SI8810742A - Process for the preparation of the new nitrogen-containing cyclic ligands,metallic complexes formed by these ligands and diagnostic composition containing these complexes. - Google Patents

Description

GUERBET S.A. FR-1/237

FRANCIJA

POSTOPEK ZA PRIDOBIVANJE NOVIH CIKLIČNIH LIGANDOV DUŠIKA IN KOVINSKIH KOMPLEKSOV FORMIRANIH NA OSNOVI LIGANDOV

Tehnično področje izuma

Izum spada na področje sintetske kemije in se nanaša na pridobivanje novih kovinskih kompleksov s cikličnimi organskimi ligandi.

Tehnični problem

Tehnični problem, ki je s predmetnim izumom rešen je postopek pridobivanja novih kovinskih kompleksov s cikličnimi organskimi ligandi.

Postopek zagotavlja pridobivanje kompleksov, ki so formirani iz ligandov s splošno formulo:

Ra

HOOC HOOC -

r5 1	*5 I
1 CH I	1 CH - I
l N - (R4 -	l - N)nx
N - R2 — I	- Z
1 CH
J
r5

COOH ^R1 kjer predstavlja radikal s formulo:

— (^CH2)m — ^CH - ^CH “

R₆ R7

Rg je izbran iz naslednje skupine, ki vsebuje: C1-C14 alkil, C1-C4 hidroksi alkil,

C1-C4 polihidroksialkil in skupino s formulo:

^r5 ^r5

I I

CH-CCOH CH-COOH l t

^XZ - R₂ — N I

CH - COOH l

^r5

Ril se sestoji iz skupine A in skupine s formulo:

- (CH₂)_t-Y-A-Y-(CH₂)_tΛ je izbran iz skupine, ki vsebuje:

Ci-Cg alkilen, C1-C3 hidroksialkilen in C1-C3 polihidroksialkilen

Υ je -C-0| in t je od 1 do 4

O

R7 je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, C^-C^4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkilno skupino, in C1-C4 polihidroksialkilno skupino, m je 0 ali 1

R2, R3 in R4 so med seboj enaki ali različni in predstavljajo radikal s formulo:

— (CH)p — CH —

I I ^r8 ^r9

Rg in Rg sta identična ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje H, ^-^4 alkilno skupino, CJ-C4 hidroksialkilno skupino in ^cl^-c4 polihidroksialkilno skupino, p je 1 ali 2 n je 0, 1 ali 2 in R5 je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkilno skupino, in C1-C4 polihidroksialkilno skupino, in

Z je izbran iz skupine ki vsebuje: H, O in skupino s formulo:

r=N-R₁₀

R^O je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkilno skupino, in C1-C4 polihidroksialkilno skupino, in skupino s formulo: -CH-COOH, kjer R5 pomeni kot je navedeno zgoraj |_ ^r5 in skupino s formulo:

R₅

I

CH-COOH l

JN - R₄)_n

- R₁₂ - N - R₂ ^r5

I

CH-COOH '^N\

- N

I

CH - COOH

Ri ^r12 )^e izbran ^iz skupine, ki vsebuje C^-Cg alkilenske skupine, Cj-Cg hidroksialkilenske skupine in ^cl^-c8 polihidroksialkilenske skupine in s kovinskimi ioni, ki so izbrani izmed ionov lantanidov z atomskim številom od 57 do 71, izmed ionov prehodnih kovin z atomskim številom od 21 do 29, izmed ionov kovin z atomskim številom 55, 56, 82 in 83, kot tudi za pridobivanje soli teh kompleksov z mineralnimi bazami, ali z organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami ali baznimi aminokislinami.

Stanje tehnike

Metalni kompleksi, ki so formirani s cikličnim dušikovim ligandom, z zgornjo splošno formulo (I), v dosedanji literaturi niso bili nikoli opisani, zato podatkov za njihovo pridobivanje ni.

Opis rešitve tehničnega problema

Postopek smo realizirali na naslednji način. Najprej smo naredili ligande z zgornjo formulo (I) tako, da smo zreagirali spojino s formulo:

X-CH-COOH

I II ^R5 kjer R5 pomeni kot je opisano zgoraj, X pa predstavlja labilno skupino, kot je klor, brom ali jod ali toziloksi skupina ali meziloksi skupina, s cikličnim aminom s formulo

H H

I 1 /N - (^r4 - N\n

R₃ R’i III ^N — R₂ t

H kjer R₂, R3, R₄ in n pomenijo kot je opisano zgoraj:

R'l predstavije radikal s formulo:

-(CH₂)m-CH—CHR’6 ^r7

R'g je izbran iz skupine, ki vsebuje Ci-C^₄ alkilno skupino ^cl“^c4 hidroksialkilno skupino, C^-C^ polihidroksialkilno skupino in skupino s formulo:

(N

R₇ - CH

RH- CH

Z'~

kjer R₂, R3, R4, zgoraj, Z' pa je

R₇, R11 m in n pomenijo kot je opisano 0 ali skupina s formulo:

N-R’io

R'lO je H, C1-C14 alkilna skupina, C1-C4 hidroksialkilna skupina, C1-C4 polihidroksialkilna skupina ali skupina s formulo:

- (R₄ - N)_n ^R1 X

- R_i2 —N - R₂ — N I

H kjer Ri_# R₂, R3, R4, Ri₂ in n pomenijo kot je opisano zgoraj.

Ligande s formulo I lahko dobimo tudi s pomočjo Streckerjeve reakcije in to z reakcijo cikličnega amina s formulo III z aldehidom s formulo:

R5-CHO Ila kjer ima Rg zgoraj opisan pomen, v prisotnosti cianovodikove kisline ali splošno ciano iona (KCN, NaCN).

Spojina s formulo III kjer je Z' skupina = N - Rio pa lahko dobimo:

a) z reakcijo poliamina s formulo R'

I

R'HN - (R₄ - N)_n- R^-NHR' IV kjer n, R'i, in R₄ pomenijo kot je opisano zgoraj, R’ pa predstavlja skupino tožil, mezil ali benzen sulfonil, s skupino s formulo

X-R₂-N-R₃-X V

R’ kjer R₂, R₃, in R' pomenijo kot je opisano zgoraj, X pa predstavlja labilno skupino kot na primer toziloksi, meziloksi ali atom klora, broma ali joda, ali

b) z reakcijo amina s formulo

R’HN - R*! - NH - R X kjer R’i, in R' pomenijo kot je opisano zgoraj, s spojino s formulo:

R’ R’

X-(R₄ - N)_n- R₃-N-R₂-X

XI

To ciklizacijo prednostno izvajamo v prisotnosti katalizatorja s premaknjeno fazo.

Poliamine s formulo IV lahko pridobimo tudi tako, da začnemo iz dihidroksilamina, po naslednji shemi:

H

I

HO - (R₄ — N)_n - R'i - OH VI

R'Cl/piridin

R'

I

R'0 - (R₄ — N)_n - R¹! - OH' VII

NaN3/CH₃CN/H₂O

R’

I

N₃ - (R₄ — N)_n - R*! - N₃ VIII redukcija H₂ Pd/C

R'

H₂N - (R₄ — N)_n - R*! - NH₂ IX

R'Cl/piridin

R'

R’HN - (R₄ - N)_n

R¹! - NHR’

IV

V eni varianti reagirajo ftalimidne spojine s formulo VII s spojinami s formulo IX.

Spojina s formulo II vsebujejo dva atoma dušika v obroču in jih lahko dobimo po prej opisanem postopku.

Na prmeer z reakcijo poliamina s formulo:

XII

CHo - CH CHo - CH /1 l \

R'NH NHR' R'NH NHR’ kjer imata A in R’ prej opisani pomen, s spojino s formulo XI, da dobimo spojino s formulo III, kjer je Rji skupina A.

Poliamin s formulo XII lahko dobimo tako, da začnemo pri derivatu tetrahalogena z nukleofilno substitucijo v prisotnosti natrijevega azida in nato z redukcijo v prisotnosti vodika in paladija na ogljiku.

Spojine s formulo I, ki imajo dva atoma kisika v prstanu in kjer je skupina, lahko s kondenzacijo dobimo spojine s formulo.

EtOOC COOEt

XIII

CH-A-CH

EtOOC COOEt s poliamidom s formulo,

H H H l l I

H₂N-R₂-N-R₃-N-(R₄-N)-H

XIV čemur je sledila redukcija v diboranu, po postopku Tabushi et.al. (Tetra Letters 12, 1049, 1977).

