CN1022411C

CN1022411C - 含氮环状配合物的制备方法

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Publication number: CN1022411C
Application number: CN88102139A
Authority: CN
Inventors: 谢弗·米歇尔; 杜布特·迪杜尔; 杜纳曼·布鲁恩; 迈纳·多米尼克
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1993-10-13
Anticipated expiration: 2003-04-14
Also published as: HUT47075A; SI8810742A; NO881567L; DK202788A; EP0287465A1; DK202788D0; FI881708A; JPH01211573A; FI881708A0; FI93830C; PT87216A; YU74288A; FR2614020A1; HU198501B; IL86059A0; ES2053779T3; DE3877799D1; NO176839C; AU1461188A; DE3877799T2

Abstract

本发明涉及制备含氮环状配位体和由这此配位体形成的金属配合物的方法。这些配合物可用于磁共振显像剂，X射线对比剂和体内化学位移试剂。

Description

本发明涉及一种新型的含氮环状配位体的制备方法和用该配位体形成金属配合物的方法。所述金属配合物适用作磁共振显像剂，X射线对比剂和化学位移试剂。

因此，本发明涉及具有下式结构的配位体及它们的盐的制备方法：

其中

R₁表示具有下式的基：

R₆选自C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基和C₁-C₄多羟基烷基以及具有下式的基团：

R₁₁选自A基团和具有下式的基团：

A选自C₁-C₈亚烷基，C₁-C₈羟亚烷基和C₁-C₈多羟基亚烷基;Y选自

和-O-，

t＝1～4;

R₇选自氢，C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基和C₁-C₄多羟基烷基;

m＝0或1;

R₂、R₃、R₄可相同或不相同，表示具有下式的基：

R₈和R₉可相同或不相同，选自氢，C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基和 C₁-C₄多羟基烷基，p＝1或2;

n＝0，1或2;

R₅选自氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄羟烷基和C₁-C₄多羟基烷基;

Z选自氧和具有下式的基团：

R₁₀选自氢，C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基，C₁-C₄多羟基烷基，式为

-COOH的基团（其中R₅如前所定义），和具有下式的基团：

R₁₂选自C₁-C₈亚烷基，C₁-C₈羟亚烷基和C₁-C₈多羟基亚烷基。

式Ⅰ所示的配位体的制备可用式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的环胺反应

X-

-COOH （Ⅱ）

式Ⅱ中R₅如上所定义，X表示不稳定的基团，例如氯、溴或碘原子，或甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。

式Ⅲ中R₂、R₃、R₄和n如上所定义，R₁′表示具有下式的基：

上式中，R^′ ₆选自C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基，C₁-C₄多羟基烷基和具有下式的基团：

上式中，R₂、R₃、R₄、R₇、R₁₁、m、n如上所定义，Z′选自氧原子和具有下式的基团：

上式中，R^′ ₁₀选自氢，C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基，C₁-C₄多羟基烷基和具有下式的基团：

上式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₂和n如上所定义。

式Ⅰ的配位体也可以根据斯特雷克尔氨基酸反应（Strecker reaction）制备，即在氰化氢，通常是氰化物离子（KCN，NaCN）的存在下，使式Ⅲ的环胺与式Ⅱa的醛反应：

式Ⅱa中，R₅如上所定义。

其中Z′是

-R₁₀的式Ⅲ的化合物可以通过下述反应制备：

a）使具有式Ⅳ的聚胺与具有式Ⅴ的化合物反应

式Ⅵ中，n，R₁和R₄如前所定义，R′表示甲苯磺酰基，甲磺酰基或苯磺酰基。

X-R₂-

-R₃-X Ⅴ

式Ⅴ中，R₂、R₃和R′如前所定义，X表示不稳定的基团如氯、溴或碘原子，或者

b）使具有式Ⅹ的二胺与具有式Ⅺ的化合物反应。

式Ⅹ中，R^′ ₁和R′如前所定义。

这种环化反应在相转移催化剂存在下进行是有利的。

式Ⅳ的聚胺根据下述方案可由二羟基胺得到：

另一种方法是，使邻苯二甲酰亚胺与式Ⅶ的化合物反应，进行肼解以将式Ⅶ的化合物转变成式Ⅸ的化合物。

含有2个含氮环的式Ⅲ的化合物可以根据前述的步骤制备。

因此，可以使具有下式的聚胺与式Ⅺ的化合物反应，以得到其中R₁₁是基团A的式Ⅲ的化合物。

式Ⅻ中A和R′如上所定义。

式Ⅻ的聚胺可通过先在叠氮化钠存在下亲核取代，接着在氢和以炭为基的钯存在下还原，由四囟化的衍生物制备出。

另一种方法是，由两个含氮的环构成的、且其中R₁₁是基团A的式Ⅰ的化合物的制备可以通过先用具有下式的聚胺

与下式的化合物缩合，

然后根据Tabushi等人所介绍的步骤（Tetra Letters 12，1049，1977），用乙硼烷还原来完成。

然后，如前所述，由具有两个环的式Ⅲ的化合物制备出由两个含氮环构成的式Ⅰ的化合物。

另一种方法是，由两个含氮环构成的式Ⅰ的化合物可以通过用式为X₁-A-X₁的可活化的双官能化合物（式中X₁是COOH，COCl或酸酐）与其中R₁是下式所表示的基的式Ⅰ的化合物进行缩合来制备：

