JPS60202869A - 大環状ポリアミン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規大環状ポリアミン誘導体及びこれを有効成
分として含有する新規な尿路結石溶解剤に関するもので
ある。

従来、尿路結石の治療に使用する溶解剤として、溶液Ｇ
（主成分：クエン酸）、ベルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ：Ｅ
ＤＴＡ）、レナシジン（Ｒｅｎａｃｉｄｉｎ：クエン酸
及びグルクロン酸等）が提案されている。しかし、これ
らの溶解剤では結石の主成分であるシュウ酸カルシウム
とリン酸カルシウムに同時に効くものがなく、たとえば
ＥＤＴＡはリン酸カルシウムに対しては低いｐＨが、ま
た溶解度の小さいシュウ酸カルシウムには高いｐＨが好
ましいといった如く、その最適条件を異にするという問
題があった。

これに対して、本発明者等は大環状ポリアミンとして１
，４，７，１０．１３．１６−ヘキサアザシクロオクタ
デカン（以下単に１８Ｎ６と略記する。）及び１，４，
７，１０，１３−ペンタアザシクロヘキサデカン（以下
単に１６Ｎ５と略記する。）を提案した（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、坦（９）　３２６４−３２６
８（１９８３）参照）。この１８Ｎ、、１６Ｎ、は、ア
ルカリ性溶液では強い金属錯化剤であって、カルシウム
イオンと錯体を形成する一方、酸性溶液ではプロトンを
環内に取り込み、得られた有機ポリカチオンはポリカル
ボキシレート、無機及び有機リン酸塩、炭酸アニオン等
のポリオキシアニオンと水素結合するという二重性を有
し、Ｃａ５（Ｐ　０４）２及びＣａ　（Ｃ２０４，）を
ｐＨ同一条件で同時に溶解する優れた作用を発揮する。

しかしながら、１８Ｎ、、１６ＮＳは低いｐＨ域即ち酸
性側で有効であるが、生理ｐＨ域では活性が低く、単独
では実用化しにくいという欠点があった。

本発明者等はかかる欠点を解消すべく鋭意研究を重ねた
結果、一般式 （式中、ｎは１〜５の整数である。）で示される新規大
環状ポリアミン誘導体及び該誘導体においてカルボキシ
ル基のすべて又は一部が還元されて、−ＣＨ２０Ｈに変
換された新規誘導体の合成に成功し、さらにこれらの誘
導体が、生理ｐＨ域でＣａ３（Ｐ　０−）２及びＣａ（
Ｃ２０，）に対して優れた活性を示すことを見出し、本
発明に至った。

また、一般式 （式中、ｎは１〜５の整数であって、カルボキシル基の
すべて又は一部が還元されて−ＣＨ２０Ｈに変換された
誘導体を含む。）で示される１６Ｎ。

の誘導体も同様の効果を有することが判明した。

本発明の大環状ポリアミン誘導体を調製するには、たと
えば１８Ｎ６をアルカリ水溶液中、クロル酢酸、クロル
酪酸等のハロゲン化有機酸と反応させることに上り高収
率で得ることができ、生成物を酸性水溶液たとえば６Ｎ
−ＭＣＩで再結晶すると、針状結晶として得られる。さ
らに、常用される還元剤、例えばＬｉＡＩＨ＋を使用し
て還元反応に付すことにより、カルボキシル基のすべて
又は一部を−ＣＨ２０Ｈに変換することができる。

この大環状ポリアミン誘導体を有効成分とする本発明の
溶解剤は、従来の溶解剤即ち上記溶液Ｇ１ベルセンやレ
ナシシンと同様の条件でまたはこれらの溶解剤と併用し
て使用することかで忽る。

本発明の溶解剤は、生理ｐＨ域で優れた活性を有するの
で、そのまま水溶液として常法により尿路あるいは腎臓
へポンプで循環（還流）することにより、そこに存在す
る結石を溶解、除去することがで外る。

