HU198501B

HU198501B - Process for producing metal complexes of nitrogen-containing cyclic ligands and diagnostic compositions comprising such complexes

Info

Publication number: HU198501B
Application number: HU881897A
Authority: HU
Inventors: Michel Schaffer; Didier Doucet; Bruno Bonnemain; Dominique Meyer
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1989-10-30
Also published as: HUT47075A; SI8810742A; NO881567L; DK202788A; EP0287465A1; DK202788D0; FI881708A; JPH01211573A; FI881708A0; FI93830C; PT87216A; YU74288A; FR2614020A1; IL86059A0; ES2053779T3; DE3877799D1; NO176839C; AU1461188A; DE3877799T2; YU46691B

Description

_t A jelen találmány tárgya eljárás új nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumök fémkomplexeinek előállítására. Ezen komplexek a mágneses rezonanciával történő leképzésben, a röntgen radiológiában és in vivő kémiai szállítóanyagként használhatók.

A találmány tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletű ligandumök - a képletben

Rí jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése 1- 8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R₂, R₃ és R4 lehet azonos vagy különböző jelentése egy (3) általános képletű csoport, amelynek képletében R_g és R, lehet azonos vagy különböző .jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése egy (4) általános képletű csoport, amelynek képletében Rj₀ jelentése hidrogénatom, vagy egy -CH₂ -COOH képletű csoport,

M jelentése az 57—71 rendszámú lantanoidák közül választott fémion és bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóik előállítására.

Az (1) képletű ligandumokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben

X jelentése könnyen lehasítható csoport, így klóratom, brómatom, jódatom, toziloxicsoport vagy meziloxicsoport, egy (111) általános képletű gyűrűs aminnal reagáltatunk — a képletben

Rj, R₃, Rí és n jelentése megegyezik a korábbi jelentéssel,

Rj' jelentése egy (Γ) általános képletű csoport, a képletben R₆' jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxialkil-csoport,

Z’ jelentése egy (4’) általános képletű csoport, amelynek képletében R₁₀' jelentése hidrogénatom,

Azokat a (111) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z’ jelentése (4) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (IV) általános képletű poliamint — a képletben n, Rj' és R4 jelentése megegyezik a korábbi jelentésével, és R' jelentése tozil-, mezil- vagy benzol-szulfonil-csoport -. egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R₂, R₃ és R¹ jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel, és X jelentése kilépőcsoport, így tozilcsoport, meziloxicsoport vagy klóratom, brómatom, vagy jódatom, vagy

b) egy (X) általános képletű diamint — a képletben Rj és R¹ jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel — egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben n, R₂, R4, Κ» és R' jelentése megegyezik a korábbi jelentésével és X kilépő csoportot jelent.

Ezt a gyűrűképző reakciót előnyösen heterogén katalizátor jelenlétében végezzük.

A (IV) általános képletű poliaminokat az 1. reakcióvázlat szerint dihidroxil-aminokból állíthatjuk elő.

Variánsként a (Vll) általános képletű vegyületeket ftálimiddel reagáltatva hidrazinolizisnek is alávethetjük, ily módon a (Vll) általános képletű vegyületekből közvetlenül a (IX) általános képletű vegyületeket nyerjük.

A találmány tárgyát képezi azon komplexek előállítása, amelyek a (1) általános képletű ligandumök fémionokkal, így lantanoida ionokkal (rendszám: 57-71) alkotott komplexei, valamint ezen komplexek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alko-. tott sói is.

Ezekben a komplexekben fémionként előnyösen gadoliniumot, europiumot, diszpróziumot alkalmazunk.

Sóként példaként megemlíthetjük a náttium-hidroxiddal, az N-metil-glukaminnal, a dietanolaminnal, a lízinnel és az argininnel alkotott sókat.

A fémkomplexeket úgy állíthatjuk elő, hogy a ligandumokat fém-sóval vagy fém oxiddal vizes oldószerben reagáltatjuk, majd adott esetben semlegesítjük, hogy sót képezzünk belőlük.

Magától értetődik, hogy a jelen találmány magában foglalja az (1) általános képletű ligandumök és a korábban definiált komplexek racém elegyén kívül ezen Egandumok és komplexek sztereoizomerjeit is.

A találmány szerint előállított komplexek olyan makromolekulákhoz kapcsolódhatnak, amelyek hajlamosak különösen bizonyos szervekhez kötődni. Így a találmány szerint előállított komplexek kapcsolódhatnak fehérjékhez, elsősorban antitestekhez.

Ezek a komplexek, elsősorban a Eposzómákba, be is tokozódhatnak.

Azokat a találmány szerint előállított komplexeket, amelyeket a (1) általános képletű Egandumok paramágneses ionokkal alkotnak, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a mágneses rezonancia leképzésben kontraszt anyagként és in vivő kémiai helyettesítő anyagként használhatjuk.

Azokat a találmány szerint előállított komplexeket, amelyeket az (I) általános képletű Egandumok paramágneses ionokkal alkotnak, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a mágneses rezonancia leképzésben kontraszt anyagként in vivő kémiai, helyettesítő anyagként használhatjuk.

Azokat a találmány szerint előállított komplexeket, amelyeket az (I) általános képletű Egandumok lantanoida ionokkal (57—71 rendszámú) alkotnak, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a röntgen radiográfiában kontraszt anyagként lehet felhasználni. Erre a célra előnyben részesítjük azokat a komplexeket, amelyeket a következő fémionokkal készítünk: Gd, Er, Dy, Tb, Ce,. La, Ba és Cs.

A jelen találmány tárgyát képezi tehát továbbá az az eljárás is, amellyel olyan emberre alkalmazható diagnosztikai készítményeket lehet előállítani, amelyek egy vagy több olyan komplexet tartalmaznak, amely az (I) általános képletű ligandum és fémionok egymásra hatásából keletkezik. Ilyen fémion valamely lantanoida ion. A diagnosztikai készítmény tartalmazhatja ezen komplexeknek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóit is.

Ezek a készítmények állhatnak például valamely találmány szerint előállított komplex fiziológiailag elfogadható vizes oldószerrel készített oldatából.

A találmány szerint eljárással előállított diagnosztikai készítmény adagolható:

— parenterálisan, így intravénásán, intraartériásan, nyirokba és bőr alá, — orálisan, — az agyburokba, — intrabronchiálisan aeroszol formában, — intraartikulárisan, — helyi adagolással üregek láthatóvá tételére (például a méh esetében).

A mágneses rezonanciás leképzésben az adagok az adagolás módjától függően tág határok között változnak.

Intravénás vagy intraartériás adagolás esetén a dózis 0,01—2 mmól/kg között változhat.

Orális adagolásnál ez a dózis 10 mmól/kg értékig növelhető.

A többi adagolási mód esetén a hasznos dózis általában nem éri el az 1 mmól/kg-ot, sőt, agyburok alá történő adagolás esetén általában 0,05 mmól/kg alatti érték.

In vivő kémiai helyettesítő anyagként és röntgenradiológiában kontraszt anyagként történő felhasználás esetén a dózisok ugyanekkorák, kivéve az intravénás vagy intraartériás adagolást, amikor a dózis legfeljebb 5 mmól/kg lehet.