上式中，R₆是氢烷基。

有两个含氮的环的式Ⅰ的化合物也可以用式为X-R₁₂-X（ⅩⅥ）（其中X如前所定义，R^′ ₁₂表示可能被保护的R₁₂基团）的化合物与下式的化合物进行缩合来制备：

上式中，R^″ ₁是具有下式的基：

m和R₇如前所定义，R^″ ₆选自C₁-C₁₄烷基，C₁-C₄羟烷基和C₁-C₄多羟基烷基。

由此得到下式的化合物：

此外，本发明还涉及式Ⅰ的配位体与选自原子序数为57～71的镧系元素离子，原子序数为21～29的过渡金属离子，特别是Mn²⁺、Fe³⁺和Cr³⁺，和原子序数为55、56、82和83的金属离子所形成的配合物的制备方法以及这些配合物与药用的矿物或有机碱或碱性氨基酸所形成的盐的制备方法。

在所述配合物中，金属离子最好是钆、铕、镝、铁（Fe³⁺）和锰（Mn²⁺）。

所述盐的实例包括用氢氧化钠、N-甲基葡糖胺、二乙醇胺、赖氨酸和精氨酸所形成的盐。

所述配合物的制备可通过使配位体与金属盐或金属氧化物在含水溶剂中反应，可能还要进行中和以形成盐。

应该指出，本发明不仅包括式Ⅰ所示的配位体和前述的外消旋混合物形式的配合物，而且还包括这些配位体和配合物的立体异构体。

此外，本发明的配合物可以附着在能够连接在器官上的大分子上。因此，本发明的配合物可以与蛋白，特别是抗体连接。

本发明的配合物也可以胶封，特别是封于脂质体中。

由式Ⅰ的配位体与顺磁离子所形成的本发明的配合物及其用药用碱所形成的盐可作为磁共振显像剂和体内化学位移试剂。

由式Ⅰ的配位体与原子序数57～71的镧系元素离子或原子序数55、56、82和83的金属离子所形成的本发明的配合物及其用药用碱所形成的盐可作为X-射线对比剂。用于此目的时，用下述金属离子形成的配合物是最为可取的：Gd，Er，Dy，Tb，Ce，La，Ba和Cs。

本发明还涉及一种可以施用于人的诊断组合物的制备方法，包括将至少一种由式Ⅰ的配位体与选自原子序数为57～71的镧系元素离子、原子序数为21～29的过渡金属离子、原子序数为55、56、82和83的金属离子所形成的配合物及其用药用矿物或有机碱或用碱性氨基酸所形成的盐制成药物上可接受和形式。

具体地讲，上述组合物可以通过本发明的配合物与生理上可接受的含水溶剂形成的溶液来构成。

本发明的诊断组合物可经以下方式给药：

-肠胃给药，包括静脉给药、内动脉给药、内淋巴给药、皮下给药

-口服

-蛛网膜下给药

-以喷雾的形式由支气管内给药

-关节内给药

-用于腔室（例如子宫）显影

在用于磁共振显像时，剂量依据给药的途径有所变化。

在经静脉或内动脉给药时，剂量大约为0.01～2mM/kg。

在经口服给药时，剂量可达10mM/kg。

在经其它方式给药时，所采用的剂量通常低于1mM/kg，在经蛛网膜下给药时，剂量通常低于0.05mM/kg。

在用做为体内化学位移试剂和使用X-射线的放射学中的对比剂时，剂量是相同的，但经静脉和内动脉给药时的剂量可高于或等于5mM/kg。

此外，由式Ⅰ的配位体与放射性离子所形成的本发明的配合物及其用药用碱所形成的盐可在核药中作诊断剂和治疗剂。放射性离子的实例有铜、钴、镓、锗、铟，特别是锝（Tc99m）的放射性同位素。

下面的实施例说明了本发明化合物的制备方法。

在实施例中：

-NMR数据是在Varian EM360机上于60MHz用TMs作内标做出的。除另有注明，使用的溶剂是CDCl₃。

-IR数据是在Perkins-Elmer 1320仪器上做出的。以KBr片记录了固体的数据。在液体（油）的情况下，是在没有溶剂存在下测定的数据。

-薄层色谱中用的“缓冲剂”指的是1.5M NH₄OH和1.5M（NH₄）₂CO₃的混合物。

-熔点是在Kofler block上测定的。

-分析中使用的术语“没有游离的Gd³⁺和游离的配位体”应被理解为是在所采用的检测方法的限度内，即Gd³⁺和配位体分别为＜4ppm和＜5ppm。

实施例1

2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

a）N-甲苯磺酰基-双（2-甲苯磺酰氧基丙基）胺的制备

在冷却条件下将53.2g（0.4mole）二异丙醇胺与50cm³吡啶的溶液滴加入248g（1.3mole）甲苯磺酰氯与200cm³吡啶的溶液（0℃）中，使温度维持在0至5℃。将该混合物在此温度下放置72小时。然后加入2升冰水和250cm³浓盐酸。

该甲苯磺酰化的衍生物用2升二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤后用3SA炭脱色，再用二氧化硅床过滤。蒸发后得到193.8g黄色油状物（产率81%，Rf＝0.7二氧化硅/CH₂Cl₂/丙酮/98/2），该产物不经纯化，用于下述步骤。

¹HMNR：6H CH₃（双峰1.2和1.3ppm），9H CH₃甲苯磺酰基（单峰2.5ppm），4H CH₂（多峰中间值为3.3ppm），2H CH（四峰，在4.7～5.1ppm之间），12H芳香基团（多峰，7.3～8ppm）。

b）N-甲苯磺酰基-双（2-叠氮基丙基）胺的制备

将65.1g（1mole）叠氮化钠加到193.8g（0.32mole）步骤a得到的化合物与1.2升乙腈和300cm³水的溶液中。搅拌该混合物并在75℃下加热48小时。冷却后，减压蒸出乙腈。

