HRP920514A2 - Postupak za dobivanje novih cikličnih liganada dušika, kompleksa metala nagrađenih s ovim ligandima i preparata za dijagnostiku ovih kompleksa - Google Patents
Postupak za dobivanje novih cikličnih liganada dušika, kompleksa metala nagrađenih s ovim ligandima i preparata za dijagnostiku ovih kompleksa Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920514A2 HRP920514A2 HRP920514AA HRP920514A HRP920514A2 HR P920514 A2 HRP920514 A2 HR P920514A2 HR P920514A A HRP920514A A HR P920514AA HR P920514 A HRP920514 A HR P920514A HR P920514 A2 HRP920514 A2 HR P920514A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- formula
- image
- ppm
- polyhydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(III) oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MDYZHYKKBPMPDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-9-(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1 MDYZHYKKBPMPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 3
- PTNYVRLOIWSBGQ-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CCCCCCC1CNCCNCCNCCN1 PTNYVRLOIWSBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJGLDZUABHRMDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JJGLDZUABHRMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISSZEODMJTDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCNCCNCCN1 QISSZEODMJTDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPDKJJBAIDOLA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethylamino)octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(O)CNCCO YPPDKJJBAIDOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKSLZJFFPKVBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(4-methylphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NLKSLZJFFPKVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGMFKMYJRNCNQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminopropanoyl chloride Chemical compound NCC(N)C(Cl)=O VJGMFKMYJRNCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKCLZBVGPBHSG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC1CNCC(C)NCCNCCN1 GTKCLZBVGPBHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDZYMIEDBLSDT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonyl-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]amino]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VJDZYMIEDBLSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCNCCO GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRVEKQKYDNYIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10,13-tetrakis(carboxymethyl)-8-methyl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)=O NMRVEKQKYDNYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKPHYHTHNORAL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-12-methyl-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1 GGKPHYHTHNORAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUXICSBEIXBNB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-6-(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)=O DWUXICSBEIXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXRCEVTMOWCFI-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-6-methyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)=O HSXRCEVTMOWCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- DYRQSXNUQCWPNX-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1,4,7,10-tetrakis-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CCCCCCC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DYRQSXNUQCWPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGMWYLNOSINOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4,7,10-tetrakis-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FQGMWYLNOSINOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCSKODYWQUOKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC1CNCCNCCNCCN1 YTCSKODYWQUOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVLYOLHUZNPRA-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.CC1NCCNCCNC(CNC1)C Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CC1NCCNCCNC(CNC1)C YWVLYOLHUZNPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical compound ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RMVHRBRSQIDTKT-UHFFFAOYSA-N but-3-enyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical group CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC=C)C=C1 RMVHRBRSQIDTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCKLPDYTQRDTR-UHFFFAOYSA-H indium(iii) sulfate Chemical compound [In+3].[In+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O XGCKLPDYTQRDTR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VHJGYLZQOIAGIX-UHFFFAOYSA-N n-[3-hydroxy-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VHJGYLZQOIAGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CCl KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
U prijavi je opisan postupak za dobivanje novih kompleksa koji su formirani iz dušikovih liganada opće formule: (F) u kojoj su radikali R1-R5 i n kao što je definirano u Zahtjevu, sa metalnim ionima koji su izabrani iz grupe koja sadrži ione lantani s atomskim brojevima 57 do 71, ione tranzitnih metala s atomskim brojevima 21 do 29 i ione metala koji imaju atomske brojeve 55, 56, 82 i 83, kao i soli ovih kompleksa sa mineralnim bazama ili s organskim farmaceutski prihvatljivim bazama ili sa baznim aminokiselinama. Prema postupku iz izuma spoj opće formule: (F) ili spoj opće formule: R5 ----- CHO u kojima je R5 kao što je definirano ranije, reagira sa cikličkim aminom formule: (F) u kojoj su R2-R4 i n kao što je definirano ranije. Poslije toga dobiveni ligand formule (I) reagira u vodenoj otopini sa soli nekog metala iz gore definirane grupe. Konačno se, ako se to želi, izvrši neutralizacija sa potrebnom mineralnom ili organskom bazom ili sa baznom aminokiselinom.
Description
Područje tehnike u koji spada izum
Izum je iz područja sintetske kemije i odnosi se na pravljenje novih metalnih kompleksa sa cikličkim organskim ligandima.
Tehnički problem
Tehnički problem koji je riješen sadašnjim izumom je postupak za dobivanje novih metalnih kompleksa sa ciličkim organskim ligandima.
Izum osigurava dobivanje kompleksa koji su formirani iz liganada opće formule:
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja radikal formule:
[image]
R6 je izabran iz grupe koja sadrži C1-C4 alkil, C1-C14 hidroksialkil, C1-C4 polihidroksialkil i grupu fomule:
[image]
R11 je izabran od grupa A i grupa formule
[image]
A je izabran iz grupe koja sadrži C1-C8 alkilen, C1-C8 hidroksi-alkilen i C1-C8 polihidroksialkilen,
[image] R7 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu,
m = 0 ili 1,
R2, R3, R4 su identični ili različiti i predstavljaju radikal formule:
[image]
R1 i R1 su identični ili različiti i izabrani su iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu,
p = 1 ili 2
n = 0, 1, 2 i
R5 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C4 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu i
Z je izabran od atom vodika, kisika i grupe formule:
[image]
R10 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu, grupu formule
[image]
gdje R5 ima ranije dato značenje, i grupu formule:
[image]
R12 je izabran iz grupe koja sadrži C1-C8 alkilenske grupe, C1-C8 hidroksialkilenske grupe i C1-C8 polihidroksialkilenske grupe, i sa metalnim ionima koji su izabrani od iona lantanida sa atomskim brojevima 57 do 71, sa ionima tranzitnih metala sa atomskim brojevima 21 do 29 i sa ionima metala koji imaju atomske brojeve 55, 56, 82 i 83, kao i za dobivanje soli ovih kompleksa sa mineralnim bazama ili sa organskim farmaceutski prihvatljivim bazama ili sa baznim aminokiselinama.
Stanje tehnike
Metalni kompleksi koji su formirani sa cikličkim dušikovim ligandima gore definirano opće formule (I) nisu dosada bili opisani u literaturi i zato nema literaturnih podataka za njihovo pravljenje.
Opis rješenja tehničkog problema sa primjerima izvođenja
Postupak se realizira na slijedeći način. Najprije se prave ligandi gornje formule (I) tako što reagira spoj formule:
[image]
u kojoj R5 ima značenje dato naprijed i X predstavlja jednu labilnu grupu takvu kao atom klora, broma ili joda ili grupa toziloksi ili meziloksi, sa cikličkim aminom formule
[image]
u kojoj R2, R3, R4 i n imaju značenje dato naprijed,
R'1 predstavlja radikal formule
[image]
R'6 se bira između alkil grupe sa C1-14, hidroksialkil grupa sa C1-4 polihidroksialkil grupe sa C1-4 i grupe formule
[image]
gdje R2, R3, R4, R7 R11, m, n imaju značenja data naprijed i Z' se bira između atoma kisika i grupe formule
[image]
R'10 se bira između atoma vodika, alkil grupe sa C1-14, hidrokisalkil grupe sa C1-4, grupe polihidroksialkil sa C1-4 i grupe formule
[image]
gdje R1, R2, R3, R4, R12 i n imaju značenja data naprijed.
Ligandi formule I mogu se također dobiti Strecker-ovom reakcijom i to reakcijom cikličkog amina formule III sa aldehidom formule:
R5-CHO
u kojoj R5 ima značenje dato naprijed, u prisustvu cianovodične kiseline ili uopće ciano iona (KCN, NaCN)
Spoj formule III u kojoj Z' je grupa
[image]
mogu se dobiti
a) reakcijom poliamina formule
[image]
u kojoj n, R'1 i R4 imaju značenje dato naprijed i R' predstavlja grupu tozil, mezil ili benzen sulfonil, sa spojem formule
[image]
u kojoj R2, R3 i R’ imaju značenjedato naprijed i X predstavlja labilnu grupu takvu kao toziloksi, meziloksi ili atom klora, broma ili joda, ili
b) reakcijom amina formule
[image]
u kojoj R’1 i R’ imaju značenje dato naprijed, sa spojem formule
[image]
Ova reakcija ciklizacije se izvodi pogodno u prisustvu katalizatora premještanja faze.
Poliamini formule IV mogu se dobiti polazeći od dihidroksilamina prema slijedećoj shemi:
[image]
U jednoj varijanti mogu reagirati ftalimid spoja formule VII sa spojem fomrule IX.
