett bei 4,1 ppm); 12H Aromat (Multiplett zwischen 7,1 und7,7ppm).
f) Herstellung von N^'^^Nyy
65 g (0,11 Mol) der unter d) erhaltenen Verbindung in 500cm3 trockenem DMF gelöst, werden tropfenweise 8,8g (0,22MoI) NaH
zu 60% in Öl in 50 cm3 DMF zugesetzt. Die Verbindung wird bei Umgebungstemperatur so zugesetzt, daß Wasserstoff regelmäßig frei wird. Nach dem Zusetzen wird das Gemisch auf 100cC erhitzt, und es wird eine Lösung aus 68,1 g (0,12MoI) der untere) erhaltenen und in 500cm3 trockenem DMF gelösten Verbindung tropfenweise hinzugefügt. 24h lang wird dieses Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur ausreichend gerührt.
Anschließend wird das Lösungsmittel in die Trockene gebracht, und der Rückstand wird erneut in ein CH2CI2ZH2O-Ge(TIiSCh gegeben. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, getrocknet und in die Trockene gebracht. Der Rückstand (100 g) wird in Isopropanol und anschließend in Toluen umkristallisiert und ergibt nach Filtern, Waschen in Isopropylether und Trockenen 36g festen weißen Stoff. (Ausbeute 40%; Rf = 0,5-0,6 Kieselgel/CH2CL2/Aceton/98:2).
NMR-Spektrum:6HCH3(Dublettbeil und 1,2ppm); 12HTosyl-CH3(Singuiett2,4ppm); 14HCH2undCH(Massivzwischen3und 4,5ppm); 16H Aromaten (Multiple«zwischen 7,1 und 7,7ppm).
g) Herstellung von N, N', N", N'"-Tetratosyl-2,6-dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododekan (Ausführungsart)
Zu einer Suspension aus 17g (27,7 mMol) der unter d) erhaltenen Verbindung in 100cm3 Ethanol im Rückfluß wird rasch eine frisch hergestellte Lösung aus Natriumethylat (6OmMoI) in 200cm3 trockenem DMF zugesetzt. Das Gemisch wird klar und eine halbe Stunde im Rückfluß belassen. Die Lösungsmittel werden in die Trockene gebracht; der Rückstand wird erneut mit 200 cm3 DMFversetztundauf 1000C erhitzt. Dieser Lösung wird im Verlaufe einer halben Stunde eine Lösung aus 17g (3OmMoIJ der unter e) erhaltenen Verbindung in 100cm3 DMFzugesetzt. Eine Nacht lang wird das Reaktionsgemisch auf 100°C gehalten. Anschließend wird das DMF verdampft, der Rückstand wird erneut mit einem H2O/CH2CI2-Gemisch versetzt. Das Produkt aus der organischen Phase wird über Kieselgelsäure mit dem Gemisch aus CH2CI2 und Ethylacetat (98:2) als Extraktionsmittel chromatographiert. Das Produkt wird in Isopropylether umkristallisiert und ergibt nach Trocknen 13,5g. (Ausbeute 58%; Rf = 0,5-0,6 Kieselgel/CH2CI2/Aceton/98:2)
Das Spektrum gleicht dem unter f).
h) Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
33g der unter f) bzw. g) erhaltenen Verbindung werden in 80cm3 98%iger Schwefelsäure in Suspension gebracht und 72h lang bei 100°C unter Argonatmosphäre gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs wird tropfenweise 11 EthyletherbeiO°C zugesetzt. Das entstandene 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecansulfat wird gefiltert, erneut in Wasser gegeben, mit NaOH neutralisiert und dann mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Phasen werden in die Trockene gebracht, und die entstandenen 6g festen Stoffes werden ohne weitere Reinigung verwendet (Ausbeute 74%; Rf= 0,65Aluminiumoxid/Butanol/ Wasser/Essigsäure/50:25:11).
NMR-Spektrum (D2O): 6H CH3 (Dublett 0,9 bis 1 ppm); 14H CH2 und CH (Multiple« bei 2,5ppm zentriert).
i) Herstellung von 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure Zu einer Lösung aus 3g (15 mMol) der unter h) hergestellten Verbindung in 25cm3 Wasser wird ein Gemisch aus 5,7 g (6OmMoI) Monochloroessigsäure und 3,4g (6OmMoI) in 25cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf 6O0C erhitzt, und es wird eine Kaliumcarbonatlösung (3,4g, 6OmMoI) in 25cm3 Wasser so zugegeben, daß der pH-Wert zwischen 9 und 10 bleibt. Es wird 8h lang zugesetzt. Nach dem Zusatz des Kaliumcarbonats wird 24 h lang erwärmt. Nach Abkühlen wird der pH-Wert mit Hilfe von konzentrierter Schwefelsäure auf 2,5 gesenkt. Der entstandene Niederschlag wird gefiltert, in Eiswasser gewaschen und ergibt nach Trocknen 3g. (Ausbeute 35%; Rf = 0,33 Kieselgel/Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniak/12:35:30). Diese Verbindung entspricht dem Komplex der 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure mit 2KCI. 9,5g dieses Komplexes werden mit 200cm3 10%iger Essigsäure über einem lonenaustauscherharz IRA958<OH), das zuvor mit 1 η NaOH regeneriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen wurde, eluiert. Die erhaltenen Fraktionen werden in die Trockene gebracht und dreimal mit 50cm3 Wasser versetzt, um die Spuren der Essigsäure zu beseitigen. Der Rückstand wird in Ethylethertrituriert (100cm3) und ergibt nach Filtern und Trocknen 6,3g eines weißen festen Stoffes. Ausbeute: 89%. NMR-Spektrum: (D2O) 6H CH3 (Dublett 1,4 und 1,5ppm); 14H CH2 und CH (Massivkomplex bei 2,6ppm zentriert); 8H CH2COOH (Dublett bei 3,8 ppm).