将此残余物溶于1升二氯甲烷中。有机层用水洗涤，干燥并通过二氧化硅床（200g）过滤。蒸发后得82g透明黄色油状物（产率75%，Rf＝0.85二氧化硅CH₂Cl₂/丙酮/92/2），其纯度可满足直接使用。

IR谱N＝2100cm^-1强

c）N-甲苯磺酰基-双（2-氨基丙基）胺的制备

将82.2g（0.244mole）b）步所得化合物溶于500cm³含8g 5%铂/炭的乙醇中，湿度为50%。

在通入平缓的氢气流的同时液烈搅拌此混合物（排放释出的氮气）。在环境温度下搅拌8小时后，其TLC表明没有叠氮基。然后，过滤混合物并蒸发，得到68.4g透明黄色油状物（产率98.5%;Rf＝0.6二氧化硅MeOH/NH₄OH＝95/5），不经纯化可直接使用。

NMR：6H CH₃（双峰0.9和1ppm）;3H CH甲苯磺酰基（单峰2.4ppm）;6H CH₂和CH（在2.7和3.2ppm之间复杂的多重峰）;4H芳香基（在7.1和7.7ppm之间多重峰）。

d）N-甲苯磺酰基-双[（甲苯磺酰氨基）丙基]胺的制备

于0℃下，将93g（0.5mole）甲苯磺酰氯分批加到在500cm二氯甲烷和70cm³（0.5mole）三乙胺中的c）步所得的68.4g（0.24mole）胺中。加完后，在环境温度下搅拌混合物6小时。然后，用600cm³水洗涤反应混合物，干燥有机层，蒸发至干，残余物用纯二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇（98/2）混合物在二氧化硅柱上作色谱纯化。将所要部分蒸发后，固体残余物从乙醇中重结晶。过滤，干燥，得99.1g（70%）所要化合物。

NMR：6H CH₃（双峰0.9和1ppm）;9H CH₃对甲苯磺酰基（单峰，2.4ppm）;4H CH₂（三重峰，中心在2.9ppm），2H CH（双峰3.3和3.5ppm）;12H芳香基（多重峰，中心在7.4ppm）。

e）N-甲苯磺酰基-双（2-甲苯磺酰氧乙基）胺的制备

在0℃下，将32.5g（0.31mole）二乙醇胺于60cm³吡啶的溶液慢慢加到185g（0.97mole）甲苯磺酰氯于220cm³吡啶的溶液中，不使温度超过5℃。加完后，反应混合物于此温度下保持1小时，然后在激烈搅拌下倾入220cm³冰水中。过滤，洗涤，干燥，得到148.4g沉淀物（产率8.5%）;Rf＝0.6二氧化硅二氯甲烷/丙酮＝98/2）。

NMR：9H CH₃甲苯磺酰基（单峰2.4ppm）;4H CH₂N（三重峰3.4ppm）;4H CH₂（三重峰4.1ppm）;12H芳香基（多重峰在7.1和7.7ppm之间）。

f）N，N′，N″，N″′-四甲苯磺酰基-2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

将d）步所得化合物65g（0.11mole）溶解于500cm³干燥DMF中，然后，滴加到8.8g（0.22mole）60%NaH油悬浮液于50cm³DMF中。滴加在环境温度下进行并使氢气平稳地释放。加完后，加热反应混合物至100℃，并滴加68.1g（0.12mole）e）步所得化合物于500cm³干燥DMF的溶液。然后，在激烈搅拌下于此温度保持24小时。

真空蒸除溶剂，将残余物浸溶于CH₂Cl₂/H₂O混合物中。有机层水洗，干燥并蒸干。残余物（100g）从异丙醇和甲苯中先后重结晶，过滤后用异丙醚洗涤并干燥，得36g白色固体（产率40%;Rf＝0.5-0.6二氧化硅CH₂Cl₂/丙酮＝98/2）。

NMR：6H CH₃（双重峰1和1.2ppm）;12H CH₃甲苯磺酰基（单峰2.4ppm）;14H CH₂和CH（多重峰在3和4.5ppm之间）; 16H芳香基（多重峰在7.1和7.7ppm之间）。

g）N，N′，N″，N″′-四甲苯磺酰基-2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备（另一方法）

在回流下，将新制得的乙醇钠（60mmole）于200cm³干燥DMF的溶液迅速加到17g（28.7mmole）d）步所得化合物于100cm³乙醇的溶液中。反应混合物变成透明液并回流1～2小时。蒸发溶剂至干，将残余物浸溶于200cm³DMF中并加热至100℃。在0.5小时内将17g（30mmole）e）步所得化合物于100cm³DMF的溶液加到此溶液中。反应混合物在100℃下过夜。蒸掉DMF，残余物浸溶于H₂O/CH₂Cl₂混合物中。从有机相所得产物经二氧化硅柱色谱分离，CH₂Cl₂/乙酸乙酯（98/2）作洗脱剂。产物从异丙醚中重结晶，干燥后重量为13.5g（产率58%;Rf＝0.5-0.6二氧化硅CH₂Cl₂/丙酮＝98/2）。

光谱鉴定结果与f）步产物一致。

h）2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

将33g f）步或g）所得化合物悬浮于80cm³98%硫酸中并在氩气保护下于100℃加热72小时。冷却后，将反应混合物滴加到1升0℃的乙醚中。滤出所得2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的硫酸盐并浸溶于水中，用氢氧化钠中和，用CH₂Cl₂提取。合并有机相并蒸干，所得6g固体残余物不经进一步纯化即可用（产率75%;Rf＝0.65氧化铝丁醇/水/乙酸＝50/25/11）。