Spojevi formule II sadrže dva atoma dušika u prstenu i mogu se dobiti prema postupku ranije definiranom.
To može biti reagiranjem poliamina formule
[image]
u kojoj A i R' imaju značenja data narpijed sa spojem formule XI za dobivanje spoja formule III u kojem R11 je grupa A.
Poliamin formule XII može se dobiti polazeći od derivata tetrahalogena nukleofilnom supstitucijom u prisustvu azida natrija i zatim redukcijom u prisustvu vodika i paladija na ugljiku.
U varijanti, spoj formule I koja imaju dva atoma dušika u prstenu i gdje R11 je grupa, se mogu dobiti kondenzacijom spoja formule
[image]
sa poliaminom formule,
[image]
Što je dalje praćeno redukcijom u diboran, prema postupku koji su dali Tabushi et al. (Tetra Letters 12, 1049, 1977).
Spoj formule I koja sadrže dva atoma dušika u prstenu se zatim dobivaju polazeći od spoja formule III u dva stupnja kao što je prethodno opisano.
U varijanti, spojevi formule I koja sadrže dva atoma dušika u prstenu mogu se dobiti kondenzacijom spoja formule I u kojoj R1 je radikal formule
[image]
gdje R1 je hidroksialkil grupa, sa spojem bifunkcionalne aktivnosti formule
X1 - A - X1
gdje X1 je grupa COOH, COCl ili anhidrid kiseline.
Spojevi formule I u kojima su prisutna dva atoma dušika u prsten mogu se također dobiti kondenzacijom spoja formule.
[image]
u kojoj R''1 je radikal formule
[image]
gdje m i R7 imaju značenja data naprijed i R''6 se bira između alkil grupe sa C1-4 hidroksialkil grupe sa C1-4 i polihidroksialkil grupe sa C1-4,
sa spojem formule
X - R'12 - X
gdje X ima značenje dato naprijed i R'12 predstavlja grupu R12 zaštićenu.
Dobivaju se dakle spojevi formule:
[image]
Ovaj izum u drugom aspektu postupak za građenje kompleksa koje grade ligandi formule I sa ionima metala odabranih između iona lantanida (rednog broja 57-71), iona prelaznih metala (rednog broja 21-29), iona Mn2+, Fe3+ i Cr3+, iona metala rednog broja 55, 56, 82 i 83, dalje soli kompleksa sa mineralnim ili organskim farmaceutski prihvatljivim bazama ili baznim aminokiselinama.
U ovim kompleksima poželjni su ioni gadolinija, europija, disprozija, željeza (Fe3+) i mangana (Mn2+).
Kao primjeri soli mogu se citirati one nagrađene sa natrij hidroksidom, N-meilglukaminom, dietanilaminom, lizinom i argininom.
Kompleksi se mogu dobiti reakcijom liganada sa soli ili oskidima metala u vodenoj otopini i eventualno neutralizacijom radi građenja soli.
Može se reći da ovaj izum obuhvaća samo ligande formule I i komplekse prethodno definirane u obliku racemske smjese već podjednako i stereoizomere ovih liganada i kompleksa.
Kompleksi prema izumu mogu biti vezani za jedan drugi makromolekul koji je sposoban fiksirati se poželjno na neki organ. To jest, dakle kompleksi prema izumu mogu biti vezani za proteine i naročito antitijela.
Oni mogu osim toga biti kapsulirani naročito u liposomima.
Kompleksi prema izumu nagrađeni sa paramagnetnim ionima i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama mogu se koristiti kao kontrastna sredstva za slikovito prikazivanje magnetskom rezonancom i kao agensi za kemijske promjene in vivo.
Kompleksi prema izumu nagrađeni su ionima lantanida (redni brojevi 57-71) ili ionima metala rednih brojeva 55, 56, 82 i 83 i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama mogu se koristiti proizvođači kontrasta u radiografiji X zracima. Za ovaj efekt naročito su poželjni kompleksi nagrađeni sa ionima slijedećih metala: Gd, Er, Dy, Tb, Ce, La, Ba i Cs.
Ovaj izum stoga ima za predmet postupka dobivanja preparata za dijagnosticiranje koji se unosi u organizam čovjeka, okarakteriziran time što je to sredstvo kompleks nagrađen sa ligandom formule I sa ionima metala odabranim između iona lantanida, iona prelaznih metala i iona metala rednih brojeva 55, 56, 82 i 83, kao i soli ovih kompleksa sa mineralnim ili organskim bazama, farmaceutski prihvatljivim ili baznim kiselinama u obliku farmaceutski prihvatljivom.
Ovi preparati mogu biti pripremljeni uglavnom kao otopine u vodi kao otapalu fiziološki prihvatljivog kompleksa prema izumu.
Dijagnostički preparati dobiveni prema izumu mogu biti unošeni na slijedeće načine:
- parenteralno i to intravenozno, intraarterijski, intralimfatički i potkožno
- oralno
- ispod arahnoidne moždane opne
- intrabronhijalno u obliku aerosola
- međuzglobno
- lokalno za vizuelno promatranje šupljina (na primjer uterus)
U slikovitom prikazivanju magnetnom rezonancom, doze su vrlo promjenljive s obzirom na način unošenja.
Za intravenozno ili intraarterijsko unošenje, doza je oko 0,01 do 2 mM/kg.
Za oralno unošenje ova doza može ići do 10 mM/kg.
Za druge vidove unošenja, korištene doze su uopćeno ispod 1 mM/kg i isto za ispod arahoidne moždane opne ispod 0,05 mM/kg
Pri korištenju kao agensi za kemijske promjene in vivo i kao agenasa za kontrast u radiologiji X zracima doze su iste, dok pri intravenoznom i intra-arterijskom unošenju doze su ispod ili jednake 5 mM/kg.
Osim ovoga, kompleksi prema izumu nagrađeni su ligandima formule I sa radioaktivnim ionima čije su soli sa bazama farmaceutski prihvatljive mogu se koristiti kao dijagnostički agensi ili u terapiji u nuklearnoj medicini. Primjeri radioaktivnih iona su radioizotopi elemenata takvih kao bakar, kobalt, galij, germanij, indij i naročito tehnicij (Tc 99m).
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spoja prema izumu.
U ovim primjerima:
RMN spektri su snimani na aparatu Varian EM 360 na 60 MHz sa TMs kao unutrašnjom referencom. Otapalo je CDCl3, osim kada ima kontraindikacija.
Spektri IC su snimani na aparatu Perkin-Elmer 1320. Spektri čvrstih supstancija su snimani u obliku KBr pastila. U slučaju tečnosti (ulja) spektri se snimaju bez otapala.
Termin "pufer" korišten ovdje u kromatografiji na tankom sloju označava smjesu 1,5M NH4OH i 1,5M (NH4)2CO3.
Točke topivosti su određivane na aparatu Kofler.
Termini korišteni ovdje za doze tijekom kompleksiranja "odsustvo Gd3+ slobodnog i slobodan ligand" označavaju granice detektabilnosti korištenih metoda to jest između 4 i 5 ppm za Gd3+ i ligand.
Primjer 1
Dobivanje kiseline 2,6-dimetil-1,4-7,10-tetra-azaciklododekan-N,N',N'',N'''tetraacetata
a) Dobivanje N-tozil-bis (2-toziloksipropil) amina
U otopinu 248 g (1,3 mola) klorid tozila u 200 cm3 piridina na 0ºC se dodaje otopina 53,2 g (0,4 mola) diizo-propanolamina u 50 cm3 ukapavanjem u posudu koja se hlađenjem održava na temperaturi između 0 i 5ºC. Smjesa se ostavlja na ovoj temperaturi tijekom 72 sata. Smjesa se zatim sipa u dvije litre smjese vode i leda koja sadrži 250 cm3 koncentrirane klorovodične kiseline.
Derivat tozila se ekstrahira sa 2 litre (l) metilen klorida. Organska faza se sipa na natrij sulfat, filtrira i obezbojava na crnom 3 SA i refiltrira na sloju silicij dioksida. Poslije uparavanja otapala ostaje 193,8 g žutog ulja (prinos 81%; Rf = 0,7 silika/CH2Cl2/aceton/98/2) koje se koristi dalje za reakcije bez pročišćavanja.