Beispiel 2: Herstellung des Gadoliniumkomplexes der 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N""- , tetraessigsäuretMethylglucaminsalz)
Eine Suspension von 5,425g (12,54mMol) der in Beispiel 1 i) hergestellten 2,6-Dimethyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure und 2,27g Gd2O3 (6,27 mMol) in 125cm3 Wasser wird 24h lang auf 650C erhitzt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Methylglucamin auf 7,4 eingestellt. Nach Bestimmung von freiem Gd3+ durch Xylenolorange/EDTA werden 650mg der2,6-Dimethyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (1,5mMol) zur Komplexierung des restlichen Godaliniums zugesetzt. Die Komplexierung ist beendet, wenn es keine freien Gd3+ (Bestimmung mit Xylenolorange) und keine freien Liganden (komplexometrische Bestimmung mit Cu2+) mehr gibt. Der Gesamtgehalt an Gadolinium in der Lösung wird mittels Atomemissionsspektroskopie auf einem Spectrospan-4-Beckmann-Gerät bestimmt. Quantitative Ausbeute Rf = 0,49 Kieselgel/Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniak/12:35:30.
Beispiel 3: Herstellung der2-Hexyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure
a) Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-hexyl-2-hydroxyethyl)-amin
50g (0,39 mMol) Epoxy-1,2-octan werden tropfenweise bei 1000Czu 250cm3 (4MoI) Ethanolamin zugegeben. Nach dem Zusetzen wird noch eine Stunde lang erhitzt, anschließend wird das überschüssige Ethanolamin unter Vakuum destilliert. Der Rückstand wird nach Filtern und Trocknen in 600cm3 Hexan umkristallisiert. Man erhält 69g festen Stoff (Schmelzpunkt <450C, Ausbeute 93%; Rf = 0,62 Kieselgel/Butanol/H2O/Essigsäure/50:25:11).
NMR-Spektrum: 3H CH3 (Triplett 0,9ppm); 10H CH2 Kette (Breites Singulett bei 2,2ppm; 7 H CH2 und CH (2 schlecht aufgelöste Massive bei 2,8 und 3,8ppm).
b) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-tosyloxyethyl)-N-2-hexyl-2-tosyloxyethyl)-amin :;
Zu einer Lösung von 156g (0,82 Mol) Tosylchlorid in 300cm3 Pyridin bei 00C werden innerhalb von 1 h nach und nach 47,3g (0,25MoI) der unter a) erhaltenen Verbindung zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Tagelang auf 00C gehalten, und dann auf ein Gemisch aus Eis und HCI (2:1) gegossen. Das Produkt wird mit CH2CI2 extrahiert und dann über Kieselgelsäule mit CH2CI2 als Extraktionsmittel chromatographiert. Man erhält 118g Masse. (Ausbeute 72%; Rf = 0,6 Kieselgel/CH2CI2/Aceton/98:2). NMR-Spektrum: 3H CH3 Kette (Triplett bei 0,9ppm); 10H CH2 Kette (breites Singulett bei 1,3ppm); 9H Tosyl-CH3 (Singulett bei 2,4ppm); 4H CH2N (schlecht aufgelöstes Triplett bei 3,4ppm); 3H CH2O und CH (Massiv bei 4,2ppm); 12H Aromaten (Massiv zwischen 7 und 7,7ppm).
c) Herstellung von N-Tosyl-N-(2-azidoethyl)-n'(2-hexyl-2-azidoethyl)-amin
87g (0,133MoI) der unter b) erhaltenen Verbindung und 29,25g (0,45MoI) Natriumnitrid werden mit 350cm3 Acetonitril und 80cm3 Wasser vermischt. Dieses Gemisch wird 3 Tage lang auf 650C gehalten. Anschließend wird das Acetonitril unter Vakuum verdampft; der Rückstand wird erneut in CH2CI2 gegeben; die organische Phase wird in Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft; 50% des gelben Öls werden aufgefangen und ohne weitere Reinigung verwendet (Ausbeute: 95%; Rf = 0,75
NMR-Spektrum: 3H CH3 Kette (Triplett bei 0,9ppm); 1OH CH2 Kette (Massiv 1,4ppm); 3H ToSyI-CH3 (Singulett bei 2,4ppm); 5H CH2 und CH (Massivkomplex bei 3,4ppm); 4H Aromaten (Massivzwischen 7,1 und 7,7ppm). IR-Spektrum N3 = 2100cm"1 dicht.
d) Herstellung von N-Tosyl-N(2-aminoethyl)-N-(2-hexyl-2-aminoethyl)-amin
71 g (0,18MoI) des unter c) erhaltenen Diazids werden in 500cm3 Ethanol gelöst, dem 5g Palladiumruß mit 50% Feuchtigkeit beigemengt werden. Die Suspension wird 24h lang bei Umgebungstemperatur und Wasserstoffstrom heftig gerührt. Der Katalysator wird durch Filtern entfernt; nach Verdampfen von Ethanol erhält man 61,5 g Diamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. (Ausbeute: quantitativ; Rf = 0,51 Kieselgel/MeOH:NH4OH/95:5).
e) Herstellung von N-Tosyl-N(2-tosylaminoethyl)-N-(2-hexyl-2-tosyIarninoethyl)-amin
Zu einer Lösung aus 61,5g (0,18MoI) der unter d) erhaltenen Verbindung in 500cm3 CH2CI2 und 52,5cm3 (0,38MoI) Triethylamin bei 00C werden nach und nach 68,6 g (0,36MoI) Tosylchlorid gegeben. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500cm3 Wasser behandelt. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft; der ölige Rückstand wird über Kieselgelsäule mit CH2CI2 als Extraktionsmittel chromatographiert. Das Öl gibt nach Verdampfen des Lösungsmittels und Zusatz von Isopropylether 60g eines festen weißen Stoffes (Schmelzpunkt 1200C; Ausbeute 51 %; Rf = 0,6 Kieselgel/CHsCb/MeOH/gS^).