Spojine s formulo I, ki vsebujejo vsaj dva atoma dušika v obroču, lahko dobimo tudi tako da začnemo s spojino s formulo III, v dveh, prej opisanih stopnjah.

Spojine s formulo I, ki vsebujejo dva atoma dušika v obroču lahko dobimo tudi s kondenzacijo spojine s formulo I, kjer je R^ radikal s formulo:

- (CH₂ )_m-CH-CHR₆ R7 kjer je Rg hidroksilna skupina, s spojino z bifunkcialno aktivnostjo s formulo:

Χχ-Λ-Χΐ kjer je X^ COOH, COC1 ali anhidird kisline.

Spojino s formulo I kjer sta prisotna dva atoma dušika v obroču lahko prav tako dobimo tudi s kondenzacijo spojine s formulo:

HOOC-CH

R₅ kjer je R^ radikal s formulo

- (CH₂)_m - CH - CH J J R₆ r₇ kjer imasta m in R₇ prej navedeni pomen, Rg je izbran izmed naslednjih skupin: skupina s C^_^, hidroksialkilna skupina s C3.-4, polihidroksialkil skupine s C^_4:

s spojino s formulo:

X-R'₁₂-X XVI kjer X pomeni kot je opisano zgoraj, R'i₂ pa predstavlja zaščiteno skupino R^₂Dobimo torej spojine s formulo:

R₅ r₅ ^r5 ^r5

HOOC-CH

CH-COOH

HOOC-CH l

CH-COOH

HOOC-CH

-CH-COOH ^r5 ^r

Predmetni izum obsega tudi postopek za pridobivanje kompleksov, katere gradijo ligandi s formulo I z ioni kovin, izbranih izmed ionov lantanidov z atomskim številom od 57 do

71, izmed ionov prehodnih kovin z atomskim številom od 21 do 29, izmed ionov Mn²⁺, Fe³⁺ in Cr³⁺, kovin z atomskim številom 55, 56, 82 in 83, kot tudi za pridobivanje soli teh kompleksov z mineralnimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami ali baznimi aminokislinami.

V omenjenih kompleksih so željeni ioni gadolinija, evropija, disprozija, železa (Fe³⁺) in mangana (Mg²⁺).

Primerne soli pa so na primer tiste, ki so nadgrajene z natrijevim hidroksidom, N-meilglukaminom, dietilaminom, lizinom in arininom.

Komplekse lahko dobimo z reakcijo liganda s soljo ali oksidi kovin v vodeni raztopini in z eventuelno nevtralizacijo, zaradi gradbe soli.

Lahko rečemo, da predmetni izum obsega samo ligande s formulo I in prej definirane komplekse v obliki racemske mešanice in v enaki meri stereoizomere teh ligandov in kompleksov.

Kompleksi, so po predmetnem izumu lahko vezani na drugo makromolekulo, ki je sposobna fiksirati se po želji, na nek organ. To pomeni, da so torej kompleksi iz predmetnega izuma lahko vezani na proteine in še posebej na protitelesa.

Razen tega so laho kapsulirani, zlasti v lipozomih.

Kompleksi, iz predmetnega izuma, nadgrajeni s paramagnetnimi ioni in njihove soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami, se lahko uporabijo kot kontrastna sredstva za slikovito prikazovanje z magnetno resonanco in kot agensi za kemijske spremembe in vivo.

Kompleksi, iz predmetnega izuma, nadgrajeni z ioni lantanidov (zaporedne številke 57-71) ali ioni kovin z zaporednimi številkami 55, 56, 82 in 83 ali njihove soli s farmacevtsko sprejemljivimi bazami, se lahko uporabljajo za kontrast v radiografiji z X žarki. Za ta efekt so še posebej željeni kompleksi nadgrajeni z ioni naslednjih kovin: Gd,

Er, Dy, Tb, Ce, La, Ba in Cs.

Poleg taga predmetni izum obsega postopek za pridobivanje preparata za diagnostiko, katerega vnesemo v človeški organizem, značilen pa je po tem, da je to sredstvo v bistvu kompleks, nadgrajen z ligandom s formulo I z ioni kovin, ki so izbrani izmed ionov lantanidov, ionov prehodnih kovin in ionov kovin z zaporednimi številkami 55, 56, 82 in 83, kot tudi soli teh kompleksov z meineralnimi ali organskimi bazami, farmacevtsko sprejemljivimi ali baznimi kislinami v farmacevtsko sprejemljivi obliki.

V skladu s predmetnim izumom, lahko te preparate pripravimo v obliki vodnih raztopin, kjer je voda topilo fiziološko sprejemljivega kompleksa.

Diagnostične preparate, pridobljene po predmetnem izumu, lahko administriramo na naslednje načine:

- paranteralno in to intravenozno, intraarterijsko, intralimfatsko in podkožno

- oralno

- intrabronhialno v obliki aerosola

- medsklepno

- lokalno za vizuelno opazovanje odprtin (na primer uterusa)

V slikovitem prikazovanju z magnetno resonanco, so odmerki, glede na način administracije, zelo spremenljivi.

Pri intravenozni ali intraarterijski administraciji, je odmerek okoli 0.01 so 2 mM/kg..

Pri oralni administraciji je odmerek lahko do 10 mM/kg.

Pri drugih oblikah administracije, uporabljamo odmerke pod 1 mM/kg, pri administraciji pod arahoidno možgansko opno pa so odmerki pod 0.05 mM/kg.

Pri uporabi za agense za kemijske spremembe in vivo in za agense za kontrast v radiologiji s pomočjo X žarkov so doze enake, medtem ko so pri intravenozni in intraarterijski administraciji doze manjše ali enake 5 mM/kg.

Razen tega, so kompleksi, ki so predmet tega izuma, nadgrajeni z ligandi s formulo 1 z radioaktivnimi ioni, čigar soli z bazami so farmacevtsko sprejemljive, uporabni kot diagnostični agensi ali pri terapiji v nuklearni medicini. Primeri radioaktivnih ionov so radioizotopi elementov kot je baker, kobalt, galij, germanij, indij in še posebej tehnicij (Tc 99 m).

Naslednji primeri ilustrirajo pridobivanje spojine, ki je predmet tega izuma.

V naslednjih primerih uporabljeni izrazi in oznake pomenijo:

NMR spektri s snemani na aparatu Varian EM 360 na 60 MHz z notranjo referenco TMs. Topilo je CDC1₃, razen kadar je drugače naznačeno.

IC spektri so snemani na aparatu Perkin-Elmer 1320.

Spektri trdnih substitucij so snemani v obliki KBr pastil. V primeru tekočine (olja) so spektri snemani brez topila.

Izraz pufer kot je tu uporabljen, pri opisu tankoslojne kromatografije, pomeni mešanico 1,5 M NH₄OH in 1,5 (NH₄)₂CO₃.

Točke taljenja smo določili na aparatu Kofler. Izrazi, ki so uporabljeni za odmerke med kompleksiranjem odsotnost Gd³⁺ prostega in prost ligand označujejo meje zaznavnosti uporabljenih metod, to je med 4 in 5 ppm (parts per milion) za Gd³⁺ in ligand.

1. Primer

2,6-dimetil-1,4-7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N,N'tetra ocetne kisline

a) N-tozil-bis(2-toziloksi)amin

V raztopino 248 (1.3 mol) klorid tožila v 200 cm³ piridina pri 0^eC, smo po kapljicah dodali raztopino 53.2 g (0.4 mol)

O dnzopropanolamma v 50 cm , pri temperaturi med 0 in 5C.

Mešanico smo pustili pri tej temperaturi 72 ur, nato pa jo prelili v dva litra mešanice vode in ledu, ki je vsebovala o

250 cm koncentrirane HCl.

Derivat tožila smo ekstrahirali z 2 1 metilen klorida. Organsko fazo smo prelili na natrijev sulfat, jo filtrirali in razbarvali na črnem 3SA ni ponovno filtrirali na sloju silicijevega dioksida. Topilo smo evaporirali in ostalo je 193.8 g rumenega olja (81% donos; Rf = 0.7 silika/CH2Cl2/ aceton/98/2), katerega smo uporabili v naslednjih reakcijah brez predhodnega čiščenja.