Felhasználási lehetőség a találmány szerint előállított (I) általános képletű ligandumok radioaktív ionokkal alkotott komplexei, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sói számára a nukleáris medicina, ahol ezek az anyagok diagnosztikumként vagy a gyógyászatban alkalmazhatók. A rádioaktív ionok közül megemlítjük a réz, a kobalt, a gallium, a germánium, az indium és különösen a technédum (Te 99m) radioizotópjait.

A következőkben példákon keresztül is bemutatjuk a találmányt.

Ezekben a példákban:

— az NMR spektrumokat egy Varian EM 360 típusú készülékkel vesszük fel 60 MHz-en, belső referenciaként tetrametilszilánt alkalmaztunk. Az oldószer CDC1₃, kivéve ha másként adjuk meg.

— Az ÍR spektrumokat Perkin-Elmer 1320-as készüléken vesszük fel. Szilárd anyagok spektrumát KBr pasztillák formájában regisztráljuk. Folyadékok (olajok) esetében a felvételeket oldószer nélkül vé: geztük.

Vékonyréteg kromatográfiánál a puffer szó jelentése 1,5 mólos NH4OH és 1,5 mólos (NHL»)₂C0₃keveréke.

— Az olvadáspontokat Kofler-féle fűtőlapon határoztuk meg.

A „szabad Gd^{3 +} és szabad ligandum nem mutatható ki kifejezések, melyeket a komplexképzés sotán végzett analízisnél alkalmazunk, az alkalmazott módszerek méréshatárain belül értendők, vagyis szabad Gd^{3 +} esetén 4 ppm, ligandum esetén 5 ppm alatti értéket jelentenek.

1. Példa

2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-N,N’-N”,N’”-tetraecetsav előállítása

a) N-t02il-bisz(2-toziloxi-prO(Ml)-amin előállítása^

248 g (1,3 mól) tozil-klorid 200 cm³ piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 53,2 g (0,4 mól) diizo-propanolamin 50 cm³ piridinnel készített oldatát, és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 és 5 °C között maradjon. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 72 órán keresztül. Az elegyet ekkor 2 liter jeges víz és 250 cm³ tömény sósav keverékére öntjük.

A tozilezett származékot 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 3 SA aktív szénen színtelenítjük, és újra szűrjük szilícium-dioxid ágyon. Az oldószer el párologtatása után 193,8 g sárga olajat kapunk (kitermelés: 81%, Rf= 0,7, szilícium-dioxid ágyon, metilén-klorid-aceton 98:2 arányú keverékével). A terméket a további reakciókban tisztítás nélkül használhatjuk fel.

’H-NMR spektrum: 6H CH₃ (dublett 1,2 és 1,3 ppm), 9H CH₃ tozil (szingulett 2,5 ppm), 4H CH₃(multiplett 3,3 ppm körül), 2H CH (kvadruplett 4,7 és 5,1 ppm között), 12H aromás (multiplett 7,3 és 8 ppm).

b) N-tozil-bisz(2-azido-propil)-amin előállítása

193 g (0,32 mól) átlépésben kapott vegyületet 1,2 aceto-nitrilben és 300 cm³ vízben felveszünk, és hozzáadunk 65,1 g (1 mól) nátrium-azidot. Az elegyet 75 °C hőmérsékleten kevertetjük 48 órán keresztül. Lehűtés után az aceto-nitrilt vákuumban lepároljuk.

A maradékot 1 liter metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szilídum-dioxid ágyon szűrjük (200 g). Lepárlás után 82 g világossárga olajat kapunk (kitermelés: 75%).

Rf= 0,85 szilícium-dioxidon. Az eluálószer metilén-klorid-aceton 92:2 arányú keveréke. A termék elég tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználjuk.

ÍR spektrum N₃= 2100 cm'¹ intenzív. c) N-tozil-bis7.(2-amino-propil)-amin előállítása

82,2 g (0,244 mól) b) lépésben kapott vegyületet

500 cm3

82,2 g (0,244 mól) b) lépésben kapott vegyületet 500 cm , 8 g aktívszén hordozóra vitt 5%-os 50%-os nedvességtartalmú palládiumot tartalmazó etanolban oldunk.

Az elegyet erőteljesen keverjük, és gyenge hidrogén áramot vezetünk át rajta (a keletkező nitrogén eltávolítására). Ezt 8 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten, ezután az azid csoport vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki. Az elegyet ekkor szűrjük és bepároljuk. 68,4 g világossárga olajat kapunk. (Kitermelés: 98,5%, Rf= 0,6 szilídum-dioxl· don, eluálószer: metilalkohol—ammónium-hidroxid 95:5 arányú keveréke.) A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

NMR spektrum: 6H CH₃ (dublett 0,9 és 1 ppm), 3H CH₃ tozil (szingulett 2,4 ppm), 6H CH2 és CH (összetett tömött jel 2,7 és 3,2 ppm között), 4H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között).

d) N-tozil-bisz[2-(tozil-amino)-propil]-amin előállítása

68,4 g (0,24 mól) c) lépésben kapott amin 500 cm³ metilén -kloriddal és 70 cm³ (0,5 mól) trietil-. -aminnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 93 g (0,5 mól) tozil-kloridot kis részletekben. Az adagolás befejezése után az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni keverés mel-31 lett. A reakcióelegyet ezután 600 cm³ vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxiddal kolonnán először tiszta metilén-kloriddal, majd metilén-klorid-metanol 98:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A hasznos frakciókat szárazra pároljuk, a maradék szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk. Szűrés és szárítás után

99.1 g anyagot kapunk (kitermelés: 70%).

NMR spektrum: 6H CH₃ (dublett 0,9, i ppm), 9H CH₃ tozil (szingulett'2,4 ppm), 4H Cfí₂ (triplett 2,9 ppm körül), 2H CH (dublett 3,3 és 3,5 ppm), 12H aromás (multiplett 7,4 ppm körül).

e) N-tozil-bisz(2-tozÜ-oxi-etil)-amin előállítása

185 g (0,97 mól) tozil-klorid 220 cm³ piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten olyan lassan, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, hozzáadjuk

32,5 g (0,31 mól) dietanol-amin 60 cm³ piridinnel készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. majd 220 cm³ jeges vízre öntjük erőteljes keverés közben. Szűrés, mosás és szárítás után 148,4 g csapadékot kapunk (kitermelés: 85%, Rf= 0,6 szílícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98:2 arányú keveréke).

NMR spektrum: 9H CH₃ tozil (szingulett 2,4 ppm), 4H CH₂N (triplett 3,4 ppm-nél), 4H CH₂O (triplett 4,1 ppm-nél), 12H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között).

f) N,N’,N’',N”’-tetratozil-2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazociklododekán előállítása g (0,11 mól) d) lépésben kapott vegyületet 500 cm³ száraz dimetil-formamidban feloldunk, és cseppenként hozzáadjuk 8,8 g (0,22 mól) 60%-os olajos NaH 50 cm³ dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük oly módon, hogy a hidrogénfejlődés egyenletes legyen. Az adagolás végeztével az elegyet 100 °C-ra melegítjük, és cseppenként hozzáadjuk 68,1 g (0,12 mól) e) lépésben kapott vegyület 500 cm³ dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk erőteljes keverés közben.

Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-klorid- víz elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot (100 g) először izopropanolból, majd toluolból átkristályositjuk, ezután szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 36 g fehér szilárd anyagot kapunk (kitermelés 40%, Rf= 0,5-0,6 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid-aceton

98.2 arányú keveréke).

NMR spektrum: 6H CH₃ (dublett 1 és 1,2 ppm), 12H CH₃ tozil (szingulett 2,4 ppm), 14H CH₂ és CH (3 és 4,5 ppm közötti tömöttjei), 16 H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között).

g) N,N’,N”,N’”-tetratozil-2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása (változat) g (28,7 mmól) d) lépésben kapott vegyület 100 cm³ etanollal készített szuszpenziójához reflux közben gyorsan hozzáadjuk 60 mmól nátrium-etilát 200 cm³ vízmentes dimetil-formamiddal frissen készített oldatát. A kapott elegy átlátszóvá válik, és fél órán keresztül refluxáltatjuk. Ekkor az oldószereket lepároljuk, a maradékot 200 cm³ dimetil-formamiddal felvesszük és 100 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 1/2 óra alatt hozzáadjuk 17 g (30 mmól)

e) lépésben kapott vegyület 100 cm³ dimetil-formamidban készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Á dimetil-formamidot azután lepároljuk, és a maradékot víz—metilén-klorid eleggyel felvesszük. A vizes fázisban lévő terméket szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-etil-acetát 98:2 arányú elegyét használjuk. A terméket izopropil-éterből átkristályositjuk. Szárítás után 13,5 g anyagot nyerünk ki (kitermelés 58%, Rf= 0,5-0,6 szilicium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid-aceton 98:2 arányú keveréke).

A spektrum azonos az f) lépésben kapott termék spektrumával.

h) 2,6-dimetíl-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása g f) vagy g) lépésben kapott vegyületet 80 cm³98%-os kénsavban szuszpendálunk, és 72 órán keresztül 100 C hőmérsékleten argon atmoszférában melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd cseppenként 0 °C hőmérsékleten 1 liter etil-éterhez adjuk. A kapott 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-szulfátot szűrjük, vízzel felvesszük, nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárazra pároljuk, a kapott 6 g szilárd anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel (kitermelés: 74%, Rf= 0,65 aluminium-oxidon, eluálószer: butanol-víz- ecetsav 50:25:11 arányú keveréke).

NMR spektrum (D₂O): 6H CH₃ (dublett 0,9 és 1 ppm), 14H CH₂ és CH (multiplett 2,5 ppm körül).

i) 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”,-N'-tetraecetsav előállítása g (15 mmól) h) lépésben kapott vegyület 25 cm³vízzel készített oldatához hozzáadjuk 5,7 g (60 mmól) monoklór-ecetsav és 3,4 g (60 mmól) kálium-hidroxid 25 cm³ vízben készített oldatát. A kapott elegyet 60 °C-ra melegítjük, és 3,4 g (60 mmól) 25 cm vízzel készített oldatát adjuk hozzá oly módon, hogy a pH 9 és 10 között maradjon. Az adagolás időtartama 8 óra. A fűtést a kálium-hidroxid adagolásának befejezése után még 24 órán keresztül fenntartjuk. A lehűtés után a pH értéket tömény sósavval 2,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, szárítjuk és mérjük: 3 g (kitermelés: 35%, Rf= 0,33 szilicium-dioxidon, eluálószer. etil-acetát-izopropanol-ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú keveréke). Ez a vegyület a 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazodklododekán Ν,Ν’,Ν’’,Ν’’’-tetraecetsav 2 KQ-dal alkotott komplexe.

9,5 g komplexet 200 cm³ 10%-os ecetsavban eluálunk olyan ioncserélő gyantán (1RA 958 OH), ame·, lyet előzetesen 1 n nátrium-hidroxiddal regeneráltunk és vízzel mostuk a semlegesség eléréséig. A kapott frakciókat szárazra pároljuk, és 3 x 50 cm³ vízzel felvesszük, hogy eltávolítsuk az ecetsav nyomait. A kapott maradékot etil-éterrel eldörzsöljük (100 cm³) majd szűrjük, szárítjuk. 6,3 g fehér szüárd anyagot, kapunk. Kitermelés: 89%.

NMR spektrum D₂O: 6H CH₃ (dublett 1,4 és 1,5 ppm-nél), 14H CH₂ és CH (3,6 ppm körül összetett tömör jel), 8H CH₂ COOH (dublett 3,8 ppm-nél).

2. Példa

2,6-di metil-1,4,7,1O-tetraazaciklododekán-Ν,Ν’,Ν’’,Ν’’-tetraecetsav - gadolínium-komplexe előállítása (metil-glukamin só)

5,425 g (12,54 mmól) 1. példa i)lépésében kapott

2,6-di metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-Ν,Ν’ ,N Ν'” tetraecetsav és 2,27 g Gd₂O₃ (6,27 mmól) 125 cm³ vízben készített szuszpenzióját 65 °C hőmérsékleten melegítjük 24 órán keresztül. Ekkor a pH-t metil-glukaminnal 7,4-re állítjuk be. Ekkor a xilenol narancs/EDTA módszerrel meghatározzuk a szabad Gd^{3 +} mennyiséget, majd 650 mi 2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”,N'-tetraecetsavat (1,5 mmól) adagolunk a maradék gadolínium komplex bevitelére. A komplexképződést akkor tekintjük befejezettnek, amikor már sem szabad Gd³⁺ ion (xilenol naranccsal történő meghatározás), sem szabad ligandum (Cu²⁺ ionnal történő komplexometriás meghatározás) nem mutatható ki. Az oldatban lévő teljes gadolínium mennyiségét DCP atomemissziós spektroszkópiával határozzuk meg, Spektrospan 4 Beckmann készüléken. A kitermelés kvantitatív, Rf= = 0,49 szilícium-dioxidon (eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hi droxi d= 12:35:30).

3. Példa

2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-Ν,Ν’,Ν’’,Ν’’’-tetraecetsav előállítása ,

a) N-(2-hidroxi-etil)-N-(2-hexil-2-hidroxi-etiJ)-amin előállítása g (0,39 mmól) epoxi-1,2-oktánt cseppenként 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 cm’ (4 mól) etanol-ami nhoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül fűtjük, majd a fölöslegben lévő etanol-amint vákuumban ledesztilláliük. A maradékot szűrjük, szárítjuk és 600 cm³hexánból átkristályosítjuk. 69 g szilárd anyagot kapunk (op.: 45 °C alatt, kitermelés: 93%, Rf= 0,62 szilícium-dioxidon, eluálószer: butanol-víz—ecetsav

50.25.11 arányú keveréke.