NMR（D₂O）：6H CH₃（双峰0.9～1.0ppm）;14H CH₂和CH（多重峰中心在2.5ppm）。

i）2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

将5.7g（60mmole）单氯乙酸和25cm³水的混合物加到3g（15mmole）h）步所得化合物于25cm³水的溶液中。所得混合物加热至60℃并加3.4g（60mole）氢氧化钾于25cm水的溶液，使PH维持在9至10。加入时间需8小时。加完氢氧化钾后，加热维持24小时。冷却后，以浓盐酸调节PH至2.5。滤出生成的沉淀，以冰水洗涤，干燥后得3g产物（产率35%;Rf＝0.33二氧化硅，乙酸乙酯/异丙醇/氨水＝12/35/30）。此化合物符合于2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸与2KCl的配合物。

9.5g此配合物从离子交换树脂IRA958（OH）中用200cm³10%乙酸洗脱，此离子交换树脂事先以1N NaOH再生并用水洗涤至中性。所得部分蒸发至干，用水洗三次，每次50ml，以便除去痕量乙酸。用乙醚（100cm³）研制所得残余物，过滤并干燥后得6.3g白色固体。产率89%。

NMR（DO）：6H CH₃（双峰，1.4和1.5ppm）;14H CH₂和CH（复杂的多重峰，中心在3.6ppm）;8H CH₂COOH（双峰，3.8ppm）。

实施例2

2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸（甲基葡糖胺盐）钆配合物的制备

5.425g（12.54mmole）由实例1 i）步所得的2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″N″′-四乙酸和2.27g（6.27mmole）Gd₂O₃在125cm³水中的悬浮液于65℃下加热24小时。加甲基葡糖胺调节PH值至 7.4。在以二甲酚橙/EDTA法测定的离Gd³⁺后，加入650mg（1.5mmole）2，6-二甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸以配合存留的钆。用二甲酚橙测定无游离Gd³⁺和用Cu²⁺配位测定无配位体后，证实配合完成。溶液中钆总量的测定用Spectrospan 4 Beckmann仪在DCP中以原子发射光谱进行。产率是定量的，Rf＝0.49。二氧化硅乙酸乙酯/异丙醇/氨水＝12/35/30）。

实施例3

2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

a）N-（2-羟乙基）-N-（2-己基-2-羟乙基）胺的制备

于100℃下将50g（0.39mmole）1，2-桥氧辛烷滴加于250cm³（4mole）乙醇胺中。加完后持续加热1小时，然后，真空蒸出过量的乙醇胺。过滤，干燥后残余物从600cm³己烷中重结晶。得到69g固体（m.p.45℃，产率＝93%，Rf＝0.62二氧化硅丁醇/水/乙酸＝50/25/11）。

NMR：3H CH₃（三重峰0.9ppm）;10H CH₂链（大单峰2.2ppm）;7H CH₂和CH（2个强峰在2.8和3.8ppm）。

b）N-甲苯磺酰基-N-（2-甲苯磺酰氧乙基）-N-（2-己基-2-甲苯磺酰氧乙基）胺的制备

在0℃下于1小时内，将47.3g（0.25mole）a）步所得化合物分批加入156g（0.82mole）甲苯磺酰氯于300cm³吡啶的溶液中。于0℃下维持2天，然后倾入冰/HCl（2/1）混合物中。用二氯甲烷提取产物，然后经硅胶柱色谱纯化，洗脱剂是二氯甲烷，得到118g产物（产率72%;Rf＝0.6二氧化硅二氯甲烷/丙酮＝98/2）。

NMR：3H CH₂链（三重峰，0.9ppm），10H CH₂链（大单峰1.3ppm）;9H CH₃甲苯磺酰基（单峰2.4ppm）;4H CH₂N（不明显的三峰，3.4ppm）;3H CH₂O和CH（多重峰4.2ppm）;12H芳香基（多重峰，在7和7.7ppm之间）。

c）N-甲苯磺酰基-N-（2-叠氮基-乙基）-N-（2-己基-2-叠氮基乙基）胺的制备

将87（0.133mole）b）步所得化合物和29.25g（0.5mole）叠氮化钠与350cm³乙腈和80cm³水混合。此混合物在65℃下加热3天。真空蒸出乙腈，将残余物浸溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机相，干燥并蒸发。收到50%黄色油状物，不经提纯即可使用（产率：95%;Rf-0.75二氧化硅，二氯甲烷/丙酮＝98/2）。

NMR：3H CH₂链（三重峰，0.9ppm）;10H CH₂链（多重峰1.4ppm）;3H CH₃甲苯磺酰基（单峰，2.4ppm）;5H CH₂和CH（复杂的多重峰3.4ppm）;4H芳香基（多重峰在7.1和7.7ppm之间）。

I.R.N＝2100cm

d）N-甲苯磺酰基-N-（2-氨基乙基）-N-（2-己基-2-氨基乙基）胺的制备

将71g（0.18mole）c）步所得二叠氮化物溶解于500cm³其中已加入了5g 50%湿度的铂/碳乙醇中，在环境温度和氢气氛下，激烈搅拌此悬浮液24小时。滤出催化剂，蒸除乙醇后得到61.5g二胺，不经提纯即可使用（产率是定量的;Rf＝0.51，二氧化硅，甲醇/氨水＝95/5）。

e）N-甲苯磺酰基-N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）-N-（2-己基-2-甲苯磺酰氨基乙基）胺的制备