η

Η NMR (nuklearna magnetna resonanca) 6H CH3 (dublet 1,2 in 1.3 ppm); 9H CH3 tožil (singulet 2.5 ppm); 4H CH2 (multiplet centra na 3.3 ppm); 2H CH (kvadriplet med 4.7 in 5.1 ppm); 12H aromatiki (multiplet 7.3 in 8 ppm).

b) N-tozil-bis(2-azidopropil)amin

V 193.8 g (0.032 mol) spojine dobljene v koraku a), 1.2 1 acetonitrila in 300 cm³, smo dodali 65.1 g natrijevega azida (1 mol). Mešanico smo mešali in greli na 75^eC 48 ur. Po ohlajanju smo acetonitril evaporirali v vakuumu.

Ostanek smo dali vil metilen klorida in organsko fazo sprali z vodo, jo osušili, filtrirali na sloju silike (200 g) in po evaporiraciji nam je ostalo 82 g svetlo rumenega olja (donos 75%; Rf = 85 silika

CH2Cl2/aceton/92/2), ki je bilo dovolj čisto za neposredno nadaljnjo uporabo.

Spekter IC N3 = 2100 cm^-!· intenzivno.

c) N-tozil-bis-(2-aminopropil)amin

82.2 g(0.244 mol) spojine dobljene v koraku b) smo prelili _3 v 500 cm etanola, ki je vseboval 8g ogljika na paladiju (5% pri vlažnosti 50%).

Mešanico smo temeljito premešali in medtem skozi vodili vodik (evakuacija dušika, ki se izpušča). Po 8 urah pri sobni temperaturi nam je CCM pokazal odsotnost dušikove funkcije. Mešanico smo nato filtrirali in evaporirali, da smo dobili 68.4 g svetlo rumenega olja (donos 98.5%, Rf =

0.6 silika/MeOH/NH^H 95/5), katerega smo brez nadaljnjega Čiščenja uporabili v naslednjem koraku.

NMR: 6H CH3 (dublet 0.9 in 1 ppm); 3H CH3 tožil (singulet na 2.4 ppm); 6H CH2 in CH (masivni kompleks med 2.7 in 3.2 ppm); 4H aromatiki (multiplet med 7.1 in 7.7 ppm).

d) N-tozil-bis/2(tožilamino)propil/amin

V 68.4 g (0.24 mola) amina iz koraka c) v 500 cm³ metilen klorida in 700 cm³ (0.5 mola) trietilamina pri 0C smo v odmerkih dodali 93 g {0.5 mola) tožila klorida. Po zaključenem dodajanju smo mešanico pustili na sobni temperaturi 6 ur, in jo pri tem mešali. Reakcijsko mešanico smo sprali s 600 cm³ vode, organsko fazo osušili, evaporirali do suhega in ostanek kromatografirali na stolpcu silikagela z metilen kloridom, nato pa z mešanico metilen klorid:metanol 98:2. željene frakcije smo evaporirali, ostanek v trdni obliki pa smo rekristalizirali v eanolu. Po filtriranju in sušenjeu smo dobili 99.1 g končnega produkta (70%).

NMR: 6H CH3 (dublet 0.9 in 1 ppm); 9H CH3 tožil (singulet na 2.4 ppm); 4H 0¾ in CH (triplet s centrom na 2.9 ppm); 2H CH (dublet 3.3 in 3.5 ppm); 12H aromatiki (multiplet s centrom na 7.4 ppm).

e) N-tozil-bis{2-toziloksi etil)amin

V raztopino 185g (0.97 mola) tožil klorida v 200 cm³ piridina pri 0°C smo dodali raztopino 32.5 g (0.31 mola)

O dietanolamma v 60 cm piridina s tako hitrostjo dodajanja, da temperatura ni presegla 5’C. Po dodajanju, smo temperaturo mešanice vzdreevali 1 uro pri tej temperaturi, nato pa jo med temeljitim mešanjem prelili v 20 cm³ ledene vode. Po filtriranju, spiranju in sušenju, smo dobili 148.4 g usedline (donos 85%; R_f = 0.6 silika/CH2Cl2/aceton/98/2).

NMR: 9H CH₃ tožil (singulet na 2.4 ppm); 4H CH₂ (triplet s centrom na 3.4 ppm); 4H CH₂O (triplet 4.1 ppm); 12H aromatiki (multiplet s centrom med 7.1 in 7.7 ppm).

f) Ν^'Ν'^Ν' tetratozil-2-6-dimetil-1,4,7,10 -tetraazaciklododekan g (0.11 mol) spojine dobljene v koraku d) v 500 cm3 suhega DMF smo pri sobni temperaturi ob nadzorovanem sproščanju vodika, po kapljicah dodali v posodo, ki je vsebovala 8.8 g 90.22 mol) 60% NaH v olju v 50 cm³ DMF. Po končanem dodajanju smo mešanico segreli na 100“C in v posodo smo po kapljicah dodali raztopino 68.1 g (0.12 mol) spojine

O dobljene v koraku e) v 500 cm suhega DMF. Reakcijski mešanico smo ob temeljitem mešanju vzdrževali to temperaturo 24 ur.

Topilo smo nato evaporirali v vakuumu in ostanek ponovno uvedli v mešanico CH₂C1₂/H₂O. Organsko fazo smo sprali z vodo, jo osušili in evaporirali do suhega. Ostanek (100 g) se rekristalizirali v izopropanolu, nato v propanolu, da smo po filtriranju, spiranju z izopropil etrom in sušenju dobili 36 g bele trdne snovi, (donos 40%; Rf - 0.5-0.6 silika/ CH₂Cl₂/aceton/98/2).

NMR: 6H CH₃ (dublet na 1 in 1.2 ppm); 12H CH₃ tožil (singulet 2.4 ppm); 14H CH₂ in CH (masivni med 3 in 4.5 ppm); 16H aromatiki (multiplet s centrom med 7.1 in 7.7 PPm).

g) N,N',N,N^,-tetratozil-2-6-dimetil-l,4,7,10 -tetraazaciklododekan (varianta)

V suspenzijo 17 g (28.7 mmol) spojine dobljene v koraku d)

O v 100 cnr etanola pri temperaturi refluksa smo hitro dodali raztopino sveže pripravljenega natrijevega etilata (60 mmol)

O v 200 cm suhega DMF. Dobljeno motno mešanico, smo pustili pri temperaturi refluksa pol ure in nato do suhega evaporirali topila, ostanek pa dali v 200 cm³ DMF in raztopino segreli na 100C. V to razopino smo v času pol ure dodajali raztopino 17 g (30 mmol) spojine iz koraka e) v 100 o cm DMF. Reakcijsko mešanico smo preko noči vzdrževali pri 100C in proizvod organske faze smo kromatografirali na stolpcu silikagel z eluantom Cl^C^/etil acetat 98/2.

Produkt smo rekristalizirali v izopropil etru in ga po sušenju izmerili. Dobili smo 13.5 g produkta (donos 58%; Rf = 0.5-0.5 silika/ CH₂Cl2/aceton/98/2).

NMR spekter je enak spektru iz koraka f).

h) 2,6-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan g spojin iz koraka f) ali iz koraka g) smo suspendirali

O v 80 cnr 98% žveplene kisline in suspenzijo greli 72 ur pri temperaturi 100°C v argonovi atmosferi. Po ohlajanju smo reakcijsko mešanico po kapljicah dodali v 1 liter etil etra pri 0^eC. Dobljeni 2.6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan sulfat smo filtrirali, dali v vodo, nvtralizirali z Na₂CO₃ in ekstrahiralis CH2CI2. Organsko fazo smo evaporirali do suhega, 6g dobljenega produkta, pa smo uporabili v naslednjih korakih brez dodatnega prečiščevanja.

(Donos 74%; Rf = 0.65 alumina/butanol/voda/ocetna kislina /50/25/11.

NMR: (D₂0) 6H CH₃ (dublet na 0.9 do 1 ppm); 14H CH₂ in CH (multiplet centra na 2.5 ppm).

i) 2,6-dimetil-l,4-7,10-tetraazaciklododekan-N,N',Nⁿ,N' -tetra ocetne kisline

V raztopino 3 g (15 mmol) spojine dobljene v koraku h) v

O cnr vode smo dodali mešanico 5.7 g (mmol) monokloro ocetne kisline in 3.4 g (60 mmol) kalijevega hidrooksida v

O cnr vode. Dobljeno mešanico smo segreli na 60C in dodali raztopino KOH 2.4 g(60 mmol) n 25 cm³ vode tako, da smo vrednost pH zadržali med 9 in 10. Dodajanje je trajalo 8 ur, temperaturo pa smo vzdrževali nespremenjeno še 24 ur po dodajanju. Po ohlajanju smo pH s pomočjo koncentrirane HC1 naravnali na 2.5. Dobljeno usedlino smo filtrirali, sprali z ledeno vodo in po sušenju izmerili. Dobili smo 3 g produkta. (Donos 35%; Rf = 0.33 silika/etil acetat/ izopropanol/ amonijak/ 12/35/30.