NMR spektrum: 3H CH₃ (triplett 0,9 ppm), 10H CH₂ lánc (széles szingulett 2,2 ppm), 7H CH₂ és CH (2 rosszul felbontott tömöttjei 2,8 és 3,8 ppm-nél).

b) N-tozil-N-(2.-toziloxi-etil)-N-(2-hexil-2-toziloxi-etil)-amin előállítása

156 g (0,82 mól) tozil-ldorid 300 cm³ piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt kis adagokban hozzáadunk 47,3 g (0,25 mól) a) lépésben kapott vegyületet. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk 2 napig, majd jég/sósav 2:1 arányú keverékére öntjük. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. 118 g szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 72%, Rf= 0,6 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton

98.2 arányú keveréke).

NMR spektrum: ,3H CH₃ lánc (triplett 0,9 ppmnél), 10H CH₂ lánc (széles szingulett 13 ppm-nél), 9H CH₃ tozü (szingulett 2,4 ppm-nél), 4H CH₂N (rosszul felbontott triplett 3,4 ppm-nél), 3H CH_aO és CH (tömött jel 4,2 ppm-nél), 12H aromás (tömött jel 7 isi,7 ppm között).

c) N-tozil-N-(2-azidoetil)-N-(2-hexil-2-azidoetil)-amin előállítása g (0,133 mól) b) lépésben kapott vegyületet és

29,25 g (0,45 mól) nátrium-azidot hozzáadunk 350 cm³ acetonitril 80 cm³ víz elegyéhez. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten tartjuk 3 napon keresztül. Ezután az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 g sárga olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (Kitermelés: 95%, Rf= 0,75 szilfcium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98:2 arányú keveréke).

NMR spektrum: 3H CH₃ lánc (triplett 0,9 ppmnél), 10H CH₂ lánc (tömöttjei 1,4 ppm-nél), 3H CH₃tozil (szingulett 2,4 ppm néi), 5H CH₂ és CH (komplex tömött jel 3,4 ppm-nél), 4H aromás (tömöttjei 7,1 és 7,7 ppm között).

ÍR spektrum: N₃= 2100 cm'¹ intenzív.

d) N-tozil-N-(2-aminó-etil)-N-(2-hexil-2-amino; -etil)-amin előállítása g (0,18 mól) c) lépésben kapott diazidot 500 cm³ etanolban oldunk, majd hozzáadunk 5 g 50% nedvességtartalmú, szénhordozón lévő palládiumot. A szuszpenzíót erőteljesen kevertetjük hidrogénáram alatt, szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, az etanol ledesztillálása után 61,5 g diamint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (Kitermelés: kvantitatív, Rf= 0,51 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilalkohol-ammónium-hidroxid 95:5 arányú elegye).

e) N-tozil-N-(2-tozil-amino-etil)-N-(2-hexil-2.· -tozil-amino-etil)-amin előállítása

61.5 g (0,18 mól) d) lépésben kapott vegyületet 500 cm³ metilén-klorid és 52,5 cm³ (0,38 mól) trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 68,6 g (0,36 mól) tozil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 500 cm³ vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kapott olajos maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazunk. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat izopropil-éterrel felvesszük, így 60 g fehér szilárd anyagot kapunk. (Olvadáspont: 120 v, kitermelés: 51%, Rf= = 0,6 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—metil-alkohol 98 ;2 arányú keveréke),

NMR spektrum: 13H hexil lánc (rosszul felbontott tömött jel ! ppm-nél), 9H CH₃ tozil (szingulett 2,4 ppm-nél), 7H, CH₂ és CH (3,1 ppm körüli tömött jel).

f) N,N',N”,N'”-tetratozil-2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása

46.5 g (71, 5 mmól) d) lépésben kapott vegyületet 41,5 g (73 mmól) 1. példa e) lépésében kapott vegyület és 24 g (70 mmól) tetrabutil-ammónium-hi drogén-szulfát elegyét 400 cm³ toluol és 200 cm³20%-os nátrium-hidroxid elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót erőteljesen kevertetjük 70 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül. Lehűtés után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk', majd szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk,, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva. 35 g szi-51 lárd anyagot kapunk (olvadáspont. 154/161 °C).

Kitermelés: 56%. Rf= 0,55 sálídum-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid- aceton 98:2 arányú elegye).,

NMR spektrum: 3H CH3 lánc (triplett 0,9 ppmnél), 1011 CH₂ lánc (tömött jel 1,3 ppm-nél), 12H CH₃ tozil (szingulett 2,4 ppm-nél), 15H CH₂ és CH gyűrűs (tömött jel 3,3 ppm-nél), 16H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között).

g) 2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaeiklododekán előállítása g (13 mmól) f) lépésben kapott vegyületet 24 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítünk 40 cm³ 98%-os kénsavban, argongáz atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük, majd cseppenként 0 °C hőmérsékleten 500 ml etil-éterre öntjük. A kapott szulfátot szűrjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 2 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. (Kitermelés 57%, Rf= 0,75 alumíniumoxidon. Eluálószer: butanol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú keveréke.)

A vegyületet oxalát formában tároljuk, amelyet úgy készítünk, hogy oxálsav etanolos oldatát 2-hexil-1,4,7,10-tetraazaciklododekánnal reagáltatjuk egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten. Az oxalát fehér szilárd anyag formájában kicsapódik.

h) 2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N'’,N’”-tetraecetsav előállítása

1,09 g (2,8 mmól) g) lépésben kapott oxalát 13 cm³ vízzel és 20 ml etanollal készített oldatát 470 mg (8,4 mmól) kálium-hidroxiddal semlegesítjük Ehhez az oldathoz kálium-monoklóracctátot adunk, amelyet frissen készítünk 1,063 g (11,25 mntól) monoklór-ecetsavból, 630 mg (11,25 mmól) kálium-hidroxidból, 20 cm³ vízben.

A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, és a pH-t kálium-hidroxid adagolásával 8 és 10 közötti értéken tartjuk. Az adagolás 3 órán keresztül tart, ezalatt az idő alatt 630 mg kálium hidroxid 10 cm³ vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez. 3 óra elteltével 141 mg (1,5 mmól) klór-e cetsavat és 84 mg (1,5 mmól) kálium-hidroxidot adunk hozzá.

A reakcióelegyet további 2 napon keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot lehűtjük, ezután 6 n sósavval 2,5 pH értékig savanyítjuk, majd erősen lúgos 1RA 958 nevű ioncserélő gyanta oszlopra viszszük, 100 cm³ 10%-os hangyasavval eluáljuk. 700 mg terméket kapunk. A közvetlenül átment vizes oldatokat (nem kötött termék) töményítjük, és egy második azonos kolonnán újra kezeljük. Azonos kezelés után

2,5 g terméket kapunk. (Kitermelés: 38,4%. Rf=0,65 szüícium-dioxidon. Eluálószer: etanol/puffer 2:1 arányú keveréke.)

NMR spektrum: 3H CH₃ lánc (triplett 0,9 ppm), 10H CHj lánc (tömöttjei 1,4 ppm-nél), 15HCH₂ es CH gyűrűs (3,3 ppm-nél tömött jel), 8H CHj COOH (szingulett 3,9 ppm-nél). A spektrumot Dj O-ban vesszük fel.

