PT87216B

PT87216B - Processo para a preparacao de novos ligandos ciclicos azotados, de complexos metalicos formados por estes ligandos, e de composicoes de diagnostico contendo estes complexos

Info

Publication number: PT87216B
Application number: PT87216A
Authority: PT
Inventors: Michel Schaefer; Didier Doucet; Dominique Meyer; Bruno Bonnemain
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-12
Publication date: 1992-07-31
Also published as: FR2614020A1; FI881708A0; NO176839C; CN88102139A; KR880012572A; DK202788D0; FI881708A; HRP920514A2; DE3877799D1; FI93830C; IE881114L; IL86059A; SI8810742A; JP2675058B2; FR2614020B1; GR3007495T3; IL86059A0; NO881567D0; EP0287465A1; HUT47075A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS LIGANDOS CÍCLICOS AZOTA DOS, DE COMPLEXOS METÁLICOS FORMADOS POR ESTES LIGANDOS, E DE COMPOSIÇOES DE DIAGNOSTICO CONTENDO ESTES COMPLEXOS

magnética, em radiologia pelos raios X e como agentes de des locamento químico in vivo.

Os ligandos apresentam a fórmula (I)

em que Rj é -(CH₂)_mCΗ(Ρθ)CH(R₇)- em que R₆ e R? são, por exemplo hidrogénio ou alquilo R£, Rg e R^ são

-(CHRg)pCHRg- em que R_Q e R_g são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo Rg é por exemplo hidrogénio ou alquilo

Cj-C₁₄; Z é oxigénio, -NH-, ou -NH- substituído; m é 0 ou 1; e p é 1 ou 2.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula, XCH(Rg)COOH, em que X é um grupo lábil, com uma amina cíclica de fórmula (III)

em que R¹j e Z¹ são, por exemplo, Rj e Z, respectivamente.

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos ligandos cíclicos azotados e de complexos metálicos formados por estes ligandos, que são utilizáveis no fabrico de imagens por ressonância magnética, em radiologia por raios X e como agentes de deslocamento químico in vivo.

invento tem assim por objecto um processo para a preparação de ligandos de fórmula

na qual,

Rj representa um radical de fórmula — <ch₂

CH

I

sendo Rg escolhido entre um grupo alquilo CpC^, um grupo hídroxialquilo Cj-C₄ e um grupo poli-hidroxialquilo e um grupo de fórmula, \

-4I 5 CH-COOH

I⁵¹

CH-COOHCl

IΊ

N - R_; — N

CH-COOH sendo R^ escolhido entre os grupos A e os grupos de fórmula

- Y - A - Y -(Cl·^).].- sendo A escolhido entre os grupos alquileno C^-C., hidroxialquileno C^-Cq e poli-hidroxialquileno Cj-Cq, sendo Y escolhido entre -C-0- e -0- e t= 1 a 4, il 0 sendo R? escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^C1^C14 ’ um grupo hidroxiaIquilo Cj-C^ e um grupo poli-hidroxialquilo Cj-C^, m = 0 ou 1

R₂, R3, R4, idênticos ou diferentes, representam um radical

sendo Rg e Rg, idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cj-C^, um grupo hidroxialquilo Cj-C^, e um grupo poli-hidroxiaIquilo CpC^, p = 1 ou 2 n = 0,1 ou 2 e

R5 é escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo

Cj-C₄, um grupo hidroxialquiIo Cj-C₄ e um grupo poli-hidroxialquilo Cj-C₄, e

Z é escolhido entre um átomo de oxigénio e um grupo de fórmula

sendo R^q escolhido entre um átomo de hidrogénio, alquilo ^C1^-C14’ um grupo hidroxialquilo Cj-C₄, um poli-hidroxialquilo Cj-C₄, um grupo de fórmula — um grupo grupo

CH — COOH, tendo o significado dado anteriormente, e um grupo de fórmula >5

CH-COOH

I N

Ϊ⁵

CH-COOH

N ch-cooh

I sendo R₁₂ escolhido entre os grupos alquileno Cj-C₃, hidroxialquileno Cj-Cg e de poli-hidroxialquileno C^-Cg, assim como dos seus sais.

Os ligandos de fórmula I podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

X	CH 1	COOH	II
	1 ^R5

na qual R- tem o significado dado anteriormente e X representa um grupo lábil, tal como, um átomo de cloro, de bromo ou de iodo ou um grupo de tosiloxi ou mesiloxi, com uma amina cíclica de fórmula

III na qual R₂, Rg, R^, e n têm o significado dado anteriormente,

R'l representa um radical de fórmula —( ch₂

CH i R '

sendo R'g escolhido entre um grupo alquilo um grupo hidroxialquilo C^-C^, um grupo poli-hidroxialquilo Cj-C^ e um grupo de fórmula

tendo R₂, Rg, R^, R?, Rp, m, η, o significado dado anteriormente, e Z' é escolhido entre um átomo de oxigénio e um grupo de fórmula

sendo R'_1O escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo CpCp, um grupo hidroxialquilo CpCp um grupo pol i-hidroxialquilo C^-C^, e um grupo de fórmula

tendo Rp R₂, Rg, Rp R₁₂ e η o significado dado anteriormente.

Os ligandos de fórmula I podem ser, de igual modo, preparados segundo uma reacção de Strecker, por reacção sobre uma amina cíclica de fórmula III de um aldeido de fórmula

R.-CHO na qual R^ tem o significado dado anteriormente, na presença de um ácido cianídrico ou, de um modo mais geral, de iões de cianeto (KCN, ilaCN).

Os compostos de fórmula III na qual Z' é um grupo

podem ser preparados

a) por reacção de uma poliamina de fórmula

IV na qual n, R'j e R₄ têm o significado dado anteriormente e

R¹ representa um grupo de tosilo, mesilo ou benzeno-sulfoni lo com um composto de fórmula x —

-9na qual R^ e R¹ têm o significado dado anteriormente e X representa um grupo lábil, tal como, um grupo de tosiloxi, mesiloxi ou um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou

b) por reacção de uma diamina de fórmula

R’HN --R^--NH —R‘ ^x na qual R'j e R¹ têm o significado dado anteriormente, com um composto de fórmula

n

Esta reacção de ciclização é realizada, com vantagem, na presença de um catalisador de transferência de fase.

As poliaminas de fórmula IV podem ser obtidas a partir de di-hidroxilaminas de acordo com o esquema seguinte:

-10ΗΟ

R. — N

— R^- OH n

v R'Cl/ piridina

R ‘ i η

R^— OR'

VI

VII ^N3 \/ NaN₃/CH₃CN/H₂O R ' ^,Ί- n₃ n

VIII h„n c.

^R4 ψ-Redução de H_£ Pd/C R ¹

N

- ^R,1- ^NH2 n

ψ R‘Cl/ piridina

R ' i ----r · ---- NHR ' n

sobre os compostos de hidrazinólise de modo para os compostos de fórmula IX.

IX

IV fazer reagir

Como variante, pode-se fórmula VII, a ftalimida e efectuar uma a passar os compostos de fórmula VII

Os compostos de fórmula III comportando dois ciclos azotados podem ser preparados segundo os processos anteriormente definidos.

Deste modo, pode-se fazer reagir uma poliamina de fórmula

na qual A e R' têm o significado dado anteriormente com um composto de fórmula XI de modo a obter um composto de fórmula III, na qual é um grupo A.

A poliamina de fórmula XII pode ser obtida a partir de um derivado tetra-halogenado por substituição nucleófila na presença de azeto de sódio, depois, por redução na presença de hidrogénio e de paládio sobre carbono.

Como variante os compostos de fórmula I comportando dois ciclos azotados e nos quais ^um 9^ruP°

A, podem ser preparados por condensação de um composto de fórmu 1 a

Et	ooc	coo	Et
	\	/
	CH--A -	— CH
	/	\
	/	\
	/	\
Et	ooc	coo	Et

XII i com uma poliamina de fórmula

η seguida de uma redução em diborano, segundo um processo descrito por Tabushi et al. (Tetra Letters 12, 1049, 1977).