Ta spojina odgovarja kompleksu 2,6-dimetil-l,4-7,10tetraazaciklododekan-Ν,Ν',N,N'-tetra ocetne kisline z 2KC1.

9.5 g kompleksa smo eluirali z 200 cm³ 10% ocetne kisline na ionoizmenljivi smoli IRA 95 (OH), katero smo predhodno regenerirali z IN NaOH in sprali z vodo do nevtralnosti. Dobljene frakcije smo uparili do suhega in jih vzeli 3 krat

O po 50 cnr vode zaradi odpravljanja sledov ocetne kisline. Dobljeni ostanek smo obdelali z etrom tako, da smo po filtriranju in sušenju dobili 6.3 g trdnega produkta.

Donos 89%.

NMR: (D₂0) 6H CH₃ (dublet 1.4 in 1.5 1 ppm); 14H CH₂ in CH (masivni kompleks s centrom na 3.6 ppm); 8H CH₂COOH (dublet na 3.8 ppm).

2. Primer

21.

Kompleks Gadolinija

2,6-dimetil-l ,4,7, lO-tetraazaciklododekan-Ν,Ν' ,N ,N ' tetraocetne kisline (metilglukaminova sol)

Suspenzijo 5.425 g (12.54 mmol) 2,6-dimetil-l,4,7,10tetraazaciklododekan-Ν,Ν' ,N,N¹-tetraocetne kisline dobljene v 1. Primeru in 2.27 g Gd2C>3 (6.27 mmol) v 125 cm³ vode smo v 24 urah segreli na 65’C. Nato smo z dodajanjem metilglukamina pH naravnali na vrednost 7. Po ovrednotenju prostega Gd³⁺ (s pomočjo ksineol/oranža/EDTA) smo dodali 650 mg 2,6-dimetil-l,4,7,lO-tetraazaciklododekan-Ν,Ν',N,N'tetraocetne kisline (1.5 mmol) za kompleksiranje preostalega Gadolinija. Konec kompleksiranja ugotovimo zaradi odsotnosti prostega Gd³⁺ (ovrednotili smo ga s pomočjo ksineol oranža) in prostega kompleksa (kompleksometrijsko vrednotenje s o .

Cu* ). Ovrednotenje celotne prisotnosti Gadolinija v raztopini smo izvedli z emisijsko atomsko spektrokopijo na DCP s pomočjo aparat Spectrospan 4 Beckman.

Kvantitativni donos Rf = 0.49 silika/etil acetat/ izopropanol/amonijak/12/35/30.

3. Primer

2-heksil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N,N'-tetra ocetne kisline

a) N-(2-hidroksietil)-N-(2-heksil-2-hidroksietil) amin g (0.39 mmol) epoksi-l,2-oktana smo po kapljicah dodali

O v 250 cm (4 mol) etanolamina pri 100C. Temperaturo smo vzdrževali 1 uro po zaključku dodajanja, nato pa smo v vakuumu višek etanolamina destilirali. Ostanek smo reknstalizirali iz 600 cnr heksana in nato filtrirali m osušili. Dobili smo 69 g trdne substance (m.p. (točka taljenja; Op. prev.) < 45’C; donos 93%; Rf = 0.82 silika/butanol/H₂0/ocetna kislina/50/25/11).

NMR: 3H CH3 (triplet 0.9 ppm); 10H CH₂ (široki singulet

2.2 ppm); 7H CH₂ in CH (mali singulet na 2.8 in 3.8 ppm).

b) N-tozil-N-(2-toziloksi etil)-N-(2-heksil-2-toziloksi -etil) amin

V raztopino 156 g (0.82 mol) tožil klorida v 300 cm³ piridina pri 0°C smo 1 uro v majhnih odmerkih dodajali 47.3 g (0.25 mol) spojine dobljene v koraku a) tega primera. Temperaturo mešanice smo vdrževali pri 0°C 2 dni, nato pa jo prelili v mešanico ledu in HCl v razmerju 2:1. Produkt smo ekstrahirali s CH₂C1₂ ni nato kromatografirali na stolpcu silikagela s CH₂C1₂. Dobili smo 118 g produkta. (Donos 72%; Rf = 0.6 silika/CH₂Cl₂/aceton/98/2).

NMR: 3H CH3 veriga (triplet na 0.9 ppm); 10H CH₂ veriga (široki singulet na 1.3 ppm); 9H CH3 tožil (singulet na 2.4 ppm); 4H CH2N (triplet na 3.4 ppm); CH₂O in CH (masivni na

4.2 ppm); 12H aromatiki (masivni med 7 in 7.7 ppm).

c) N-tozil-N-(2-azidoetil)-N-(2-heksil-2-azidoetil)amin g (0.133 mol) spojine b) iz tega primera in 29.25 g (0.45 mol) natrijevega azida smo zmešali s 350 cm acetomtrila m 80 cm vode. Temperaturo mešanice smo vzdrževali pri temperaturi 65‘C tri dni, nato pa smo acetonitril evaporirali. Ostanek smo zmešali s CH₂C1₂; organsko fazo smo sprali v vodi, jo osušili in evaporirali in dobili smo 50% rumenega olja, katerega smo brez dodatnega čiščenja uporabili v naslednjih korakih. (Donos 95%; Rf = 0.75 silika/CH₂Cl₂/aceton/98/2).

NMR: 3H CH3 veriga (triplet na 0.9 in 0.9 ppm); 10H CH₂ veriga (masivni na 1.4 ppm); 3H CH3 tožil (singulet na 2.4 ppm); 5H CH₂ in CH (masivni kompleks na 3,4 ppm); 4H aromatiki (masivni med med 7.1 in 7.7 ppm).

IR (infra rdeči spekter; Op. prev.); N3 = 2100 cm^-1 močna.

d) N-tozil-N(2-tozilaminoetil)-N-(2-heksil-2 -tozilaminoetil)amin

V raztopino 61.5 g (0.18 mol) spojine iz tega primera korak d) v 500 cm³ CH₂C1₂ in 52.5 cm³ (0.38 mol) trietilamina pri 0’C smo po odmerkih dodali 68.6 g (0.36 mol) tožil klorida. Po dveh urah mešanja pri sobni . . . . . 1 temperaturi smo reakcijsko mešanico obdelali s 500 cm vode. organsko fazo smo sprali z vodo, jo osušili in evaporirali, oljnati ostanek pa kromatografirali na stolpcu silikagela s CH₂C1₂. Dobljeno olje smo po evaporiraciji topila odvzeli z izopropil etrom, da smo dobili 60 g trdne snovi (m.p. 120’C; donos 51%; R_f = 0.6 silika/CH₂Cl₂/MeOH 98/2).

NMR: 3H CH3 veriga heksil (masivno slabo razložen s centrom na 1 ppm); 9H CH3 tožil (singulet na 2.4 ppm); 7H CH₂ in CH (masivni s centrom na 3.1 ppm).

f) N,N',N”,N'-tetratozil-2-heksil-l,4,7,10tetraazaciklododekan

Mašanico 46.5 g (71.5 mmol) spojine iz 2.primera korak d),

41.5 g (73 mmol) spojine iz 1. Primera, korak e) in 24 g (70 mmol) tetrabutilamonij hidrosulfata smo dodali v suspenzijo 400 cm³ toluola in 200 cm³ 20% Na₂CO₃. Suspenzijo smo 24 ur pri 70*C močno mešali. Po ohlajanju smo organsko fazo sprali z vodo, jo osušili in evaporirali. Ostanek smo rekristalizirali v etanolu, nato pa kromatografirali na stolpcu silikagela s CH2C1₂. Dobili smo 35 g trdne substance (m.p. 154-161^eC). Donos 56%; Rf = 0.55 silika/CH₂Cl₂/aceton 98/2).