NMR-Spektrum: 13H Kette (schlecht aufgelöstes Massiv bei 1 ppm zentriert); 9H Tosyl-CH3 (Singulett bei 2,4ppm); 7H CH2 und CH (Massiv bei 3,1 ppm zentriert).
f) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2-hexyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan
Ein Gemisch aus 46,5g (71,5 mMol) der unter d) erhaltenen Verbindung, 41,5g (73 mMol) der in Beispiel 1e) erhaltenen Verbindung und 24g (7OmMoI)Tetrabutylammonium-hydrogensulfat werden in 400cm3Toluen und 200cm320%igem Natriumhydroxid in Suspension gebracht. Das Gemisch wird 24h lang bei 700C heftig gerührt. Nach Abkühlen wird die organische Phase in Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Ethanol kristallisiert und über Kieselgelsäule mit CH2CI2 als Extraktionsmittel chromatographiert. Man erhält 35g festen Stoffes (Schmelzpunkt 154/1610C). Ausbeute 56%; Rf = 0,55 Kieselgel/CH2CI2/Aceton/98:2).
NMR-Spektrum: 3H CH3 Kette (Triplett bei 0,9ppm); 10H CH2 Kette (Massiv bei 1,3ppm); 12H Tosyl-CH3 (Singulett bei 2,4ppm); 15H CH2 und CH-Zyklus (Massiv bei 3,3ppm); 16H Aromaten (Multiple«zwischen 7,1 und 7,7ppm).
g) Herstellung von 2-Hexyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan
12g (13 mMol) der unter f) erhaltenen Verbindung werden 24h lang auf 1000C in 40 cm3 98%iger Schwefelsäure unter Argon gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise auf 500 ml Ethylether bei O0C gegossen. Das entstandene Sulfat wird gefiltert und anschließend mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, in die Trockene gebracht und ergibt 2 g eines cremefarbenen festen Stoffes. (Ausbeute: 57%; Rf = 0,75 Aluminiumoxid/Butanol/Wasser/Essigsäure/50:25:11).
Die Verbindung wird in Form von Oxalat aufbewahrt, wobei man eine ethanolhaltige Oxalsäurelösung mit 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur reagieren läßt. Oxalat fällt in Form eines weißen festen Stoffes aus.
h) Herstellung von 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacylododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure Eine Lösung aus 1,09g (2,8mMol) unter g) erhaltenen Oxalats in 13cm3 Wasser und 10ml Ethanol wird mit 470mg (8,4mMol) Pottasche neutralisiert. Diese Lösung wird Kaliummonochloroacetat zugesetzt, das aus 1,063g (11,25mMol) Monochloroessigsäure und 630mg (11,25 mMol) Pottasche in 20cm3 Wasser hergestellt wurde.
Das Reaktionsgemisch wird auf 600C gebracht, und der pH-Wert wird durch Zusatz von Pottasche zwischen 8 und 10 gehalten. Es wird innerhalb von 3 h zugesetzt, wobei es 10 cm3 Wasser mit 630 mg Pottasche sind. Nach 3 h Reaktion werden 141 mg (1,5 mMol) Chloroessigsäure und 84mg (1,5 mMol) Pottasche zugegeben.
Das Gemisch wird noch 2 Tage lang auf 600C gehalten. Nach Abkühlen und Ansäuren auf einen pH-Wert von 2,5 (6n-HCI) wird die Lösung über Säule aus starkem OH"-Harz IRA958 gegeben. Die Elution mit 100cm3 10%iger Ameisensäure führt zu 700 mg
Produkt. Die direkten Durchflußwässer (ungebundenes Produkt) werden konzentriert und erneut über der gleichen Säule behandelt. Nach gleicher Behandlung erhält man 2,5g Produkt. (Ausbeute: 38,4%; Rf = 0,65 Kieselgel/Ethanol/Puffer/2:1). NMR-Spektrum: 3HCH3 Kette (Triplett 0,9ppm); 10H CH2 Kette (Massivbei 1,4ppm); 15HCH2 und CH Ring (Massivbei 3,3ppm); 8 H CH2COOH (Singulett bei 3,9ppm); Spektrum in D2O erhalten.
Beispiel 4: Herstellung des Gadoliniumkomplexes aus 2-Hexyl-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N'"-tetraessigsäure
488mg (1 mMol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 181,3mg (1 mäq Metall) Gadoliniumoxid werden in 40cm3 Wasser in Suspension gebracht und 2 Tage lang auf 65°C gehalten. Nach 2 Stunden ist die Lösung limpid. Während der Reaktion können anhand der Bestimmungen des freien Gadolinismus Entwicklung und Komplexierung verfolgt werden. 1st die Komplexierung vollständig abgeschlossen, wird die Lösung über Millipore-Papier gefiltert, anschließend in die Trockene gebracht und in Ethylether kristallisiert. Es entstehen 550 mg eines festen weißen Stoffes. (Ausbeute: 85,5%; Rf = 0,65EtOH/Puffer/2:1).