次に、本発明を実施例により詳細に説明する。

以下の実施例において、試薬はいずれも市販の試薬特級
を用い、尿路結石モデルとして、Ｃａ、（Ｐｏ４）２、
Ｃａ　（Ｃ２０４）及びＭｇ＊（Ｐ　０４）２を使用し
た。また、各尿路結石モデル、人結石の溶解試験及び溶
出したＣａ、Ｍｇ等の濃度測定は次のようにして行った
。

（１）尿路結石モデルの溶解試験 試験管に尿路結石溶解剤として１０ｍＭ濃度となるよう
にはかった重量の配位子 （１８Ｎ、（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ｇ、１８Ｎ６またはＥＤ
ＴＡ）と、Ｃａ＊（Ｐ　Ｏｆ　）２５　Ｑ、Ｃａ（Ｃ２
（Ｌ）３ａ＋ｇまたはＭｇｚ（ＰＯ２）２７１１１ｇを
採り、これに緩衝液３ｍｌを加え、よく撹拌し水浴中、
３７℃で１時間よく振どう（９０回／分）した後、素早
くろ紙（東洋ろ紙Ｎｏ。

２）でろ過した。ろ液のＣａ及びＭｇ濃度は原子吸光光
度計により、リン酸濃度は細管式等速電気泳動法により
それぞれ測定した。緩衝液は０，１Ｍ酢酸・酢酸す）　
＋７ウム緩衝液（ｐＨ４，０，５，０゜５．９）、５０
１１１Ｍニアリジン塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）及び５０
ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）を調製して用いた
。

原子吸光光度計 Ｃａ及びＭｇ濃度は原子吸光光度計（島津ＡＡ−６４６
）を用いて測定した。燃料〃スにアセチレン、助燃ガス
に圧縮空気を用い、Ｃａ濃度は波長４２２．７＋ｎ＋＋
、ランプ電流８ＩＩＩＡ、スリット幅３゜８Ａ”で、ま
たＭｇ濃度は波長２Ｂ５，２ｎｍ、ランプ電流５ｍＭＡ
、スリット幅３．８Ａ’の条件で測定した。試料はさき
のろ液を１／１０〜１１５０に希釈しで用いた。Ｃａ％
Ｍｇの標準曲線はＣａＣｌ２及びＭｇＣ＋２水溶液を用
いて作成した。

管式等速電気泳動法 リン酸濃度は細管式等速電気泳動分析装置（島津ＩＲ−
２Ａ）を用いて測定した。１０ｍＭ塩酸−βアラニン（
ｐＨ３，７）溶液をリーディング液として、１０＋＋＋
Ｍｎ−カプロン酸水溶液をターミナル液として用いた。

分析はプレカラム（１ｍａ＋　ｉ、ｄＸ４０ＩＩＩＩ１
１）、分析用カラム（０、５ｍａ＋　ｉ、ｄＸ　１００
ａ＋ｍ）、温度２０℃で１２５μｍを１０分間かけた後
、１００μＡで行な９た。試料はさきのろ液５０μｍを
注入した。リン酸の標準曲線はＮａＨ２ＰＯ，・２　）
４．０の水溶液を用いて作成した。

ｍｌお４定法 ２５℃、アルゴン気流下、０．２Ｍ　ＮａＣｌＯ４、Ｃ
ａ”、Ｍ　ｇ　２＋及び１８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、
−６ＨＣ＋の濃度１ｍＭ、液量５０ｍ１の条件で、Ｏ１
’ＩＮ　−ＮａＯＨでアルカリ滴定を行なった。

（２）人結石の溶解試験 試験管に溶解剤として５ｍＭ濃度となるようにはかった
配位子（１８Ｎａ（ＣＨ２ＣｏＯＨ）６．１８Ｎ６また
はＥＤＴＡ）と、よくすりつぶした人結石約１０１１１
８を採り、これにコリジン緩衝液（ｐＨ７，０）３ｍｌ
を加え、よく撹拌し水浴中、３７℃で１時間よく振どう
（９０回／分ルだ後、素早くろ紙（東洋ろ紙Ｎｏ、　２
　）でろ過した。ろ液のＣａ及びＭｇ濃度を原子吸光光
度計を用いて測定した。