NMR: 3H CH₃ veriga (triplet na 0.9 ppm); 10H CH₂ veriga (masivni na 1.3 ppm); 12H CH₃ tožil (singulet na2.4 ppm);

15H CH₂ in CH obroči (masivni na 3.3 ppm); 16H aromatiki (multiplet med 7.1 in 7.7 ppm).

g) 2-heksil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan g (13 mmol) spojine dobljene v koraku f) tega primera

O smo 24 ur greli pri 100’Cv 40 cm 98% žveplove kisline v argonski atmosferi. Po ohlajanju smo mešanico po kapljicah dali v 500 ml etil etra pri 0“C. Dobljeni sulfat smo filtrirali in nato nevtralizirali z 10% raztopino natrijevega karbonata in ekstrahirali s CH₂C1₂. Organsko fazo smo osušili z natrijevim sulfatom, nato evaporirali in dobili 2g čvrste kreme. (Donos 57%; R_f = 0.75 alumina/butanol/voda/ocetna kislina 50/25/11).

Spojino smo hranili v obliki oksalata, katerega dobimo z zreagiranjem etanolne raztopine oksalne kisline z 2-heksil1,4,7,10-tetraazaciklododekanom, preko noči pri sobni temperaturi. Oksalat se je pojavil v obliki trdne bele usedline.

h) 2-heksil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N¹,N’,N' tetra ocetne kisline

Raztopino 1.09 g(2 mmol) oksalata dobljenega v koraku g( tega primera v 13 cm vode m 20 ml etanola smo nevtralizirali s 470 mg (8.4 mmol) KOH. V to raztopino smo dodali kalijev monokloroacetat sveže pripravljen iz 1.063 g (11.25 mmol) monokloro ocetne kisline, 630 mg (11.25 mmol) KOH v 20 cm³ vode.

Reakcijsko mešanico smo segreli do 60“C in vrednost pH faktorja vzdrževali med 8 in 10, s pomočjo dodajanja KOH. V 3 urah smo dodali 100 cm³ vode, ki je vsebovala 630 mg KOH. Po 3 urah reakcije smo dodali 141 mg (1.5 mmol) kloro ocetne kisline in 84 g (1.5 mmol) KOH. Temperaturo mešanioce smo še dva dni vzdrževali pri 60^eC. Po ohlajanju in okisanju na pH

2.5 (HJC1 6N) smo raztopino uvedli skozi kolono OH-smole IRA 958 (Blag. znamka). Z eluiranjem s 100 cm³ 10% mravljične kisline smo dobili 700 mg produkta. Neposredno spuščeno vodo smo koncentrirali in ponovno obdelali na identični kolini.

Po enaki obdelavi smo dobili 2.5 g produkta. (Donos 38.4%;

Rf = 0.65 silika/etanol/pufer 2/1).

NMR: (D2O) 3H CH3 veriga (triplet 0.9 ppm); 10H CH2 veriga (masivni na 1.4 ppm); 15H CH2 in CH ciklični (masivni na 3.3 ppm); 8H CH2COOH (singulet na 3.9 ppm).

4. Primer

Kompleks Gadolinij 2-heksil-l,4,7-tetraazaciklododekan -N,N',N',N’tetraocetne kisline

488.6 mg (1 mmol) spojine dobljene v 3. Primeru in 181.3 mg (1 mekv. kovine) oksida gadolinija smo suspendirali v 40

O cm vode m pustili pri temperaturi 65C 2 dni. Tekom reakcije, nam je vrednotenje prostega gadolinija dovoljevalo spremljanje toka kompleksiranja, Ko je kompleksiranje bilo končano, smo raztopino filtrirali na Millipore (znamka; Op. prev.) papirju in nato evaporirali do suhega in kristalizirali v etil etru. Dobili smo 550 mg bele trdne snovi (Donos 85.5%; R_f = 0.65 EtOH/pufer 2/1).

5. Primer

Kompleks Gadolinij 2-heksil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan -N,N',N',N'tetraocetne kisline (sol metilglukamina)

486.6 mg (1 mmol) spojine iz primera 3 in 181.3 mg (1 mekv. kovine) oksida gadolinija smo suspendirali v 40 cm³ vode in pustili pri temperaturi 65“C 12 ur. V prozorno raztopino smo dodali metilglukamin tako, da je vrednost pH bila 7,4. Da lahko potek kompleksiranje lažje spremljamo, dodamo metilglukmin po dodajanju liganda. zaključek kompleksiranja smo ugotovili z odsotnostjo prostega Gd³⁺ (vrednotenje s ksilenol oranžom) in prostega liganga (vrednotenje z bakrom). Skupno vsebnost Gadolinija v raztopini smo ovrednotili s pomočjo atomske emisijske spektroskopije na aparatu Spectrospan 4 Beckman. Rf = 0.65 v EtOH/pufer 2/1.

6. Primer

2-metil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-N,N',N¹,N' tetra ocetne kisline

a) N,N'-ditozil-1,2-diaminopropan

V trogrli posodi opremljeno z magnetnim mešalnikom, termostatom in klorovo zaščito, smo raztopili 14.8 g 1,2diaminopropana v 500 ml CH2CI2 in 58 cm³ Et3N.

Tekom ene ure smo v odmerkih dodajali 80 g tožil klorida. Zaradi vzdrževanja temperature pri 20“C je bilo potrebno hlajenje, kar smo zagotovili z ledeno kopeljo.

Reakcijsko mešanico smo nato tekom noči pri sobni temperaturi mešali, nato pa jo prenesli v ampulo s prostornino 1 1 in jo sprali z 2 x 250 cm³ vode.

Organsko fazo smo osušili na Na₂SO₄, jo evaporirali do suhega in kristalizirali v izopropiletru.

Dobili smo 66 g produkta (Donos 86%; m.p. 98-100°C).

NMR ppm dublet (3H) 3.1

2.4 ppm singulet (6H) 5.5 2.9 ppm dublet (2H) 7.1-7 ppm masivno (IH) ppm singulet spremenljiv (2H) 8 ppm aromatik (8H)

CCM SIO₂ (silika); eluent CH₂Cl₂/MeOH 90/10 R_f = 0.75

b) N,N’-ditozil-bis-(2-toziloetoksietil)etilen diamin

V trogrli posodi s prostornino 500 cm³ opremljeni z magnetnim mešalnikom, termostatom in klorovo zaščito, smo s pomočjo ledene kopeli na 0’C ohladili raztopino 162 g tožil klorida v 3200 ml piridina.

Tekom dveh ur smo v odmerkih dodajali 29.6 g bis(hidroksietil)etildiamina. Temperaturo smo pri tem vzdrževali pod 5’C. Reakcijsko mešanico smo pri tej temperaturi mešali 4 ure, jo pustili 48 ur stati v hladilniku pri 6-8“C in nato 4 ure na sobni temperaturi.

Reakcijsko mešanico smo dali v 1 liter ledu, vode in 300 ml koncentrirane kisline. Produkt smo ekstrahirali z Na₂SO₄ in nato evaporirali do suhega, Ostanek smo dali na toplo v o

250 cm etanola. Produkt smo kristalizirali, ga Sprecedili skozi porozno steklo in 48 ur sušili pri 60C. Dobili smo

107.5 g produkta (Donos 70%; m.p. 138-140C).

NMR

2.4 ppm singulet (12H)

3.3 ppm singulet + triplet (8H) 4.2 ppm triplet (4H)

7.2-7.8 ppm masivni (16H)

CCM: SIO₂ (plošča) eluent: toluol/aceton 80/20. R_f = 0.6

c) N,Ν',N’,N’”- tetratozil-2-metil-l,4,7,10-azaciklododekan

V trogrli posodi s prostornino 1 1 smo mešali 15 minut raztopino 17.5 g N,N'ditozilamino-1,2-propana v 500 ml suhega DMF, pri sobni temperaturi, nato pa dodali 33 g vprašenega CS2CO3. Suspenzijo smo v inertni atmosferi, s pomočjo oljne kopeli, segreli na 55C

Pri tej temperaturi smo po kapljicah v dveh urah dodali raztopino 35 g N,N'-ditozil-bis(2-toziletil)etilen dismina v 500 ml suhega DMF. Po končanem dodajanju, smo temperaturo vzdrževali nespremenjeno še 48 ur. DMF smo nato odstranili z destilacijo v vakuumu. Ostanek smo dobili v mešanici vods/CH₂Cl₂.