Os compostos de fórmula I comportando dois ciclos azotados são, em seguida, obtidos a partir des compostos de fórmula III em dois ciclos conforme foi descrito anteriormente.

Como variante, os compostos de fórmula I comportando dois ciclos azotados podem ser obtidos por condensação de um composto de fórmula I, na qual Rj é um radical de fórmula ích₂ )

CH

I

-- CH -7 onde Rg é um grupo de hidroxialquilo, com um composto bifuncional que pode ser activado de fórmula — A — X-l sendo um grupo COOH, C0C1 ou anidrido de ácido.

Os compostos de fórmula I que apresentam dois ciclos azotados podem, de igual modo, ser preparados por condensação de um composto de fórmula

^R5 I⁵ H00C — CH 1	^R 5 CH --COOH Ί
	N --	\|R.- Ί
/ /	/	^SR
r'
_x3		/
		/
	\ N — í	R₂ --- N — H
HOOC —	- CH 1
	R
	5

XV na qual R| é uin radical de fórmula tendo m (CH ) — CH ÇH — ^(CH2> |_>t 1

7 dado anteriormente e sendo colhido e R? o significado entre um principio alquilo CpC^, um grupo de xialquilo C^-C^ e um grupo pol i-hidroxialepi lo composto de fórmula

R₆ es hidrocom um

XVI tendo X o significado dado anteriormente e R¹^ representando um grupo R^ facultativamente protegido.

Obtêm-se, assim, compostos de fórmu1 a

% 1 5 HOOC — CH	*5 CH -	— COOH	1 ⁵ HOOC — CH	1 ⁵ CH--COOH

XVII presente invento tem, além disso, por objecto, um processo para a preparação de complexos formados pelos ligandos de fórmula I com iões metálicos escolhidos entre os iões lantanídeos (números atómicos, 57 a 71), os iões dos metais de transição (números atómicos 21 a 29), nomeadamente Mn²⁺, Fe³⁺ e Cr³⁺, e os iões dos metais de números atómicos 55, 56, 82 e 83, assim como os sais destes complexos com bases minerais ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou aminoácidos básicos.

Nestes complexos, os iões metálicos são, de preferencia, o gadolínio, o európio, o disprosio, o ferro (Fe³⁺) e o manganésio (Mn²⁺).

Como exemplos de sais, pode-se citar os formados com o hidróxido de sódio, a N-metiIglucamina, a dietanolamina, a lisina e a arginina.

Os complexos podem ser obtidos por reacção de ligandos com um sal ou um óxido de metais num solvente aquoso e, facultativamente, por neutralização a fim de formar um sal.

E importante saber-se que o presente invento engloba não apenas os ligandos de fórmula I e os complexos anteriormente definidos sob a forma de mistura racémica mas, igualmente, os estereoisômeros destes ligandos e complexos.

Os complexos segundo o invento podem, além disso, estar ligados a uma macromolécula que é susceptível de se fixar, de preferência, sobre um orgão. E assim que os complexos segundo o invento podem estar ligados a proteínas e, nomeadamente, a anticorpos.

Podem, ainda, ser encapsulados, nomeadamente, em lipossomas.

Os complexos de acordo com o invento formados pelos ligandos de fórmula I com iões paramagnéticos e seus sais, com bases farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados como agente de contraste na obtenção de imagens por ressonância magnética e, como agente de deslocamento quimico in vivo.

Os complexos de acordo com o invento formados pelos ligandos de fórmula I com iões dos lantanídeos (números atómicos 57 a 71) ou com iões dos metais de número atómico 55,56, 82 e 83 e seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados como produtos de contraste em radiografia por raios X. Para este efeito, prefere-se, em particular, os complexos formados com os iões dos metais seguintes: Gd, Er, Dy, Tb, Ce, La, Ba e Cs.

presente invento tem, em consequência, igualmente por objecto, um processo de preparação de uma composição de diagnóstico administrável ao homem, caracterizado por se pôr, pelo menos, um complexo formado por um ligando de fórmula I com iões metálicos escolhidos entre os iões dos

lantanídeos, os iões dos metais de transição e os iões dos metais de número atómico 55,56, 82 e 83, assim como os sais destes complexos com bases minerais, ou orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis ou com aminoácidos básicos sob uma forma farmaceuticamente aceitável.

Estas composições podem ser constituídas nomeadamente por soluções, num solvente aquoso fisiologicamente aceitável, de um complexo de acordo com o invento.

As composições de diagnóstico preparadas de acordo com o invento podem ser administradas:

- por via parentérica, como, a via intravenosa, a via intra-arterial, a via intralinfática, a via sub-cutânea

- por via oral

- por via sub-aracnoidiana

- por via intrabronquial sob a forma de aerosol.

- por via intraarticular

- localmente pela visualização das cavidades (por exemplo, útero).

Na obtenção de imagens por ressonân_ cia magnética, as doses são muito variáveis segundo as vias de administração.

Para a via intravenosa ou intra-arterial, a dose é de cerca de 0,01 a 2 mM/Kg.

Para a via oral, esta dose pode ir até 10 mM/Kg.

-17Para as outras vias de administração, as doses úteis são, em geral, inferiores a 1 mM/Kg e mesmo geralmente para a via sub-araenoidiana inferior a 0,05 mM/Kg.

Na utilização como agentes de deslocamento químico in vivo e como agente de contraste em radiologia por raios X, as doses são as mesmas, salvo para a via intravenosa ou intra-arterial, em que as doses podem ser inferiores ou iguais a 5 mM/Kg.

Além disso, os complexos de acordo com o invento formados pelos ligandos de fórmula I com iões radioactivos assim como os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados como agentes de diagnóstico ou de terapia em medicina nuclear. Exemplos de iões radioactivos são os radioisôtopos de elementos, tais como, o cobre, o cobalto, o gálio, o germânio, o indio e sobretudo o técnécio (Tc 99 m).

Os exemplos que se seguem, ilustram a preparação dos compostos de acordo com o pedido presente.

Nestes exemplos:

- Os espectros RMN foram realizados sobre um aparelho Varian EM 360 a 60 MHz com o TMs como referência interna. 0 solvente é CDClg, salvo indicação contrária.

- Os espectros IR foram realizados sobre um aparelho Perkin-Elmer 1320. Os espectros dos sólidos são registados sob a forma de pastilhas de KBr. No caso dos líquidos (óleos), são registados sem solvente.

- 0 termo tampão utilizado aquando da cromatografia sobre camada fina designa uma mistura de NH₄0H 1,5M e (NH₄)₂ C0₃ 1,5M.

- Os pontos de fusão foram registados sobre o banco de Kofler.

- Os termos utilizados na altura das Λ dosagens no decurso da complexação: ausência de Gd^J+ livre e de ligando livre entende-se nos limites de detecção dos métodos utilizados, quer dizerς4 ppm e < 5 ppm para Gd^J+ e ligando respectivamente.

Exemplo 1 Preparação do ácido 2,6-dimet11 -1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N^l,N'^l,N¹-tetra acético

a) Preparação da N-tosil-bis(2-tosiloxi-propil)amina.

A uma solução de 248 g (1,3 mole) de cloreto de tosilo em 200 cm^ de piridina a 0°C, é adicionada uma solução de 53,2 g (0,4 mole) de di-iso-propanolamina 3 em 50 cm de piridina, gota a gota, arrefecendo-a de tal modo que a temperatura seja mantida entre 0 e 58c. 0 conjunto é deixado a esta temperatura durante 72 h. A mistura é, então, vazada sobre 21 de água + gelo e 250 cm de acido clorídrico concentrado.

derivado tosilo é extraído com 2 1 de cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, é descorada no escuro 3 SA e filtrada de novo sobre um leito de sílica.Depois da evaporação do solvente, ficam 193,8 g de um óleo amarelo (rendimento 81%; Rf = 0,7 sí1ica/CH₂Cl₂/acetona/98/2) que é utilizado para a continuação das reacções sem qualquer purificação.

Espectro RNN^H: 6H CH₃/dupleto 1,2 e 1,3 ppm); 9H CH^ tosilo (singeleto 2,5 ppm); 4H CH₂ (multipleto centrado a 3,3 ppm); 2H CH (quadrupleto entre 4,7 e 5,lppm);

12Η aromáticos(multipleto 7,3 e 8 ppm).

b) Preparação da N-tosil-bis(2-azido-propi1)amina.