Spektar RMN1H: 6H CH3 (dublet 1,2 i 1,3 ppm); 9H CH3 tozil (singlet 2,5 ppm); 4H CH2 (multiplet centra na 3,3 ppn); 2H CH (kvadriplet između 4,7 i 5,1 ppm); 12H aromatici (multiplet 7,2 i 8 ppm).
b) Dobivanje N-tozil-bis (2-azidopropil) amina
U 193,8 g (0,32 mola) spoja dobivenog u A) i 1,2 l acetonitrila i 300 cm3 vode dodato je 65,1 g natrij azida (1 mol). Smjesa je miješana i grijana na 75ºC tijekom 48 sati. Poslije hlađenja acetonitril je uparen pod vakuumom.
Ostatak je uzet sa 1 l metilen klorida. Organska faza je oprana sa vodom, osušena i filtrirana na sloju silike (200 g). Poslije uparavanja ostaje 82 g svijetlo žutog ulja (prinos 75%; Rf = 85 slika CH2Cl2/aceton/92/2) dovoljno čistog za dalje direktno korištenje.
Spektar IC N3 = 2100 cm-1 intenzivna.
c) Dobivanje N-tozil-bis (2-aminopropil amina)
82,2 g (0,244 mola) spoja dobivenog u b) se sipa u 500 cm3 etanola koji sadrži 8 ugljika na pladijum i to 5% pri vlažnosti 50%.
Smjesa se jako miješa dok se polako provodi vodik (evakuacija dušika koji se ispušta). Poslije 8 sati na sobnoj temperaturi CCM pokazuje odsustvo azidne funkcije. Smjesa se tada filtrira i uparava. Dobiva se 68,4 g svijetlo žutog ulja (prinos 98,5%, Rf = 0,6 silika/MeOH/NH4OH 95/5) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Spektar RMN: 6H CH3 (dublet 0,9 i 1ppm); 3H CH3 tozil (singlet na 2,4 ppm); 6HCH2 i CH (masivni kompleks između 2,7 i 3,2 ppm); 4H aromatici (multiplet između 7,1 i 7,7 ppm).
d) Dobivanje N-tozil-bis/2 (tozilamino) propil/amina
U 68,4 g (0,24 mola) maina dobivenog u c) u 500 cm3 metilen klorida i 700 cm3 (0,5 mola) trietilamina na 0ºC dodano je 93 g (0,5 mola) tozil klorida u porcijama. Poslije završetka dodavanja, smjesa je ostavljena 6 sati na sobnoj temperaturi uz miješanje. Reakcijska smjesa se pere sa 600 cm3 vode, organska faza se suši, isparava do suhog i ostatak se kromatografira na silik koloni sa metilen kloridom i zatim sa smjesom metilen klorid/metanol/98/2. Interesantne frakcije su uparene, čvrsti ostatak je prekristaliziran u etanolu. Poslije filtriranja i sušenja dobiva se masa od 99,1 g (prinos 79%)
RMN spektar: 6H CH3 (dublet 0,0 lppm); 9H CH3 tozil (singlet 2,4 ppm); 4H CH2 (triplet centra na 2,9 ppm); 2H CH (dublet 3,3 i 3,5 ppm); 12H aromatik (multiplet centra na 7,4 ppm).
e) Dobivanje N-tozil-bis (2-toziloksi etil) amina
U otopinu 185 g (0,97 mola tozil klorida u 220 cm3 piridina na 0ºC dodaje se otopina 32,5 g (0,31 mola) dietanolamina u 60 cm3 piridina tako polako da temperatura ne prelazi 5ºC. Poslije dodatka, smjesa se održava 1 sat na ovoj temperaturi i zatim se sipa na 220 cm3 ledene vode uz dobro miješanje. Poslije filtriranja, pranja i sušenja, dobiva se 148,4 g taloga. (prinos 85%; Rf = 0,6 silika/CH2Cl2/aceton/98/2).
Spektar RMN: 9H CH3CO tozil (singlet 2,4 ppm); 4H CH2N (triplet na 3,4 ppm); 4H CH2O (triplet na 4,1 ppm); 12H aromatici (multiplet između 7,1 i 7,7 ppm).
f) Dobivanje N, N', N'', N''' tetratozil-2-6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
65 g (0,11 mola) spoj dobiven u D) sipa stavljenih u 500 cm3 suhog DMF dodaje se ukapavanjem u posudu koja sadrži 8,8 g (0,22 mola) 60% NaH u ulju u 50 cm3 DMF. Dodavanje se vrši na sobnoj temperaturi i tako da oslobađanje vodika bude regulirano. završetku dodavanja smjesa se grije do 100ºC ukapavanjem u posudu se dodaje otopina 68,1 g (0,12 mola) spoja dobivenog u e) naprijed u 500 cm3 suhog DMF. Reakcijska smjesa se održava 24 sata na ovoj temperaturi uz dobro miješanje.
Otapalo se zatim upari na vakuumu i ostatak se ponovo uvodi u smjesu CH2Cl2/H2O. Organska faza se pere sa vodom, suši i uparava do suhog. Ostatak (100 g) se rekristalizira u izopropanolu, zatim u propanolu radi dobivanja, poslije filtracije, pranja sa izopropil etrom i sušenja 36 g bijele čvrste tvari (prinos 40%; Rf = 0,5-0,6 silika (CH2Cl2/aceton/98/2).
RMN spektar: 6H CH3 (dublet na 1 i 1,2 ppm); 12H CH3 tozil (singlet 2,4 ppm); 14H CH2 i CH (masivni između 3 i 4,5 ppm); 16 H aromatici (multiplet između 7,1 i 7,7 ppm).
g) Dobivanje N, N', N'', i N'''-tetratozil-2-6-diemtil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana (varijanta)
U suspenziji 17g (28,7 mmola) spoja dobivenog u d) u 100 cm3 etanola na refluksu je dodana brzo otopina svježe pripremljenog natrij etilata (60 mmola) u 200 cm3 suhog DMF. Dobivena smjesa nije bistra i ostavlja se na refluksu pola sata. Otapala se tada uparavaju do suhog, ostatak se uzima sa 200 cm3 DMF i grije do 100ºC. U ovu otopinu se tijekom pola sata dodaje otopina 17 g (30 mmola) spoja dobivenog u e) u 100 cm3 DMF-a. Reakcijska smjesa je jednu noć držana na 100ºC. DMF se odmah isparava i ostatak se uzima sa smjesom H2O/CH2Cl2. Nastali produkt organske faze je kromatografiran na silika koloni sa smjesom CH2Cl2/etil acetat/98/2 kao eluentom. Produkt je rekristaliziran u izopropil etru i izmjeren poslije sušenja, dobiva se 13,5 g (prinos 58%; Rf = 0,5-0,5 silika CH2Cl2/aceton/98/2).
Spektar je identičan onom dobivenom u f).
h) Dobivanje 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
33 g spoja dobivenog u f) ili g) je suspendirano u 80 cm3 98% sumporne kiseline i grijano 72 sata na 100ºC pod atmosferom argona. Poslije hlađenja reakcijska smjesa je ukapavanjem dodana u 1 litru etil etra na 0ºC. Dobiveni 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan sulfat je filtriran, uzet u vodu, neutraliziran sa Na2CO3 i ekstrahiran sa CH2Cl2. Organske faze su uparene do suhog. 6 g dobivenog produkta je korišteno bez daljeg pričišćavanja (prinos 74%; Rf = 0,65 aluminij/butanol/voda/octena kiselina 50/25/11.
Spektar RMN (D2O): 6H CH3 (dublet 0,9 do 1 ppm); 14H CH2 i CH (multiplet centra na 2,5 ppm).
i) Dobivanje 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-N-N'-N'',N'''-tetraoctene kiseline
U otopinu 3 g (15 mmola) spoja dobivenog u h) u 25 cm3 vode dodaje se smjesa 5,7 g (mmola) monokloroctene kiseline i 3,4 g (60 mmola) kalij hidroksida u 25 cm3 vode. Dobivena smjesa se dovodi na 60 ºC i dodaje se otopina KOH (3,4 g, 60 mmola) u 25 cm3 vode tako da se pH vrijednost održava između 9 i 10. Trajanje dodavanja je 8 sati. Temperatura se održava tijekom 24 sata od dodavanja KOH. Poslije hlađenja pH je podešeno na 2,5 sa koncentriranom HCl. Stvoreni talog je profiltriran, ispran ledenom vodom i mjeren poslije sušenja. Dobiva se 3 g (prinos 35%; Rf = 0,33 silika/etilacetat/ izopropanol/amonijak/12/35/30). Ovaj spoj odgovara kompleksu 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline sa 2KCl.