実施例 １８Ｎ、ＣＨ，Ｃ００Ｈ）６・６８Ｃ１の合成水酸化ナ
トリウム１ｇ（１当量）を水１０ｍ１に溶かし、これに
水冷下撹拌しながらクロル酢酸１．３８（７当景）を水
１０ｍ１に溶かした溶液をゆっくり滴下した。充分冷却
した後、さらに１８Ｎ、５００Ｂ（１当量）をエタノー
ル１０ｍ１に溶がした溶液を滴下した。滴下後、７０°
Ｃのオイルバスで２４時間加熱した。反応終了後、エバ
ポレーターで溶媒を留去した後、酸性水溶液とし、塩化
メチレンで振り分けて過剰のクロル酢酸を除去した。水
層をエバポレーターで溶媒留去した後、残さを６Ｎ−Ｈ
ＣＩで再結晶して、白色針状結晶１ｇが得られた。

さらに、エーテル中ＬｉＡＩＨ＝と反応させるとカルボ
キシル基が還元され一〇〇２ｏＨに変換した誘導体が得
られた。

得られた本発明の溶解剤１８Ｎ、（ＣＨ２ＣＯＯＨ）６
及び従来のＥＤＴＡ、１８Ｎ６による各種尿路結石モデ
ル及び人結石の溶解試験は次のとおりである。

１）Ｃａ３（ＰＯ＜）２の溶解度のｐＨにょる変化表１
及び第１図Ａ、Ｂは配位子による Ｃａ＝（Ｐ　０４）２の溶解度とＩＩＨの関係を示す。

表　１ 種々の　立　によるＣａ、Ｐｏ、２”　−Ｈの　、（）
内は配位子が実際に取りこんだＣａ１１度（＝コントロ
ールとの差）（単位　Ｃａ　ｐｐｍ）１８Ｎ６は低いｐ
Ｈ域では有効であるが、生理ｐＨ域では活性が低い。こ
れに対してＥＤＴＡ及び本発明の１８Ｎ、（ＣＨ２１Ｃ
ＯＯＨ）６１！生理ｐＨ域で有効であり、特に１８Ｎ’
６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）８はｐＨ７，０，８，０では殆ど
１：１でＣａを取り込み、最も溶解作用が強く、１８Ｎ
６の約５倍、ＥＤＴＡの約１．７倍の活性を示す。

２）　Ｃａ＊（Ｐ　Ｏ−＞２、Ｃａ（Ｃ２０，）及びＭ
＋？３（ＰＯ４）２の溶解度 表２はカチオン及びアニオンの違いによる溶解度の変化
をｐＨ７，０で測定した結果を示す。

表　２ （）内は配位子が実際に取りこんだＣａ濃度またはＭｇ
濃度（単位　ｐｐｍ） １８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、はＭｇ塩に比べＣａ塩を
非常によく溶かす。これに関連してＣａ”＊たはＭｇ２
＋存在下で１８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、の滴定曲線を
め第２図に示した。

この図か呟１８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ｓはＣａとはｐ
Ｈ６，５程度、ＭｇとはｐＨ７，５程度から錯生成しは
じめることがわかる。即ち、 １８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）６がＭｇ塩よりＣａ塩に対
して有効なのは、ｐＨ７，０での錯生成能の違いによる
と考えられる。

また、１８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）６はリン酸塩と比較
してシュウ酸塩に対する活性が低い。しかし、アニオン
種による差は見られなかった。そこで、１８Ｎａ（ＣＨ
２ＣＯＯＨ）＝　・Ｃａ錯体の錯生成能に対するリン酸
イオンの影響をみるため、リン酸イオンまたは塩素イオ
ン存在下で、 １８Ｎ６（ＣＨ２ＣＯＯＨ）６・ＣａのｐＨ滴定曲線を
めたところ、第３図に示すようにアニオンの影響は見ら
れなかった。