Beispiel 5: Herstellung des Gadoliniumkomplexes aus 2-Hexyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",l\T'-tetraessigsäure (Methylglucaminsalz)
488,6mg (1 mMol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 181,3mg (1 mäq Metall) Gadoliniumoxid werden in 40cm3 Wasser in Suspension gebracht und 12 h lang auf 65°C gehalten. Derlimpiden Lösung wird Methylglucamin zugesetzt, daß sich der pH-Wert auf 7,4 einstellt. In Abhängigkeit von den Bestimmungsergebnissen werden Liganden zugesetzt. Die Komplexierung ist beendet, wenn kein freies Gd3+ (Bestimmung mit Xylenolorange) und kein freier Ligand (komplexometrische Bestimmung mittels Kupfer) mehr vorhanden sind. Die Bestimmung des Gesamtgehalts an Gadolinium in der Lösung wird mittels Atomemissionsspektroskopie auf dem Spectrospan^-Beckmann-Gerät durchgeführt. Rf = 0,65 in EtOH/Puffer/2:1.
Beispiel 6: Herstellung von 2-Methyl-1/4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure
a) Herstellung von N,N'-Ditosyl-1,2-diaminopropan
In einem 11 fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einer magnetischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Chloridwächter ausgestattet ist, werden 14,8g 1,2-Diaminopropan in 500 ml CH2CI2 und 58cm3 Et3N aufgelöst.
Innerhalb von einer Stunde werden nach und nach 80g Tosylchlorid zugefügt. Mit Hilfe eines Eisbades muß gekühlt werden, damit die Temperatur auf 200C bleibt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in einen 11 fassenden Dekantiertrichter geleitet und dann zweimal mit 250 cm3 Wasser gewaschen.
Die organische Fraktion wird über Na2SO4 getrocknet, in die Trockene gebracht und anschließend in Isopropylether kristallisiert.
Erhaltene Masse = 66g Ausbeute = 86%
Schmelzpunkt =98/100°C.
1 ppmDublett(3H) 3,1 ppm Massiv (1 H)
2,4ppm Singulett (6 H) 5,5 ppm austauschbares Singulett (2 H)
2,9ppmDublett(2H) 7,1 bis7,8ppmAromat(8H)
Dünnschichtchromatographie:
SiO2 Extraktionsmittel CH2CI2 90 Rf = 0,75 MeOH 10
b) Herstellung von N,N'-Ditosyl-bis-(2-tosyloxyethyl)-ethylendiamin
In einem Dreihalsrundkolben von 500cm3, der mit einem Thermometer, einem Chloridwächter und einer magnetischen Rührvorrichtung ausgestattet ist, wird eine Lösung aus 162 g Tosylchlorid in 300 ml Pyridin mit Hilfe eines Eisbades und Salz auf 00C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur werden innerhalb von 2 h 29,6g bis-(2-Hydroxyethyl)-methylendiamin nach und nach zugesetzt. Die Temperatur darf auf keinen Fall über 5°C liegen. Das Reaktionsgemisch wird 4 h lang bei dieser Temperatur gerührt, 48 h bei 6-8°C im Kühlschrank und anschließend 4h lang bei Umgebungstemperatur aufbewahrt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 11 Eis + Wasser und 300 ml konzentrierter HCI gegeben. Das Produkt wird mit 500 ml CH2CI2 extrahiert. Diese organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und danach in die Trockene gebracht. Der Rückstand wird heiß in 250cm3 Ethanol gegeben. Das Produkt wird kristallisiert. Es wird über Sinterglas geschleudert und dann 48 h bei 6O0C getrocknet.
Erhaltene Masse = 107,5g Ausbeute = 70%
Schmelzpunkt = 138/140°C NMR:
2,4ppm Singulett (12H)
3,3ppm Singulett + Triplett (8 H)
4,2 ppm Triplett (4H)
7,2 bis 7,8ppm Massiv (16H)
Dünnschichtchromatographie:
SiO2-Plaque Extraktionsmittel Toluen80 Rf =0,6
Aceton 20
c) Herstellung von N^^N'SN^-Tetratosyl^-methyl-I^^IO-tetraazacyclododecan
In einem 11 fassenden Dreihalsrundkolben wird eine Lösung aus 17,5g N,N'-Ditosyldiamino-1,2-propan in 500ml trockenem DMFeine Viertelstunde bei Umgebungstemperatur gerührt. 33g zuvor pulverisierten Cs2CO3 werden in Suspension dieser Lösung zugesetzt. Diese Suspension wird mit Hilfe eines Ölbades in inerter Atmosphäre auf 55CC gebracht.
Bei dieser Temperatur wird innerhalb von 2 h tropfenweise eine Lösung aus 35g N,N'-Ditosyl-bis-(2-tosyloxyethyl)-ethylendiamin in 200cm3 DMF zugegeben. Nach dem Zusatz wird 48 h lang weiter erwärmt. Anschließend wird das DMF durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird in ein Wasser-CH2CI2-Gemisch gegeben.
Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation im Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wird heiß in 200 ml Ethylacetat eingerührt. Das entstandene Produkt wird kristallisiert. Es wird geschleudert und dann 24h bei 600C und unter Vakuum getrocknet.
Erhaltene Masse = 22,5g Ausbeute = 61 %
Schmelzpunkt = 274/275°C.
1ppmDublett(2H)
2,2ppm Singulett (12H)
3 bis 3,8 ppm Massiv (15 H)
7,2 bis 7,9ppm Massiv (15 H) Aromat
Dünnschichtchromatographie:
SiO2 Extraktionsmittel Toluen = 80 Rf = 0,56 Aceton = 20
d) Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
In einem 11 fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Argonkolben und einer magnetischen Rührvorrichtung ausgestattet ist, wird eine Lösung aus 72,5g der untere) erhaltenen Verbindung in 300 ml 98%iger H2SO4 48 h lang mit Hilfe eines Ölbades in inerter Atmosphäre auf 100°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und es werden innerhalb von einer Stunde 800ml Et2O, abgekühlt auf 00C mit Hilfe eines Glycolethylenbades und komprimierten Trockeneises, zugesetzt.