A 193,8 g (0,32 mole) do composto obti3 do em £ em 1,2 1 de acetonitrilo e 300 cm de agua, são adicionadas 65,1 g de azeto de sódio (1 mole).A mistura é agitada e aquecida a 75°C durante 48 h. Depois do arrefecimento, o acetonitrilo é evaporado sob vácuo.

resíduo ê retomado com 11 de cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada em água, seca e filtrada sobre um leito de sílica (200 g).Depois da evaporação, ficam 82 g de óleo amarelo claro (rendimento 75%; Rf=0,85 de silica CH₂Cl₂/acetona/92/2) sufícientemente puro para ser utilizado directamente.

Espectro IV N^= 2100 cm^-^ intenso.

c) Preparação da N-tosil-bis(2-amino-propi1)amina.

82,2 g (0,244 mole) do composto obti- do em b são dissolvidas em 500 cm de etanol contendo 8 g de carbono paladiado a 5% com 50% de humidade.

conjunto é agitado vigorosamente quandosse faz passar uma corrente ligeira de hidrogénio (evacuação do azoto que é libertado).

Depois de 8 h à temperatura ambiente, a CCF mostra a ausência de função azida. A mistura é, então, filtrada e evaporada.Obtém-se 68,4 g, um óleo amarelo claro (rendimento 98,5%; Rf= 0,6 de si1ica/MeOH/NH^OH. 95/5) que é utilizado sem qualquer outra purificação.

ESpectro RMN: 6H CHg (dupleto 0,9 e ppm); 3H CH^ tosilo (singeleto a 2,4 ppm); 6H CH₂ e CH (maciço complexo entre 2,7 e 3,2 ppm); 4H aromáticos (multipleto entre 7,1 e 7,7 ppm).

d) Preparação da N-tosil-bisZ'2-(tosilamino)propilZamina.

A 68,4 g (0,24 mole) de amina obtida em c em 500 cm^ de cloreto de metileno e 70 cm (0,5 mole) de trietilamina a 0°C são adicionadas 93 g (0,5 mole) de clcreto de tosilo por porções. Depois do fim da adição, a mistura é deixada 6h à temperatura ambiente sob agitação. A mistura de reacção é, em seguida lavada com 600 cm de água, a fase orgânica é seca, evaporada à secura e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de silica com o cloreto de metileno puro, depois, com a mistura cb cloreto de metileno/metanol/98/2.As fracções interessantes são evaporadas, o sólido residual é recristalizado no etanol. Depois da filtração e secagem, a massa obtida é de 99,1 g (rendimento 70%).

Espectro RMN: 6H CHg(dupleto 0,9,lppm); 9H CHg tosilo (singeleto 2,4 ppm); 4H CH₂ (tripleto centrado a 2,9 ppm); 2H CH (dupleto 3,3 e 3,5 ppm); 12H aromático (multipleto centrado em 7,4 ppm).

e) Preparação da N-tosil-bis(2-tosiloxieti1)amina.

A uma solução de 185 g (o,97 mole) de cloreto de tosilo em 220 cm³ de piridina a 0°C é adicionada lentamente uma solução de 32,5 g (0,31 mole) de dietanolami3 na em 60 cm de piridina, de tal modo que a temperatura não exceda os 5°C. Depois da adição, a mistura é mantida 1 h a esta temperatura, depois é vazada sobre 220 cm de água gelada sob boa agitação. São obtidos 148,4 g de precipitado

-21depois da filtração, lavagem e secagem, (rendimento 85%;

Rf= 0,6 si 1ica/CH₂Cl₂/acetona/98/2).

Espectro RMN : 9H CH^ tosilo (singeleto 2,4 ppm); 4H CH₂ N (tripleto a 3,4 ppm); 4H CH₂ 0 (tripleto a 4,1 ppm); 12H aromáticos (multipleto entre 7,1 e 7,7 ppm).

f) Preparação do N,N¹,N,N¹-tetratosi1-2-6-dimeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

g (0,11 mole) do composto obtido em d dissolvidas em 500 cm de DMF seco, são adicionadas, gota a gota, a 8,8 g (0,22 mole) de NaH a 60% no óleo em cm de DMF. A adição faz-se à temperatura ambiente e de tal modo que a libertação de hidrogénio seja regular. Depois do fim da adição, o conjunto é aquecido a 100°C e uma solução de 68,1 g(0,12 mole) de composto obtido em e dissolvida em

500 cm de DMF seco é adicionada, gota a gota. A mistura de reacção é mantida 24 h a esta temperatura sob boa agitação.

solvente é, em seguida, evaporado sob vácuo e o resíduo é retomado numa mistura de CH₂C1₂/H₂0. A fase orgânica é lavada em água, seca e evaporada completamente. 0 resíduo (100 g) é recrista1izado no isopropanol, depois, no tolueno a fim de dai, depois da filtração, lavagem em éter isopropilico e secagem, 36 g de sólido branco. (Rendimento 40%; Rf= 0,5-0,6 si1ica/CH₂C1₂/acetona/98/2).

Espectro RMN: 6H CHg(dupleto a 1 e 1,2 ppm); 12H CHg tosilo (singeleto 2,4 ppm); 14 H CH₂ e CH (maciço entre 3 e 4,5 ppm); 16H aromáticos (multipleto entre 7,1 e 7,7 ppm):

g) Preparação do N ,N ¹ ,N¹-tetratos i 1-2,-6-dimeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano(variante).

A uma suspensão de 17 g (28,7 mmoles) de composto obtido em d em 100 cm de etanol em refluxo é adicionada, rapidamente, uma solução, recentemente preparada, de etilato de sódio (60 mmoles) em 200 cm de DMF seco. A mistura obtida torna-se limpida e é deixada l%2h em refluxo. Os solventes são, então, evaporados completamente, o resíduo é retomado com 200 cm^ de DMF e aquecido a 100°C. A esta solução é adicionada, em 1/2 h, uma solução de 17 g (30 mmoles) de composto obtido em e em 100 cm de DMF.A mistura de reacção é mantida 1 noite a 100°C. 0 DMF é, em seguida, evaporado e o resíduo retomado numa mistura de H₂O/CH₂C1₂. 0 produto saído da fase orgânica é cromatografado sobre uma coluna de silica com a mistura de CH₂Cl₂/acetato de etilo/98/2, como eluente. 0 produto é recrista1izado em éter isopropilico e pesa, depois da secagem, 13,5 g.(Rendimento 58%; Rf=0,5-0,6 si 1ica/CH₂Cl₂/acetona/98/2).

Espectro idêntico ao obtido em f.

h) Preparação do 2,6-dimeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

g do composto obtido em f ou g são postas em suspensão em 80 cm de ácido sulfúrico a 98% e é aquecido 72 h a 100°C sob uma atmosfera de árgon. Depois do arrefecimento, a mistura de reacção é adicionada, gota a gota, a 1 1 de éter etilico a 0°C. 0 sulfato de 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano obtido é filtrado, retomado em água, neutralizado em soda, depois é extraído com CH₂C1₂. As fases orgânicas são evaporadas completamente, as 6 g de sólido resultante são utilizadas sem quaisquer purificações (Rendimento 74%; Rf= 0,65 alumina/butanol/água/ácido acético/50/25/1 1 .

Espectro RMN(D₂0): 6H CH₃ (dupleto

0,9 a 1 ppm); 14HCH₂ e CH(multipleto centrado em 2,5 ppm).

i) Preparação do ácido 2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N^,,N,N' -tetraacét ico.

A uma solução de 3 g (15 mmole) do composto obtido em h_ em 25 cm de água, é adicionada uma mistura de 5,7 g (60 mmoles) de ácido monocloroacético e de

3.4 g (60 mmoles) de hidróxido de potássio em 25 cm de água. A mistura obtida é levada aos 60°C e uma solução de hidróxido de potássio (3,4 g, 60 mmoles) em 25 cm de água é adicionada de tal modo que p pH se mantenha entre 9 e 10. A duração da adição é de 8 h. 0 aquecimento é mantido 24 h, depois do fim da adição de hidróxido de potássio. Depois do arrefecimento, o pH é levado de novo até aos 2,5 com HC1 concentrado. 0 precipitado formado é filtrado, lavado com água gelada e pesa, depois da secagem, 3 g. (Rendimento 35%; Rf= 0,33 si1ica/acetato de etilo/isopropanol/amoniaco/12/15/30).