３）　Ｃａ３（Ｐ　Ｏ＝）２溶解時のカチオン濃度とア
ニオン濃度 それぞれの配位子存在下で、Ｃａ、（ＰＯ，）２を溶解
させたとき、そのろ液のＣａ濃度を原子吸光光度法で、
リン酸濃度を細管式等速電気泳動法で測定した。その結
果、表３に示すように各濃度はパラレルであった。

このことは、１８Ｎ、（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、、ＥＤＴ共
にＣａ”３モル、ＰＯ＜３−２モル、即ち、Ｃａａ（Ｐ
Ｏ−）２＋３Ｃａ”＋２ＰＣＬ３−と溶出し、両イオン
の形で溶解していることを示す。

表　３ 種々の配位子によるＣａ３（ＰＯ，）２の溶解時のＣａ
濃度とＰＯ４濃度４）人結石の溶解度 表４は、Ｃａ＝（ＰＯ＜）２、Ｃａ（Ｃ２０−）、Ｍｇ
ＮＨ−（ＰＯ−）及びＣａＣＯ３を色々な割合で主成分
とする５種類の人結石の溶解度をｐＨ７，０で測定した
結果を示す。この場合には、前記結石モデルを用いた実
験結果とほぼパラレルで、１８　Ｎ　ｓ（ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ）ｓハ’）　ンｆｌｌ結Ｈニハ非常に有効であり、シ
ュウ酸結石については１８Ｎ６より優るもののＥＤＴＡ
の方がよく溶がした。

表　４ ｐＨ７，０における曖久Ｏ酊位子による舷Ｏ潤解庫−（
）内は配位子が実際に取りこんだＣａ濃度またはＨｉｔ
濃度（単位　ｐｐｍ） 本結石Ｉ　Ｃａ＝（ＰＯ４）２　７８％ＣａＣ０，２２
％ 本結石２　Ｃａ　（Ｃ２０４）　６９％Ｃａｚ（Ｐ　０
４）２３　’１％ 本結石３　ＭｇＮＨ４ＰＯ−９３％ ＣａＣＯ３７％ 本結石４　Ｃａ３（Ｐ　Ｏ４）２　８５％ＣａＣ０，１
５％ 本結石５　Ｃａ（Ｃ２０＋）　９８％以上以上の如く、
本発明の尿路結石溶解剤は生理ｐＨ域において特にリン
酸カルシウム、リン酸マグネシウムに対して強い活性を
有し、先に提案した１８Ｎ６に比べてはるかに優れた溶
解能を示す。

また、シュウ酸塩に対する活性はリン酸塩に比較してや
や劣る欠点があるが、これは従来のＥＤＴＡ等と併用す
ることより簡単に解消することができる。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の実施例を示し、第１図Ａ、Ｂはそれぞれ
種々配位子によるＣ１１３（ＰＯ，）２溶解度とｐＨと
の関係を示すグラフ、第２図Ａ、Ｂはそれぞれ１８Ｎ、
（Ｃ）（２ＣＯＯＨ）、のＣａ２＋、Ｍｇ２＋存在下に
おけるｐＨ滴定曲線、第３図は １８Ｎｓ（ＣＨｚＣＯＯＨ）−・ＣａのＰＯ１３−存在
下におけるｐＨ滴定曲線である。 特許出願人　味の素株式会社 Ｑ：）５／Ｉｄ Ｃα訃存在下での１８Ｎθ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）６の適定
曲腺り　６　１ｔＪ　１２　１当量」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、ｎは１〜５の整数である。）で表わされる大環
   状ポリアミン誘導体及び該誘導体においてカルボキシル
   基のすべて又は一部が還元されて−ＣＨ２０Ｈに変換さ
   れた誘導体。 ２）有効成分として一般式 （式中、ｎは１〜５の整数である。）で表わされる大環
   状ポリアミン誘導体及び該誘導体においてカルボキシル
   基のすべて又は一部が還元されて−ＣＨ２０Ｈに変換さ
   れた誘導体の少なくとも一種を含有することを特徴とす
   る尿路結石溶解剤。