Das stark hygroskopische Sulfat wird ausgefällt. Unter Stickstoff wird es sorgfältig über Sinterglas geschleudert, und danach rasch in 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird alkalisiert (mit NaOH-Plättchen) und dann fünfmal mit 100 ml CH2CI2 extrahiert.
Sämtliche organische Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, in die Trockene gebracht und ergeben 15g stark viskosen Rohprodukts, das mit der Zeit kristallisiert.
Ausbeute = 90%
CDCI3 1,1ppmDublett(2H)
Spektrum in + D2O 2,7ppm2Singuletts
im Massiv (19H, davon 4 austauschbar)
Dünnschichtchromatographie:
AI2O3-Plaque Extraktionsmittel BuOH 50 Rf =0,8
H2O 25 ACOH 11
e) Herstellung des 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäurekomplexes mit 2KCI
In einem Dreihalsrundkolben von 250 ml wird eine Lösung aus 34g Chloroessigsäure in 150cm3 Wasser auf 10°C in einem Eisbad abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 20g Pottasche zur Herstellung des Salzes aus der Säure zugesetzt.
Anschließend wird die unter d) hergestellte Verbindung in der Lösung aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit Hilfe eines Ölbades auf 650C gebracht.
Bei dieser Temperatur und bei einem pH-Wert zwischen 8 und 10 wird sehr vorsichtig innerhalb von 6 h eine Lösung aus 20g KOH in 50 cm3 Wasser zugegeben.
Anschließend wird 72h lang weiter erwärmt, dann wird das Reaktionsmilieu mittels konzentrierter HCI auf den pH-Wert von 2,5 angesäuert.
Der Komplex fällt aus. Er wird über Sinterglas geschleudert, mit 50cm3 Wasser gespült und dann bei 600C 18h lang im Trockenschrank getrocknet.
Erhaltene Masse = 30g Ausbeute = 66%
Schmelzpunkt >300°C
f) Reinigen der2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
30g des unter e) erhaltenen Komplexes werden in Anwesenheit von 150cm3 des zuvor regenerierten Harzes IRA958 in Suspension gebracht.
Nach Auflösung des Komplexes wird diese Suspension an die Spitze einer Säule mit 150cm3 Harz IRA958 gegeben.
Mit Hilfe einer 5%igen Essigsäurelösung in Wasser wird eluiert.
Die Fraktionen, die das erwartete Reinprodukt enthalten, werden in die Trockene gebracht, um die Essigsäure vollständig zu entfernen.
Erhaltene Masse = 18,4g
Ausbeute = 89%
Azidität = 100,3%(4Äquivalente)BestimmungmitNaOH0,1M.
Dünnschichtchromatographie:
SiO2 Extraktionsmittel ACOET 12 Rf = 0,36
Isopropanol 35
NH31H2O 30 Massespektrum FAB Massepeakbei M + 1 = 419
Beispiel 7: Herstellung einer Lösung aus dem Gadoliniumkomplex der 2-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (Methylglucaminsalz)
Es werden 21g (5OmMoI) der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 9,05g (25mMol) Gadoliniumoxid in 50 ml doppeldestilliertem Wasser, das bei 70°C entgast wurde, gelöst. Nach einer Stunde ist die Auflösung abgeschlossen, der pH-Wert liegt nahe 3. Nach Abkühlen wird der pH-Wert mit Methylglucamin auf 7,3 eingestellt. Es wird auf 100ml aufgefüllt und über einer Millipore-Membran von 0,22 μιη gefiltert. Es entsteht eine Lösung mit einem Gd-Gehalt von 0,5Mol/l. Diese Lösung hat bei BJ0C eine Viskosität unter 4mPa · s (freies Gd wurde nicht nachgewiesen).
Beispiel 8: Herstellung von 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,1u-triessigsäure
a) Herstellung von N,N'-Ditosyl-2,3-diaminopropionsäure
Zu einer Lösung aus 46g Natriumhydroxid in 500 cm3 Wasser werden 40 g Monochlorhydrat der 2,3-Diaminopropionsäure unter ständigem Rühren zugegeben. Es werden 200cm3 Ethylether und dann über eine Stunde nach und nach 110,5gTosylchlorid zugesetzt. Es wird 12h lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wird trockengeschleudert und dann in Wasser und Ethylether geklärt. Der feste Stoff wird in einem Liter Wasser in Suspension gebracht und anschließend mit 6n-HCI angesäuert. Nach Filtern und Waschen in Wasser und Ethylether wird der feste Stoff 24 h lang bei 6O0C und unter Vakuum getrocknet.
Erhaltene Masse: 76 g
Ausbeute: 65%
Schmelzpunkt: 200-201 °C
Dünnschichtchromatographie: SiO2 CH2CI2 80/MeOH 20
Rf: 0,5
- 2,4ppm Singulett 6H (CH3 derTosylgruppe)
- 2,8 ppm Massiv 3 H (CH2, CH der Diaminokette)
- 3,5bis5ppm verlaufendes Massiv 3H austauschbar mit D2O
- 7,2 bis 7,8 ppm Multiple« 8H Aromaten
b) Herstellung von N,N'-Ditosyl-2,3-diaminopropanol
In einem 21 fassenden Dreihalsrundkolben wird eine Suspension aus 40g der unter b) erhaltenen Verbindung in 600cm3THF bei 200C in wasserfreier und inerter Atmosphäre gerührt (Argon).
Es wird eine Lösung aus 500 ml BH3:THF 1 M im Verl.aufe einer halben Stunde in inerter Atmosphäre zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs erhöht sich bis auf 300C. Es wird 48 h lang gerührt. Die Hydrolyse wird sehr behutsam mit 20 ml Wasser durchgeführt. Das THF wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, über Na2SO getrocknet und in die Trockene gebracht. Der Rückstand wird in Isopropylether bis zur Kristallisierung trituriert. Nach Schleudern und Trocknen erhält man 35g Produkt.