Este composto corresponde ao complexo do ácido 2,6-dimeti1-1, 4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N ,N¹ -tetraacético com 2KC1.

9,5 g deste complexo são eluidas com 200 cm de ácido acético a 10% sobre uma resina de permuta iónica IRA 958(0H) previamente regenerada com NaOH IN e lavada em água até ficar neutra. As fracções obtidas são evaporadas completamente e são retomadas 3 vezes com 50 cm de água, a fim de eliminar os vestígios de ácido acético.

resíduo obtido é triturado no éter etílico (100 cm ) a fim de conduzir, depois da filtração e secagem, a 6,3 g de sólido branco. Rendimento: 89%.

Espectro RMN: (D₂0) 6H CH₃(dupleto

1.4 e 1,5 ppm); 14H CH₂ e CH (maciço complexo centrado em

3,6 ppm); 8H CH₂ C00H(dupleto a 3,8 ppm).

Exemplo 2 :

Preparação do complexo de gadolinio do ácido

2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N^l,N,N¹-tetraacético(sal de metilglucamina).

Uma suspensão de 5,425 g (12,54 mmoles) do ácido de 2,6-dimeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-Ν,Ν¹ ,N ,N¹ -tetraacético obtido no exemplo l i_ede 2,27 g de Gd^O^íõ^/ mmoles) em 125 cnr de água é aquecida a 65°C durante 24 h. 0 pH é então ajustado a 7,4 por adição de metilglucamina.Depois da dosagem de Gd^⁺ livre pelo método de xilenol laranja/EDTA, são adicionadas 650 mg do ácido 2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N,N¹, tetraacético (1,5 mmole), para complexar o gadolinio restante. E

Λ verificado o fim da complexação pela ausência de Gd^J+ livre (dosagem em xilenol laranja) e de ligando livre (dosagem complexométrica com Cu²⁺). A dosagem de gadolinio total na solução, efectua-se por espectroscopia de emissão atómica em DCP sobre um apareiho.Spectrospan 4 Beckamann. Rendimento quantitativo Rf= 0,49 si 1ica/acetato de etilo/isopropanol/ /amoníaco/12/35/30).

Exemplo 3: Preparação do ácido 2-hexi1 -1,4,7,10-tetraazaciclododecano-Ν,Ν¹,N,N¹-tetraacêtico

a) Preparação da N-(2-hidroxietil)-N-(2-hexi1-2-hidroxieti1)amina.

São adicionadas, gota a gota, 50 g ó

(0,39 mmole) de epoxi-1,2-octano, a 250 cm (4 mmoles) de etanolamina a 100°C. 0 aquecimento é mantido 1 h após o fim da adição, depois, a etanolamina em excesso é destilada sob vácuo. 0 residuo é recristalizado em 600 cm de hexano, depois da filtração e secagem. 0 sólido obtido pesa 69 g (ponto de

fusão 45°C, rendimento = 93% Rf= 0,62 si 1ica/butanol/H^O/ /ácido acético/50/25/11).

Espectro RMN: 3H CH^tripleto 0,9 ppm); 10H CH₂ cadeia (singeleto largo a 2,2 ppm); 7H CH₂ e CH(2 maciços mal resolvidos a 2,8 e 3,8 ppm).

b) Preparação da N-tosil-N-(2-tosiloxíeti1)-N-(2-hexi1-2-tosiloxieti1)amina.

A uma solução de 156 g (0,8 2 mole) de cloreto de tosilo em 300 cm^J de piridina a 0°C são adicionadas em 1 h, em pequenas porções, 47,3 g (0,25 mole) do composto obtido em ai. A mistura é mantida a 0°C durante 2 dias, em seguida, é vazada sobre uma mistura de gelo/HCl 2/1. 0 produto é extraido com CH₂C1₂, depois, é cromatografado sobre uma ciluna de sílica com CH₂CI₂, como eluente. A massa obtida é de 118 g. (Rendimento 72%; Rf= 0,6 si 1ica/CH₂Cl₂/acetona/98/2).

Espectro de RMN: 3H CH^ cadeia(tripleto a 0,9 ppm); 10H CH₂ cadeia (singeleto largo a 1,3 ppm) 9h CH₃ tosilo (singeleto a 2,4 ppm); 4H CH₂ N (tripleto mal determinado a 3,4 ppm. 3H CH₂ 0 e CH(maciço a 4,2 ppm); 12H aromáticos (maciço entre 7 e 7,7 ppm).

c) Preparação da N-tosi1-N-(2-azidoetil)-N-N-(2-hexil-2-azidoetil)amina.

g (0,133 mole) do composto obtido em b e 29,25 g (0,45 mole) de azeto de sódio são mis3 3 turadas em 350 cm de acetonitrilo e 80 cm de água. 0 conjunto ê levado a 65°C durante 3 dias. 0 acetonitrilo é, em seguida, evaporado sob vácuo, o resíduo é retomado com CH₂C1₂; a fase orgânica é lavada em água, seca e evaporada; 50% do óleo amarelo é recolhido e utilizado sem qualquer outra purificação (Rendimento: 95%; Rf = 0,75 si 1ica/CH^Cl^/ /acetona/98/2).

Espectro de RMN: 3H CH^ cadeia (tripleto a 0,9 ppm); 10H CH₂ cadeia (maciço a 1,4 ppm); 3h CH₃ tosilo (singeleto a 2,4 ppm); 5H CH₂ e CH(maciço complexo a 3,4 ppm), 4H aromáticos (maciço entre 7,1 e

7,7 ppm).

Espectro de I.V. N₃ = 2100 cm“^ intenso.

d) Preparação da N-tosil-N-(2-aminoetil)-N-(2-hexil-2-aminoetil)amina.

g (0,18 mole) de diazida obtida em c são dissolvidas em 500 cm de etanol, ao qual se adiciona 5 g de carbono paladiado com 50% de humidade. A suspensão é agitada violentamente sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 catalisador é eliminado por filtração; depois da evaporação do etanol são recolhidas 61,5 g de diamina e são utilizadas sem qualquer purificação. (Rendimento: quantitativo; Rf= 0,51 si1ica/MeOH:NH^OH/95/5).

e) Preparação da N-tosiI-N(2-tosilamino-etil)-N-(2-hexil-2-tosilaminoetil)amina.

A uma solução de 61,5 g (0,18 mole) 3 3 do composto obtido em d_ em 500 cm de CH^Cl^ θ 52,5 cm (0,38 mole) de trietilamina a 0°C, são adicionadas, âs porções, 68,6 g/0,36 mole de cloreto de tosilo. DEpois de 2h de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reacção é tratada com 500 cm de água.A fase orgânica é lavada em água, seca, evaporada; o residuo oleoso é cromatografado sobre uma coluna de silica com CH₂C1₂, como eluente. 0 óleo obtido depois da evaporação do solvente e retomado em éter isopropi-

lico, dá 60 g de sólido branco(ponto de fusão 120°C; rendimento 51%; Rf = 0,6 de sí 1 ica/CH₂C1₂/Me0H/-98/2).

Espectro de RMN: 13H cadeia hexilo (maciço mal resolvido centrado a 1 ppm); 9H CHg tosil (singeleto a 2,4 ppm); 7H CHg e CH (maciço centrado a 3,1 ppm).

f) Preparação do N,N',N,N^HI-tetratosil-2-hexil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Uma mistura de 46,5 g (71,5 mmole) do composto obtido em d anteriormente 41,5 g (73 mmole) do composto obtido no exemplo 1 e e 24 g (70 mmole) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio é posta em suspensão em 400

3 cm de tolueno e 200 cm de soda a 20%. 0 conjunto é agitado violentamente a 70°C durante 24 h. Depois do arrefecimento, a fase orgânica ê lavada em água, seca e evaporada. 0 resíduo é cristalizado no etanol, depois cromatografado sobre uma coluna de silica com CH₂C1₂ como eluente. São obtidas g de sólido (ponto de fusão 154/161°C). Rendimento 56%; Rf= 0,55 si Iica/CH₂Cl₂/acetona/98/2).