Organsko fazo smo osušili z Na₂SO₄. Topilo smo odstranili z destilacijo na rotacijskem vparjalniku.

Ostanek smo zmešali v toplem, v 200 ml etil acetata in počakali da se je produkt kristaliziral. Po ocejevenju smo ga v vakuumu sušili pri 60°C 24 ur.

Dobili smo 22.5 g produkta (Donos 61%; m.p. 274-275’C).

NMR ppm dublet (2H)

2.2 ppm singulet (12H)

3-3.8 ppm masivni (15H)

7.2-7.9 ppm masivni (16H) aromatski

CCM: SIO₂ eluent: toluol/aceton 80/20. Rf = 0.56

d) 2-metil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan

V trogrli posodi s prostornino 1 1 opremljeni z magnetnim mešalnikom, termostatom in dovodom argona, smo s pomočjo oljne kopeli, 48 ur, na 100’C ,greli v inertni atmosferi, raztopino 72.5 g spojine iz koraka c) tega primera v 300 ml 98% H₂SO₂.

Reakcijsko mešanico smo nato ohladili na sobno temperaturo in po 1 uri dodali 800 ml Et₂O ohlajenega na 0°C, s pomočjo etilen glikola in trdnega CO₂.

Usedlino, ki je zelo higroskopičen sulfat, smo očedili na poroznem steklu, v dušikovi atmosferi, nato pa hitro taztopili v 200 ml vode. To raztopino smo alkilirali s pastilami NaOH in nato ekstrahirali s 5 x 100 ml CH₂C1₂.

Združene organske faze smo osušili z Na₂SO4 in nato evaporirali do suhega, da smo dobili 15 g surovega produkta, v obliki zelo viskozne tekočine, ki s časom kristalizira. Donos 90%.

NMR CDC1₃ 1.1 ppm dublet(2H)

NMR D₂0 2.7 ppm 2 singuleta masivna 4 spremenljivo

CCM plošče A12O3	eluent BuOH	50 Rf = 0.8
	h2o	25
	ACOH	11

e) kompleks 2-metil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan -N,N',N,N'-tetra ocetne kisline z 2KC1

V trogrli posodi s prostornino 250 ml smo ohladili o raztopino 34 g kloroocetne kisline v 150 cm vode na temperaturo 10‘C, s pomočjo ledene kopeli. Pri tej temperaturi smo dodali 20 g KOH, zaradi gradnje soli kisline.

Nato smo v tej raztopini raztopili spojino iz koraka d) tega primera. Reakcijsko mešanico smo s pomočjo oljne kopeli segreli na 65“C. Nato smo temperaturo vzdrževali pri tej temperaturi 6 ur, pH faktor pa uravnavali med 8 in 10 po tem

O pa smo dodali raztopino 20 g KOH v 50 cm vode.

Kompleks, ki se je tvoril v obliki usedline, smo očedili na poroznem steklu in ga 18 ur pri 60°C sušili v sušilnici.

Dobili smo 30 g produkta (Donos 30 g; m.p. 300“C).

f) prečiščevanje 2-metil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan -N,N',N,N¹-tetra ocetne kisline g kompleksa dobljenega v koraku e) tega primera smo

O suspendirali v prisotnosti 150 cm smole IRA 958, katero smo predhodno regenerirali.

Po raztapljanju kompleksa, smo suspenzijo dali na vrh

O stolpca, ki je vseboval 150 cm smole IRA 958. Eliuranje smo izvedli s pomočjo raztopine ocetne kisline v 5% vode.

Frakcije, ki so vsebovale produkt smo evaporirali do suhega, da smo edstranili začetno ocetno kislino. Dobili smo

18.4 g produkta (Donos 89%; Kislost 100,3 (4 ekvivalente)

določili smo jo s pomočjo 0.1 M NaOH.
CCM S1O2 eluent	ACOET	12
	izopropanol	35
	nh3 , h2o	30
Masni spekter FAB	vrh mase na	M+l=149

7.Primer

Raztopina kompleksa Gadolinija 2-metil-l,4,7,10tetraazaciklododekan -N,N',N,N’-tetra ocetne kisline (sol metilglukamina)

S pomočjo degaziranja pri 70“C smo zagotovili rastapljanje 21 g (50 mmol) spojine iz primera 6 in 9.05 g (25 mmol) oksida gadolinija v 50 ml bidestilirane vode. Po eni uri je bilo raztapljanje končano, vrednost pH je bila blizu 3, po hlajenju pa smo jo s pomočjo metilglukamina naravnali na 7.3. 100 ml raztopine smo filtrirali na membrani s porami 0.00022 mm. Dobili smo raztopino, z viskoznostjo pri 20^eC pod 4 mPa, ki je vsebovala 0.5 mola/1 Gadolinija. Prostega Gadolinija nismo zaznali.

8. Primer

a) N,N'-ditozil-2,3-diaminopropionske kisline

V raztopino 46 g Na₂CO₃ v 500 cm³ vode smo ob temeljitem mešanju dodali 40 g monoklorhidrata 2,3-diaino propionske

O kisline. Po tem smo dodali 200 cm etil etra, nato pa v odmerkih, tekom ene ure 110,5 g tožil klorida. Z mešanjem smo nadaljevali še 12 ur, dobljeno usedlino pa smo očedili, sprali v vodi in etil etru. Dobljeno trdno snov smo suspendirali v 1 litru vode in okisali s 6N HC1. Po filtriranju in spiranju z vodo in etil etrom smo trdno snov 24 ur sušili v vakuumu pri 60C. Dobili smo 76 g (Donos 65%; m.p. 200-201C. CCM: SiO₂ CH₂C1₂ 80/ MeOH 20. R_f = 0.5 NMR

2.4 ppm singulet (6H) (CH₃ skupine tožil)

2.8 ppm masivni (3H) (CH₂ CH diamino verige)

3.5-5 ppm masivni razširjen 3H izmenljiv z D₂O

7.2-7.8 ppm multiplet 8H aromatski

b) N,N'-ditozil-2,3-diaminopropanol

V trogrli posodi s prostornino 2 1 smo mešali suspenzijo

O g spojine a) iz tega primera v 600 cm THF pri 20’C v inertni atmosferi (argon) brez vode.

V raztopino 500 ml BH₃ v inertni atmosferi smo tekom 1 ure dodali THF IM in temperaturo reakcijske mešanice dvignili do 30°C. Z mešanjem smo nadaljevali nadaljnjih 48 ur. Hidrolizo smo izvedli pazljivo z 20 ml vode. THF smo odstranili z destilacijo v vakuumu. Ostanek smo ekstrahirali v mešanici voda/eter. Organsko fazo smo sprali z vodo in jo osušili z

Na₂SO₄, nato pa evaporirali do suhega. Ostanek smo zdrobili v izopropil etru do kristalizacije. Po ocejevanju in sušenju smo dobili 35 g produkta. Donos 90%; m.p. 126-127’C;

CCM: Sio₂ CH₂C1₂ 90/MeOH 10; R_f = 0.6

NMR

2.7 ppm singulet (6H) (CH₃ tožil)

3-3.7 ppm multiplet (7H od kterih sta dva izmenljiva)

6.9 ppm multiplet 8H aromatiki

c) N,Ν’,N',N’- tetratozil-2-hidroksimetil-l,4,7,10 -azaciklododekan

V trogrli posodi s prostornino 2 1 v dušikovi atmosferi smo raztopili 35 g spojine b) iz tega primera v 1 litru anhidrida DMF, nato smo dodali 58.6 g anhidrida Cs₂CO₃.

To suspenijo smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa jo s pomočjo oljne kopeli segreli na 65’C. Pri tej temperaturi smo tekom 6 ur po kapljicah dodali raztopino, ki je vsebovala 69 g N,N’-ditozil-bis(2-toziloksi) etilen

O diamma v 600 cm anhidrida DMF. Preko noči smo temperaturo vzdrževal na 65’C in v vakuumu odstranili DMF. Ostanek smo o dali v 400 ml vode m 400 cm diklorometana. Organsko fazo o

smo odlili, sprali z 200 cm vode, osušili z Na₂SO₄ in evaporirali do suhega. Oljni ostanek smo pri 80“C raztopili

O v 200 cm toluola in nato zaradi kristalizacije pustili v hladilniku 48 ur. Dobili smo 24 g produkta; Donos 32%; m.p. 143-145‘C; CCM SiO₂, CH₂C1₂ 90/AcOEt 10 R_f = 0.5.