在0℃下，将68.6g（0.36mole）甲苯磺酰氯分批加到61.5g（0.18mol

d）步所得化合物于500cm³二氯甲烷和52.5cm³（0.38mole）三乙胺的溶液中。在环境温度下搅拌2小时后，用500cm³水处理反应混合物。用水洗涤有机相，干燥，蒸发;油状残余物经硅胶柱色谱提纯，洗脱剂为二氯甲烷。蒸发掉溶剂后得油状物，将其浸溶于异丙醚，得到60g白色固体（m.p.120℃;产率51%;Rf＝0.6，二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝98/2）。

NMR：13H CH₂链（分离不太好的多重峰，中心在1ppm）;9H CH₃甲苯磺酰基（单峰，2.4ppm）;7H CH₂和CH（多重峰，中心在3.1ppm）。

f）N，N′，N″，N″′-四甲苯磺酰基-2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

将46.5g（71.5mmole）d）步所得化合物，41.5g（73mmole）实例1e）步所得化合物和24g（70mmole）酸式硫酸四丁基铵的混合物悬浮于400cm³甲苯和200cm³20%氢氧化钠中。于70℃下激烈搅拌该混合物24小时。冷却后，用水洗涤有机相，干燥并蒸发。残余物在乙醇中重结晶，然后经硅胶柱色谱提纯，洗脱剂为二氯甲烷，得到35g固体产物（m.p.154/161℃;产率56%;Rf＝0.55二氧化硅二氯甲烷/丙酮＝98/2）。

NMR：3H CH₂链（三重峰0.9ppm）;10H CH₂链（多重峰1.3ppm）;12H CH₃甲苯磺酰基（单峰2.4ppm）;15H CH₂和CH环（多重峰3.3ppm）;16H芳香基（多重峰在7.1和7.7ppm之间）。

g）2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

在氩气保护下于100℃下，加热在40cm³98%硫酸中的12g（13mmole）f）步所得化合物24小时。冷却后，于0℃下将此混合物滴加到500ml乙醚中。滤出所得硫酸盐，然后用10%氢氧化钠溶液中和并用二氯甲烷提取。有机相用硫酸钠干燥，然后蒸干，得到2g米色固体（产率75%，Rf＝0.75 氧化铝丁醇/水/乙酸＝50/25/11）。

通过草酸的乙醇溶液与2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷在环境温度下反应过夜，化合物以草酸盐形式贮存。此草酸盐沉淀为白色固体。

h）2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

1.09g（2.8mmole）g）步所得草酸盐在13cm³水和20ml乙醇中的溶液用470mg（84mmole）氢氧化钾中和。向此溶液加入由1.063g（11.25mmole）单氯乙酸和630mg（11.25mmole）氢氧化钠在20cm³水中制得的单氯乙酸钾。加热此反应混合物至60℃并通过加氢氧化钾维持PH于8～10之间。此过程需要3小时，在此期间加入含630mg氢氧化钾的10cm³水。反应3小时后，加141mg（1.5mmole）氯乙酸和84mg（1.5mmole）氢氧化钾。

该混合物在60℃下保持2天。冷却后酸化至PH2.5（用6N HCl），此溶液通过强碱型树脂IRA958柱。用100cm³10%甲酸洗提，得到700mg产物。通过的部分（其中含有产物）被浓缩并在同一树脂柱上重处理，回收到2.5g产物（产率38.4%，Rf＝0.65二氧化硅乙醇/缓冲剂＝2/1）。

NMR（D₂O）：3H CH₂链（三重峰0.9ppm）;10H CH₂链（多重峰1.4ppm）;15H CH₂和CH环（多重峰，2.3ppm）;8H CH₂COOH（单峰，3.9ppm）。

实施例4

2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的钆配合物的制备

将488.6mg（1mmole）实例3所得化合物和181.3mg氧化钆（1毫克当量金属）悬浮于40cm³水中并于65℃加热2天。2小时后溶液变透明。通过测定游离钆来监视反应期间配合物的生长。反应完成后，通过微孔滤纸过滤，蒸干并从乙醚中重结晶，得到550mg白色固体（产率85.5%）;Rf＝0.65乙醇/缓冲剂＝2/1）。

实施例5

2-己基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸（甲基葡糖胺盐）的钆配合物的制备

将488.6mg（1mmole）实例3所得化合物和181.3mg氧化钆（1毫克当量金属）悬浮于40cm³水中并于65℃加热12小时。将甲基葡糖胺加入此透明溶液中使PH值为7.4。根据分析结果加配位体。配合作用的完成通过二甲酚橙法测定无Ga³⁺和铜的配位测定无配位体证实。溶液中钆总量的测定用Spectrospan 4 Beckmann仪以原子发射光谱法进行。Rf＝0.65在乙醇/缓冲剂＝2/1中。

实施例6

2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

a）N，N′-二甲苯磺酰基-1，2-二氨基丙烷的制备

在一个装有电磁搅拌，温度计和防护管的1升三颈烧瓶中，将14.8g1，2-二氨基丙烷溶解于500ml二氯甲烷和58cm³三乙胺中。

于1小时内分批导入80g甲苯磺酰氯。为了维持温度在20℃需用冰浴冷却。

在室温下搅拌反应混合物过夜。

将反应混合物转入1个1升分液漏斗中并用水洗两次，每次260cm。

有机相用Na₂SO₄干燥，蒸干，然后从异丙醚中结晶。

得产物66g，产率86%，m.p.98/100℃。

NMR：1ppm双峰（3H），3.1ppm多重峰（1H），2.4ppm单峰（6H），5.5ppm可变单峰（2H），2.9ppm双峰（2H），7.1～7.8ppm芳香基（8H）。