Espectro de RMN: 3H CH₃ cadeia (tripleto a 0,9 ppm); 10H CH₂ cadeia (maciço a 1,3 ppm); 12H CHg tosilo (singeleto a 2,4 ppm); 15H CH₂ e CH ciclo (maciço a 3,3 ppm); 16H aromáticos (multipleto entre 7,1 e

7,7 ppm).

g) Preparação do 2-hexi1 -1,4,7,10-tetraazaciclododecano g (13 mmoles) do composto obtido o 3 em f são aquecidas 24 h a 100 C em 40 cm de ácido sulfúrico a 98% sob árgon. Depois do arrefecimento a mistura é vazada, gota a gota, sobre 500 ml de éter etilico a 0°C. 0 produto obtido é filtrado, depois neutralizado por uma solução de hidróxido de sódio a 10% e extraído com CH₂C1₂ . A fase orgâ-

nica é seca sobre sulfato de sódio, depois é evaporada completamente de modo a dar 2g de um sólido creme. (Rendimento: 57%; Rf= 0,75 alumina/butanol/eau/ácido acético/50/25/11).

composto é armazenado sob a forma de oxalato, fazendo reagir uma solução etanólica do ácido oxálico com o 2-hexil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano durante 1 noite à temperatura ambiente. 0 oxalato precipita sob a forma de sólido branco.

h) Preparação do ácido 2-hexil-l,4, 7,10-tetraazaciclododecano-Ν,Ν',Ν,Ν' - tetraacético

Uma solução de 1,09 g (2,8 mmoles) do oxalato obtido em g em 13 cm de água e 2o ml de etanol é neutralizada com 470 mg (8,4 mmoles) de hidróxido de potássio. A esta solução é adicionado monocloroacetato de potássio preparado de fresco a partir de 1,063 g (11,25 mmoles) de ácido monocloroacético, 630 mg (11,25 mmoles) de potassa em 20 cm de água.

A mistura de reacção é lavada aos 60°C e o pH é mantido entre 8 e 10 por junção de potassa. A 3 adição dura 3 h, no decurso da qual são adicionados 10 cm de água contendo 630 mg de hidróxido de potássio. Depois de 3 h de reacção, são adicionadas 141 mg (1,5 mmole) de ácido cloroacético e 84 mg (1,5 mmole) de hidróxido de potássio.

A mistura é ainda mantida 2 dias a 60°C. Depois do arrefecimento e acidificação ao pH 2,5 (HC1 6N), a solução é passada sobre uma coluna de resina 0H3 forte IRA 958. A eluição por 100 cm de acido fórmico a 10% conduz a 700 mg de produto. As águas de passagem directa (produto não fixado) são concentradas e tratadas de novo sobre uma coluna idêntica. DEpois do mesmo tratamento, são recolhidas 2,5 g de produto. (Rendimento: 38,4%, Rf=0,65 silica/etanol/tampão/2/1).

Espectro de RMN: 3H CH₃ cadeia (tripleto 0,9 ppm); 10H cadeia(maciço a 1,4 ppm); 15H CH^ e CH ciclico(maciço a 3,3 ppm); 8H CH^, COOH (singeleto a 3,9 ppm). Espectro defectuado em D^O.

Exemplo 4: Preparação do complexo de gadolinio do ácido

2-hexil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N¹, N^U,N¹-tetraacético

488,6 mg (1 mmole) do composto obtido no exemplo 3 e 181,3 mg (1 meq de metal) de óxido de gadolinio são postas em suspensão em 40 cm de agua e levadas a 65°C durante 2 dias. Passadas 2 horas, a solução é límpida. No decurso da reacção, as dosagens de gadolinio livre, permitem seguir a evolução da complexação. Quando esta estiver completa, a solução é filtrada sobre papel Millipore, depois é evaporada completamente e cristalizada em êter etílico. São, assim, recolhidas 550 mg de sólido branco.(Rendimento 85,5%; Rf= 0,65 ETOH/Tampão/2/1.

Exemplo 5: Preparação do complexo de gadolinio do ácido

2-hexil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N, N ¹ , N¹¹, N' -tetraacêtíco (Sal de metilglucamina).

488,6 mg (1 mmole) do composto obtido no exemplo 3 e 181,3 mg (1 meq de metal) de óxido de 3 gadolinio são postas em suspensão em 40 cm de água e lavadas a 65°C durante 12 h. A solução limpida é adicionada a metilglucamina de maneira a ajustar o pH a 7,4. Em função dos resultados das dosagens, procede-se à adição de ligando. 0 fim da complexação é verificada pela ausência de Gd³⁺ livre (dosagem no xilenol laranja) e do ligando livre (dosagem complexométrica com o cobre). A dosagem de gadolinio total

na solução efectua-se por espectroscopia de emissão atómica sobre um aparelho spectrospan 4 Beckmann. Rf= 0,65 em ETOH/Tampão/2/1.

Exemplo 6: Preparação do ácido 2-metil-l,4,7-10-tetraazacicIododecano-N,N',N,N^l-tetraacétíco

a) Preparação do N,N'-ditosi1-1,2-diaminopropano.

Num balão de três tubuladuras de 1 1 equipado com agitação magnética, um termómetro e com uma guarda de cloreto, são solubi1izadas 14,8 g do 1,2-diamino3 propano em 500 ml de CH₂C1₂ e 58 cm de EtgN.

Em uma hora, são introduzidas 80 g de cloreto de tosilo, em porções. E necessário arrefecer com a ajuda de um banho de gelo para manter uma temperatura de 20°C.

A mistura de reacção é, em seguida, agitada durante uma noite à temperatura ambiente.

A mistura de reacção é transferida para uma âmpola de decantação de 1 1, depois, ê lavada com 2 x 250 cm^ de água.

A fracção orgânica é seca sobre Na₂S0^, evaporada á secura, em seguida, é cristalizada em éter isopropi1íco.

Massa obtida = 66g

Rdt = 86%

Ponto de fusão = 98/100°C

RMN ppm dup 1 eto(3H) 3,1 ppm maciço (1H)

2,4 ppm singeleto (6H) 5,5 ppm singeleto permutável (2H)

2,9 ppm dupleto (2H) 7,1 a 7,8 ppm aromático (8H)

CCF

SiOg eluente Cl^Clg 90 Rf= 0,75

MeOH 10

b) Preparação do N,N’-ditosil-bis(2-tosiloxieti1) etileno diamina

Num balão de três tubuladuras de 500 cm equipado com um termómetro, uma guarda de cloreto e com agitação magnética, uma solução de 162 g, de cloreto de tosilo em 300 ml de piridina é arrefecida até 0°C, com a ajuda de um banho de gelo e Sal.

A esta temperatura, em 2 h, foram adicionadas 29,6 g de bis(2-hídroxieti1)etilenodiamina , em porções. A temperatura não deve, em qualquer momento, exceder os 5°C. A mistura de reacção é agitada durante 4 h a esta temperatura, é deixada durante 48 h a 6/8°C no refrigerador, depois 4 h à temperatura ambiente.

A mistura de reacção é lançada sobre 1 1 de gelo + água e de 300 ml de HC1 concentrado. 0 produto é extraído com 500 ml de CF^Clg. Esta fase orgânica é seca sobre Na£S0₄, depois é evaporada à secura.0 residuo éretomado em quente em 250 cm^ de etanol. 0 produto cristaliza. E exposto ao ar para enxergar sobre aglomerado de vidro, seco a 60° C , 48 h.