Ausbeute: 90%
Schmelzpunkt: 126-1270C
Dünnschichtchromatographie: SiO2 CH2CI290/MeOH 10
Rf: 0,6
- 2,7ppm Singulett ,,CI)3" vonTosyl (6H)
- 3 bis 3,7ppm Multiple« (7H, davon 2 austauschbar)
- 6,9ppm Triplett OH Alkohol austauschbar (1 H)
- 7,3 bis 7,9ppm Multiple« Aromaten (8H)
c) Herstellung von N,N',N",N"'-Tetratosyl-2-hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
In einem 2I fassenden Dreihalsrundkolben werden unter Argon 35g der unter b) erhaltenen Verbindung in 11 wasserfreiem DHF gelöst und danach mit 58,6g wasserfreiem Cs2CO3 versetzt.
Diese Suspension wird eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 65°C mit Hilfe eines Ölbades erhitzt. Bei dieser Temperatur wird innerhalb von 6h tropfenweise eine Lösung aus 69g N,N'-Ditosyl-bis-(2-tosyloxyethyl)- ethylendiamin in 600cm3 wasserfreiem DMF zugegeben. Eine Nacht lang wird die Temperatur auf 650C gehalten; das DMF wird
durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird erneut in ein Gemisch aus 400ml Wasser und 400cm3 Dichlormethan gegeben. Die organische Phase wird dekantiert, mit 200cm3 Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann in die Trockene gebracht. Das verbleibende Öl wird bei 8O0C in 200cm3 Toluen gelöst und dann 48h lang zur Kristallisierung im Kühlschrank gelassen. Es entstehen 24g Produkt.
Ausbeute: 32%
Schmelzpunkt: 143-1450C
Dünnschichtchromatographie: SiO2 CH2CI290/AcOEt 10 Rf: 0,5
2,4ppmSingulett 12H CH3Tosyl
3,2 bis 4,1 ppm Massiv 17H CH2 Ring + CH2-OH
7,2 bis 8,1 ppm Multiple« 16H Aromaten
d) Herstellung von 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclodecan
20 g der untere) erhaltenen Verbindung werden in 100 cm3 98%iger H2SO4 gelöst. Dieses Gemisch wird 48 h lang in inerter Atmosphäre auf 100°C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise einem Liter Ether zugesetzt, wobei mit einem Bad aus komprimiertem Trockeneis und Aceton gekühlt wird. Der Sulfatniederschlag des Amins wird über Sinterglas geschleudert und dann in Ethy lether geklärt. Der feste Stoff wird sofort in 200 cm3 Wasser gelöst; die Lösung wird mit NaOH bis zum pH-Wert > 12 alkalisiert und in die Trockene gebracht. Nach Trocknen des festen Restes im Vakuum und in Anwesenheit von P2O5 wird das Produkt zweimal in 100 cm3 THF im Rückstrom extrahiert. Die Verdampfung der Extraktionsfraktionen führt zu einem farblosen Öl.
Erhaltene Masse: 4,5g Ausgang
Ausbeute: 90%
Dünnschichtchromatographie: AI2O3 BuOH 50/Wasser 25/AcOH 11
Rf: 0,8
NMR (CDCIs-Spektrum) 2,8ppmSingulett (17H)+ Triplett 3,8ppm Singulett austauschbar (5H)
e) Herstellung von 2-Hydroxymethyl-i,4,7,10-tetraazacyclododecan^JJO-triessigsäure
In einem Dreihalsrundkolben von 250 cm3, der mit einer magnetischen Rühr- und Heizvorrichtung, einer Temperatursonde und einer pH-Meßgerätelektrode ausgestattet ist, die wieder mit einem pH-Analogmeßgerät und einem Reagenszusatzgerät entsprechend dem pH-Wert des Milieus verbunden ist, wird eine Lösung aus 8,5g der unter d) erhaltenen Verbindung, 15,8g 2-Chloroessigsäure und 100ml Wasser mit Hilfe einer Lösung aus 15,8g Pottasche in 50cm3 Wasser bis zum pH-Wert 9,5 neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird dann mittels Ölbad 72 h lang auf 500C gehalten, wobei der pH-Wert im übrigen mit einer Pottaschelösung ständig auf 9,5 eingestellt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, bis zum pH-Wert 5 angesäuert, auf 500cm3 verdünnt und über einer Säule aus 500cm3 des zuvor stark regenerierten Anionenaustauscherharzes IRA958 extrahiert. Die ; Alkylierungsprodükte werden vom Harz gebunden. Dieses Harz wird mit Wasser gespült und dann mit Fraktionen 5%iger Essigsäure eluiert. Die Fraktionen werden in die Trockene gebracht. Als Rückstand bleibt ein Rohpulver, das über Präparatir-HPLC-Säule mit einem Durchmesser von 40 und gefüllt mit einem implantierten Kieselgel RP. 10 gereinigt wird.
Erhaltene Masse: 3,5g Reinprodukt .
· Ausbeute:· ' . ·' 22% . ' . - .. . . '- ·_
Schmelzpunkt: ' ' . · T42-144°C ' ' . ·' . · - .
Dünnschichtchromatographie: SiO2AcOEt 12/lsopropanol 35/NH4OH 30 Rf: 0,35
Azidität: 198,7% (2 Wellen)
Bestimmung mit NaOH 0,1 M-korrigiert mit H2O Massespektrum FAB Peak bei m + 1 = 377
Beispiel 9: Herstellung einer Lösung des Gadoliniumkomplexes der 2-Hydroxymethyl-1,4>7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure
Eine Suspension aus 11,05 g2-Hydroxymethyl-1,4,7,1O-tetraazacyclododecan^J.IO-triessigsäure und 5,07 g Gadoliniumoxid in doppeltdestilliertem Wasser wird eine Stunde lang auf 800C gehalten.