TLC Rf＝0.75

二氧化硅展开剂CH₂Cl₂90Me OH 10

b）N，N′-二甲苯磺酰基-双（2-甲苯磺酰氧乙基）乙二胺的制备

在一个装有温度计，防护管和电磁搅拌的500cm³三颈烧瓶中，加有162g甲苯磺酰氯于300ml吡啶的溶液，以冰盐浴冷却至0℃

于室温下在2小时内分批加入29.6g（2-羟乙基）乙二胺，温度不能超过5℃。在此温度下搅拌此反应混合物4小时，在冰箱中于6～8℃放置48小时，然后在室温放置4小时。

将反应混合物倾于1升冰水和300ml浓HCl中。用500ml CH₂Cl₂提取产物。有机相用Na₂SO₄干燥，然后蒸干。在温热下将残余物浸溶于250cm³乙醇中。产物结晶，用玻璃纤维过滤并在60℃下干燥48小时。产物重107.5g，产率70%，m.p.138/140℃。

NMR2.4ppm单峰（12H）;3.3ppm单峰十三重峰（8H）;4.2ppm三重峰（4H）;7.2-7.8ppm多重峰（16H）。

TLC Rf＝0.6二氧化硅板展开剂：甲苯80 丙烷20。

c）N，N′，N″，N″′-四甲苯磺酰基-2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

在一个1升三颈烧瓶中，17.5g N，N′-二甲苯磺酰二氨基-1，2-丙烷于500ml干燥DMF的溶液在环境温度下搅拌0.25小时。将33g粉末状Cs₂CO₃悬浮于此溶液中。在惰性气体保护下油浴加热此悬浮液至55℃。

在此温度下于2小时内滴加35g N，N′-二甲苯磺酰基-双（2-甲苯磺酰氧乙基）乙二胺于200cm DMF的溶液。加完后，继续加热48小时。真空蒸除DMF。将残余物浸溶于水/二氮甲烷混合物中。

有机相以Na₂SO₄干燥。在旋转蒸发器中蒸除溶剂。

在200ml乙酸乙酯中加热并搅拌残余物。所要产物结晶。滤出并在60℃真空下干燥24小时。

产物重22.5g产率61% m.p.274/275℃。

NMR：1ppm双峰（2H）;2.2ppm单峰（12H）;3-3.8ppm多重峰（15H）;7.2-7.9ppm多重峰（16H）芳香基。

TLC Rf＝0.56二氧化硅展开剂为甲苯80 丙酮20

d）2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

在一个装有温度计，导气管和机械搅拌的1升三颈烧瓶中，在氩气保护下于100℃下油浴加热72.5g c）步所得化合物于300ml 98% H₂SO₄溶液48小时。

冷却反应混合物至环境温度，以乙二醇和干冰浴冷却至0℃并于1小时内加入800ml乙醚。

得到非常湿的硫酸盐沉淀。在氮气保护下用玻璃纤维小心地滤出沉淀，然后溶于200ml水中。用片状NaOH碱化此溶液，然后用二氯甲烷提取五次，每次100ml。

将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，然后蒸发至干得到15g非常粘的粗产品，该产物放置可产生结晶。

NMR

CDCl₃1.1ppm双峰（2H）

加入D₂O的谱：2.7ppm2个单峰形成的多重峰（19H，其中4个可互换）

TLC Rf＝0.8

Al₂O₃，展开剂 Bu OH 50

H₂O 25

Ac OH 11

e）2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸和2分子KCl生成的配合物的制备

在一个250ml3口瓶中，将34g氯乙酸在150cm³水中形成的溶液在冰浴中冷却至10℃。在该温度下加入20gKOH以中和掉酸。

将在d）中得到的化合物溶于该溶液中，用油浴将所得反应混合物加热至65℃。

在该温度下，并在维持PH为8～10的条件下，在6小时中小心地向该混合物中加入由20g KOH在50cm³水中形成的溶液。

继续加热72小时，然后用浓盐酸将反应混合物酸化至PH＝2.5。

用玻璃料滤出配合物沉淀，用50cm³水漂洗，然后在烘箱中在60℃下干燥18小时。

所得重量：30g

产率：66%

熔点：＞300℃

f）2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的提纯

将30g在e）中得到的配合物在有150cm³的IRA958树脂（事先已经再生）存在下制成悬浮液。

配合物溶解后，使该溶液通过装有150cm³IRA958树脂柱。

用5%的乙酸水溶液进行洗脱。

将含有所希望的纯产品的洗脱液蒸发至干，以完全除去乙酸。

得到的重量：18.4g

产率：89%

酸度：100.3%（4当量）（用0.1M NaOH滴定）

TLC Rf＝0.36

SiO₂展开剂 Ac OEt 12

异丙醇35

氨水 30

FAB质谱：M+1＝419

实施例7

2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸（甲基葡糖胺盐）的钆配合物溶液的制备

在70℃下将21克（50mmol）实施例6中得到的化合物和9.05g（25mmol）氧化钆溶解在50ml二次蒸馏水中，一小时后，溶解完毕，溶液的PH接近于3。冷却，将PH用甲基葡糖胺调至7.3。将溶液调至100ml，并用0.22μm的微孔膜过滤，从而得到Gd浓度为0.5mol/l的溶液，该溶液在20℃时的粘度小于4mpa.s（未观察到游离Gd）。