Massa obtida

Rdt

Ponto de fusão = 107,5 g = 70% = 138/140°C

RMN

2,4 ppm Singeleto (12 H)

3,3 ppm singeleto + tripleto (8 H)

4.2 ppm tripleto (4 H)

7.2 a 7,8 ppm maciço (16 H)

CCF

Placa Si0₂ eluente tolueno 80 Rf= 0,6 acetona 20

c) Preparação do N,N‘,N,N'-tetratosil-2-metil- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Num balão de três tubuladuras de 1 1, e agitada uma solução de 17,5 g de N,N‘-ditosildiamino 1,2-propano em 500 ml de DMF seco, durante 1/4 de hora, â temperatura ambiente. 33 g de Cs₂ C0₃ préviamente pulverizadas são adicionadas em suspensão a esta solução.Esta suspensão é levada até aos 55°C com a ajuda de um banho de óleo, sob uma atmosfera inerte.

A esta temperatura, e em 2 h, uma solução de 35 g de N,N¹-ditosi1-bis(2-tosiloxieti1)etilenodiamina em 200 cm⁰ de DMF é adicionada, gota a gota.Depois do fim da adição, o aquecimento é prosseguido durante 48 h. 0 DMF é, em seguida, eliminado por destilação sob vácuo.0 resíduo é retomado numa mistura de água/CH₂Cl₂.

A fase orgânica é seca sobre Na₂S0₄. 0 solvente é eliminado por destilação no evaporador rotativo.

resíduo é agitado em quente, em

200 ml de acetato de etilo. 0 produto esperado cristaliza.E exposto ao ar para enxugar, depois é seco a 60°C, sob vácuo durante 24 h.

Massa obtida = 22,5 g

Rendimento = 61%

Ponto de fusão = 274/275°C

RMN ppm dupleto(2 H)

2.2 ppm singeleto (12 H) a 3,8 ppm maciço (15 H)

7.2 a 7,9 ppm maciço (16 H) aromático

CCF

SiO£ eluente tolueno =80 Rf = 0,56 acetona = 20

d) Preparação do 2-meti 1 -1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Num balão de três tubuladuras de

1 equipado com um termómetro, um balão de árgon e com agitação magnética, uma solução de 72,5 g do composto obtido em c) em 300 ml de H^SO^ a 98%, é aquecida a 100°C, durante 48 h com a ajuda de um banho de óleo sob uma atmosfera inerte.

A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente e adicionada em 1 h a 800 ml de

Et20, arrefecida até aos 0°C, com a ajuda de um banho de etilenoglicol e de carbogelo.

sulfato muito higroscôpico precipita-se. E exposto para enxugar cuidadosamente sob azoto sobre um aglomerado de vidro, depois é solubilizado rapidamente em 200 ml de água. Esta solução é alcalinizada (NaOH em pastilhas), depois é extraida com 5 x 100 ml de CH₂C1₂·

As fases orgânicas reunidas são secas sobre Na^SO^, depois evaporadas à secura a fim de conduzirem a 15 g de produto bruto muito viscoso que cristaliza com o tempo.

Rendimento = 90%

RMN

CDClg 1,1 ppm dupleto (2 H)

Espectro em + D₂0 2,7 ppm 2 singeletos em maciço (19 H em que 4 permutáveis)

CCM

Placa AP₂ 0^ eluente BuOH 50

H₂0 25

ACOH 11

e) Preparação do complexo do ácido 2-metil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N^,,N,N¹-tetraacético com 2 KC1.

Num balão de três tubuladuras de q

250 ml, uma solução de 34 g de ácido cloroacético, em 150 cm de água, é arrefecida até aos 10°C, num banho de gelo.A esta temperatura, adiciona-se 20 g de potassa para salificar o ácido.

composto obtido em d, ê, em seguida, solubilizado nesta solução. A mistura de reacção é, então, levado aos 65°C com a ajuda de um banho de óleo.

A esta temperatura, em 6 h, mantendo o pH entre 8 e 10, uma solução de 20 g de KOH em 50 cm de água é adicionada cuidadosamente.

aquecimento é, então, prosseguido durante 72 horas, depois, o meio de reacção é acidificado ao pH = 2,5 com a ajuda de HC1 concentrado.

complexo precipita. E posto a enxugar 3 sobre um aglomerado de vidro, enxaguado com 50 cm de água,

depois seco a 60°C, durante 18 h, na estufa.
Massa obtida	=	30 g
Rendimento	=	66%
Ponto de fusão		300°C

f) Purificação do ácido 2-metil-l,4,7,

10-tetraazaciclododecano-l,4,7,10-tetraacético.

g do complexo obtido em e são postas em suspensão na presença de 150 cm de resina IRA 958, préviamente regenerada.

Após a dissolução do complexo, esta suspensão é colocada no topo de uma coluna contendo 150 cm de resina IRA 958.

A eluição é efectuada por uma solução de ácido acético a 5% na água.

As fracções contendo o produto esperado puro, são evaporadas à secura a fim de eliminar por inteiro o ácido acético.

Massa obtida = 18,4 g

Rendimento = 89%

Acidez = 100,3% (4 equivalentes) dosagem com NaOH 0,1 M.

CCF

Si0₂ eluente ACOET 12

Rf = 0,36

Isopropanol 35

NH₃, H₂0 30

Espectro de massa FAB pico de massa a M+I=419

Exemplo 7: Preparação de uma solução do complexo de gadolinio do ácido 2-meti1-1,4,7-10-tetraazaciclododecano-N,N¹, N,N¹-tetraacêtico (Sal de metilglucamina).

Dissolvem-se 21 g (50 mmoles) do composto obtido no exemplo 6 e 9,05 g (25 mmoles) de óxido de gadolinio em 50 ml de água bidestilada e desgaseifiçada a 70°C. Ao fim de uma hora, a dissolução está terminada, o pH está perto do 3. Depois do arrefecimento, ajusta-se ao pH 7,3 com a metilglucamina. Leva-se até aos 100 ml e filtra-se sobre uma membrana millipore 0,22 yum. Obtêm-se, assim, uma solução tendo um teor em Gd. de 0,5 mole/1. Esta solução tem uma viscosidade a 20°C inferior a 4 mPa.s., (Gd. livre não detectado).

-37Exemplo 8: Preparação do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetra azaciclododecano-4,7,10-triacético

a) Preparação do ácido N,N'-ditosil-2,3-diaminopropiónico.

A uma solução de 46 g de hidróxido de monocloriagitação.São âs porções, mantida de sódio em 500 cm de água, adiciona-se 40 g drato do ácido 2,3-diamino-propiónico sob boa etílico, em seguida, em 1 h. A agitação é formado é exposto ao ar a enxugar sólido é acidifiágua e adicionados 200 cm de éter

110,5 g de cloreto de tosilo durante 12 h, 0 precipitado depois, é clarificado em água e em éter etílico, obtido é posto em suspensão em 1 1 de água, depois cado com HC1 6N. Depois da filtração e lavagens em a 60°C sob vácuo.

em éter etílico, o sólido é seco 24

CCF:

^S102

Rf =

RMN

-2,4

-2,8

-3,5 ppm ppm a 5

-7,2

Massa obtida:

Rendimento:

Ponto de fusão:

^CH2^C12

0,5

8O/MeOH 20 g

65%

200-201°C singeleto maciço ppm maciço

6H/CH3 do grupo

3Η/0Η£,0Η da cadeia diamino) desdobrado 3H permutáveis com D^O tosiIo) a 7,8 ppm Multipleto 8H aromáticos

b) Preparação do N,N¹-ditosi1-2,3-diaminopropanol.

Num balão de três tubuladuras de

1, uma suspensão de 40 g do composto obtido em b) em 600 cm^d de THF é agitado a 20°C, sob atmosfera anidra e inerte

(Argon).

Uma solução de 500 ml de BHg:THF 1M é adicionada sob atmosfera inerte em 1/2 h. A temperatura do meio de reacção eleva-se até aos 30°C. A agitação é prosseguida durante 48 h. A hidrólise é efectuada acauteladamente com 20 ml de água. 0 THF é eliminado por destilação sob vácuo. 0 resíduo é extraído numa mistura de água/éter. A fase orgânica é lavada em água, seca sobre Na₂S0, depois é evaporada à secura.0 resíduo é triturado no éter isopropílico até à cristalização. Depois de exposto ao ar para enxugar e da secagem, são obtidas 35 g de produto.