9,5 g kompleksa se eluira sa 200 cm3 10% octene kiseline na jonoizmjenjivačkoj smoli IRA 95-(OH) prethodno regenerirane sa 1 NaOH i ispire se vodom do neutralnosti. Dobivene frakcije se uparavaju do suhog i tri puta uzimaju sa po 50 cm3 vode radi eliminiranja tragova octene kiseline. Dobiveni ostatak protrlja eterom tako da poslije filtriranja i sušenja daje 6,3 g bijele čvrste supstancije. Prinos: 89%.
RMN spektar: (D2O) 6H CH3 (dublet 1,4 i 1,5 ppm); 14H CH2 i CH (masivni složeni sa centrom na 3,6 ppm); 8HCH2COOH (dublet na 3,8 ppm).
Primjer 2
Dobivanje kompleksa gadolinija 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''--tetraoctene kiseline (sol metilglukamina)
Suspenzija 5,425 g (12,54 mmola) 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N, N', N'', N'''-tetraoctene kiseline dobivene u primjeru 1 i) i 2,27 Gd2O3 (6,27 mmola) u 125 cm3 vode grije se na 65 ºC tijekom 24 sata. pH se tada podešava na 7 dodatkom metilglukamina. Poslije određivanja slobodnog Gd3+ postupkom ksilenol/narančasto/EDTA dodano je 650 mg 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline (1,5 mmola) za kompleksiranje preostalog gadolinijuma. Kraj kompleksiranja se vidi odsustvom slobodnog Gd3+ (određuje se ksilenol naranč) i slobodnog kompleksa (kompleksometrijsko određivanje sa Cu2+). Određivanje ukupnog gadolinijuma u otopini se izvodi emisionom atomskom spektroskopijom na DCP pomoću aparata Spectrospan 4 Beckmann. Prinos kvantitivan Rf = 0,49 silika/etil acetata/izopropanol/amonijak/12/35/30).
Primjer 3
Dobivanje 2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline
a) Dobivanje N-(2-hidroksietil)-N-(2-heksil-2-hidroksietil)amina
50 g (0,39 mmola) epoksi-1,2-oktana se ukapavanjem dodaje u 250 cm3 (4 mola) etanolamina na 100 ºC. Temperatura se održava 1 sat poslije kraja dodavanja, zatim se pod vakuumom destilira višak etanolamina. Ostatak se rekristalizira iz 600 cm3 heksana i zatim filtrira i suši. Dobivena čvrsta supstanca mjeri 69 g (točke topivosti ispod 45 ºC, prinos 93% Rf = 0,82 silika (butanol/H2O/octena kiselina/50/25/11).
RMN spektar: 3H CH3 (triplet 0,9 ppm); 1OH CH2 (širok singlet na 2,2 ppm); 7H CH2 i CH (2 mala signala na 2,8 i 3,8 ppm).
b) Dobivanje N-tozil-N-(2-toziloksi etil)-N-(2-heksil-2-toziloksiletil)amina
U otopinu 156 g (0,82 mola) tozil klorida u 300 cm3 piridina na 0ºC dodaje se 1 sat u malim porcijama 47,3 g (0,25 mola) spoja dobivenog u a). Smjesa se održava na 0ºC tijekom 2 dana, zatim se sipa u smjesu leda/HCl 2/1. Produkt se ekstrahira sa CH2Cl2, i zatim kromatografira na silika koloni sa CH2Cl2 kao eluentom. Dobiva se masa od 118 g (prinos 72%; Rf = 0,6 silika CH2Cl2/aceton/98/2).
RMN spektar 3H CH3 lanac (triplet na 0,9 ppm); 1OH CH2 lanac (širok singlet na 1,3 ppm) 9H CH3 tozil (singlet na 2,4 ppm); 4H CH2N (triplet lože razložen na 3,4 ppm CH2O i CH (masivni na 4,2 ppm); 12H aromatici (masivni između 7 i 7,7 ppm).
c) Dobivanje N.tozil-N-(2-azidoetil)-N-(2-heksil-2-azidoetil)amina
87 g (0,133 mola) spoja dobivenog u b) i 29,25 g (0,45 mola) natrij azida se miješa na 350 cm3 acetonitrila i 80 cm3 vode. Smjesa se drži 3 dana na 65ºC. Acetonitril se zatim upari pod vakuumom. Ostatak se uzme sa CH2Cl2; organska faza se pere u vodi, suši i uparava; dobiva se 50% žutog ulja koje se koristi bez daljeg pročišćavanja. (prinos: 95%; Rf = 0,75 silika/CH2Cl2/aceton/98/2).
RMN spektar: 3H CH3 lanac (triplet na 0,9 na 0,9 ppm); 1OH CH2 i CH (masivni kompleks na 3,4 ppm), 4H aromatici (masivni između 7,1 i 7,7 ppm).
Spektar IC. N3 = 2100 cm-1 jaka.
d) Dobivanje N-tozil-N(2-aminoetil)-N-(2-heksil-2-aminoetil) amina
71 g (0,18 mola) diazida dobivenog u c) se sipa u 500 cm3 etanola kome je dodano 5 g paladijuma na ugljiku na 50% vlage. Suspenzija se jako miješa pod strujom vodika tijekom 24 sata. Katalizator se eliminira filtriranjem; poslije isparavanja etanola dobiva se 61,5 diamina koji se koristi bez daljeg prečišćavanja (prinos: kvantitativan; Rf = 0,51 silika/MeOH; NH4OH/95/5).
e) Dobivanje N-tozil-N(2-tozilaminoetil)-N-(2-heksil-2-tozil-aminoetil) amina
U otopinu 61,5 g (0,18 mola) spoja dobivenog u d) u 500 cm3 CH2Cl2 i 52,5 cm3 (0,38 mola) trietilamina na 0ºC je u porcijama dodano 68,6 g (0,36 mola) tozil klorida. Poslije dva sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se tretira sa 500 cm3 vode. Organska faza se pere u vodi, suši, uparava; uljani ostatak se kromatografira na silika koloni sa CH2Cl2 kao eluentom. Dobiveno ulje poslije uparavanja otapala se uzima sa izopropil etrom tako da daje 60 g bijele čvrste supstance (točka taljenja 120ºC; prinos 51%; Rf = 0,6 silika/CH2Cl2/MeOH/98/2).
RMN spektar; 13H lanac heksil (masivno loše razložen sa centrom na 1 ppm); 9H CH3 tozil (singlet na 2,4 ppm); 7H CH2 i CH (masivni sa centrom na 3,1 ppm).
f) Dobivanje N,N',N'',N'''-tetratozil-2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
Smjesa 46,5 g (71,5 mmola) spoja dobivenog u d) naprijed, 41,5 g (73 mmola) spoja dobivenog u 1e) i 24 g (70 mmola) tetrabutilamonijak hidrosulfata se dodaje suspenziji 400 cm3 toluola i 200 cm3 20% Na2CO3. Suspenzija se miješa jako na 70ºC tijekom 24 sata. Poslije hlađenja organska faza se pere vodom, suši i uparava. Ostatak se rekristalizira u etanolu, a zatim kromatografira na silika koloni sa CH2Cl2 kao eluentom.
Dobiva se 35 g čvrste supstancije (točke topivosti 154-161ºC). Prinos 56%; Rf = 0,55 silika/CH2Cl2/aceton/98/2).
RMN spektar; 3H CH3 lanac (triplet na 0,9 ppm); 10H CH2 lanac (masivni na 1,3 ppm); 12H CH3 tozil (singlet na 2,4 ppm); 15H CH2 i CH prstena (masivni na 3,3 ppm); 16H aromatici (multiplet između 7,1 i 7,7 ppm).
g) Dobivanje 2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
12 g (13 mmola) spoja dobivenog u f) se grije 24 sata na 100ºC u 40 cm3 98% sumporne kiseline pod argonom. Poslije hlađenja smjesa se sipa ukapavanjem na 500 ml etiletera na 0ºC. Dobiveni sulfat se filtrira i zatim neutralizira sa 10% otopinom natrij karbonata i ekstrahira sa CH2Cl2. Organska faza je sušena pomoću natrij sulfata, zatim je uparena tako da daje 2 g čvrste kreme. (prinos: 57%; Rf = 0,75 aluminij/butanol/voda (octena kiselina 50/25/11).
Spoj se čuva u obliku oksalata koji se gradi reagiranjem etanolne otopine oksalne kiseline sa 2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana tijekom noći na sobnoj temperaturi. Oksalat se taloži u obliku čvrste bijele supstance.
h) Dobivanje 2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline
Otopina 1,09 g (2 mmola) oksalata dobivenog u g) u 13 cm3 vode i 20 ml etanola se neutralizira sa 470 mg (8,4 mmola) KOH. U ovu otopinu se dodaje kalij monokloracetat svježe pripremljen polazeći od 1,063 g (11,25 mmola) monokloroctene kiseline, 630 mg (11,25 mmola) KOH u 20 cm3.