Nach Abkühlen wird derpH-Wert durch Zusatz von Natriumhydroxid auf7,3 eingestellt und die Menge auf 100 ml aufgefüllt. Die Bestimmung des Gesamtgehalts an Gadolinium erfolgt mittels Atomemissionsspektrometrie (0,28M/l).
Beispiel 10: Herstellung der 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure In einem Reaktor von 50 cm3, der mit einer magnetischen Rührvorrichtung ausgestattet ist, wird eine Lösung aus 0,7g 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure und 0,28g Chloroessigsäure in 15cm3 Wasser auf 700C erhitzt.
Der mit einr Pottaschelösung auf 10,5 eingestellte pH-Wert wird 48 Stunden lang bei 70°C auf diesem Wert gehalten.
Am Ende der Reaktion wird der pH-Wert auf 5 gebracht, wonach die Lösung mit einem Harz IRA958 eluiert wird.
Der Ligand wird über Harz bei Eluierung mittels 5%iger Essigsäure chromatographiert.
Nachdem das Produkt in die Trockene gebracht wurde, wird es mittels Präparativ-HPLC (implantiertes Kieselgel RP18) gereinigt.
Man erhält 0,15 g Ligand mit einer Ausbeute von 18%.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) Extraktionsmittel Ethylacetat 12 Isopropanol 35 Rf = 0,25
NH31H2O 30 Massespektrum FAB Peak bei M + 1 =
Beispiel 11: Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",l\l"'-tetraessigsäure Dieser Ligand wird entsprechend der in den Beispielen 8 bis 10 beschriebenen Verfahrensweise bei der Synthese der 2-Hydroxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure auf der Grundlage der3,4-Diaminobutanolsäure (s. Kasina und Mitarb., J. Med. Chem., 29,1933,1986) hergestellt.
Beispiel 12: Herstellung der 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan-4,7,10,13-tetraessigsäure (Produkt 12a) und der 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan-1,4,7,10,13-pentaessigsäure (Produkt 12 b)
a) Herstellung von 1,4,7,lOJS-Pentatosyl^-methyl-I^^IOjiS-pentaazacyclopentadecan
In einen 21 fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einer Kühl- und einer mechanischen Rührvorrichtung ausgestattet ist, werden 35,7g (0,093Mol) N,N'-Ditosyl-1,2-diaminopropan,75,7g Cäsiumcarbonat (0,23MoI) und 800ml DMF gegeben.
Das Milieu wird unter Argon gesetzt und auf 75°C erhitzt.
Im Verlaufe von 4 Stunden wird bei 75°C eine Lösung aus 83g (0,012MoI) 1,1 i-Mesyloxy-S^^-tritosyl-S^^-triazaundecan, hergestellt nach Richman and Atkins Organic Synthesis 58, S. 86, in 700 ml DMF zugegeben.
Das Reaktionsmilieu wird 48 Stunden lang bei 75°C gehalten, dann gefiltert und die Lösung in die Trockene konzentriert.
Der Rückstand wird erneut in 700 ml Ethanol gegeben, der feste Stoff gefiltert und dann heiß 800 ml Toluen zugesetzt.
Der feste Stoff wird bei Umgebungstemperatur gefiltert und danach bei 600C getrocknet.
Manerhält: M: 45,4g Ausbeute: 49% Analyse: Dünnschichtchromatographie: SiO2 60 F254 Merck Extraktionsmittel CH2CI2/Aceton 98:2 Rf = 0,45 Massespektrum Methode DCI (NH3) Massepeak bei 999.
b) Herstellung von 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan
44g (0,44MoI) der unter a) erhaltenen Verbindung werden 72 Stunden lang in 130ml konzentrierter Schwefelsäure auf 100°C gehalten.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 250ml Ethylether und 250ml Ethanol von O0C gegossen.
Derfeste Stoff wird gefiltert, in 250ml Wasser gelöst und dann mit Ruß behandelt.
Die Lösung wird mittels Natriumhydroxid alkalisiert und danach mit CH2CI2 extrahiert.
Die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und in die Trockene gebracht.
Das entstandene Amin kann in dieser Form oder als Chlorhydrat eingesetzt werden.
Manerhält: M = 8,4gAusgangsform . M = 13,2g in Form von 5HCI Ausbeute: 72,8% .. . . .·
Analyse des Chlorhydrats:
Dünnschichtchromatographie: AI2O3F254Merck Extraktionsmittel: Ethanol/Isopropylamin 80:20
Jodentwickler Rf = 0,85
NMR: = 1,7 ppm 3HCH3 = 3,7 ppm 19 H CH2 und CH
c) Herstellung der 2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan-4,7,10,13-tetraessigsäure (Produkt 12a) und der2-Methyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan-i,4,7,10,13-pentaessigsäure (Produkt 12b)
In einem 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben wird eine Lösung aus 25,7g (0,27 Mol) Chloroessigsäure in 50 ml Wasser mit Hilfe von Pottasche auf den pH-Wert = 5 und auf T < 100C eingestellt.
Dieser Lösung werden 10g der unter b) erhaltenen Verbindung (10,043mMol) in Lösung in 20 ml Wasser zugesetzt.
Das Milieu wird auf 55°C erwärmt, und es werden 50ml Pottasche 5M innerhalb von 48 Stunden bis zum pH-Wert 8,5-9,5 zugegeben.
Nach dem Zusatz wird die Erwärmung eine Nacht beibehalten.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf den pH-Wert 3 angesäuert.
Anschließend wird die Lösung über 200ml Harz DOWEX 5Ow eluiert.