Rendimento: 90%

Ponto de fusão: 126-127°C

CCF: S10₂ CH₂C1₂ 90/Me0H 10

Rf: 0,5

RMN

-2,7 ppm singeletoCH₃ do tosilo (6H) -3a 3,7 ppm Multipleto (7H em que 2 permutáveis)

- 6,9 ppm Tripleto 0H álcool permutável (1H)

- 7,3 a 7,9 ppm Multipleto aromáticos (8H)

c) Preparação do N,N',N'-tetratos i1-2-h idroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Num balão de três tubuladuras de 2 1, sob árgon, 35 g do composto obtido em b) são solubilizadas em 1 1 de DMF anidro, depois, são adicionadas 58,6 g de Cs₂C0₃ anidro.

Esta suspensão é agitada 1 h â temperatura ambiente, depois é levada acs 65°C com a ajuda de um banho de óleo. A esta temperatura, uma solução contendo 69 g de N,N¹-ditosi1-bis(2-tosiloxieti1)etilenodiamina em

q

600 cm de DMF anidro, é adicionada, gota a gota, em 6 h. 0 aquecimento é mantido a 65°C durante uma noite; 0 DMF é eliminado por destilação sob vácuo. 0 resíduo é retomado numa mistura de 400 ml de água e 400 cm de diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com 200 cm de água, seca sobre Na^SO^, depois é evaporada à secura. 0 óleo residual é solubilizado a 80°C em 200 cm³ de tolueno, depois é deixado no refrigerador durante 48 h para cristalização. São obtidas 24 g de produto.

Rendimento: 32%

Ponto de fusão: 143-145°C

CCF: Si0₂ CH₂CI₂ 90/Ac0Et 10

Rf: 0,5

RMN

2,4 ppm Singeleto 12 H CH^ tosilo

3.2 a 4,1 ppm Maciço 17 H CH₂ ciclo+CH₂-0H

7.2 a 8,1 ppm Multipleto 16 H Aromáticos

d) Preparação do 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

g do composto obtido em c) são solubi1izadas em 100 cm de H₂S0^ a 98%.Esta solução é aquecida a 100°C durante 48 h sob atmosfera inerte. A mistura de reacção é arrefecida, depois é adicionada, gota a gota, a 1 1 de éter etílico refrigerado com a ajuda de um banho de neve carbónica/acetona.O precipitado de sulfato da amina é exposto ao ar para enxugar sobre aglomerado de vidro, depois é clarificado em éter etílico. 0 sólido é imediata3 mente solubilizado em 200 cm de água, a solução é alcalinisada com NaOH a um pH > 12, e é evaporada completamente. Depois da secagem, sob vácuo, do sólido residual na presença de P₂0₅, ⁰ produto é extraído de 2 x 100 cm de THF ao re-40

fluxo. As fracções de extracção evaporadas conduzem a um óleo incolor.

Massa obtida: 4,5 g de base

Rendimento: 90%

CCF: Al₂0₃ BuOH 50/Agua 25/AcOH 1 1

Rf: 0,8

RMN (Espectro CDC1₃)

2.8 ppm Singeleto (17 H) + tripleto

3.8 ppm Singeleto permutável (5 H)

e) Preparação do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-tri acético

Num balão, de três tubuladuras de

250 cm equipado com agitação magnética que aquece, com uma sonda de temperatura e com um eléctrodo de pH-metro ligado a um pH-metro analógico e com um sistema de adição de reactivo relativo ao pH do meio, uma solução de 8,5 g do composto obtido em d), 15,8 g do ácido 2-cloroacético e 100 ml de água, é neutralizada até ao pH=9,5 com a ajuda de uma solu3 ção de 15,8 g de potassa em 50 cm de água. A mistura de reacção é, então, levada aos 50°C com a ajuda de um banho de óleo durante 72 h. 0 pH é, por outro lado, ajustado em permanência ao 9,5 com a ajuda de uma solução de hidróxido de potássio. A mistura é arrefecida, acidificada até ao pH=5, diluida em 500 cm e eluida sobre uma coluna de 500 cm de resina IRA 958 de permuta aniônica forte, préviamente regenerada. Os produtos de alquilação fixam-se sobre a resina.Esta é enxaguada em água, depois é eluida com fracções de ácido acético a 5%. As fracções são evaporadas à secura.0 resíduo é um pó bruto que é purificado sobre uma coluna de HPLC preparativa de diâmetro 40 carregada com uma silica enxertada RP. 18.

Massa obtida: 3,5 g de produto puro.

Rendimento: 22%

Ponto de fusão: 142-144°C

CCF: Si0₂ AcOEt 12/Isopropanol 35/NH^OH 30

Rf: 0,35

Acidez: 198,7% (2vagas)

Dosagem com NaOH 0,IM-corrigido de

Espectro de massa FAB pico a M+l= 377

Exemplo 9: Preparação de uma solução do complexo de gadolinio do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10 triacêtico

Uma suspensão de 11,05 g do ácido 2-hidroximeti 1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-tri acético e de 5,07 g de óxido de gadolinio em água bidestilada é aquecida a 80°C durante 1 h.

Depois do arrefecimento o pH é ajustado a 7,3 por adição de hidróxido de sódio e o volume é ajustado a 100 ml. A dosagem do gadolinio total é realizada por espectrometria de emissão atómica (0,28 M 1~^).

Exemplo 10:

Preparação do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-

-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético

Num reactor de 50 cm equipado com agitação magnética, uma solução de 0,7 g do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacé3 tico e de 0,28 g de acido cloracético em 15 cm de água é

aquecida aos 70°C.

pH levado até aos 10,5 com a ajuda de uma solução de hidróxido de potássio, é mantido neste valor 48 horas a 70°C.

No fim da reacção, o pH é levado a 5, depois, a solução é eluida sobre uma resina IRA 958.

ligando é cromatografado sobre resina por eluição em ácido acético a 5%.

Depois da evaporação completa, o produto é purificado por HPLC preparativa (silica umplantada RP 18).

São recuperadas 0,15 g de ligante com um rendimento de 18%.

CCF (silica) eluente Acetato de etilo 12

Isopropanol

Rf= 0,25 nh₃, h₂o

Espectro de massa FA3 pico a M+l= 435

Exemplo 11: Preparação do ácido 2-(2-hidroxieti1)-l,4,7,

10-tetraazaciclododecano-N,N¹,N,N¹-tetraacético

Este ligando é obtido segundo o modo operatório descrito nos exemplos 8 e 10, para a síntese do ácido 2-hidroximeti1-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N ,N',N,N¹-tetraacético, a partir do ácido 3,4-diamino-butanóico (S Kasina et al., J.Med.Chem. 29,1933,1986).

Exemplo 12: Preparação do ácido 2-meti1-1,4,7,10-13-pentaazaciclo-pentadecano-4,7,10,13-tetraacético (produto 12a) e do ácido 2-meti1-1,4,7,10,13-pentaazaciclopentadecano-1,4,7,

10.13- pentaacético (produto 12b)

a) Preparação do 1,4,7,10,13-pentatosi1-2-meti1-1,4,7,

10.13- pentazaciclopentadecano

Num balão de três tubuladuras de

1 munido de um refrigerante de agitação mecânica, carrega-se 35,7 g (0,093 mole) de N,N‘-dítosil-1,2-diaminopropano_T75,7 g de carbonato de césio (0,23 mole) e 800 ml de DMF.

meio é posto sob árgon, depois é aquecido a 75%.

Uma solução de 83 g (0,012 mole) de 1,11-mesiloxi-3,6,9-tritosi1-3,6,9-triazaundecano sintetizado segundo Richman and Atkins Organic Synthesis 58, p. 86, em 700 ml de DMF é adicionada em 4 horas a 75°C.

meio de reacção é mantido durante horas a 75°C, depois é filtrado e a solução é concentrada â secura.

resíduo é retomado em 700 ml de etanol, o sólido é filtrado, depois em retomado ao calor em 800 ml de tolueno.

sólido é filtrado â temperatura ambiente, em seguida é seco a 60°C.