Reakcijska smjesa se grije do 60ºC i pH se održava između 8 i 10 dodavanjem KOH. Tijekom 3 sata se dodaje 10 cm3 vode koja sadrži 630 mg KOH. Poslije 3 sata reagiranja dodaje se 141 mg (1,5 mmola) kloroctene kiseline i 84 mg (1,5 mmola) KOH.
Smjesa se održava još dva dana na 60ºC. Poslije hlađenja i zakiseljava se na pH 2,5 (HCl 6N). Otopina se propušta kroz kolonu OH-smole IRA 958. Eluiranjem sa 100 cm3 10% mravlje kiseline daje 700 mg produkta. Direktno propuštena voda se koncentrira i ponovo tretira na identičnoj koloni. Poslije istog tretmana dobiva se 2,5 g produkta. (prinos: 38,4%; Rf = 0,65 silika/etanol/pufer/ 2/1).
RMN spektar: 3H CH3 lanca (triplet 0,9 ppm); 10H CH2 lanca (masivni na 1,4 ppm); 15H CH2 i CH ciklički (masivni na 3,3 ppm); 8H CH2COOH (singlet na 3,9 ppm). Snimanje se vrši u D2O.
Primjer 4
Dobivanje kompleksa gadolinij 2-heksil-1,4,7-tetraazaciklododekana-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline
488,6 mg (1 mmol) spoja dobivenog u primjeru 3 i 181,3 mg (1 mekv.metala) oksida gadolinija se supendira u 40 cm3 vode i drži na 65ºC tijekom 2 dana. Tijekom reakcije, određivanje slobodnog gadolinija dozvoljava praćenje odvijanja kompleksiranja. Kada se kompleksiranje završi, otopina se filtrira na Millipore papiru i zatim isparava do suhog i kristalizira u etil eteru. Dobiva se 550 mg bijele čvrste supstancije (prinos; 85,5%; Rf = 0,65 ETOH/pufer/ 2/1).
Primjer 5
Dobivanje kompleksa gadolinij 2-heksil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline (sol metilglukamina)
486,6 mg (1 mmol) spoja dobivenog u primjeru 3 i 181,3 mg (1 mekv.metala) oksida gadolinija se suspenzira u 40 cm3 vode i drži na 65ºC tijekom 12 sati. U bistru otopinu se dodaje metilglukamin tako da pH bude 7,4. U cilju praćenja napredovanja kompleksiranja ovaj se dodaje poslije liganda. Kraj kompleksiranja se utvrđuje odsustvom slobodnog Gd3+ (određivanje sa ksilenol narančastim) i slobodnog liganda (određivanje sa bakrom). Ukupni sadržaj gadolinija u otopini se određuje atomskom emisionom spektroskopijom na aparatu Spectrospan 4 Beckmann. Rf = 0,65 u EtOH/pufer/2/1.
Primjer 6
Dobivanje 2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline
a) Dobivanje N,N'-ditozil-1,2-diaminopropana
U trogrli balon snabdjeven sa magnetnom mješalicom, termometrom i štitom klora, otopi se 14,8 g 1,2-diaminopropana u 500 ml CH2Cl2 i 58 cm3 Et3N.
Tijekom jednog sata, u procijama se dodaje 80 g tozil klorida. Potrebno je hlađenje pomoću ledene kupelji radi održavanja temperature od 20ºC.
Reakcijska smjesa se zatim miješa tijekom noći na sobnoj temperaturi.
Reakcijska smjesa se prenosi dekantiranjem u ampulu od 1 litre i zatim se pere sa 2 x 250 cm3 vode.
Organska frakcija se suši na Na2SO4, uparava do suhog, zatim kristalizira u izopropileteru.
Dobivena masa 66 g
Prinos 86 %
Točka taljenja 98/100ºC
RMN
1ppm dublet (3H) 3,1 ppm masiv (1H)
2,4 ppm singlet (6H) 5,5 ppm singlet promjenljiv (2H)
2,9 ppm dublet (2H) 7,1-7,8 ppm aromatik (8H)
CCM
SiO2 (silicij) eluent CH2Cl2 90 Rf = 0,75
MeOH 10
b) Dobivanje N,N'-ditozil-bis (2-toziloksietil) etilen diamina
U trogrlom balonu od 500 cm3 snabdjevenim termometrom, zaštitom za klor i magnetnom mješalicom, hladi se otopina 162 g tozil klorida u 300 ml piridina do 0 ºC pomoću kupelji leda i soli.
Na ovoj temperaturi tijekom 2 sata u porcijama se dodaje 29,6 g bis(2-hidroksietil)etilendiamina. Temperatura ni u jednom momentu ne smije prijeći 5 ºC. Reakcijska smjesa se miješa 4 sata na ovoj temperaturi, ostavlja se 48 sati na 6-8ºC u frižideru i zatim 4 sata na sobnoj temperaturi.
Reakcijska smjesa se dodaje u litru leda, vode i 300 ml koncentrirane kiseline. Produkt se ekstrahira sa Na2SO4 i i zatim uparava do suhog. Ostatak se uzima na toplo u 250 cm3 etanola. Produkt kristalizira. Cijedi se kroz porozno staklo, suši na 60ºC 48 sati.
Dobivena masa 107,5 g
Prinos 70 %
Točka taljenja 138-140ºC
RMN
2,4 ppm singlet (12H)
3,3 ppm singlet + triplet (8H)
4,2 ppm triplet (4H)
7,2-7,8 ppm masiv (16H)
CCM SiO2 ploča eluent toluol 80 Rf = 0,6
aceton 20
c) Dobivanje N,N',N'',N'''-tetratozil-2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
U trogrlom balonu od litre miješa se tijekom 15 minuta otopina 17,5 g N,N' ditozilamino 1,2 propana u 500 ml suhog DMF-a na sobnoj temperaturi, zatim se dodaje 33 g Ca2CO3 prethodno sprašenog. Suspenzija se grije do 55 ºC pomoću uljne kupelji pod inertnom atmosferom.
Na ovoj temperaturi, tijekom 2 sata ukapavanjem se dodaje rastvor 35 g N,N'-ditozil-bis(2-toziletil)etilen diamina u 500 ml suhog DMF-a. Poslije završetka dodavanja, temperatura se održava tijekom 48 sati. DMF se zatim eliminira destilacijom pod vakuumom. Ostatak se uzima u smjesi voda/CH2Cl2.
Organska faza se suši na Na2SO4. Otapalo se eliminira destilacijom na rotirajućem uparivaču.
Ostatak se miješa na toplo, u 200 ml etilacetata. Pričeka se da produkt kristalizira. Cijedi se i zatim suši na 60ºC pod vakuumom 24 sata.
Dobivena masa 22,5 g
Prinos 61%
Točka taljenja 274-275ºC
RMN
1 ppm dublet (2H)
2,2 ppm singlet (12H)
3-3,8 ppm masivni (15H)
7,2-7,9 ppm masivni (16H) aromatični
CCM
SiO2
eluent toluol 80
aceton 20
Rf = 0,56
d) Dobivanje 2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
U trogrlom balonu od 1 litre snabdjevenog termometrom, dovodom argona i magnetnom mješalicom grijana je otopina 72,5 g spoja dobivenog u c) u 300 ml 98% H2SO4 na 100ºC tijekom 48 sati pomoću uljne kupelji pod inertnom atmosferom.
Reakcijska smjesa se hladi do sobne temperature i nakon 1 sata dodaje se u 800 ml Et2O ohlađenog do 0ºC pomoću etilen glikola i čvrstog CO2.
Taloži se vrlo higroskopan sulfat. Pažljivo se cijedi pod dušikom na poroznom staklu, zatim brzo otapa u 200 ml vode. Ova otopina se alkalizira sa pastilama NaOH i zatim ekstrahira sa 5 x 100 ml CH2Cl2.
Sjedinjene organske faze se suše na Na2SO4 i zatim uparavaju do suhog tako da daju 15 g sirovog produkta vrlo viskoznog koji kristalizira sa vremenom.
Prinos 90%
RMN
RDCI3 1,1 ppm dublet (2H)
Spektar u D2O 2,7 ppm 2 singleta masivna čak 4 promjenljiva
CCM
ploča Al203 eluent BuOH 50
H2O 55
ACOH 11
Rf = 0,8
e) Dobivanje kompleksa 2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''- tetraoctene kiseline sa 2KCl.