Durch Eluierung des Harzes mit 11 einer Ammoniaklösung 1 M erhält man 20g Rohprodukt.
Das in 150ml Wasser gelöste Rohprodukt wird über 250ml Harz IRA958 eluiert.
Das Harz wird in Wasser gewaschen, danach mit 21 Essigsäure 0,1 M und anschließend mit 21 Essigsäure 0,8 M eluiert.
Durch Konzentration der Essigsäure 0,1 M erhält man 9g Rohprodukt 12a.
Durch Konzentration der Essigsäure 0,8 M erhält man 2,5g Rohprodukt 12 b.
Anschließend werden die Produkte 12a und 12b mittels Präparativ-HPCL über Kieselgel RP18 gereinigt.
Manerhält: Produkt12a: M = 5g
Produkt 12b: M = 1,1g Ausbeute: 30% Analyse: Dünnschichtchromatographie: SiO260 F254Merck
Extraktionsmittel:Ethylacetat/lsopropanol/NH3(30%)/12-35-30
Entwickler: Jod
Produkt 12 a Rf: 0,4
Produkt 12 b Rf: 0,27
Wasserbestimmung:
Produkt12a:KF:1,8%
Produkt12b:KF:2,8%
Aziditätsbestimmung mittels NaOH 0,1 M
Produkt 12a: 2 bestimmteAziditäten
Titer: 99,6%
Produ kt 12 b: 3 bestimmte Aziditäten
Titer: 97,3%
Massespektren FAB
12aPeakbeiM + 1 =
12bPeakbeiM + 1 =

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Komplexen, gebildet aus Liganden der Formel
    HOOC
    COOH
    0).
    HOOC
    in der
    R-I ein Radikal der Formel
    -(CH2) m-CH-CH-
    Rq R7
    darstellt, wobei Re entweder eine Alkylgruppe mit C1-C14, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4 oder eine Gruppe der Formel
    CH - COOH
    -GH.
    R4] N
    CH - COOH ι
    11
    *? R2-
    ~. COOH
    wobei R11 aus den Α-Gruppen und den Gruppen der Formel
    -(CH2)t-Y-A-Y-(CH2)t-
    ausgewähltwird, und A aus der Alkylengruppe mit Ci-C8, der Hydroxyalkylengruppe mit C1-C8 und der Polyhydroxyalkylengruppe mit C1-C8 ausgewählt wird,
    Y entweder -C-O- oder - 0 - ist und t = 1 bis 4 ist,
    R7 entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C14, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4 ist, m = O oder 1 ist,
    R2/ F$3/ R4 gleich oder verschieden sind und ein Radikal der Formel
    -((pH)p-«pH-
    Re Rg
    darstellen,
    wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C14, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4 darstellen,
    ρ = 1 oder 2 ist,
    η = 0,1 oder 2 ist und
    R5 entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C4, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4 oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4 ist, und Z entweder ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
    darstellt, bei der R10 entweder ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit C1-C14, eine Hydroxyalkylgruppe mit C1-C4, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit C1-C4, eine Gruppe der Formel -CH-COOH, bei der wiederum R5 oben angeführte Bedeutung R5 hat, oder eine Gruppe der Formel
    CH - COOH CH - COOH
    H.
    CH - COOH I
    R5
    ist, wobei R^ aus der Alkylengruppe mit C1-C8, der Hydroxyalkylengruppe mit C1-C8 und der Polyhydroxyalkylengruppe mit C1-C8 ausgewählt wird, mit Metallionen wie den Ionen der Lanthanide (Ordnungszahlen 57 bis71), den Ionen derUbergangsmetalle (Ordnungszahlen 21 bis 29) und den Ionen der Metalle mit den Ordnungszahlen 55, 56, 82 und 83, sowie mit den Salzen dieser Komplexe mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen bzw. basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    X-CH-COOH (II)
    R5
    in der R5 obengenannte Bedeutung hat und X eine labile Gruppe darstellt oder ein Aldehyd der Formel
    R5-CHO (Ha)
    bei der R5 obige Bedeutung hat, in Anwesenheit von Blausäure oder Cyanidionen mit einem ringförmigen Amin der Formel
    HH i
    j _ j-R4 _
    reagiert, bei der R2, R3, R4 und η die obengenannte Bedeutung haben, R-i ein Radikal der Formel
    -(CH2L-CH-CH-R'6 R7
    darstellt, wobei R'6 entweder eine Alkylgruppe mit Ci-C14, eine Hydroxyalkyigruppe mit Ci-C4, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 oder eine Gruppe der Formel
    R-H11
    ist, in der wiederum R2, R3, R4, R7, Rn, m und η obige Bedeutung haben und Z' ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
    /* - R'1O
    ist, wobei FT10 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C1-C-14, eine Hydroxyalkyigruppe mit C1-C4, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit Ci-C4 oder eine Gruppe der Formel
    H H
    R1 R
    - Π - , Μ '—— —-Ώ ' —* Μ
    12 2 ι
    ist, bei der R1, R2, R3, R4, R12 und η oben angeführte Bedeutung haben und man Liganden mit einem Salz bzw. einem Oxid der Metalle in einem wäßrigen Lösungsmittel reagieren läßt und gegebenenfalls neutralisiert, um ein Salz zu bilden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Reaktion eines Polyamids der Formel
    R'
    R'HN-[R4-N]n-R'i-NHR' (IV)
    in der R1 und R4 die angeführte Bedeutung haben und mit einer Verbindung der Formel
    X-R2-N-R3-X R'
    (V)
    in der R3, R2 und R' die angeführte Bedeutung haben und X eine labile Gruppe darstellt, hergestellt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Reaktion eines Diamins der Formel
    R'H N-RS-NH-R' (X)
    in der R'·, und R' die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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