实施例8

2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸

a）N，N′-二甲苯磺酰基-2，3-二氨基丙酸的制备

边剧烈搅拌边将40g 2，3-二氨基丙酸的单氢氯化物加入46g氢氧化钠在500立方厘米水中所形成的溶液中。然后加入200cm³乙醚，再在1小时内分批加入110.5g甲苯磺酰氯。持续搅拌12小时，滤出形成的沉淀，然后用水和乙醚洗涤。将得到的固体悬浮在11水中，然后用6N盐酸酸化。过滤后用水和乙醚洗涤，所得固体在60℃下真空中干燥24小时。

所得重量＝76g

产率＝65%

熔点＝200～201℃

TLC：SiO₂，CH₂Cl₂80/Me OH20

Rf：0.5

NMR

-2.4ppm单峰6H（甲苯磺酰基的CH₃）

-2.8ppm多重峰3H（二氨基链的CH₂，CH）

-3.5ppm～5ppm的伸展多重峰3H（可与D₂O交换）

-7.2～7.8ppm多重峰8H（芳香基）

b）N，N′-二甲苯磺酰基-2，3-二氨基丙醇的制备

在一个21三口烧瓶中，将40g在（a）中得到的化合物悬浮在600cm³THF中，并将其在20℃和惰性、无水气氛（氩气）下搅拌。

在惰性气体下，在1/2小时中将500ml 1M的BH的THF溶液加入，将混合物的温度升至30℃，继续搅拌48小时，小心地用20ml水进行水解，减压馏去THF，残余物用水/乙醚混合物萃取。有机层用水洗，并用Na₂SO₄干燥，然后蒸发至干。残余物用异丙醚研制，直至形成结晶。过滤和干燥后得到35g产品。

产率：90%

熔点：126～127℃

TLC：SiO₂CH₂Cl₂90/Me OH10

Rf：0.6

NMR

-2.7ppm单峰甲苯磺酰基的“CH₃”（6H）

-3～3.7ppm多重峰（7H，其中的两个可以互换）

-6.9ppm三重峰可互换的醇OH（1H）

-7.3～7.9ppm多重峰芳香基（8H）

（c）N，N′，N″，N″′-四甲苯磺酰基-2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

在一个21三口烧瓶中在氩气氛下将35g在（b）中得到的化合物溶解在11无水DMF中，然后加入58.6g无水Cs₂CO₃。

将该溶液在室温下搅拌1小时，然后用油浴加热至65℃。在该温度下在6小时中滴加69gN，N′-二甲苯磺酰基）-双（2-甲苯磺酰氧乙基）乙二胺在600cm³无水DMF中所形成的溶液。在65℃下恒温过夜，减压蒸馏除掉DMF，残余物用400ml水和400ml二氯甲烷的混合物萃取。分出有机层，用200cm³水洗涤并用Na₂SO₄干燥，然后蒸发至干。残余油在80℃下溶于200cm甲苯中，在冰箱中放置48小时，以产生结晶，得到24g产品。

产率：32%

熔点：143～145℃

TLC：SiO₂CH₂Cl₂90/Ac OEt 10

Rf：0.5

NMR

2.4ppm单峰 12H 甲苯磺酰基的CH₃

3.2ppm～4.1ppm多重峰 17H CH₂环+CH₂-OH

7.2～8.1ppm多重峰 16H芳环

d）2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备

将20g在c）中得到的化合物溶于100cm98%的H₂SO₄中，所得溶液在惰性气体下加热至100℃并保持48小时。将该反应混合物冷却，然后在干冰/丙酮浴冷却下将其滴入1升乙醚中。将胺的硫酸盐沉淀物滤到玻璃料上，然后用乙醚洗，将该固体立即溶在200cm³水中，用Na OH将所得溶液的PH调至12，并蒸发至干。在P₂O₅存在下将残余固体真空干燥，所得产物用2×100cm³重蒸THF萃取，将萃取所得的馏分蒸发得到一种无色油。

所得重量：4.5g（碱）

产率：90%

TLF：Al₂O₃Bu OH50/水25/Ac OH11

Rf：0.8

NMR（CDCl₃谱）

2.8ppm单峰（17H），

3.8ppm可互换单峰（5H）

e）2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸的制备

在一个带有热磁搅拌器、温度计、连结在模拟PH计上的PH电极以及根据介质的PH值加入反应物的加入系统的250cm³的三口瓶中，将由8.5g在d）中得到的化合物、15.8g2-氯乙酸和100ml水组成的溶液用15.8g KOH在50cm³水中形成的溶液中和至PH为9.5。将该反应混合物用油浴加热至50℃，并保持72小时，其PH继续加入KOH溶液的方法保持9.5。将混合物冷却，并酸化至PH为5，然后用水稀释至500cm³，然后将其用含有500cm³强碱性的阴离子交换树脂IRA958（它是提前再生的）的柱处理，则烷基代的产物被吸附在树脂上，用水漂洗树脂，然后用5%的乙酸洗脱，将洗脱液蒸发至干，将残余物（粗粉末）用制备HPLC柱（直径40，装有RP.18接枝二氧化硅）提纯。

所得重量：3.5g纯产品

产率：22%

熔点：142～144℃

TLC：Si OAc OEt 12/异丙醇35/NH₄OH30

Rf：0.35

酸度：198.7%（2波）

用0.1M Na OH滴定-校正HO

FAB质谱：M+1＝377

实施例9

2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸的钆配合物溶液的制备

将11.05g2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸和5.07g氧化钆在两次蒸馏水中形成的悬浮液在80℃下加热1小时。