U trogrlom balonu od 250 ml, hladi se otopina 34 g kloroctene kiseline u 150 cm3 vode do 10ºC pomoću ledene kupelji. Na ovoj temperaturi, dodaje se 20 g KOH radi građenja soli kiseline.
Spoj dobiven u d) se zatim otapa u ovoj otopini. Reakcijska smjesa se zatim grije do 65 ºC pomoću uljane kupelji. Na ovoj temperaturi, tijekom 6 sati, pH se održava između 8 i 10, pažljivo se dodaje otopina 20 g KOH u 50 cm3 vode.
Temperatura se zatim održava 72 sata, i reakcijska smjesaq se zakiseli do pH 2,5 pomoću koncentrirane HCl.
Taloži se kompleks. Cijedi se na poroznom staklu, pere sa 50 cm3 vode i zatim suši na 60 ºC 18 sati u sušnici.
Dobivena masa 30 g
Prinos 66%
Točka taljenja iznad 300ºC
f) Prečišćavanje 2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetraoctene kiseline
30 g kompleksa dobivenog u 2) se suspendira u prisustvu 150 cm3 smole IRA 958 prethodno regenerirane.
Poslije otapanja kompleksa ova suspenzija se stavlja na vrh kolone koja sadrži 150 cm3 smole IRA 958.
Eluiranje se vrši pomoću otopine octene kiseline u 5% vode.
Frakcije koje sadrže produkt se uparavaju do suhog radi eliminiranja polazne octene kiseline.
Dobivena masa 18,4 g
Prinos 89%
Kiselost 100,3 (4 ekvivalenta) određene sa 0,1 M NaOH
CCM
SiO2 eluent ACOET 12 Rf = 0,36
izopropanol 35
NH3, H2O 30
Maseni spektar FAB pik mase na M+1 = 419.
Primjer 7
Dobivanje rastvora kompleksa gadolinijuma 2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline (sol metilglukamina)
Radi otapanja 21 g (50 mmola) spoja dobivenog u primjeru 6 i 9,05 g (25 mmola) oksida gadolinijuma u 50 ml bidestilirane vode vrši se degaziranje na 70ºC. Poslije jednog sata otapanje se završava, pH je blizu 3. Poslije hlađenja, podešava se na 7,3 sa metilglukaminom. Dovodi se na 100 ml i filtrira se na membrani sa porama od 0,22 um. Dobiva se zatim otopina koja ima sadržaj Gd od 0,5 mola/l. Ova otopina ima viskoznost na 20 ºC ispod 4mPa s (slobodan Gd nije defektan).
Primjer 8
Dobivanje 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan- 4,7,10-trioctene kiseline
a) Dobivanje N,N'-ditozil-2,3-diaminopropionske kiseline
U otopinu 46 g Na2CO2 u 500 cm3 vode dodaje se 40 g monoklorhidrata 2,3-diamino propionske kiseline uz dobro miješanje. Zatim se dodaje 200 cm3 etil etera i zatim u porcijama tijekom jednog sata dodaje se 110,5 g tozil klorida. Miješanje se nastavlja 12 sati, nagrađeni talog se cijedi i pere u vodi i etileteru. Dobivena čvrsta supstanca se suspendira u 1 litri vode i zakiseljava sa 6N HCl. Poslije filtriranja i pranja sa vodom i etil eterom, čvrsta supstanca se suši 24 sata na 60ºC pod vakuumom.
Dobivena masa: 76 g
Prinos: 65%
Točka taljenja: 200-201ºC
CCM: SiO2 CH2Cl2 80/MeOH 20
Rf = 0,5
RMN
2,4 ppm singlet 6H (CH3 grupe tozil)
2,8 ppm masivni 3H (CH2, CH diamino lanca)
3,5-5 ppm masivni raširen 3H izmjenjljiv sa D2O
7,2-7,8 ppm multiplet 8H aromatični
b) Dobivanje N,N'-ditozil-2,3-diaminopropanola
U trogrlom balonu od 2 litre miješa se suspenzija 40 g spoja dobivenog u b) u 600 cm3 THF na 20 ºC pod inertnom atmosferom bez vode (argon).
Otopina 500 ml BH3 : THF 1M se dodaje pod inertnom atmosferom tijekom 1/2 sata. Temperatura reakcijske sredine se diže do 30ºC. Miješanje se nastavlja 48 sati. Hidroliza se vrši pažljivo sa 20 ml vode. THF se eliminira destilacijom pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira u smjesi voda/eter. Organska faza se pere vodom, suši na Na2SO4, zatim se uparava do suhog. Ostatak se mrvi u izopropil eteru do kristalizacije. Poslije cijeđenja i sušenja dobiva se 35 g produkta.
Prinos: 90%
Točka taljenja: 126-127ºC
CCM: SiO2 CH2Cl2 90/MeOH 10
Rf: 0,6
RMN
2,7 ppm singlet "CH3" tozila (6H)
3-3,7 ppm multiplet (7H od kojih su dva izmjenljiva)
6,9 ppm triplet OH izmjenljiv alkohol (1H)
7,3-7,9 ppm multiplet aromatici (8H)
c) Dobivanje n,N',N'',N'''-tetratozil-2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
U trogrlom balonu od 2 litre, pod dušikom se otapa 35 g spoja dobivenog u b) u 1 litri DMF-anhidrida, zatim se dodaje 58,6 g CaCO3 anhidrida.
Ova suspenzija se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim se grije do 65ºC pomoću uljne kupelji. Na ovoj temperaturi, ukapavanjem se dodaje tijekom 6 sati otopina koja sadrži 69 g N,N'-ditozilbis (2-toziloksietil) etilen diamina u 600 cm3 DMF anhidrida. Temperatura se tijekom noći održava na 65ºC; DMF se eliminira destilacijom pod vakuumom. Ostatak se uzima u smjesi 400 ml vode i 400 cm3 diklormetana. Organska faza se dekantira, ispire se 200 cm3 vode, suši na Na2SO4, zatim uparava do suhog. Uljani ostatak je rastvoren na 80ºC u 200 cm3 toluola i zatim ostavlja u frižideru 48 sati radi kristalizacije. Dobiva se 24 g produkta.
Prinos: 32%
Točka taljenja: 143-145ºC
CCM: SiO2 CH2Cl2 90/ACOET 10
Rf: 0,5
RMN
2,4 ppm singlet 12H CH3 tozil
3,2-4,1 ppm masivni 17 H CH2 prstena+CH2-OH
7,2-8,1 ppm multiplet 16H aromatični
d) Dobivanje 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana
20 g spoja dobivenog u c) se rastvori u 100 cm3 98% H2SO4.
Ova otopina se grije na 100ºC tijekom 48 sati pod inertnom atmosferom. Reakcijska smjesa se hladi, zatim ukapavanjem dodaje u 1 litru etiletera ohlađenog pomoću kupelji suhi CO2/aceton. Staloženi sulfat amina se cijedi na poroznom staklu i pere etileterom. Čvrsta supstanca se odmah otapa u 200 cm3 vode, otopina se alkalizira sa NaOH na pH iznad 12 i upari do suhog. Poslije sušenja pod vakuumom čvrstog ostatka u prisustvu P2O5 produkt se ekstrahira 2x100 cm3 THF-a na refluksu. Ekstrahirane frakcije se upare dajući neobojeno ulje.
Dobivena masa: 4,5 g baze
Prinos: 90%
CCM: Al203 BuOH 50/voda 25/AcOH 11
Rf: 0,8
RMN (spektar CDCl3)
2,8 ppm singlet (17H)+triplet
3,8 ppm singlet izmjenljiv (5H)
e) Dobivanje 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-4,7,10-trioctene kiseline
U trogrlom balonu od 250 cm3 snabdjevenim magnetnom mješalicom, temperaturskom sondom i elektrodom pH-metra vezanom za pH-metar radi kontrole pH sredine, neutralizira se otopina 8,5 g spoja dobivenog u d), 15,8 g 2-kloroctene kiseline i 100 ml vode do pH+9,5 pomoću rastvora 15,8 g KOH u 50 cm3 vode. Reakcijska smjesa se onda grije do 50ºC pomoću uljane kupelji tijekom 72 sata. pH se permanentno održava na 9,5 pomoću otopine KOH. Smjesa se hladi, zakiseljava do pH=5, razblažuje do 500 cm3 i nanosi na kolonu smole IRA 958 koja izmjenjuje anione prethodno regeneriranu. Produkti alkilovanja se vežu na smoli. Prvo se ispiru sa vodom, a zatim se eluiraju sa frakcijama 5% octene kiseline. Frakcija se upari do suhog. Ostatak je sirovi prah koji se pročišćava na koloni HPLC preparativno prečnika 40 ispunjene silicija RP.18.