Obtém-se: M: 45,4 g

Rd: 49%

Análise: CCFiSiO^ 60 F254 Merck

Eluente CH₂Cl₂/acetona 98,2 Rf 0,45

Espectro de nassa

Método DCI (NH₃)

Pico de nassa a 999.

b) Preparação do 2-meti1-1,4,7,10,13-pentaazaciclopentano g (0,0 44 mole) do composto obtido em a) são mantidas, durante 72 horas, a 100°C em 130 ml de ácido sulfurico concentrado.

Depois do arrefecimento, o meio de reacção é vazado numa mistura a 0°C de 250 ml de éter etílico e 250 ml de etanol.

sólido é filtrado, depois solubilizado em 250 ml de água e é tratado com negro de fumo.

A solução é alcalinizada com hidróxido de sódio, depois extraída por CH₂C1₂·

A solução orgânica é seca sobre Na₂S0₄ e evaporada à secura.

A amina assim obtida, pode ser utilizada tal qual ou ainda sob a forma de cloridrato.

Obtém-se: M=8,4 g sob a forma de base.

M= 13,2 g sob a forma de 5 HC1 Rd:72,8%

Análise do cloridrato

CCF:A1₂O₃ F 254 Merck

Eluente:Etanol/Isopropi lamina 80.20

Revelador Iodo Rf: 0,85

RMN: = 1,7 ppm 3 H CH₃ = 3,7 ppm 19 H CH₂ e CH

c) Preparação do ácido 2-meti1-1,4,

7,10,13-pentaazaciclopentadecano-4,7,10,13-tetraacético(produto 12a) e do ácido 2-metil-l,4,7,10,13-pentaazaciclopentadecano-1,4,7,10,13-pentaacêtico (produto 12b).

Num balão de três tubuladuras de

500 ml, uma solução de 25,7 g (0,27 mole) de ácido cloroacético em 50 ml de água é neutralizada ao pH=5 e a T 10°C pela potassa 5M.

A esta solução são adicionadas 10 g do composto obtido em b) (10,043 mole) em solução em 200 ml de água.

meio é levado a 55°C e são adicionados 50 ml de hidróxido de potássio 5M, ao pH 8,5-9,5 em 48 horas.

No fim da adição, o aquecimento é mantido durante uma noite.

A mistura de reacção é arrefecida e acidificada ao pH=3.

A solução, em seguida, é eluida sobre 200 ml de resina DOWEX 50W.

Por eluição da resina por 1 1 de uma solução de amoníaco 1M, recolhem-se 20 g de produto bruto.

produto bruto solubilizado em 150 ml de água é eluido sobre 250 ml de resina IRA 958.

A resina é lavada em água, depois é eluida com 2 1 de ácido acético O,1M, em seguida, é eluida com 2 1 de ácido acético 0,8M.

Por concentração do ácido acético O,1M, obtém-se 9 g do produto 12a bruto.

Por concentração do ácido acético 0,8M, obtém-se 2,5 g do produto 12b bruto.

Os produtos 12a e 12b são, em seguida, purificados por HPLC preparativa sobre sílica RPI8.

Obtém-se: Produto 12a:M= 5 g

Produto 12b:M= 1,1 g

Rendimento: 30%

Análise:

CCF: Si0₂ 60 F 254 Merck

Eluente:Acetato de etilo/isopropanol/

NH₃ (30%)/12-35-30/

Revelador:Iodo

Produto 12a Rf: 0,4 Produto 12b rf: 0,27

Dosagem de água:

Produto 12a:KF : 1,8%

Produto 12b:KF: 2,8%

Dosagem de acidez por NaOH 0,lM

Produto 12a: 2 acidezes doseadas

Título: 99,6%

Produto 12b: 3 acidezes doseadas

Título:97,3%

Espectros de massa FAB

12a pico a M+l=462

12b pico a M+l=520

Claims

l⁵. - Processo para a preparação de ligandos de fórmula

Rj representa um radical de fórmula

---(CH_q ) -- CH — CH -2 m | | ^R 6 ^R7 sendo R_g escolhido entre um grupo alquilo ^Ci^-C_14s um grupo hidroxialquilo Cj-C^ e um grupo poli-hidroxialquilo C^-C^ e um grupo de fórmula ^R5

I ⁰

CH-COOH %

I 5

CH-COOH

CH-COOH I ^R5 sendo R^ escolhido entre os grupos A e os grupos de fórmula -(CH₂)_t - Y - A - Y-(CH₂)_t- sendo A escolhido entre os grupos alquileno C^-Cg, hidroxialquileno Cj-Οθ e poli-hidroxialquileno Cj-Cg, sendo Y escolhido entre -C-0- e -0- e t=l a 4,

II sendo R? escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cj-C₁₄ um grupo hidroxialquilo Cj-C^ e um grupo poli-hidroxialquilo C^-C^, m=0 ou 1, R₂, Rg, idênticos ou diferentes representam um radical de fórmula — (CH) CH I P I R„ R.

sendo Rg e Rg, idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^, um grupo hidroxialquilo Cj-C₄, e um grupo de poli-hidroxialquilo C^-C^, p = 1 ou 2, n = 0, 1 ou 2 e Rg é escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo um grupo hidroxialquilo

Cj-C^ e um grupo poli-hidroxialquilo Cj-C^, e Z é escolhido entre um átomo de oxigénio e um grupo de fórmula sendo R_1Q escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^ci^_ci4’ ^um 9^ruP° hidroxialqui lo C^-C^, um grupo poli-hidroxialquilo um grupo de fórmula -CH-COOH, ^R5 tendo Rg o significado dado anteriormente, e um grupo de fórmula

CH-COOH

I *5 sendo escolhido entre os grupos de alquileno Cj-Cg, hidroxialquileno C^-Cg e poli-hidroxia1qui1eno Cj-Cg, assim como dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula ^X-fH—COOH %

na qual Rg tem o significado dado anteriormente e X representa um grupo lábil, ou um aldeído de fórmula Rg CHO Ila na qual Rg tem o significado dado anteriormente na presença de ácido cianídrico ou de iões cianeto, com uma amina ciclica de fórmula

I 2

Η naqqual R₂, R₃, R^ e n têm os significados dados anteriormen te R'j representa um radical de fórmula sendo R'₆ escolhido entre um grupo alquilo C^-C^, um grupo de hidroxialquilo Cj-C^, um grupo de poli-hidroxialquilo Cj-C₄ e um grupo de fórmula

R? > 11 ’ m⁵ tendo R₂, mente e Z¹de fórmula η, o significado dado anterioré escolhido entre um átomo de oxigénio e um grupo sendo R'_1O escolhido entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo um grupo de hidroxialquilo um grupo poli-hidroxialquilo e um grupo de formula tendo Rj, , Rg, te.

η o significado dado anteriormen
2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto de fórmula III por reacção de uma poliamina de fórmula

R '

R'H N— -- nJ --R^-NHR' IV n

na qual Rj e R£ têm, o significado dado na reivindicação 1 e

R¹ representa um grupo tosilo, metilo ou benzeno-sulfonilo com um composto de fórmula na qual Rg, R^ e R¹ têm o significado dado na reivindicação 1 e X representa um grupo lâbil.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto de fórmula III por reacção de uma diamina de fórmula

R' HN------ R' j ------ R'X na qual R'j e R¹ têm o significado dado na reivindicação 1, com um composto de fórmula

R‘R‘ ^{X R}4 — ^N — R₃ — N — R₂ — XXI “Jn na qual n, Rg, R^ e R¹ têm o significado dado na reivindicação 1 e X representa um grupo lâbil.
4^ã. - Processo para a preparação de complexos formados por ligandos de fórmula I, definida na reivindicação 1, com iões metálicos escolhidos entre os iões dos lantanídeos (números atómicos 57 a 71), os iões de metais de transição (números atómicos 21 a 29) e os iões de metais de número atómico 55, 56, 82 e 83, assim como os sais destes complexos com bases minerais ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou com aminoácidos básicos, caracterizado por se fazer reagir o ligando com um sal ou um óxido dos metais num solvente aquoso e facultativamente se neutralizar para formar um sal.
5^â. - Processo para a preparação de uma composição de diagnóstico administrável ao homem,

-53caracterizado por se pôr um complexo, tal como foi definido na reivindicação 4, sob uma forma farmaceuticamente aceitável .