冷却后，将PH通过加入NaOH调至7.3，并将该混合物的体积调至100ml。钆总量用原子发射光谱进行测定（0.2M I^-1）。

实施例10

2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸的制备

在一个带有磁搅拌器的50cm³反应器中，将0.7g2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸和0.2g氯乙酸在15cm³水中形成的溶液加热至70℃。

加入KOH溶液将PH调至10.5，并在70℃下维持该值48小时。

反应完成后，将PH调至5，然后用IRA958树脂处理该溶液。

该配位体通过树脂色谱分离5%乙酸洗脱。

蒸发至干，产物经制备HPLC（RP-18-接枝二氧化硅）提纯。

产率18%回收0.15g配位体。

TLC（二氧化硅）展开乙酸乙酯12

异丙醇 35 Rf＝0.25

氨水 30

FAB质谱：M+1＝435

实施例11

2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸的制备

本配位体的制备根据在实施例8和10中描述的制备2-羟甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸（S.Kasina等，J.Med Chem.，29，1933，1986）的步骤进行。

实施例12

2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷-4，7，10，13-四乙酸（产品12a）和2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷-1，4，7，10，13-五乙酸（产品12b）的制备

a）1，4，7，10，13-五甲苯磺酰基-2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备

将35.7（0.093mol）N，N′-二甲苯磺酰基-1，2-二氨基丙烷，75.7g（0.23mol）碳酸铯和800ml DMF装入一个2升的装有冷却器和机械搅拌器的三口烧瓶中。

将混合物置于氩气氛下并加热至75℃。

将83g（0.012mol）1，11-二甲磺酰氧基-3，6，9-三甲苯磺酰基-3，6，9-三氮杂十一烷（根据Richman和Atkins在Atkins在Organic Synthesis 58，p.86中所述而合成的）在700mlDMF中所形成的溶液在75℃下在4小时中加入。

将该反应混合物在75℃下保持48小时，然后过滤，滤液蒸发至干。

残留物用700ml乙醇萃取，滤出固体，然后再在800ml甲苯中加热。

固体在室温下滤出，然后在60℃下干燥。

得到的重量：45.4g

产率：49%

分析：TLC：SiO₂60F254 Merck

展开剂：CH₂Cl₂/丙酮98/2 Rf0.45

质谱：

DCI方法（NH₃）

质谱峰在999处

b）2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备

在100℃下将44g（0.044mol）在a）中得到的化合物在浓硫酸中保存72小时。

冷却后，将该反应混合物在0℃下倾倒在250ml乙醚和250ml乙醇的混合物中。

将固体滤出，然后溶在250ml水中，并用炭黑处理。所得溶液用氢氧化铯调至碱性，然后用CH₂Cl₂萃取，有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发至干。这样得到的胺可原样使用或以其氢氯化物的形式使用。

得到的重量：M＝8.4g（游离态）

M＝13.2g（5氢氯化物）

产率：72.8%

其氢氯化物的分析：

TLC：Al₂O₃F254 Merck

展开剂：乙醇/异丙胺80/20

显色剂：碘 Rf：0.85

NMR：1.7ppm 3H CH₃

3.7ppm 19H CH₂和CH

c）2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷-4，7，10，13-四乙酸（产品12a）和2-甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷-1，4，7，10，13-五乙酸（产品12b）的制备

在一个500ml三口烧瓶中将25.7g（0.27mol）氯乙酸在50ml水中形成的溶液在小于10℃下用5M氢氧化钾中和至PH＝5。

将10g（10.043mmol）在b）中得到的化合物溶在20ml水中的形成物加入上述溶液，将所得混合物在55℃下加热，并在48小时内向其中加入50ml5M的KOH，以保持PH为8.5～9.5。然后加热过夜。反应混合物冷却并酸化至PH为3。然后溶液用200ml DOWEX 50W树脂处理，用1升1M的氨水洗脱，得到20g粗产品，将该粗产物溶在150ml水中并用250ml IRA958树脂处理，树脂用水洗，然后先用2升0.1M的乙酸，后用2升0.8M的乙酸洗脱。

蒸发0.1M乙酸洗脱得到9g粗产品12a，蒸发0.8M乙酸洗脱液得到2.5g粗产品12b。

然后将产品12a和12b用制备HPLC（RP-18二氧化硅）提纯。

产品12a：M＝5g

产品12b：M＝1.1g

产率：30%

分析：

TLC：SiO₂60F245 Merck

展开剂：乙酸乙酯/异丙醇/NH₃（30%）12/35/30

显色剂：碘

产品：12a Rf：0.4

产品：12b Rf：0.27

分析：

产物12a：KF：1.8%

产物12b：KF：2.8%

用0.1M的Na OH进行酸度分析：

产物12a：2酸度分析为98.6%和100.6%滴定度：99.6%

产物12b：3酸度分析为199.2%和92.4%滴定度：97.3%

FAB质谱

12a在M+1处的峰值为462

12b在M+1处的峰值为520

Claims

1、一种制备配合物及它们与医学上可接受的矿物质或有机碱或者与碱性氨基酸生成的盐的方法，该配合物由式Ⅰ的配位体和选自下列的金属的离子组成：镧系金属(原子序数57-71)，过渡金属(原子序数21-29)，原子序数为55，56，82和83的金属，该方法包括使所述配位体在水溶剂的存在下与一种金属盐或金属氧化物反应(也可以在有中和剂存在下反应，以便生成盐)，

式中R代表C₁-C₆烷基，C₁-C₄羟烷基，n为1或2。

2、按权利要求1所述的方法，其中所述的式Ⅰ配位体及其盐按如下方法制备：