4. Példa

2-Hexil-1,4,7,10-tetraazadklododekán:

• Ν,Ν’,Ν'',Ν’’’-tetraecetsav-gadolínium-komplex előállítása

488,6 mg (1 mmól) 3. példában kapott vegyületet ée 181,3 g (1 milliekvivalens fém) gadolínium-oxidot cm³ vízben szuszpendálunk és 2 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten tartunk. 2 óra elteltével az oldat átlátszóvá válik. A reakció során a szabad gadolínium meghatározásával követhetjük a komplexképződós előrehaladását. A komplexképződés befejeződése után az oldatot Millipore papíron szűrjük, majd szárazra pároljuk és etil-éterből kristályosítjuk. 550 mg fenér szilárd anyagot kapunk. (Kitermelés: 85,5%, Rf= 0,65 etil-alkohol/puffer arány: 2:1).

5. Példa

2-Hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N,N’”-tetraecetsav-gadolínium komplex előállítása

488,6 mg (1 mmól) 3. példában kapott vegyületet és 181,3 mg (1 milliekvivalens fém) gadolínium-oxidot 40 cm³ vízben szuszpendálunk és 12 órán keresztül 65 C hőmérsékleten melegítjük. Az átlátszó oldathoz mctilglikamint adagolunk 7,4 pH eléréséig. A megfelelő meghatározások eredményének függvényében ligandumot adunk még az elegyhez. A komplexképződést akkor tekintjük befejezettnek, amikor sem szabad Gd³⁺ (xilenol narancsos meghatározás), sem szabad ligandum (rézzel történő komplexometriás meghatározás) nem mutatható ki. Az oldat teljes gadolínium tartalmát atomemissziós spektroszkópiával határozzuk meg Spectrospan 4 Beckmann készüléken. Rf= 0,65 etilalkohol/puffer 2.1 arányú keverékében.

6. Példa

2-MctiI-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”,N”'-tetraecetsav előállítása

a) Ν,Ν'-dítozil-l ,2-diamino-propán előállítása literes, háromnyakú, mágneses keverővei, hőmérővel és kloridvédővel ellátott lombikban 14,8 g 1,2-diamino-propánt feloldunk 500 ml CH₂Q₂ és 58 cm³ Et₃N keverékében.

Egy óra múlva lassan 80 g tozil-klori dót adagolunk az elegyhez. A reakció közben jégfürdővel történő hűtés szükséges, hogy a hőmérsékletet 20 °C-on tartsuk

A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 literes választótölcsérbe töltjük és 2 x 250 cm³ vízzel mossuk.

A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, majd izopropil-éterből kristályosítjuk. 66 g terméket kapunk, kitermelés: 86%, olvadáspont: 98-100°C.

NMR spektrum: 1 ppm dublett (3H, 3,1 ppm tömött jel (IH), 2,4 ppm szingulett (6H), 5,5 ppm felcserélhető szingulett (2H). 2,9 ppm dublett (2H), 7,1-7,8 ppm aromás (8H). /

Vékony rétegkromatográfia: Szilícium-dioxid, eluálószer CHj Cl₂/MeOH 90:10 arányban. Rf=0,75,

b) N,N'-ditozil-bisz-(2-toziloxi-etil)-etilén-diamin előállítása

500 cm³ -es háromnyakú hőmérővel, kloridvédővel és mágneses keverővei ellátott lombikban 172 g tozil-kíorid 300 ml piridinnel készített oldatát 0 °C-ra hűtjük le, jég és sófürdó segítségével.

Ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt 29,6 g bisz-(2-61

-hidroxi-etil)-etilén-diamint adunk az elegyhez kis adagokban. A hőmérséklet átmenetileg sem haladhatja meg az 5 °C-t. A reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd 48 órán keresztül 6- 8 °C-os hőmérsékletű hűtőszekrényben, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük.

Ezután a reakcióelegyet 1 liter víz és 300 ml tömény sósav keverékébe öntjük. A terméket 500 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk, majd ezt a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot melegen 250 cm³ etanollal felvesszük. A kristályosodó terméket zsugorított üvegen leszívatjuk, és 48 órán keresztül 60 °C-on szárítjuk. 107,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés·. 70%. Olvadáspont: 138 140 °C.

NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett (12H), 3,3 ppm-nél szingulett + triplett (8H), 4,2 ppm-nél triplett (4H), 7,2 és 7,8 ppm között tömöttjei (16H).

Vékonyrétegkromatográfia: Szilícium-dioxid lemezen, eluálószer: toluol/aceton 80:20 arányú keveréke. Rf=0,6.

c) N,N’,N”,N ”-tetratozil-2-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása literes háromnyakú lombikban 17,5 g N,N’-ditozil-diamino-1,2-propán 500 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát 1—4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 33 g előzetesen porlasztóit Cs₂CO₃-at szuszpendálunk ebbe az oldatba. Ezt a szuszpenziót 55 °C-ra melegítjük, olajfürdőn inért atmoszférában. Ezen a hőmérsékleten 10 óra alatt cseppenként 35 g N,N'-ditozil-bisz-(2-tozikoxi-etil)-etilén-diamin 200 cm³ dimetil-formamidban készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a melegítést további 48 órán keresztül folytatjuk. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot víz/CH₂Cl₂ elegyével felvesszük.

A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgó evaporátoron való desztillációval távolítjuk el. A maradékot melegen kevertetjük 200 ml etil-acetátban. A kívánt termék kikristályosodik. Ekkor centrifugáljuk, · majd 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 24 órán keresztül. 22,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés. 61%. Op.: 274-275 °C.,

NMR spektrum: 1 ppm-nél dublett (2H), 2,2 ppmnél (szingulet (12H), 3 és 3,8 ppm között tömött jel (15H), 7,2 és 7,9 ppm között tömött jel (16H) aromás. Vékonyrétegkromatográfia: Sziliéium-dioxidon, eluálószer: toluol/aceton 8020 arányú elegye. Rf= = 0,56.

d) 2-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása literes hőmérővel, argon ballonnal és mágneses keverővei ellátott lombikban 72,5 g c) lépésben kapott vegyület 300 ml 98%-os kénsavval készített oldatát 100 ⁶C hőmérsékleten melegítjük 48 órán kérész-, tül olajfürdőn, inért atmoszférában.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1, óra alatt 800 ml etilén-glikol—szárazjég fürdő segít-, ségével 0 °C-ra hűtött dietil-éterhez adjuk hozzá.

A nagyon higroszkópos szulfát kicsapódik. Gondosan 200 ml vízben-oldjuk. Ezt az oldatot lúgosítjuk (nátrium-hidroxid pasztillákkal), majd 5x100 ml CH₂ Q₂ -vei extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. 15 g nagyon viszkózus nyers terméket kapunk, amely idővel kikristályosodik. Kitermelés: 90%.

NMR spektrum: CDC1₃ 1,1 ppm dublett (2H), spektrumot D₂O-ban készítjük 2,7 ppm 2 szingulett tömöttjeiként (19H, amelyből 4 felcserélhető). Vékonyrétegkromatográfia: Alumíniumoxid lemezek. Eluálószer: butanol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú elegye. Rf= 0,8.

e) 2-metil-l ,4,7.10-tetraazaciklododekán-N,N',N”,N”’-tetraecetsav-2KCl komplex előállítása .