Dobivena masa: 3,5 g čistog produkta
Prinos: 22%
Točka taljenja: 142-144ºC
CCM: SiO2 AcEOT 112/izopropanol 35/NH4OH 30
Rf: 0,35
Kiselost: 198,7% (2 pouzdanost)
Određivanje sa NaOH 0,1m-nosač H2O
Maseni spektar FAB pik na M+1-377.
Primjer 9
Dobivanje rastvora kompleksa gadolinija 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-4,7,10 trioctene kiseline
Suspenzija 11,05 g 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-4,7,10-trioctene kiseline i 5,07 g oksida gadolinija u bidestiliranoj vodi se grije na 80oC tijekom 1 sata.
Poslije hlađenja, pH je podešeno na 7,3 dodavanjem K2CO3 i volumen je podešen na 100 ml. Određivanje ukupnog gadolinija se izvodi atomskom emisionom spektroskopijom (0,28 M/1).
Primjer 10
Dobivanje 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-1,4,7,10-tetraoctene kiseline
U reaktoru od 50 cm3 snabdjevenim sa magnetnom mješalicom, grijana je otopina 0,7 g 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-trioctene kiseline i 0,28 g kloroctene kiseline u 15 cm3 vode na 70 oC.
pH se dotjera na 10,5 pomoću otopine KOH i održava se na ovoj vrijednosti tijekom 48 sati na 70 oC.
Pri kraju reakcije, pH se podesi na 5 i otopina se zatim eluira na smoli IRA 958.
Ligand se kromatografira na smoli eluiranjem sa 5% octenom kiselinom.
Poslije uparavanja do suhog, produkt se prečišćava pomoću preparativne HPLC (silicij RP18).
0,15 g liganda se zatim povraća sa prinosom od 18%.
CCM (silicij) eluent etilacetat 12
izopropanol 35 Rf = 0,25
NH3, H2O 30
Maseni spektar FAB pik na M+1 = 435.
Primjer 11
Dobivanje 2-(2-hidroksietil)-1,4,7,10-tetraazaciklo-dodekan-N',N'',N'''-tetraoctene kiseline
Ovaj ligand se dobiva prema postupku opisanom u primjerima 8 i 10, za sintezu 2-hidroksimetil 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N'',N'''-tetraoctene kiseline, polazeći od 3,4-diaminobuterne kiseline (S.Kasina et al., J.Med.Chem. 29, 1993, 1986).
Primjer 12
Dobivanje 2-metil-1,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-4,7,10,13-tetraoctene kiseline (produkt 12a) i 2-metil-1,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-1,4,7,10,13-pentaoctene kiseline (produkt 12b)
a) Dobivanje 1,4,7,10,13-pentatozil-2-metil-1,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan
U trogrli balon od 2 litre snabdjeven sredstvom za hlađenje, mehaničkom mješalicom uvodi se 35,7 g (0,093 mola) N,N'-ditozil-1,2-diaminopropana, 75,7g cezij karbonata (0,23 mola) i 800 ml DMF.
Smjesa je miješana pod argonom, a zatim zagrijana na 75oC.
Otopina 83 g (0,012 mola) 1,11-meziloksi-3,6,9-tritozil-3,6,9-triazaundekana sintetiranog prema Ricman i Atkins-u, Organic Synthesis 58, str. 86, u 700 ml DMF se dodaje 4 sata na 75oC.
Reakcijska smjesa se održava 48 sati na 75oC i zatim se rastvor koncentrira do suhog.
Ostatak se uzima sa 700 ml etanola, čvrsta supstanca se filtrira i unosi se u 800 ml toplog toluola.
Čvrsta supstanca se filtrira na sobnoj temperaturi i zatim suši na 60oC.
Dobiva se: M = 45,4 g
Prinos: 49%
Analiza: CCM: SiO2 60 F254 Merck
Eluent CH2Cl2/aceton 98,2 Rf = 0,45
maseni spektar
metod D.I (NH3)
pik mase na 999.
b) Dobivanje 2-metil-1,4,7,10,14-pentaazaciklopentadekana
44 g (0,044 mola) spoja dobivenog u a) se održava 72 sata na 100oC u 130 ml koncentrirane sumporne kiseline.
Poslije hlađenja, reakcijska sredina se sipa u smjesu na 0oC 250 ml etiletera i 250 ml etanola.
Čvrsta supstanca se filtrira zatim otapa u 250 ml vode i tretira ugljikom.
Otopina se alkalizira sa Na2SO4 i uparava do suhog.
Zatim dobiveni amin može se koristiti kao takav ili u obliku klorhidrata.
Dobiva se: M = 8,4 h u obliku baze
M = 13,2 g u obliku sa 5Hcl Rf: 72,8%
Analiza klorhidrata
CCM: Al203 F254 Merck
Eluent: etanol/izopropilamin 80:20
otkriva jod
RMN: = 1,7 ppm 3H CH3
= 3,7 ppm 19H CH2 i CH
c) Dobivanje 2-metil-1,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-4,7,10,13-tetraoctene kiseline (produkt 12a) i 2-metil-1,4,7-pentaazaciklopentadekan-1,4,7,10,13-pentaoctene kiseline (produkt 12b).
U trogrlom balonu od 500 ml, otopina 25,7 g (0,27 mola) kloroctene kiseline u 50 ml vode se neutralizira na pH=5 i na temperaturi ispod 5 oC sa 5M KOH.
U ovu otopinu dodaje se 10 g spoja dobivenog u b) (10,043 mmola) otopljenog u 20 ml vode.
Sredina se grije na 55 oC i dodaje se 50 ml 5M KOH na ph 8,5-9,5 tijekom 48 sati.
završetku dodavanja, temperatura se održava preko noći
Reakcijska smjesa se hladi i zakiseljava na pH=3.
Otopina se zatim nanosi na 200 ml smole DOWEX 50w.
Eluiranje smole sa 1M otopine amonijaka dobiva se 20 g sirovog produkta.
Sirovi produkt se otapa u 150 ml vode i nanosi na 250 ml smole IRA 958.
Smola se ispire sa vodom, a zatim eluira sa 2 litre 0,1 M octene kiseline i zatim se eulira sa 2 litre 0,8 M octene kiseline.
Pri koncentraciji octene kiseline od 0,1 M dobiva se 9 g sirovog produkta 12 a.
Pri koncentraciji octene kiseline od 0,8 M dobiva se 12,5 g sirovog produkta 12b.
Produkti 12a i 12b se zatim prečišćavaju pomoću preparativne HPLC na silicij RP18.