NMR

2.4 ppm singulet 12H CH₃ tožil

3.2- 4.1 ppm masivni (17H CH₂ prstana + CH₂-OH

7.2- 8.1 ppm multiplet 16H aromatski

d) 2-hidroksimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan g spojine iz c) iz tega primera smo raztopili v 100 cm³ 98% z H2SO4. To raztopino smo tekom 48 ur greli pri 100°C v inertni atmosferi. Reakcijsko mešanico smo ohladili, in jo nato po kapljicah dali v 1 liter etil etra ohlajenega s pomočjo kopeli CO2/aceton. Umirjeni sulfat amina smo očedili na poroznem steklu in sprali z etiletrom. Trdno substanco smo takoj raztopili v 200 cm³ vode, raztopino alkilirali z NaOH na pH 12 in evaporirali do suhega. Po sušnju trdnega ostanka v prisotnosti P2O5 v vakuumu, smo produkt ekstrahirali na refluksu z 2 x 100 cm THF. Ekstrahirane frakcije smo evaporirali in dobili brezbarvno olje (4.5 g baze); Donos 90%; CCM AI2O3 BuOH 50/voda 25/AcOH 11. Rf = 0.8; NMR (CDCI3); 2.8 ppm singulet (17H) + triplet

3.8 ppm singulet izmenljiv (5H)

e) 2-hidroksimetil-1,4,7,10-tetraaazaciklododekan-4,7,10 -tri ocetne kisline

V trogrli posodi s prostornino 250 ml opremljeni z magnetnim mešalnikom, temperaturno sondo in z elektrodo pH metra, zaradi nadzora pH vrednosti sredine, smo s pomočjo raztopine 15.8 KOH v 50 cm³ vode, nevtralizirali raztopino

8.5 g spojine iz koraka d) tega primera, 15.8 g

2-kloroocetne kisline in 100 ml vode do pH +9.5. Reakcijsko mešanico smo nato v 72 urah segreli na 50“C s pomočjo oljne kopeli. Vrednost pH smo vzdrževali pri 9.5 s pomočjo KOH. Reakcijsko mešanico smo ohladili, okisali na pH 5, razredčili na 500 cm in nnesli na stolpec regenerirane smole IRA 958, ki izmenjuje anione. Produkte alkiliranja smo vezali na smoli, jih najprej sprali z vodo nato pa eluirali s frakcijami 5% ocetne kisline in jih evaporirali do suhega. Ostanek, surovi prah, katerega smo prečistili na stolpcu HPLC s premerom 40 mm, ki je vseboval silika RP.18. Dobili smo 3.5 g čistega produkta; Donos 22%; m.p. 142-144’C.

CCM: SiO₂ EcOET 12/izopropranol 35/NH4OH 30 Rf = 0.35. Kislost: 198.7% (zanesljivost 2).

Vrednotenje na NaOH 0.1 M - nosilec H₂O.

Masni spekter FAB: vrh na M+l=377.

9.Primer

Raztopina gadolinija 2-hidroksimetil-l,4,7,10tetraazaciklododekan-4,7,10-tri ocetne kisline

Suspenzijo 11.05 g 2-hidroksimetil-l,4,7,10tetraazaciklododekan-4,7,10-tri ocetne kisline in 5.07 g oksida gadolinija v bidestilirani vodi smo 1 uro greli na 80*C.

Po ohlajanju in uravnavi pH vrednosti, s pomočjo dodajanja K₂Og, smo naravnali tudi volumen na 100 ml. Vrednotenje celotne prisotnosti gadolinija smo izvedli z atomsko emisijsko spektroskopijo (0.28 M/l).

10. Primer

2-hidroksimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan-4,7,10-tri ocetne kisline . 3 . .

V reaktor s prostornino 500 cm , opremljenim z magnetnim mešalnikom, smo greli raztopino 0.7 g 2-hidroksimetill,4,7,10-tetraazaciklododekan-4,7,10-tri ocetne kisline in

O

0.28 g kloro ocetne kisline v 15 cm vode, pH vrednost smo z dodajanjem KOH naravnali na 10.5, pri temperaturi 70“C, katero smo vzdrževali nespremenjeno 48 ur. Proti koncu reakcije smo pH naravnali na 5 in raztopino eluirali na smoli IRA 958. Ligand smo kromatografirali na smoli (5% ocetne kisline). Po evaporiraciji do suhega, smo produkt prečistili s pomočjo preparativne HPLC (silika RP 18).

Dobimo 0.15 g liganda (Donos 18%).

CCM (silika) eluent etilacetat 12 izopropanol 35 Rf = 0.25 NH₃, H₂O 30

Masni spekter FAB; vrh na M+l = 435

11. Primer

2-{2-hidroksietil-l,4,7,10,13-tetraazaciklododekanΝ,Ν',Ν, N”'-tetra ocetne kisline

Ta ligand smo dobili po postopku opisanem v primerih 8 in 10, za sintezo 2-hidroksimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekan-Ν,Ν',N, N’-tetra ocetne kisline, za začetno spojino pa smo uporabili 3,4-diamino masleno kislino (S. Kasina et.al., J. Med. Chem. 29, 1933, 1986).

12. Primer

2-metil-l,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-4,7,10,13tetra ocetne kisline (Produkt 12a) in

2-metil-l,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-l,4,7,10,13penta ocetne kisline (Produkt 12b)

a) 1,4,7,10,13-pentatozil-2-metil-l,4,7,10,13pentaazaciklopentadekan

V trogrli posodi s prostornino 2 1 opremljeni z mehanskim mešalnikom, smo dali 35.7 g (0.093 mol) N,N'-ditozil-l,2diaminopropana, 75.7 g (0.23 mol) cezijevega karbonata in 800 ml DMF. Mešanico smo mešali v argonovi atmosferi in nato segreli na 75“C.

Tekom štirih ur smo, pri 75°C, v reakcijsko mešanico

ΛΑ dodali raztopino 83 g (0.012 mol) l,ll-meziloksi-3,6,9tritozil-3,6,9-triazaundekana, sintetiziraneg po metodi Ricman in Atkins, Organic Synthesis 58, str. 86 v 700 ml DMF. Temperaturi mo reakcijske mešanice smo vzdrževali pri 75'C še nadaljnje štiri ure in nato raztopino koncentrirali do suhega. Ostanek smo dali v 700 ml etanola, trdno substanco pa smo filtrirali in dali v 800 ml toplega toluola. Trdno substanco smo pri sobni temperaturi filtrirali in nato osušili. Dobili smo 45.4 g produkta.

Donos 49%.

CCM: SiO₂ 60 F254 Merck Eluent CH₂C1₂/aceton 98.2 R_f = 0.45 Metoda DCI (NH₃); vrh mase na 999.

b) 2-metil-l,4,7,10,13,-pentaazaciklopentadekan g spojine a) iz tega primera smo 72 ur greli pri 100’C v 130 ml koncentrirane žveplove kisline. Po ohlajanju, smo reakcijsko mešanico prelili v mešanico 250 ml etil etra in 250 ml etanola, s temperaturo 0°C. Trdno substanco smo filtrirali, nato raztopili v 250 ml vode in nato obdelali z ogljikom. Mešanico smo alkilirali z Na₂CO3 in nato ekstrahirali s CH₂C1₂- Organsko raztopino smo osušili z Na₂SO4 in evaporirali do suhega.

Dobljeni amin lahko uporabimo kot tak ali v obliki klorohidrata. Dobili smo 8.4 g produkta v obliki baze in 13.2 g produkta v obliki s 5HC1. Donos 72.8%.

Analiza klorohidrata: CCM: Al₂0₃ F254 Merck.

Eluent: etanol/izopropilamin 80:20; odkriva jod; Rf = 0.85 NMR: 1,7 ppm 3H CH₃ ; 3.7 ppm 19H CH₂ in CH.

c) 2-metil-l,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-4,7,10,13tetra ocetne kisline (Produkt 12a) in

2-metil-l,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekan-l,4,7,10,13penta ocetne kisline (Produkt 12b).

V trogrli posodi s prostornino 0.5 1, smo pri temperaturi pod 5“C, s pomočjo 5M KOH nevtralizirali na pH 5 raztopino 25.7 g (0.27 mol) kloro ocetne kisline v 50 ml vode.

V to raztopino smo dodali 10 g (10.043 mol) spojine b) iz tega primera, raztopljene v 20 ml vode.

Mešanico smo segreli na 55’ in dodali 50 ml KOH (pH 8.59.5) tekom 48 ur. Po zaključenem dodajanju smo temperaturo vzdrževali nespremenjeno preko noči. Reakcijsko mešanico smo ohladili in okisali na pH 3. Raztopino smo nato nanesli na 200 ml smole DOWEX 50w (Blag. znamka; Op. prev.). Smolo smo eluirali z 1 raztopljenega amonijaka in dobili 20 g surovega produkta, katerega smo raztopili v 150 ml vode in nanesli na 250 ml smole IRA 958. Nato smo smolo sprali in jo eluirali z 2 litri 0.1 M ocetne kisline, nato pa še z dvemi litri 0.8 M ocetne kisline.

Pri koncentraciji ocetne kisline 0.1 M smo dobili 9 g surovega produkta 12a.

Pri koncentraciji ocetne kisline 0.8 M smo dobili 12.5 g surovega produkta 12b.

Produkta 12a in 12b smo nato prečistili s pomočjo preparativne HPLC RP18.

Dobili smo: Produkt 12a 5 g

Produkt 12b 1.1 g

Donos: 30%

Analiza:

CCM SiO₂ 60F 254 Merck

Eluent: etilacetat/izopropanol/NH3 (30%)/12.35.30/

Dokazuje: jod
Produkt 12a	Rf:	0.4
Produkt 12b	Rf	0.27
Dokazovanje	vode
Produkt 12a	Kf:	1.8%

Produkt 12b Kj: 2.8%

Dločevanje kislosti s pomočjo 0.1 M NaOH: Produkt 12a: 2 kisli funkciji Titr: 99.6%

Produkt 12b: 3 kisle funkcije

Titr: 97.3%

Masni spekter FAB:

Produkt 12a vrh na M+l=462

Produkt 12b vrh na M+l=520 za

GUERBET S.A. FR Al

J

NAJBOLJŠI NAČIN GOSPODARSKE UPORABE PRIJAVLJENEGA IZUMA KOT JE POZNAN PRIJAVITELJU

Po prijaviteljevih izkušnjah lahko v ta namen posluži naslednji primer.

Pridobivanje kompleksa gadolinija 2,6-dimetil-l,4,7,10tetraazaciklododekan-Ν,Ν',N,N'-tetraocetne kisline (sol metilglukamina)

Suspenzijo 5.425 g (12.54 mmol) 2,6-dimetil-l,4,7,10tetraazaciklododekan-Ν,Ν',N,N’-tetraocetne kisline dobljene v 1. Primeru in 2.27 g Gd^a (6.27 mmol) v 125 cm³ vode smo v 24 urah segreli na 65’C. Nato smo z dodajanjem metilglukamina pH naravnali na vrednost 7. Po ovrednotenju prostega Gd³⁺ (s pomočjo ksineol/oranža/EDTA) smo dodali 650 mg 2,6-dimetil-l,4,7,10-tetraazaciklododekanN,N',N,N’-tetraocetne kisline (1.5 mmol) za kompleksiranje preostalega Gadolinija. Konec kompleksiranja ugotovimo

O« zaradi odsotnosti prostega Gd (ovrednotili smo ga s pomočjo ksineol oranža) in prostega kompleksa (kompleksometrijsko vrednotenje s Cu ). Ovrednotenje celotne prisotnosti Gadolinija v raztopini smo izvedli z emisijsko atomsko spektrokopijo na DCP s pomočjo aparat Spectrospan 4 Beckman. Kvantitativni donos Rf = 0.49 silika/etil acetat/izopropanol/amonijak/12/35/30.

Claims (1)

1.) Postopek zagotavlja pridobivanje kompleksov, ki so

formirani iz ligandov s splošno ^R5 | ^r5 1 1 HOOC - CH 1 CH - COOH l [ N - (R₄ - ^N)n Z \ R3 ^R1 \ Z N - 1 r₂ — Z l HOOC - CH J «5

kjer Rj predstavlja radikal s formulo:

(CH₂)_ro — ^CH - ^CH

I I «6 R?

Rg je izbran iz naslednje skupine, ki vsebuje: Cj-Cn alkil, Ci~C₄ hidroksi alkil,

C^-C₄ polihidroksialkil in skupino s formulo:

^r5 ^r5

1 I

CH-COOH CH-COOH ^R7

R_ir CH

CH - COOH l

^R5

Rij se sestoji iz skupine A in skupine s formulo:

- (CH₂)_t-Y-A-Y-(CH₂)_tA je izbran iz skupine, ki vsebuje:

Cj-Cg alkilen, Cj-Cg hidroksialkilen in Cj-Cg polihidroksialkilen

Y je -C-O- in t je od 1 do 4 l

o

R7 je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, Cj-Cj₄ alkilno skupino, Cj-C₄ hidroksialkilno skupino, in Cj-C₄ polihidroksialkilno skupino, m je 0 ali 1

R₂, R3 in R4 so med seboj enaki ali različni in predstavljajo radikal s formulo:

— (CH)p — CH — ^r8 ^r9

Rg in Rg sta identična ali različna in sta izbrana iz skupine, ki vsebuje H, Cf-C₁₄ alkilno skupino, Cf-C₄ hidroksialkilno skupino in

Ci~C₄ polihidroksialkilno skupino, p je 1 ali 2 n je 0, 1 ali 2 in R5 je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, Cf-C₄ alkilno skupino, Cf-C₄ hidroksialkilno skupino, in Cf-C₄ polihidroksialkilno skupino, in

Z je izbran iz skupine ki vsebuje: H, O in skupino s formulo:

N-R10

RfO je izbran iz skupine, ki vsebuje:

H, Cf-C₄ alkilno skupino, Cf-C₄ hidroksialkilno skupino, in Cf-C₄ polihidroksialkilno skupino, in skupino s formulo: -CH-COOH, kjer R5 pomeni kot je navedeno zgoraj in skupino s formulo

CH-COOH

CH-COOH

- R₁₂ - k — k₂ «

CH - COOH ^r12 3^θ izbran iz skupine, ki vsebuje C^-Cg alkilenske skupine, C^-Cg hidroksialkilenske skupine in ^cl^_c8 polihidroksialkilenske skupine in s kovinskimi ioni, ki so izbrani izmed ionov lantanidov z atomskim številom od 57 do 71, izmed ionov prehodnih kovin z atomskim številom od 21 do 29, izmed ionov kovin z atomskim številom 55, 56, 82 in 83, kot tudi za pridobivanje soli teh kompleksov z mineralnimi bazami, ali z organskimi farmacevtsko sprejemljivimi bazami ali baznimi aminokislinami, značilen po tem da reagira spojine s formulo:

X-CH-COOH l II ^r5 kjer Rjj pomeni kot je opisano zgoraj, X pa predstavlja labilno skupino, ali aldehid s formulo:

R₅ — CHO kjer Rg pomeni kot je opisano zgoraj, v prisotnosti cianovodikove kisline ali cianidnega iona, s cikličnim amino s formulo:

H H

I t ~ (^r4 - N\n

Rq R'-i III \ Z >N — R₂ - Z l

H kjer R₂, R₃, R4 in n pomenijo kot je opisano zgoraj:

R'f predstavije radikal s formulo:

-(CH₂)_m-CH—CHI J K*6 ^r7

R’g je izbran iz skupine, ki vsebuje Cf-C^₄ alkilno skupino, ^cl~^c4 hidroksialkilno skupino, in Cf-C₄ polihidroksialkilno skupino in skupino s formulo

H .(N

R₇ - CH

I

R_X1- CH

R₄)_n -N (CH2>m

Z'- kjer R₂, R₃, R₄, zgoraj, Z' pa je

H

R7, R^i m in n pomenijo kot je opisano 0 ali skupina s formulo:

N-R’10

R'fO je H, Cf-C|₄ alkilna skupina, Cf-C₄ hidroksialkilna skupina, Cp-C₄ polihidroksialkilna skupina ali skupina s formulo:

H H

I I

- (R₄ - H)_n ^R1 ^3

- Rl2 -- N ' R₂ - » kjer Rf, R₂, R3, R4, Rf₂ ⁿ Pomenijo kot je opisano zgoraj in nato reagira ligand s formulo I s soljo ali z oksidom zgoraj omenjenih kovin v vodnem topilu nato pa, zaradi formiranja soli, eventuelno izvršimo nevtralizacijo.