250 ml-es háromnyakú lombikban 34 g klór-ecetsav 150 cm³ vízzel készített oldatát 10 °C-ra hűtjük jégfürdőn. Ezen a hőmérsékleten 20 g kálium-hidroxidot adunk az elegyhez, hogy a savból sót képezzünk. Ezután ebben az oldatban feloldjuk a d) lépésben kapott vegyületet, majd olajfürdőn 65 °C-ra melegítjük a reakcióelegyet.

Ezen a hőmérsékleten 6 óra alatt a reakcióelegyhez óvatosan 20 g kálium-hidroxid 50 cm³ vízzel készített oldatát adjuk, miközben a pH-t 8 és 10 között tartjuk.

A melegítést ezután további 72 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet tömény sósavval pH= = 2,5-ig savanyítjuk.

A komplex kicsapódik. Zsugorított üvegen centrifugáljuk, 50 cm³ vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül szárítjuk. 30 g terméket kapunk. Kitermelés. 66%. Olvadáspont: 300 °C felett.

f) 2-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-l ,4,7,10_?-tetraecetsav tisztítása g e) lépésben kapott komplexet 150 cm³ előzetesen regenerált 1RA958 gyanta jelenlétében szuszpenzióba viszünk.

A komplex oldódása után ezt a szuszpenziót 150 cm³ IRA 958 gyantát tartalmazó oszlop tetejére visszük. Az eluálást 5%-os vizes ecetsavval végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, hogy az ecetsavat teljesen eltávolítsuk. 18,4 g terméket kapunk, kitermelés. 89%.

Savasság= 100,3% (4 ekvivalens), a meghatározást 0,1 mólos NaOH-val végezzük.

Vékonyrétegkromatográfia: Rf= 0,36. Szilícium-dioxidon eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú elegye.

FAB tömegspektrum tömegcsúcs M+l-nél= 419. .

7. Példa

2-metil-l ,4,7,10-tetraa zadklododekán-N, Ν’, N”,N”'-tetraecetsav—gadolínium komplex oldata (metil-glukamin só) előállítása g (50 mmól) 6. példában kapott vegyületet és 9,05 g (25 mmól) gadolínium-oxidot 50 ml kétszer desztillált és gáztalanított vízben 70 °C hőmérsékleten oldunk. Az oldódás egy órán keresztül tart. A pH 3 körül van. Lehűtés után a pH-t metil-glukaminnal 7,3-re állítjuk be. Az oldatot 100 ml-re egészítjük ki és millopore 0,22 μπι membránon szűrjük. Így 0,5 mól/liter Gd tartalmú oldatot nyerünk. Ennek az oldatnak a viszkozitása 20 °C hőmérsékleten 4 mPa. s alatt van (szabad Gd nem mutatható ki).

8. példa

2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-4,7,10-triecetsav előállítása

a) N,N -di tozil-2,3-diamino-propionsav előállítása g nátrium-hidroxid 500 cm³ vízzel készített oldatához 40 g 2,3-diamino-propionsav monoklór-hidrátot adunk erőteljes keverés közben. Az oldathoz 200 cm³ etil-étert adunk, majd 1 óra alatt kis adagokban 110,5 g tozil-kloridot. A keverést további 12 órán keresztül folytatjuk, a képződött csapadékot szűrjük, majd vízzel és etil-éterrel derítjük. A kapott szilárd anyagot 1 liter vízben szuszpendáljuk, majd 6 n sósavval savanyítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd etil-éterrel mossuk és 24 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 76 g anyagot kapunk.

Kitermelés: 65%. Op.: 200- 201 °C. Vékonyrétegkroinatográfia: szilícium-dioxidon. Eluálószer:

CH₂O₂/Me0H 80:20 arányú keveréke. Rf=0,5.

NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett 6H (tozilcsoport CH₃-ja), 2,8 ppm tömött jel 3H (diamino-lánc CH₂, CH-ja), 3,5—5 ppm között kiterjedt tömött jel 3H felcserélhető D₂ O-val, 7,2-7,8 ppm között multíplett 8H aromás.

d) N,N -ditozi]-2,3-diamino-propanol előállítása literes háromnyakú lombikban 40 g b) lépésben kapott vegyület 600 cm³ tetrahidrofuránban készített szuszpenzióját 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, vízmentes és inért atmoszférában (argon).

Az elegyhez 1/2 óra alatt inért atmoszférában 500 ml 1 mólos BH₃: THF oldatot adagolunk. A reakcióközeg hőmérséklete 30 °C-ig emelkedik. A kevertetést további 48 órán keresztül folytatjuk, a hidrolízist 20 ml vízzel óvatosan végezzük. A tetrahidrofuránt vákuumban le desztilláljuk. A maradékot víz/éter keverékkel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, amíg kristályosodik. Szűrés és szárítás után 35 g terméket kapunk.

Kitermelés: 90%. Öp.: 126—127 °C. Vékonyrétegkromatográfia szilícium-dioxidon. Eluálószer: CH₂Cl₂/MeOH 90:10 arányú keverékeRE 0.6.

NMR spektrum: 2,7 ppm szingulett, a tozil-csoport CH₃ja (6H), 3-3,7 ppm között multíplett (7H, amelyből kettő felcserélhető), 6,9 ppm triplett, alkoholos felcserélhető OH (IH), 7,3-7,9 ppm között multíplett, aromás (8H).

c) N,N’,N”,N”'-tetratozil-2-hidroxi-metÍl-l ,4,7,10-tetraazadklododekán előállítása literes háromnyakú lombikba argon atmoszférában 35 g b) lépésben kapott vegyületet helyezünk, és 1 liter vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Ezután 58,6 g vízmentes Cs₂CO₃ -at adunk az elegyhez.

Ezt a szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd olajfürdőn 65 ^öC-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten cseppenként 6 óra alatt hozzáadjuk 69 g N,N’-ditozil-bisz(2-toziloxi)-etilén-diamin 600 cm³ vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A fűtést éjszakán át tovább folytatjuk^ a hőmérsékletet 65 °C-on tartjuk, majd a dimetil-formamldot vákuum desztíllációval eltávolítjuk. A maradékot 400 ml víz és 400 cm³ diklór-metán keverékével felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, 200 cm³ vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 80 °C hőmérsékleten 200 cm³ toluolban oldjuk, majd hűtőszekrényben 48 órán át állni hagyjuk, míg kikristályosodik. 24 g terméket kapunk. Kitermelés: 32%. Op.: 143-145 °C. Vékonyrétegkromatográfia szilícium-dioxidon. Eluálószer: CH₂C1₂/etil-acetát 90:10 arányú keveréke. Rf= 0,5.

NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett 12HCH₃ tozil, 3,2 és 4,1 ppm között tömöttjei 17H CH₂ gyűrűs + CH₂0H 7,2 ά 8,1 ppm között multíplett 16H aromás.

d) 2-hidroxi-metil-l ,4,7,1O-tetraazadklododekán előállítása g c) lépésben kapott vegyületet 100 cm³ 98%os kénsavval oldunk. Ezt az oldatot 100 °C hőmérsékleten melegítjük 48 órán keresztül inért atmoszférában. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük, majd cseppenként 1 liter szárazjég-aceton fürdővel lehűtött etil-éterhez adjuk. Az amín-szulfát csapadékot zsugorított üvegszürőn szűrjük, majd etil-éterrel derítjük. A szilárd anyagot azonnal oldatba visszük 200 cm vízzel. Az oldatot nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, 12 fölötti pH értékig, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, P₂O, jelenlétében, majd 2 x 100 cm³ tetrahidrofuránnal reílux alatt extraháljuk. Az extrakciós frakciókat lepároljuk, színtelen olajat kapunk. A kapott termék 45 g bázis.

Kitermelés; 90%. Vékonyrétegkromatográfia: aluminium-oxidon. Eluálószer: butil-alkohol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú keveréke. RE 0,8.

NMR spektrum (CDC1₃): 2,8 ppm szingulett (17H) ♦ triplett, 3,8 ppm szingulett felcserélhető (5H).

e) 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-4,7,10-triecetsav előállítása

250 cm³-es fűthető mágneses keverővei, hőmérsékletszondával és analóg pH mérőhöz, valamint a közeg pH-jának megfelelő reagens adagoló rendszerhez kapcsolt pH-mérő elektródával ellátott lombikban

8,5 g d) lépésben kapott vegyület 15,8 g 2-klór-ecetsav és 100 ml víz keverékével készített oldatát pH= = 9,5 értékig semlegesítjük 15,8 g kálium-hidroxid 50 cm³ vízzel készített oldatával. Ekkor a reakdóelegyet 50 °C-ra melegítjük olajfürdőn 72 órán kekeresztül. A pH-t ezalatt kálium-hidroxid oldat segítségével folyamatosan 9,5 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet lehűtjük, pH= 5-ös értékig savanyítjuk, 500 cm³ -re hígítjuk és 500 cm³ előzetesen regenerált frős anioncserélő gyantán IRA 958 gyanta oszlopon eluáljuk. Az alkilezett terkékek a gyantához kötődpek. A gyantát ezután vízzel öblítjük, majd 5%-os ecetsav frakciókkal eluáljuk. A frakciókat szárazra pároljuk, a maradék durva por, amelyet RP.18 jzilíciumdioxiddal töltött 40-es átmérőjű oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiávaJ tisztítunk. A kapott anyag 3,5 g tiszta termék.

Kitermelés: 22%. Op.: 142-144 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilícium-dioxidon. Eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hidroxid 12:35 30 arányú keveréke. Rf= 0,35.

Savasság: 198,7% (2 hullám).

Meghatározás H₂ O-val korrigált 0,1 mólos NaOHval. Tömegspektrum FAB csúcs M + l-nél= 377.

9. Példa

-hidroxi -metil -1,4,7,10-tetraazadklododekán 4,7,10-triecetsav-gadolínium komplex oldat előállítása

11,05 g 2-hidroxi-metil-l,4,7,10-tetraazadklododekán4,7,10-triecetsav és 5,07 g gadolínium-oxid kétszer desztillált vízben készült szuszpenzióját 80 °C hőméisékleten 1 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után a pH-t 7,3-ra állítjuk be nátrium-hidroxid adagolásával. A térfogatot 100 ml-re egészítjük ki. A teljes gadolínium meghatározását atom-emissziós spektroszkópiával végezzük (0,28 Μ Γ¹). 10. Példa

2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-1,4,7,10-tetraecetsav előállítása cm³-es mágneses keverővei ellátott reaktorban 0,7 g 2-hidroxi-metil-l,4,7,10-tetraazadklododekán4,7,10-triecetsav és 0,28 g klór-ecetsav 15 cm³ víz_:zel készített oldatát 70 °C-ra melegítjük.

A pH-t 10,5-re állítjuk be kálium-hidroxid oldattal, és ezen az értéken tartjuk 48 órán keresztül 70 °C-on. A reakdó végén a pH-t 5-re állítjuk be, majd az oldatot 1RA 958 gyantán eluáljuk.

A ligandumot a gyantán 5%-os ecetsavval történő eluálással kromatografáljuk.

Szárazra párlás után a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (RP 18 oldott szilídum-dioxid).

Ilyen módon 0,15 g ligandumot kapunk.

Kitermelés: 18%. Vékonyrétegkromatográfia szilídum-dioxidon. Eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ /ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú elegye. Rf= = 0,25.

Tömegspektrum FAB csúcs Μ + 1 -nél= 435. ,

11. Példa

2-(2-hidroxi-etil)-! ,4,7,10-tetraazadklododekánN, Ν’, Ν’’,Ν’’’-tetraecetsav előállítása

Ezt a ligandumot 3,4-diamino-butánsavból állítjuk elő és 8. és 10. példában a 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-N, Ν’, Ν’’,Ν’’’-tetraecetsav szintézisére leírt eljárással (S. Kasina és munkatársai, J. Med. Chem. 29.1933,1986.). .

12. Példa

2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadldopentadekán·

4,7,10,13-tetraecetsav (12a termék) és 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán-1,4,7,10,13-pentaecetsav (12b termék) előállítása

a) 1,4,7,10,13-pentatozil-2-metil-1,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán előállítása literes, hűtővel, mechanikus keverővei ellátott háromnyakú lombikba 35,7 g (0,093 mól) N,N’-ditozil-l,2-diamino-propánt, 75,7 g cézium-karbonátot (0,23 mól) és 800 ml dimetil-formamidot helyezünk. A reakdóelegyet argon atmoszféra alá helyezzük, majd 75 °C-ra melegítjük.

g (0,012 mól) Richmann és Atkins Organic Synthesis 58, 86. oldal szerint szintetizált 1,11-meziloxi-3,6,9-tritozil-3,6,9-triazaundekán 700 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk a reakdóelegyhez 4 óra alatt 75 °C-on.

A reakdóelegyet további 48 órán keresztül 75 “’Con tartjuk, majd szűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml etanolban felvesszük, a szilárd anyagot szűrjük, majd melegen 800 ml toluollal vesszük fel. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten szűrjük, majd 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 45,4 g terméket kapunk. .

Kitermelés: 49%. Analízis: vékonyrétegkromato- gráfia: szilídum-dioxid Merck 60 F254-es típus.

Eluálószer: CH₂Q₂/aceton 98:2 arányú keveréke. Rf= 0,45. Tömegspektrum: DC1 módszer (NH₃). Tö_megcsúcs: 999-n él.

b) 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán előállítása g (0,044 mól) a) lépésben kapott vegyületet 72 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartunk 130 ml tömény kénsavban. Ezután lehűtjük, majd a reakdóközeget 0 °C hőmérsékleten 250 ml etil-éter és 250 ml etanol elegyébe öntjük. A szilárd anyagot szüljük, majd 250 ml vízben oldjuk és aktív szénnel kezeljük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal Íúgosítjuk, majd CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az Így kapott amint akár amin, akár klór-hidrát formában felhasználhatjuk. 8,4 g anyagot kapunk bázis formájában, vagy 13,2 g-ot 5 HŐ-lel alkotott klórhidrát formában.

Kitermelés: 72,8%. A klórhidrát analízise: Vékonyrétegkromatográfia: alumínium-oxidon Merck

F254-es típus. Eluálószer: etanol/izopropil-amin 80:20 arányú keveréke. Előhivószer: jód. Rf=0,85.

NMR spektrum: 1,7 ppm 3H, CH₃,3,7 ppm 19H CH₂ és CH.

c) 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán4.7.10.13- tetraecetsav (12a/ termék) és 2-metil-l ,4,7.10.13- pentaecetsav (12b/ termék) előállítása

500 ml-es háromnyakú lombikban 25,7 g (0,27 mól) monoklór-ecetsav 50 ml vízzel készített oldatát 5 mólos kálium-hidroxiddal semlegesítjük pH=

5-ös értékig 10 °C alatti hőmérsékleten. Érhez az oldathoz 10 g b) lépésben kapott vegyületet (10,043 mmól) adunk hozzá 20 ml vízzel készített oldat formájában. A reakdóközeget 55 °C-ra melegítjük, és 50 ml 5 mólos kálium-hidroxidot adunk hozzá pH= = 8,5- 9,5 közötti értéken tartva 48 órán keresztül.

Az adagolás befejezése után a fűtést éjszakán át folytatjuk.

A reakdóelegyet ekkor lehűtjük és pH= 3 értékig savanyítjuk.

Az oldatot ezután 200 ml DOWEX 50 w típusú, gyantán eluáljuk.

liter 1 mólos, ammónium-hidroxid oldattal történő eluálás után 20 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 150 ml vízben oldjuk, és 250 ml 1RA 958 típusú gyantán eluáljuk.

A gyantát vízzel mossuk, majd 2 liter 0,1 mólos és 2 liter 0,8 mólos ecetsavval eluáljuk.

A 0,1 mólos ecetsav koncentrálásával 9 g 12a). terméket kapunk, a 0,8 mólos ecetsav koncentrálásával 2,5 g 12b) nyerstel méket kapunk.

A 12a) és 12b) terméket ezután RP18 típusú.

szilícium-dioxidon preparatív nagynyomású folyadékkroniaiográfiával tisztítjuk.

A 12a) termékből 5 g-ot, a 12b) termékből 1,1 g-ot kapunk.

Kitermelés: 30%. Analízis: Vékonyrétegkromatográfia szilícium-dioxidon MERCK 60 F254 típusom Eluálószer: etil-acetát/izopropanol/30%-os ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú elegye. Előhívószer: jód. Rf a 12a) terméknél 0,4,12b) terméknél 0,27.

Víz meghatározás: 12a) terméknél KF= 1,8%, 12b) terméknél KF= 2,8%. ·

Savasság meghatározása 0,1 mólos nátrium-hidroxiddal 12a) terméknél 2 savasság határozható meg Titer: 99,6%. 12b) terméknél 3 savasság határozható meg Titer: 97,3%.

FAB tömegspektrum: 12a) vegyület csúcs M-Ί -nél= = 462. 12b) vegyület csúcs M+l -nél= 520.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (1) általános képletű ligandumok (1/M) általános képletű fémkomplexei — a képletben

Ri jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R₆ jelentése 18 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

R₂, R₃ és R₄ lehet azonos vagy különböző jelentése egy (3) általános képletű csoport, amelynek képletében Rj és R₉ lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2, és Z jelentése egy (4) általános képletű csoport, amelynek képletében R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy egy -CH₂-COOH képletű csoport,

M jelentése a lantanoidák közül választott fémion (rendszám: 57-71), és bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben

X jelentése könnyen lehasítható csoport - egy (111) általános képletű gyűrűs aminnal - a képletben R₂, R₃, R4 és n jelentése megegyezik a tárgyi körben megadott jelentéssel, R/ jelentése egy (Γ) általános képletű csoport, ahol a képletben R_é' jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, Z’ jelentése egy (4’) általános képletű csoport, amelynek képletében Rio' jelentése hidrogénatom, reagáltatunk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet valamely 57—71 rendszámú lantanoid fémionnal reagáltatjuk és kívánt esetben a komplexeket gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal sóikká alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1988.04.13.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű ligandumok (1/M) általános képletű fémkomplexei — a képletben Rj jelentése (1) általános képletű csoport, ahol Re jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R₂, R₃és R4 lehet azonos vagy különböző, jelentése egy (3) általános képletű csoport, amelynek képletében Rg és R₉ lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2 és Z jelentése egy (4) általános képletű csoport, amelynek képletében R₁₀ jelentése -CH₂COOH csoport,

M jelentése lantanoidák közül választott fémion (rendszám: 57-71), és bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése könnyen lehasítható csoport- egy (111) általános képletű gyűrűs aminnal — a képletben R₂ , R₃ és R₄, n jelentése megegyezik a tárgyi körben megadott jelentéssel, R/ jelentése egy (Γ) általános képletű csoport, ahol a képletben Re' jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, Z’ jelentése egy (4') általános képletű csoport, amelynek képletében R₁₀' jelentése hidrogénatom — reagáltatunk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet valamely 57-71 rendszámú lantanoid fémionnal reagáltatjuk: és kívánt esetben a komplexeket gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen gázisokkal vagy bá-_ zikus aminosavakkal sóikká alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.04. 14.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mezve, hogy fémionként gadolínium-, európium- vagy diszprózium-iont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04. 13.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,6-dimetil-l,4,10-tetraazaciklododekán-N,N',N ,N”’-tetraecetsav-ga₂dolínium komplex metil glukamin sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1987.04. 14.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-hexil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N',N”,N’-tetraecetsav-gadolínium komplex metil-glukamin sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1987.04. 14.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-metil-l ,4,7,10-tetraazacildododekán-N,N',N’’,N’”-tetraecetsav-gadolínium komplex metil-glukamin sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1987. 04. 14.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-hidroxi-metil-1,4,7,10-tetraazadklododekán4,7,10-triecetsav-gadolínium komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1987.04.14.)
8. Eljárás emberre alkalmazható diagnosztikai készítmény előállítására, azzal jelleme zv e, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I/M) általános képletű komplexet, a képletben Rj, R₆, R,, Rj, R₃, R,, Rg, R₉, η, R_s, Z, Rio jelentése az 1. igény pont szerin ti, ismert módon, adott esetben vizes oldat formájú diagnosztikai készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1988. 04.13.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexet vizes oldószeres oldat formájában készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1988. 04.13.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hegy fémionként gadolínium-, európium- vagy diszprózium-iont alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1987. 04.14.)
11. Eljárás emberre alkalmazható diagnosztikai készítmény előállítására, azzal jellemezve, hógy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított

-101

198.501 (1/M) általános képietű komplexet, a képletben Rj, R$, R7, Rj, R3, R*, Rg, Rj, n, R5, Z, Rí 0 jelentése a 2. igénypont szerinti, ismert módon, adott esetben vizes oldat formájú diagnosztikai készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1987. 04. 14.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexet vizes oldószeres

5 oldat formájában készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.04.14.)

3 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Hlmer Zoltán o.v. ·

UNITAS-KÓDEX