Dobiva se: Produkta 12a: M = 5 g
Produkta 12b: M = 1,1 g
Prinos: 30%
Analiza: CCM: SiO2 d0F 254 merck
Eluent: etilacetat/izopropanol (NH3(30%)/12.35.30)
Dokazuje: jod
Produkt 12a Rf: 0,4
Produkt 12b Rf: 0,27
dokazivanje vode:
Produkt 12a: KF: 1,8%
Produkt 12b: KF: 2,8%
Određivanje kiselosti pomoću 0,1M NaOH
Produkt 12a: 2 kisele funkcije
Titr: 99,6%
Produkt 12b: 3 kisele funkcije
Titr: 97,3%
Maseni spektar FAB
12a pik na M+1 = 462
12b pik na M+1 = 520
Claims (1)
1. Postupak za dobivanje kompleksa koji su formirani sa ligandima opće formule:
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja radikal formule:
[image]
R6 je izabran iz grupe koja sadrži C1-C14 alkil, C1-C4 hidroksi-alkil, C1-C4 polihidroksialkil i grupu formule:
[image]
R11 je izabran od grupa A i grupa formule
-(CH2)t - Y - A - Y -(CH2)t -
A je izabran iz grupe koja sadrži C1-C8-hidroksialkilen i C1-C8 poli-hidroksialkilen
[image]
R7 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu,
m = 0 ili 1,
R2, R3 i R4 su identični ili različiti i predstavljaju radikal formule:
[image]
R8 i R9 su identični ili različiti i izabrani su iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu i C1-C4 polihidroksialkil grupu,
p = 1 ili 2
n = 0, 1 ili 2 i
R5 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C4 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu, C1-C4 polihidroksialkil grupu, grupu formule -CHR5-COOH, gdje R5 ima ranije dato značenje, i grupu formule:
[image]
R12 je izabran iz grupe koja sadrži C1-C8 alkilenske grupe, C1-C8 hidroksialkilenske grupe i C1-C8 polihidroksialkilenske grupe, i sa metalnim ionima koji su izabrani od iona lantanida sa atomskim brojevima 57 do 71, sa ionima tranzitnih metala sa atomskim brojevima 21 do 29 i sa ionima metala koji imaju atomske brojeve 55, 56, 82 i 83, kao za dobivanje soli ovih kompleksa sa mineralnim bazama ili sa organskim farmaceutski prihvatljivim bazama ili sa baznim aminokiselinama, naznačen time, što reagira spoj formule:
[image]
u kojoj R5 ima ranije dato značenje a X predstavlja labilnu grupu, ili aldehid formule:
R5 ─ CHO
u kojoj R5 ima gore dato značenje u prisustvu cijanovodične kiseline ili cijanidnog iona, sa ciličkim aminom formule:
[image]
u kojoj R2, R3 i R4 i n imaju gore dato značenje,
R'1 predstavlja radikal formule:
[image]
R'6 je izabran iz grupe koja sadrži C1-C4 alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4 polihidroksialkil i grupu formule:
[image]
u kojoj R2, R3, R4,R7,R11, m, n imaju gore dato značenje i Z' je izabran iz grupe koja sadrži atom kisika i grupu formule:
[image]
R'10 je izabran iz grupe koja sadrži atom vodika, C1-C14 alkil grupu, C1-C4 hidroksialkil grupu, C1-C4 polihidroksialkil grupu i grupu formule:
[image]
u kojoj R1, R2, R3,R4,R12 imaju gore data značenja, i onda reagira ligand formule I sa solju ili sa oksidom gore definiranih metala u vodenom otapalu i onda se eventualno izvrši neutralizacija radi formiranja soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8705288A FR2614020B1 (fr) | 1987-04-14 | 1987-04-14 | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920514A2 true HRP920514A2 (hr) | 1994-04-30 |
Family
ID=9350106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP920514AA HRP920514A2 (hr) | 1987-04-14 | 1992-09-26 | Postupak za dobivanje novih cikličnih liganada dušika, kompleksa metala nagrađenih s ovim ligandima i preparata za dijagnostiku ovih kompleksa |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287465B1 (hr) |
| JP (1) | JP2675058B2 (hr) |
| KR (1) | KR880012572A (hr) |
| CN (1) | CN1022411C (hr) |
| AT (1) | ATE85052T1 (hr) |
| AU (1) | AU606146B2 (hr) |
| DD (1) | DD293113A5 (hr) |
| DE (1) | DE3877799T2 (hr) |
| DK (1) | DK170946B1 (hr) |
| ES (1) | ES2053779T3 (hr) |
| FI (1) | FI93830C (hr) |
| FR (1) | FR2614020B1 (hr) |
| GR (1) | GR3007495T3 (hr) |
| HR (1) | HRP920514A2 (hr) |
| HU (1) | HU198501B (hr) |
| IE (1) | IE62582B1 (hr) |
| IL (1) | IL86059A (hr) |
| NO (1) | NO176839C (hr) |
| PT (1) | PT87216B (hr) |
| SI (1) | SI8810742A (hr) |
| YU (1) | YU46691B (hr) |
| ZA (1) | ZA882552B (hr) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| FR2637895B1 (fr) * | 1988-10-14 | 1992-11-06 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5198208A (en) * | 1987-07-16 | 1993-03-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| GB8719042D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| AU620841B2 (en) * | 1987-12-24 | 1992-02-27 | Bracco International B.V. | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| ES2116291T3 (es) * | 1989-10-23 | 1998-07-16 | Nycomed Salutar Inc | Agentes quelantes de metales en sitios multiples. |
| US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5021409A (en) * | 1989-12-21 | 1991-06-04 | Johnson Matthey Plc | Antiviral cyclic polyamines |
| NZ236267A (en) * | 1989-12-22 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| AU625529B2 (en) * | 1989-12-22 | 1992-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes |
| US5679810A (en) * | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
| WO1992017215A1 (en) | 1990-03-28 | 1992-10-15 | Nycomed Salutar, Inc. | Contrast media |
| GB9024208D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Salutar Inc | Compounds |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| CA2072934C (en) * | 1991-07-19 | 2007-08-28 | Karl William Aston | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
| KR0145953B1 (ko) * | 1991-07-19 | 1998-08-17 | 제임스 클리프튼 보올딩 | 슈퍼옥사이드의 불균화촉매로서 효과적인 질소를 포함하는 마크로사이클 릭리간드의 망간착물 |
| AU5019193A (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Ligands for ga-68 pet heart applications |
| US6204259B1 (en) | 1993-01-14 | 2001-03-20 | Monsanto Company | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
| DE69432105T2 (de) * | 1993-11-26 | 2003-10-09 | Dow Global Technologies, Inc. | Verfahren zur herstellung von polyazamacrocylen |
| WO1995028968A1 (en) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Monsanto Company | Diagnostic image analysis with metal complexes |
| EP0844889A1 (en) * | 1995-08-17 | 1998-06-03 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| EP0846003A1 (en) | 1995-08-17 | 1998-06-10 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| EP1191948A2 (en) | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| FR2830253B1 (fr) * | 2001-09-28 | 2005-02-04 | Air Liquide | Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus |
| FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
| WO2016145156A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Emory University | Metal tricarbonyl complexes comprising substituted iminodiactic acid ligands and uses as radioisotope tracers |
| US10709697B2 (en) | 2015-07-16 | 2020-07-14 | Emory University | Bis-amines, compositions, and uses related to CXCR4 inhibition |
| CN106588925B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 天津羲泽润科技有限公司 | 一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO149961C (no) * | 1981-06-01 | 1984-07-25 | Borregaard Ind | Fremgangsmaate for fremstilling av n-(2-hydroksyetyl)-derivater av makrocykliske polyaminer, inneholdende flere nitrogenatomer i 1,4-forhold i ringen |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3316703A1 (de) * | 1983-05-04 | 1984-11-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Orales kontrastmittel fuer die kernspintomographie und dessen herstellung |
| JPS60202869A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-10-14 | Ajinomoto Co Inc | 大環状ポリアミン誘導体及びその用途 |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| DE3772785D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
| GB8603537D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Parker D | Conjugate compound |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| GB8719042D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| GB8719041D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
-
1987
- 1987-04-14 FR FR8705288A patent/FR2614020B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 DD DD88314659A patent/DD293113A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 PT PT87216A patent/PT87216B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 NO NO881567A patent/NO176839C/no unknown
- 1988-04-12 ZA ZA882552A patent/ZA882552B/xx unknown
- 1988-04-13 DK DK202788A patent/DK170946B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 HU HU881897A patent/HU198501B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 IE IE111488A patent/IE62582B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 ES ES88400895T patent/ES2053779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 YU YU74288A patent/YU46691B/sh unknown
- 1988-04-13 SI SI8810742A patent/SI8810742A/sl unknown
- 1988-04-13 FI FI881708A patent/FI93830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 AT AT88400895T patent/ATE85052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 EP EP88400895A patent/EP0287465B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 KR KR1019880004187A patent/KR880012572A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-13 JP JP63089189A patent/JP2675058B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 DE DE8888400895T patent/DE3877799T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 IL IL86059A patent/IL86059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-14 CN CN88102139A patent/CN1022411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-14 AU AU14611/88A patent/AU606146B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-26 HR HRP920514AA patent/HRP920514A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-30 GR GR930400681T patent/GR3007495T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP920514A2 (hr) | Postupak za dobivanje novih cikličnih liganada dušika, kompleksa metala nagrađenih s ovim ligandima i preparata za dijagnostiku ovih kompleksa | |
| US5049667A (en) | Nitrogen-containing cyclic ligands | |
| RU2073005C1 (ru) | Хелатное соединение металла | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| KR102703336B1 (ko) | 다이머 조영제 | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| JP7145156B2 (ja) | 二量体造影剤 | |
| HU228830B1 (hu) | Fémionokat komplexbe vinni képes többfogú aza-ligandumok, valamint alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában | |
| US20150291538A1 (en) | Macrocyclic Compositions And Metal Complexes For Bioimaging And Biomedical Applications | |
| US10207013B2 (en) | Gadolinium-based contrast agents for sensitive detection of Zn2+ with MRI | |
| US5919431A (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their use, pharmaceutical agents containing these compounds and process for their production | |
| CN114423761B (zh) | 锰螯合物异构体 | |
| WO2023126336A1 (en) | Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity | |
| NZ741900B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| EP3386953A1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |