JPH02503910A

JPH02503910A - 置換された環状錯形成剤、錯体及び錯塩、その製法及びこれを含有する製薬学的製剤

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Publication number: JPH02503910A
Application number: JP50274788A
Authority: JP
Inventors: ドイツチユ，ユーリウス; グリース，ハインツ; コンラート，ユルゲン; ヴアインマン，ハンス―ヨアヒム
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-03-28
Publication date: 1990-11-15
Also published as: EP0355097A1; DE3713842A1; WO1988008422A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換された環状錯形成剤、錯体及び錯塩、その製法及びこれを含有する製薬学的製剤本発明は請求の範曲で特徴付けられた目的、すなわち、新規の錯形成剤、錯体及び錯塩、この化合物を含有する薬剤、診断及び治療におけるその使用並びにこの化合物及び薬剤の製法に関する。

医学における錯形成剤又は錯体もしくはその塩の使用は、長い間公知である。例として次のことが挙げられる：製薬学的製剤の安定剤としての錯形成剤、難溶性イオン（例えば鉄）の投与のための助剤としての錯体及びその塩型金属又はその放射性同位元素の誤った服用の際の解毒のための解毒剤としての、場合により４＠機及び／又は有機塩基との塩としての錯形成剤及び錯体（有利にカルシウム−又は亜鉛−）及びシンチグラフィーのための放射性同位元素、例えば””ＴＣの使用下での核医学における助剤としての錯形成剤が公知である。

最近、西ドイツ国特許出願公開公報（ＤＥ−Ｏ３）第３４０１０５２号明細書に、常磁性の錯塩が診断剤として、主にＮＭＲ−診断剤として提示されている。

従来公知の全ての錯体及びその塩はその臨床的使用の際に認容性及び／又は結合の選択性及び／又は安定性に関して問題がある。この問題は、錯形成剤から誘導された生成物全多く投与しなければならない程、いっそう著しくなる。多管外投与すべきレントｒン造影剤の成分としての重元素のそれ自体必要な使用は、従来はこの種の化合物の不十分な認容性で失敗した。核スぎン断層撮影のために従来提示され又は試験された常磁性の物質においては、有効量と動物実験における毒性用量との間の間隔が比較的に狭くかつ／又はこれは低いｌ１ｊｉ器特巽性及び／又は安定性及び／又は造影強化作用を示し、かつ／又はその認容性は不充分である。

一方で、それぞれ好適な金属（下ｇ参照）へのイオン結合により、かつ他方で官能基又はキャリア分子としての役目をする無害かつできるだけ臓器特異性の高分子への結合により結合している錯形成剤の使用により、この問題の少なくとも１部分を解決する手がかりは、従来は非常に限られての人達戊された。

錯形成剤の官能基を、高分子へのこの分子の結合のために利用すると、錯体安定性を弱める、即ち、高分子−金属イオン−錯体の金属イオンの生理学的に非認容性分が遊離される［　Ｃ，Ｈ，ｐａｕｃ等のＪ、　Ｒａｄｉｏａｎａｌ。

他方、エダク）　（Ｆｄｕｋｔ　）として２官能性の錯形成剤即ち、所望の金属イオンの配位結合のための官能基をも、高分子の結合のための（他の）官能基をも有する錯形成剤を使用すると、現在の技術水池（Ｃ，Ｆ。

Ｍｅａｒｅｓ等によるＲａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｉｍ−ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐ、ｉｅ　（、９８３）、　８５、カナダ特許第１１７８９５１号）によれば、種々の矢のような重大な欠点が現われる二例えば錯体の低い安定性、錯体の多工程の困雑な合成、高分子への結合に必要な官能基の低い変動可能性、その合成の間の１種イオンによる錯形成剤の汚染の危険、低い親油性に基づく錯形成剤の限られた反応可能性、収率低下及び付加的な精製工程に結びつく、錯形成剤の官能基の中間的封鎖の必要性（例えば鉄−錯体として又は、メチルエーテルとしてのフェノール性ヒドロキシ基の保＠）、高度精製溶剤及び装置を用いて操作する必要性。

従って、多様の目的にとって、安定で、良好な溶解性で、充分に選択的であるが良好な認容性でもあり、入手容易で、好適な官能基の高分子への結合にとってできるだけ大きい多様性を有する錯化合物に対する需要がある。従って、本発明は、この化合物及び薬剤を提供し、できるだけ簡単なその製法を得ることを課題としている。この課題は本発明により解決される。

官能化された錯形成性の環状カルボン酸又はホスホン酸の陰イオン及び原子番号２１〜２９．３１．３２．３７〜３９．４２〜４４又は５７〜８６の元素の１個又は数個の中心イオン並びに場合により無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の１個又は数個の陽イオンから成る化合物が意外にもＮＭＲ−、レントｒンー及び放射性−診断剤並びに放射性治療剤の製造に著しく好適であることが判明した。

本発明による化合物は、一般式！：〔式中ｑは数字０．１．２又Ｆｉ３を表わし、ＡＦｉ基：３．４又Ｖｉ５を表わし、ｔＦｉ数字０．１．２．３．４又は５を表わし　Ｒ１は場合によりイミノ− 、フェニレンオキシ−、フェニレンイミノ−、アミ「−、ヒドラジ）＋１　＋、エステル基、酸素−１硫黄−及び／又は窒素一原子を含有し、場合によりと「ロキシー、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チオキン−及び／又はアミノ基によって置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に一般式ｌＩ＝（式中Ａ１は基’　（ＣＨ２）。−ｃＨ−（ＣＨｚ）ｚを表わす）の環、官能基又はこの官能基を介して結合した生体−又は高分子を有するＣ８−０２０−アルキレン基を表わし、Ｂ％Ｄ及びＥは、同じ又Ｆｉ異なっていて、各々基：又はＲ１を表わし、ｋ＃−ｉ数字０，１．２．３．４又は５を表わし、ｎは数字０又は１を表わし、Ｚは水素原子又はＣＨ２Ｘを表わし、この際Ｘは基−ＣＯＯＹ又は−ＰＯ３ＨＹを表わし、この際Ｙは水素原子及び／又は原子番号２１〜２９．３１．３２．３７〜３９．４２〜４４又は５７〜８６０元雰の金属イオン当量を表わすが、ＢＸ　Ｅ及びＤは各々少なくとも２個かつ最高５個の炭素原子を有しかつ少なくとも２個のＺ　ｉｌｔ　ＣＦ１２Ｘを表わすという条件を伴う〕、並びに無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸とのその塩によって記載される。

式中Ｙが水素原子を表わす一般式Ｔの化合物は、錯形成剤と称されかつｆｆ１ｔ換基Ｙの少な（とも２個が金属イオン当′Ｊｋを表わす化合物は金属錯体と称される。

生理学的ｌＣ認容性の錯塩の中心イオンをなす前記の原子番号の元素は、本発明による診断剤の所望の使用目的のために、当然放射性であってもよい。

本発明による製剤がＮＭＲ−診断での使用に決められている場合には、錯塩の中心イオンは、常磁性でなければならなり０これは特に原子番号２１〜２９．４２．４４及び５８〜７００元素の２＝及び３価のイオンである。適当なイオンは例えば、クロム（ＩＩＩ）−、マンがン（■）−１鉄（■）−、コバルト（■）− 、ニッケル（Ｉｔ）−１鋼（ｎ）−、プラセオジム（ＩＩ）−、ネオジム（ＩＩＩ）　−、サマリウム（［１１）−及びイッテルビウム（ｍ）−イオンである。

が）Ｆ　１３ニウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ｌＴｆ）−、ジスプロシウム（ＩＪ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エルビウム（ト）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンがその極めて強力な磁性モーメントのゆえに特に有利である。

核医学における本発明による製剤の使用のために、中心イオンは放射性でなければならない。例えば元素の鋼、コバルト、ガリウム、ｆルマニウム、イツトリウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、イッテルビウム、がトリニウム、サマリウム及びイリジウムの放射性同位元素が適当である。

本発明による製剤がレントーンー診断での使用に決められている場合には、レントｒン線の十分な吸収を達成するために、中心イオンはより高い原子番号の元素から誘導されねばならない。この目的のために、原子番号２１〜２９．４２．４４．５７〜８３の元素の中心イオンを有する生理学的に認容性の錯塩を含有する診断剤が適当であることが判明した：これは例えばランタン（ＩＮ）−イオン及びランタンド系列の前記のイオンである。

Ｒ１中に含有されるアルキレン基は、直釦、分枝鎖、環状、脂肪族、芳香族又はアリール脂肪族でありかつ２０個までの炭緊原子を有してよい。直鎖のモノ−〜へキサメチレン基並びに０１〜Ｃ４−アルキレンフェニル基が有利である。アルキレン基がフェノキシ基を含有する場合には、これは有利に一般式Ｉの化合物の基本骨格の−ＣＩ（−基にメチレン基を介してρ−位で結合している。

Ｒ１−アルキレン基の末端位に存在している有利な官能基は、例えばベンジルエステル−、エチルエステル−１ｔ−ブチルエステル−、アミノ−１０１〜Ｃ，− アルキルアミノ−、アミノカルざニル−、ヒドラジノ−、ヒドラジノカルボニル −、マレイミド−、メタクリルアミド−、メタクリロイルヒドラジノカルボニル −、マレイミドアミドカルボニル−、ハローノー、メルカプト−、ヒドラジノトリメチレンヒＶラジノカルどニル−、アミノジメチレンアミＦカルゴニルー、ブロムカルボニル−、フェニレンジアゾニウム−、インチオシアナト−、セミカルバジド−、チオセミカルバジｒ−基である。

明確にするために、若干の選択されたＲ１−置換基上次に挙げるニ −ＣＨ２−Ｃ，！（、−０−ＣＨ２−Ｃ’０２ＣＨ２Ｃ’６Ｈ５，−Ｃ’Ｉ（２ −Ｃ６Ｈ４−０（Ｇ（２）５ω電止２゜−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ２）　３　Ｂ　ｒ　、　−ＣＦ（２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ（ＣＦ（２）５Ｑ）ＮＨＮＥ）（ＣＨ２）３−旧■２　。

−Ｃ’Ｈ２−ＮＦＴＮＨ２，−ＣＨ２−８Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＢｒ”ｔＪＨ２，− （ＣＨ２）、ＳＲ。

−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨ２ＣＯＢｒ　、　−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ　。

−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２Ｂｒ　、　−０８Ｏ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−８Ｏ２Ｃ１、− ８ＯＣＩ　。

−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｏ２Ｒ。

〔式中Ｒ及びＲ′は同じ又ｉ−ｆ！なっていて、各々水素原子、飽和又は不飽和の場合によりフェニル基によって置換されたＣ工〜Ｃ２゜−アルキル基又はフェニル基を表わす〕。

本発明による化合物が１個又は数個の一般式ｌの環を含有する場合には、結合は有利に次の基を介して行なわれるニーＮＴ（−（ＣＨ２）ｏ−、−ＮＨ−、−Ｅｌ−Ｃ−（ＣＨ２）。−、−Ｃ−ＮＨ−。

全てのアジド水素原子が中心イオンによって置換されてはいない場合には、１個、数個又は全ての残っている水素原子はＳ機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによって代えられていでよい。適当な無機陽イオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及び特にナトリウムイオンである。

適当な有隙塩基の陽イオンは殊にｐ−１ｓ−又は１−アミンのそれ、例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン及び特［Ｎ−メチルグルカミンのそれである。適当なアミノ酸の陽イオンは例えばリジン、アルイニン及びオルニチンのそれである。

本発明による錯体の製造は、先ず自体公知の方法で、一般式ＩＩＩ：Ｒ１／は１個又は数個のイミノ−、フェニレンオキシ−フェニレンイミノ−、アミド−、ヒドラジド〜、エステル基、酸素−１硫黄−及び／又は♀素原子を場合により含有し、１個又は数個のヒｒロキシー、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チオキン−及び／又はアミノ基によって場合により置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に一般式■′：の環又は官能基を有する００〜ｃ２ｏ−アルキレン基を表わし、Ｂ′、Ｄ′及びＥ′ハ同じ又は異なっていて、各々原子又は　ｘｌを表わし　７．１は水素原子又はＸ′を表わし、この際ｘ’は基−ＣＯＯＹ’又は−Ｐｏ３Ｙ′２を表わし、この際Ｙ′は酸保護基を表わす〕の化合物において、保護基Ｙ′を離脱しかつそうして得られる式中Ｙ ′が水素原子を表わす式■′の酸を所望の場合には、ａ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９．３１．３２．３７〜３９．４２〜４４．４９又は５７〜８３の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反りさせかつ引続いて、所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の關イオンによって置換するか又はｂ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９．３１．３２．６７〜３９．４２〜４４．４９又は５７〜８３の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続いてそうして得られる金属錯体を自体公知の方法で　ｌ／中に含有される官能基を介して生体−又は高分子に結合しかつ所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによって置換するか又はＣ）自体公知の方法で　ｌ／中に含有される官能基を介して生体−又は高分子に結合しかつ引続いて自体公知の方法で原子番号２１〜２９．３１，３２．３７〜３９．４２〜４４．４９又Ｆ１５７−８３の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続いて、所望の場合には、存在するアゾ「水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによって置換することによって行なわれる。

酸保護基Ｙ′としては、低級アルキル−、アリール−及びアルアルキル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、フチルー、フェニル−、ペンシル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ヒス（ｐ−二トロフェニル）−メチル基、並びにトリアルキルシリル基がこれに該当する。

保護基Ｙ′の離脱は、当業者に公知の方法により、例えば加水分解、＠度０〜５０℃でアルコール性水溶液中でアルカリを用いてエステルのアルカリ性鹸化により又は伝えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオル酢酸に依Ｑ行なわれる。

エダク）　（ｇｃｌｕｋｔ　）の製造は、２種の反応体の環化によって行なわれ、そのうち一方は　ｌ＃−他方＃−ｔＲ”−を置換されていて、この際Ｒ１′はＲ”　Ｋ変換され得る置換基を表わしかつＲ２“は水素原子又けＲ１／を表わす；そうして得られる環状化合物を引続き場合により、Ｎ−保護基の離脱後、一般式■：ＨａｔＣＨ２Ｘ’　　　　　　　　　（ｒｖ）〔式中Ｈａｌ＃′ｉ塩緊原子、塩素原子又は沃素原子を表わしかつＸ′は一般式■に挙げたものである〕のエステルでアルキル化する。

環化は文献で公知の方法により（例えばオルがニック・シンセーシス（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、）　５８巻、８６頁（１９７８年）、マクロサイクリック・ポリエーテル・シンセーシス（Ｍａｋｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｐｏ１ｙｅｔｈｓｒ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　）、スブリンが−（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　）出版、ベルリン、／・イブＡ／　ヘＡ／　ｆ　、ニューヨーク、１９８２年、ローテイネイション・ケミストリー・レヴユース（Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｖ、）３巻、３ｉ１ｉ（（１９６８年）、Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　１９７６．９１６頁）実施され＝２種の反応成分の一方＃−ｉａ末端に２個の離散基を有し、他方はこの離散基を求核的に排除する２個の窒素原子を有する。例として、末端位に、場合により１個又１−１２個の窒素原子を有する、ジブロム−、ジメシルオキシー、シトシルオキシ−又はジアルコキシカルボニルアルキレン化合物と、末端位に、場合により１個又は２個の付加的な窒素原子をアルキレン鎖中で含有するシアデアルキレン化合物との反応が挙げられ、そのうち両反応成分の一方はＲ１“−他方はＲ２′−を置換されている。

・　　窒素原子は、場合により例えばトシレートとして保護されていて、かつ後続のアルキル化反応の前に文献で公知の方法により遊離される。

ジエステルを環化反応に使用する場合には、そうして得られるジケトン化合物を当業者に公知の方法により、例えばジボランを用いて還元しなければならない。

次に続く一般式■のハロビンエステルでのアルキル化は、極性の中性溶剤、例えばジメチルホルムアミげ、ジメチルスルホキシド又はへキサメチル燐酸トリアミド中で、酸受容体、例えば３級アミン（例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５シアずＣシクロＣＡ、　３．０　）ノネン−５〔ＤＢＮ　］、１，５シアずビシクロ［５，４，０）ウンデセン −ｓ　（ＤＢＵ　）　、アルカリ金属−、アルカリ土類金属炭酸塩又は−水素炭酸塩（例えば炭酸−及び炭酸水素ナトリウム、−マグネシウム、−カルシウム、 −バリウム、−カリウム）の存在で温度−１０℃〜１２０℃で、殊１ｃＱ℃〜５０℃で行なわれる。

１個よりも多い環を有する化合物の合成は、文献で公知の方法により、例えばアミンとカルボニル化合物（例えば酸クロリド、混合無水物、活性化エステル、アルデヒド）との；２個の、アミン置換された環とジカル？ニル化合物（例えばオキゾリルクロリド、グルタルジアルデヒ１ｇ）との；１個ずつの求核基を有する２個の環と２個の離散基を有するアルキレン化合物との付加／消去−反応を介して又は末端アセチルの場合には酸化的カップリング【より行なわれる（カシオド（Ｃａｄｉｏｔ　）、Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ　ｉｎ　Ｖｉｅｌｅ　”　Ａ　ｃｅｔｙｌｅｎａｓ”。

５９７〜６４７、マーセル・デツカ−（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋ−ｋｅｒ　）、ニューヨーク、１９６９年）。環を結合する傾は引続き連続反応により変性されてよい（例えば水素添加）。

置換基Ｒ１＃としては殊にヒドロキ７−及びニトロベンジル−、ヒげロキシー及びカルボキシアルキル−並びにチオアルキル基（１０個までの炭素原子を有する）が適当である。これらは当業者に公知の文献方法により（ケミカル・アンＦ− ファルマシューテイカル・プレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　３３．６７　Ａ　（１９８５缶）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１−５巻、ウィリー・アン）Ｆ・７７２社（Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、））所望の置換基に（例えば官能基としてアミノ− 、ヒドラジノ−、ヒドラジノカルざニル−、メタクリロイルヒドラジノカルボニル−、マレイミドアミＶカルざニル−、ハローノー、ハロｒノカルざニル−、メルカプト基で）変換され、この際ニトロベンジル基の場合には、先ずアミノベンジル誘導体への触媒的水禽添加（伝えはりランダー（Ｐ、Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅｒ　）著、カタリテイツク赤ヒドロｒネイション・オバー・グロチニューム１メタルｉ　（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｖｅｒ　Ｐｌａ−ｔｉｎｕｍ　Ｍｅｔａｌｓ　）、アカデミツク・プレス（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　）　１９６７／ｉＦ−によす）ヲ行７）ワネハ；／にラナｌｎ。

芳香族又は脂肪族基に結合したヒドロキシ−又はアミノ基のｆ換の例は、無水の、中性溶剤、例えばテトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシド中で、酸受容体、例えば水酸化す）　１７ウム、水素化ナトリウム又はアルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、−マグネシウム、〜カリウム、−カルシウムの存在で、０℃及びそのつどの溶剤の沸点の間の温度で、しかしながら殊に２０℃〜６０℃で実施される、一般式Ｖ：Ｎｆ−Ｌ−Ｆ’ｕ　　　　　　　（Ｖ）〔式中Ｎｆｉ”ｆ離脱性基、例えばＣｔ　、　Ｂｒ　、　　Ｉ　、（１３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３、又はｃＦ、ｓｏ、、を表わし、Ｌは２０個までの炭素原子を有する脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、分枝鎖、直鎖又は環状の炭化水素基ｔｌ−表わしかつＦｕは所望の末端位の官能基を、場合により保護形で表わす〕の基質との反応である（西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第３４１７１１３号明細書）。

一般式■の化合物の例として、次のものが挙げられる：Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨ２，Ｂｒ（ＣＨ２）３０Ｈ＋　ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣＨ３１ＢｒＣ！（２ＣＯ２’Ｂｕ。

ｃＦ１３ｓｏ、、（ｃＨ２）３ｓｒ、ＢｒＣＨ２憂Ｈ，ＢｒＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２。

カルざキシ−基の変換は例えばカルざジイミＰ−法により（フィーデー（Ｆｉｅｓｅｒ　）著、リアピンク・フォー・オルがニック・シンセーゼス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　）　’Ｉ　０１１４２）、混合無水物を介して（Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉｎｔ、　７．２１５　（、１９７５注）又は活性化エステル全弁して（Ａｄｖ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

Ｐａｒｔ　Ｂ、　４７２　）実施されてよい。

環化のための出発５０！１質として使用されるアミンの製造は、文献で公知の方法により行なわれる。Ｎ−保護のアミノ酸から出発して部分的に係蹄されたジアミンとの反応（例えばカルざジイミｈ％法によす）、保護基の離脱及びジボラン還元によりトリアミンを得る。

アミノ酸から得られるジアミン（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｒｎ。

−Ｃｈｉｍ、　Ｔｂｅｒ、　２１巻、３３３頁（１９８＜５年））とＮ−保膿の ω−アミノ酸の二倍のモル量との反応で適当な後処理によりテトラミンを得る。

両方の場合において、Ｎ−原子の間の炭素原子の数は、カップリング区分として使用されるジアミンもしくにアミノ酸の種類で決定され得る。

そうして得られる錯化配位子（並びに錯体）は、生体−又は高分子（Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｉｉｌ　）に結合していてもよく、それについてに、それが検査すべき臓器又は臓器部分に特に富化することが公知である。このような高分子は例えば酵素、ホルモン、糖、デキストラン、レクチン、ポルフィリン、プレオマイシン、インシュリン、プロスタグランジン、ステロイドホルモン、アミノ糖、アミノ酸、ペプチド例えばポリリジン、蛋白質（例工ば、免疫グロブリン及びモノクローナル抗体）又は脂！（同様にリボゾームの形で）である。アルブミンとの複合体（Ｋｏｎｊｕｇａｔ　）　、例えばヒト血清アルブミン、抗体、例えば腫瘍と会合した抗原に特謁的なモノクローナル抗体、アンチミオシン又はコール酸が特に挙げられる。生体分子の代りに適当な合成ポリマー、例工ばポリエチレンイミン、ポリアミＹ１　ポリ尿素、ポリエーテル及びポリチオ尿素が結合されてもよい。０れから生成される製薬学的製剤は例えば＠瘍−及び梗塞−診断並びに帽瘍治療における使用に適当である。ポリクローナル抗体に比べて、それが抗原決定因子に特侮的であり、一定の結合親和性を有し、均質であｔ）（従ってその精製は実＠により簡ｊｍｉｃなる）かつ細胞培養で多量で製造可能であるという利点を有するモノクローナル抗体としては（例えばネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　２５６巻、４９５頁、１９７５庄）、複合のために特に、王に細胞膓位の抗原に向けられているものが、これに該当する。そのよつな奄のとしては例えば帥瘍表示には、例えば胃腸開城、胸部、肝−１錘胞、生殖腺及び黒色啼のヒト陣瘍に特毘的であり（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｔｓ、）　６８巻、３１７頁、１９８４年、Ｂｉｏ　Ｓｃｉ　３４巻、１５０頁、１９８４年）又は発がん抗原（ＣＥＡ）、ヒト絨毛膜デナドトロビン（β−Ｉ（ＣＧ　）又は他の啼瘍位の抗原、例えば糖蛋白質に向けられている（　Ｎｅｗ　Ｒｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、２９８巻、１３８４頁、１９７３年、米国特許（ａｓ−ｐ）第４３３１６４７号明細書）モノクローナル抗体もしくはそのフラグメｙ　トＦａｂ　及（Ｆ　Ｆ（ａｂ’　）２が適当である。殊にアンチミオシン、アンチ−インシュリン−及びアンチ−フィブリン−抗体も適当である（米国特許（ＵＳ−Ｐ）第４０３６９４５号明細書）。

肝臓横幕及び胆嚢診断もしくは腫瘍診断には、モノマーの錯体並びにリポゾームとの複合体又は封入化合物が適当である（これは例えば単層又は多重のホス７アチジルコリンーコレステロールー小Ｆ　（Ｖｅｓｉｋｅｌ　）として使用される）。

公知技術水撫により公知の、例えば放射性同位元素の免疫グロブリン及びそのフラグメントへの結合は、標識化された抗体−複合体の不足の安定性もしくは不足の特毘性（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸＝　ＤＴＰＡ　−％水物の使用の結果）の欠点がある（例えばディアグノスティック・イマージング（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＩｍａｇｉｎｇ　）　８　Ａｓ　　５６　；サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　２２０巻、６１３頁、１９８３年；キャンサー・ドラッグ・デリバリイー（Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　）　１巻、１２５頁、１９８４主）。

これに反して、本発明による複合体生成は、置換基Ｒ１のＣ３−Ｃ２゜−アルキレン基の末端に存在する官能基（詳しく前記されているような）を介して行なわれる。生体−又は高分子と酸の複合体生成の際には多数の酸残基がこれに結合されてよい。この場合には各酸残基は中心イオンを有してよめ。

所望の高分子へのカップリング＃ｉ一様に自体公知の方法によシ、例えばＲｅｖ、　Ｒｏｕｍ、　Ｍｏｒｐｈｏｌ、　ｇｍｂｒｙｏｌ。

Ｐｈｙｓｉｏ、、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ　１９８１年、１８巻、２４１頁及びＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６８巻、７９頁（１９７９年）に記載されているような方法で、例えば高分子の求核性の基、例えばアミノ−、フェノール−、スル７ヒドリルー、アルデヒド−又はイミダ・戸ルー基と錯形成剤の活性化誘導体との反応によプ行なわれる。活性化誘導体としては、例えば−無水物、酸クロリ「、酸ヒ「ラジド、混合無水物（例えばＧ、Ｆ、、　Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ及びＫ。

Ｔ、、　Ｔｕｃｋｅｒ著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｔｎｍｕｎ。

１９７７乍、５８１参照）、活性化エステル、ニトレン又はインチオシアネートがこれに該当する。逆に、活性化された高分子を錯形成酸と反応させることも可能である。蛋白質との複合化のために、例えば構造Ｃ６Ｈ，Ｎ２、Ｃ６Ｈ，ｔＪＨｃＯｃＨ２、Ｃ６Ｈ４ＮＨＣ８又はＣ６Ｈ４０ＣＨ２０の置換基も用いられる。

抗体−複合体の場合には、抗体が錯形成剤に結合すること（もしく１１金属錯体に：金属−錯体一複合体の製造は錯形成剤、錯形成剤−複合体、最終生成物の順序で、並びに錯形成剤、金属−錯体、ｉ＃終生成物の順序で行なわれてよい）は、抗原への抗体の結合親和性及び結合特５性の損失又は減少になってはいけなＡｏこれは糖蛋白質のＦｃ一部分におけるもしくはＦａ、ｂ又ｎ　Ｆ（ａｂ’　）２−フラグメントにおける炭水化物−成分への結合によシ又は抗体もしくは抗体 −フラグメントの硫黄原子への結合により行なわれ得る。

最初の場合１ｃＦｉ先ずカップリング可能なホルミル基の生成のために糖単位の酸化的分離を実施しなければならない。この酸化は、化学的方法では酸化剤、例えば過沃素酸、メタ過沃素酸ナトリウム又はメタ過沃素酸カリウムを用いて文献で公知の方法によシ（例えばＪ、　Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ　ａｎｄＣｙｔｏｃｈｅｍ、　２２巻、１０８４頁、１９７４年）水溶液中で１〜１００、殊に１〜２　ｏｉｎ９／ｄの濃度で及び酸化剤濃度ｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜１０ミリモル、殊に１〜１０ミリモルで、−一範囲約４〜８で温度０〜６７℃でかつ反応時間１５分間〜２４時間で行なわれてよい。同様に酵素的方法では、酸化は例えばがラクトースオキシダーゼを用いて、酵素濃度１０〜１００単位／ａで、基質濃度１〜２０■ ／ｄで、−一値５〜８で、反応時間１〜８時間でかつ温度２０〜４０℃で実施されてよい（例えばデ・ジャーナル・オシ・ビオ０　シカｋ　−ケミストリー（、ｙ、　Ｂｉｏｌ、　ｃｈｅｍ、）　２５４巻、４４５頁、１９５９年）。

酸化により生成したアルデヒドに、例えばヒドラジン、ヒドラジ’ｚ　　ｐ−アミン、ヒドロキシルアミン、フェニルヒドラジン、セミ力ルバジ「及びチオセミカルバジドのような適当な官能性基を有する錯形成剤（又は金属−錯体、前記参照）を、反応温度Ｏ〜３７℃、反応時間１〜６５時間、詣−値約５．５−８、抗体濃閾０．５〜２０■／ｄ及び錯形成剤対抗体アルデヒｒのモル比１：１〜１０００　：　ｉでの反応によシ結合させる。引続いての複合体の安定化は、例えば水素化硼素ナトリウム又は水素化硼素シアノナトリウムでの二重結合の還元により行なわれる；還元剤はこの際１０〜１００倍の過剰量で使用される（例えばザ・ジャーナル・オシ・ビオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、）　２５４巻、６３５９頁、１９７９年）。

抗体−複合体の生成の第２の可能性は、免疫グロブリン−分子のジスルフィド− 橋の慎重な還元から出発する；この際抗体−分子のＨ−鎖のより感受性のジスルフィド−橋が分離され、一方抗原一結合域の５−８−結合は完全に残り、従って抗体の結合親和性及び−特段性の減少は実際に起らない（ビオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　１８巻、２２２６頁、１９７９年、ノ・ンドプツク・オシ・エクスベリメンタル・イムノロシイ−（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｔｏｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　１巻、第２版、プラックウェル・サイエンティフィック・パブリケイションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａ−ｔｉｏｎｓ　）ロンドン１９７３年、１０章）。Ｈ−Ｑ内域のこの遊離のスルフヒ）Ｆ　ＩＪルー基を次いで錯形成剤又は金属錯体の適当な官能基と０〜３７℃、−一値約４〜７及び反応時間３〜７２時間で、抗体の抗原−結合域を影響しない共有結合の生成下で、反応させる。適当な反応性の基としては、例えば矢のものが挙げられル：ハロｒンアルキルー、ハロビンアセチル−、ｐ−第二水銀ペンデエート基（ｐ　−Ｍｅｒｃｕｒｉｂｓｎｚｏａｔｇｒｕｐｐｅｎ）並びにミハエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）−付加−反応に支配される基、例えばマレインイミド、メタクリロ基（伝えばデ・ジャーナル・オシ・デ・アメリカン−ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａ＋ｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ−）　１Ｑ　１巻、３０９７頁、１９７９年）。

非−共有による９結合をカップリングに使用することもでき、この際イオン的並びにパン・デル・ワールス（ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｗｏａｌｓ　）−及び水紫橋−結合が交互の割合及び強度（鍵−鍵穴−原理）で結合に関与し得る（例えばアビジン−ビオチン、抗体−抗原）。高分子においてより大きな空洞中のより小さな錯体の封入化合物（ホスト−ダスト）も可能である。

カップリング原理は、腫瘍抗原に向けられた抗体−ハイデリＶ−マ（Ｈｙｂｒｉｄｏｍ　）を本発明による錯体に向けられた第２の抗体−ノ・イブリドーマと融合させる又は両方の抗体を化学的にリンカ−を介して（例えばザ・ジャーナル・オシ・デ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１０１巻、田〃頁（１９７９年）に挙げられた方法で）相互に結合する又は腫瘍抗原に向けられた抗体を、場合によりリンカ−を介して、アビジン（もしくはビオチン）に結合させることによっでＩ’　Ｄ−Ｊ、　Ｈｎａｔｏｖｒｉｃｈ等署、Ｊ、　Ｎｕｃｌ。

謹ｄ、２８．１２９４（１９８７Ｉ４）”ｌ、先ず二宮能高分子を製造することにある。抗体の代シに、その相応するＦ（ａｂ）−もしく　ＦｉＦ（ａｂ’　）２−フラグメントを使用することもできる。製薬学的な使用には先ず、目的個所で富化する二官能高分子を注射し、次いでしばらくしてから、生体内で目的個所で結合されかつそこでその診断的又は治療的作用を発揮しうる本発明による錯化合物〔場合によりビオチン（もしくはアビジン）に結合した〕を注射する。更に他のカップリング法、例えばＰｒｏｔｅｉｎ　Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ　Ｆｏｏｄ　Ｍｅｎ、　Ｕｓｅｓ　ＣＡｍ、（ｈｅｍ＋Ｓｏｃ、　ｓｙｍｐ、）　（１９８５年）、３４９、に記載された１リバーシブル・ラジオラベリング（ＲｅｖｅｒｓｉｂｌｅＲ，ａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇ　）　”　ｔｌ−使用することもできる。

抗体−並びに抗体−フラグメントの複合体の製造に特に好適な方法は、固定相のカップリングである。この際抗体又は相応するＦ（ａｂ）２−フラグメントを、供給口及び排出口を備えた適温化可能なカラムである固定相（例えばイオン交換体）に結合させる。抗体のＦｃ一部分における酸化のためにカラムを！覆によって光の入射から保積しなければならないニジスルフィド橋の還元のために（例えばＦａｂ−フラグメントの生成の際）保碍気体としてアルゴン下で作業できなければならない。この際実際のカップリング工程ｌ−を久のように好適する：適当な緩衝液でカラムの洗浄後、反応性の基を結合蛋白質に生成させる溶液を溶離剤として使用する（例えばモノクローナル抗体のＦｃ一部分中のアルデヒド− 基の生成には過沃素酸塩溶液又はフラグメント中のスルフヒドリル基の製造にはメルカプトエチルアミン溶液）。反応溶液から前の溶離剤を完全に除去した後に、完全な変換に十分な時間貫流を中止し、引続き緩衝液で十分に洗浄し、次いでカップリング成分（例えば錯化剤又は錯体のヒげラジ「又はジチオピリジル−誘導体）を有する溶液を吸着させかつ再び十分に長くｉ流を中止する。貫流を長時間中止する代シに、いわゆる再循環一連結を使用することもできる；この際カラムを出た溶離剤は環状スイッチに依シ直接再びカラム上にポンプ揚げされる。この際、より良好な十分な混合の故に実際にはより短かい反応時間及びより良好な収率を達成する。次いで再び緩衝液での洗浄を行なう。遊離の錯形成剤がカップリング成分である場合には、所望の金属塩溶液（例えばクエン酸塩溶液）を用いてもう１つの回路で並びに引続いての洗浄過程で錯形成させる。最後に山−又は塩傾斜で複合体を溶離する。引続き、場合により脱塩後に、凍結乾燥する。緩衝液での平衡後にカラムを矢のカップリング過程のために準備する。

この方法は極めて少量の並びに極めて多量の複合体の製造に速度において並びに収率でも従来の方法を広汎に凌駕しかつ複合体の連続製造も可能にする：これは多量の経済的製造のための前提条件である。

そうして生成した化合物を引続き殊にクロマトグラフィーによりイオン交換体を介して高速−蛋白質一液体一クロマトグラフイーー装置で精製する。

そうして得られる、式中Ｙが水素原子を表わす一般式■の化合物は錯形成剤である。これを単離しかつ精製するか又は単離なしに置換基Ｙの少な（とも２個が金属イオン当量を表わす一般式■の金属錯体に変換することができる。

本発明による金属錯体の製造は、西Ｖイツ国特許公開公報（Ｄｇ−ｏｓ）第３４０１０５２号明細書に公示されている方法で、原子番号２１〜２９．３１．３２．３８．３９．４２〜４４．４５．５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又（−１硫酸塩）を水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はインプロパツール）に溶かし又は懸濁しかつ式中Ｙが水素原子′！ｉｌ−表わす一般式■の錯化酸の当量の溶液又は懸濁液と反応させかつ引続き、所望の場合には、酸残基の存在するアジｒ水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによって置換することによって行なわれる。

この際、中和は例えばす）　ＩＩウム、カリウム又はリチウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基例えば殊にｐ−１ｓ−及びｔ−アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル −及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルヤ二ン及びオルニチンによシ行なわれる。

中性の錯化合物の製造の之めに、例えば水溶液又は水性の懸濁液の酸性の錯塩に、所望の塩基を中和点が達成される程の量で添加することができる。得られる溶液を引続き真空中濃縮乾燥してよい。生成した中性塩を水と混合可能な溶剤、例えば低級のアルコール（メタノール、エタノール、インプロパツール等）、備級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン等）の添加によシ沈殿させることかつそうして容易にＪｌ＆離することかつ精製すべき結晶を良好に得ることが屡々有利である。所望の塩基を反応混合物の錯体生成中にすでに添加することかつそれによって方法過程を省略することが有利であると実証された。

酸性の錯化合物が数個の遊離アジド基を有する場合には、対イオンとして無機並びに有機間イオンを有する中性の混合塩を製造することが屡々有利である。

これは例えば、錯形成酸を水性懸濁液又は溶液で中心イオンをもたらす元素の酸化物又は塩及び中和に必要な量の半量の有機塩基と反応させ、生成した錯塩を単離し、所望の場合には、精製しかつ次いで完全な中和のために必要量の９＠機塩基を加えることによって行なわれ得る。塩基添加の順序は逆にしてもよい。

抗体及び錯体よりなる複合体を生体内使用の前に、弱く結合した金属原子を除去する為に、弱い錯化剤、例えばクエン酸ナトリウム、ナトリウム−エチレンジアミンテトラ酢酸との恒温保持によシ透析する。

放射性同位元素を含有する錯化合物の使用の場合には、その製造″’ｒ”ラジオトレーサーズ・フォー・メディカル・アプリケイションス（Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ　ｆｏｒＭｅｄ、１ｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　）　”　、　　１巻、ＣＲＣ−プレス（Ｐｒｅｓｓ　）、ざ力・ラドン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　）、フロリダに記載された方法によシ行なうことができる。

本発明による製薬学的製剤の製造は同様に自体公知の方法で、本発明による錯化合物（場合によりがレーヌス学で常用の添加剤の添加下で）を水性媒体中に懸濁又は溶解しかつ引続き懸濁液又は溶液全場合により滅菌することによって行なわれる。適当な添加剤は例えば生理学的に認容性の緩衝剤（例えばトロメタマン）、錯化剤（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）の少量の添加又は必要な場合には電解質例えば塩化ナトリウム又は必要な場合には、抗酸化剤例えばアスコルビン酸である。

ｈｖ内投与又は他の目的のために本発明による製剤の水又は生理的＊−塩溶液中の懸濁液又は溶液を所望している場合には、これを１種又は数種のがｌ／−ヌス学で常用の助剤（例えばメチルセルロース、乳糖、マンニット）及び／又は界面活性剤（例えばレシチン、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ　）　”、ミルク（Ｍｙｒｊ　）”及び／又は矯味のための香料（例えばエーテル注油）と混合する。

本発明による製薬学的製剤を錯塩の単離なしに製造することも原則的には可能である。それぞれの場合に、本発明による塩及び塩溶液が毒性の非錯化金属イオンを実際に含有しないようにキレート生成を行なうことに特に注意しなくてはならない。

これは例えば製造工程中に対照滴定によりキシレノールオレンジのような色指示薬を用いて確証され得る。

従って本発明は錯化合物及びその塩の製法にも関する。

最後の安全性としては単離した錯塩の精製が残っている。

本発明による製薬学的製剤は殊に錯塩１μモル〜１モル／ｌｆｒ含有しかつ通例０．００１〜５ｍモル／に！９の量で投与される。これは腸管内及び腸管外投与に決められている。

本発明による錯化合物は、ｔ　原子番号２１〜２９．４２．４４及び５７〜８３の元素のイオンを有するその錯体の形でＮＩＪＲ−及びレントｒンー診断に；２、原子番号２７．２９．３１．６２．３８．３９．４３．４９．６２．６４．７０及び７７の元素の放射性同位元素を有するその錯体の形で放射性診断及び放射性治療に、使用される。

本発明による製剤は、核スピン断層撮影のための造影剤としての適性のための多様な前提条件を満す。すなわちこれは経口又Ｆｉ腸管外投与により、核スピン断層撮影に依シ得られる画像をシグナル強度の上昇によりその表示力において改善することに著しく適当である。更にこれＶｉ身体にできるだけ少量の置物を負荷するために必要である高い有効性及び検査の非侵入性を保持するために必要である良好な認容性を示す。

本発明による製剤の良好な水溶性は高濃度溶液全製造することを可能とし、従って循環の容量負荷を置き換え可能な範囲で保つことかつ体液による希釈を平衡することを可能とし、すなわちＮＭＲ−診断剤＃−１ＮＩＪＲ−分光学のためよりも１００〜１０００倍良好に水溶性にちがいない。更に本発明による製剤は試験管内で高い安定性を示すばかシでなく、生体内で驚異的に高い安定性を示し、従って錯体中で共有結合しかかった（自体毒性の）イオンの遊離又は交換は、新たな造影剤が完全に再び排出される時間内では、はんの徐々にしか行なわれない。

一般に本発明による製剤は、ＮＭＲ−診断剤としての使用にＦｉＯ，［］　０１〜５１！ｌそル／ユ、殊に０．ＯＤ５〜０．５ｍモル／ゆの量で投与される。使用の詳細は、例えばバインマン（Ｈ，Ｊ、　Ｗａｉｎｍａｎｎ　）等著、Ａｍ、　Ｊ、　ｏｆＲｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ　１ｄ　２巻、６１９頁（１９８４年）に論じられて込る。

臓器特昆性のＮＭＲ−診断剤の特別に低い投与量（１■／体重り以下）＃′ｉ、例えば帽瘍及び心筋梗塞の検出に使用可能である。

更に本発明による錯化合物は生体内のＮＭＲ−分光学のための感受性−試薬（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｉｔｓ−Ｒｅａｇｅｚｉｅｎ）として及びシフト− 試薬として有利に使用され得る。

本発明による製剤はその中に含有される錯化合物のその有利な放射性特性及び良好な安定性に基づき、放射性診断剤としても適当である。その使用及び投与の詳細は例えばラジオトレーサーイ・フォー・メディカル・アプリケイジョンｘ”、ｃＲｃ−プレス、ざ力・ラドン、フロリダに記載されている。

放射性同位元素を用いるもう１種の画像表示法は、陽電子放出同位元素、例えば４３ＳＣ，４４８ｃ、　　５２Ｆｅ１５５ＣＯ及び６８Ｇａを使用する陽電子− 放出−断層撮影である（ハイス（Ｈｅ１ｓｓ　）、Ｗ、Ｄ、、フエルプス（Ｐｈｅｌｐｓ）、Ｍ、Ｅ、　、ポジトロン・エミッション・トモグラフィー・オプ１プレイｙ　（Ｐｏ５ｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆＢｒａｉｎ　）、スプリンが−（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　）出版、ベルリン、ハイチルベルブ、ニューヨーク１９８３年）。

本発明による化合物を放射性免疫療法で使用することもできる。これは、相応する診断学とは使用する放射性同位元素の量及び種類によるだけで喝なる。この際、目的はできる限り狭い到達範囲を有する高エネルザ−の短波放射線による腫瘍細胞の破壊である。この際、使用する抗体の！＃異性は決定的に重要である。それというのも非特異的に間圧した抗体複合体Ｆｉａ康な組織の破壊を導びくからである。

本発明による抗体−金属−錯体の抗体もしくは抗体−フラグメントは錯体を該当抗原に免疫特異的に目的臓器に移送することに用いられ、そこでその細胞破壊特性の故に選択され友金属イオンは細胞を致死損害させる放射線を放出し得る。適当なβ−放出イオンは、例えば”８ｃ　、　　”Ｓｃ　、　　４８８ｃ　、　　７２Ｇａ及び７３Ｇａである。

僅少の半減期を有する適当なα−放出イオンは例えば２１１Ｂ１　、　２１２Ｂ１．２１　：５　Ｂ　ｉ及び２１４　Ｂ　１であり、この際２１２Ｂ１が有利である。適当な光子−及び電子−放出イオンは　１５７Ｇｄから中性子捕獲により得られる１”　Ｇｄである。

本発明による治療剤の生体内投与の際には、これを適当な賦形剤、例えば血清又は生理的食塩溶液と一緒にかつ他の蛋白質、例えばヒト血清アルブミンと一緒に投与することができる。この際、投与量は細胞の損害、使用する金属イオンの種類及び画像表示法の種類に依り決まる。

本発明による治療剤は、腸管外、殊に静脈内（ｉ、Ｖ、）投与される。

放射性治療剤の使用の詳細は、例えばボデツク（１（。

Ｗ、　Ｋｏｚａｋ　）等著、ＴよりＴ　ＥＣ，１０月１９８６年、２６２画に論じられてカる。

本発明による製剤は、レントｒン造影剤として好適であり、この際、Ｉ＃に、沃素含有造影剤により公知のアナクラキシ一様の反応の徴候を生化学的−薬物学的検査でそれでは認められないことを強調すべきである。

これは、ディジタル式すブストラクショ７法のためのよυ高ｗｇの電圧の範囲における有利な吸収等性の故に特に重要である。

一般に本発明による製剤は、レントｒン造影剤としての使用のために例えばメダルミンージアトリデエートと同じく、０．１〜５　ｍモル／ゆ、殊に０．２５〜１ｍモル／ｋ１９の量で投与される。レントｒン造影剤の使用の詳細は例えばバルケ（Ｂａｒｋｅ　）著、レントｒンコンツーン（Ｐ、　Ｔｈｕ、ｒｎ　）著、Ｅ、プツヒエラー（Ｂ１１１：ｈｅｌｅ　ｒ　）−〇アインヒュールング・イン拳ディ・レントｒンディアグノステイク（Ｅｉｎｆｉｉｈｒｕｎｇ　ｉｎ　ｄｉｅ　Ｒｉ；ｎｔｇｅｎｄｉａｇ−ｎｏｓｔｉｋ　）　”、Ｇ、ティータ（Ｔｈｉｅｍｅ　）　、スツツツがルト、ニューヨーク（１９７７年）ＶＣ論じられている。

診断的及び治療的医学における新しｂ可能性を開発する新規の錯形剤、金属錯体及び金属錯塩を合成することが総合的に成功した。殊に医学診断学における新種の画像表示法の開発は、この開発を望ましく明らかにさせる。

−ｆｆ式１′の化合物は抗体の製造のためのハプテンとしても使用され得る。抗体の製造のためのノ・ブテンの出膠の詳細は、例えばセル（Ｓ、　５ａｌｌ　）著、イムノロシイ、イムツバトロシイ・アンｒ・イムニテイ（４ｍｍｕ−ｎｏｌｏｇｙ、　　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　）、３７２、Ｈａｒｐｅｒ　ａｎｃ！　Ｒｏｗ　Ｐｕｂｌ、、第３版、に記載されている。

次の実施例につき本発明の目的を詳説する。

例　　１ａ）　　Ｏ−ベンジル−Ｎ−）リフルオルアセチルチロシン０−ベンジルナ０シフ　１１２．５　ｇ（０，４１ｍモル）を無水メタノール１　ｔＶｃ＠濁し、室温でトリエチルアミン５８．９１！Ｌｔ（０，４２モル）を加える。トリフルオル酢酸エチルエステル６７１！７（０，５３モル）の添加後室温で１３０時間水分排除下に攬拝する。未反応の出発物質を分離し、揮発性成分を酢酸エステル／水性塩酸と振と５することにより除去する。酢酸エステル相を活性炭で脱色する。溶剤の蒸発後無色の結晶１２０．７９（理論値の８０係）を得る。

融点：１４９〜１５０℃ 分析：計算値：　ｃ　５８．８５只４．３９　Ｎ　３．８１０１７．、！２　Ｆ　１５．５１測定値：　Ｃ５Ｂ、７８　Ｈ４，２９Ｎ　３．７９　　　　　Ｆ　１５．５７ｂ）ｏ−ヘンシル−Ｎ−）リフルオルアセチルチロシン−（２−カルボベンズオキシアミノエチレン）−アミν ０−ベンジル−Ｎ−）リフルオルアセチルチロシン（例１　ａ　）　１８−５　、ｌｉ’　（５０，４ｔｏモル）を無水テトラヒＹ　ｏ　７５７２０　Ｑ　ｗｔＶｃＲカＬ、Ｅｔ、Ｎ　７１７’を加、ｔ、ソの後クロルキ酸エチルエステル４．８　ｄ　（５０，８ｍモル）を滴加し、その際温度を一１０°Ｃに保つ。添加の終了後この＋１！度で３０分間攪拌し、さらに同量の予冷されたトリエチルアミンを加え、ジメチルホルムアミＶ１０〇−中のＮ−（２−アミノエチル）−力ルバミン酸ベンジルエステル−塩酸塩１１．５９の水冷溶液を滴加する。−１０ ℃でさらに３０分間攪拌し、その後攪拌しなから室＠にし、その後１０分間６０ ℃に加熱する。その後溶剤を回転機発器で除去し、氷水７５０１に注ぐ。結晶を吸引濾過し、氷水で洗浄しかつ乾燥させる。収量は２６．９９　（理論値の９６係）である。融点：１８９〜１９０’Ｃ分析：計算値：　ｃ　６１−８７　Ｈ５，１９Ｎ７．７３　ｏｌｌ、７１　Ｆｌｏ、４ｓ測定値：　Ｃ６１，９Ｄ　Ｈ５，０８Ｎ７．７７　　　　　Ｆｌｏ、４３ｃ）０−ベンジルチロシン−（２−カルボベンダオキシアミノエチレン）−アミド０−ベンジル−Ｎ　−１−１３フルオルアセチルチロシン−（２−カルボベンズオキシアミノエチレン）−アミｒ（例１　ｂ　）　２５．９　ｆｉ　（ａ　７− ８　ｍモル）　ｆ　ｇｔｏａ　３００−に懸濁し、ホウ水素化ナトリウム７．２　Ｆｌ　（１９１ｍモル）を少量宛加える。室温で一晩中攪拌後アセトン５０ばを加え、酢酸エステルで数回抽出する。有機相が乾燥および！Ｉ縮後、融点１４５℃の白色結晶１８．８ｇ（理論値の８８係）を生じた。

分析二計算［：　Ｃ６９，７７Ｈ６，５３Ｎ　９．３８０１４．２９測定値：　Ｃ６９，７９Ｈ６，５３Ｎ　９．３５（１）　　チロシン−（２−アミノエチレン）−アミド０−ベンジルチロシン−（２−カルボベンズオキシアミノエチレン）−アミド（例１　ｃ　）　Ａ　２．り　９　（９６，４ｍモル）ヲメタノール１．１６に溶かし、１０壬パラジウム−活性炭２９を添加し、さらに水素吸収をもはや行わなくなるまで攪拌しながら水素添加する。触媒を濾別し、溶剤を蒸発させる。熱中でメタノールに溶かし、エーテルで沈殿させる二無色の結晶１７ｇ（理論値の８６係）。

融点＝１３８〜１４１℃ 分析：計算値：　Ｃ５９，１７Ｈ７，６７Ｎ　１８．８１０１４．３３測定値：　Ｃ５９，２３Ｈ７，５１Ｎ　１８．９０ｅ）　　３−アゾ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−ペンタン−１，５−ジアミン、三基酸塩チロシン−（２−アミンエチレン）−アミ）’　（例１６　＞６．５５９Ｃ２９，５ｒｎモル）ｙｚ無水テトラヒドロフラン１３０＋ｊｉＣ！！！濁し、Ｂ２Ｈ６（ジエチレングリコールジメチルエーテル７５−および三フフ化ホウ素−エーテレートー錯体５４ｒｎｌ中のＮａＢＨ４５，８ｇからの）の流を無水窒素と共に、常に攪拌しながら溶液に徐々に通す。６０℃で一晩中情拌し、その後２０° Ｃでメタノール３３ｄを滴加し、水冷下に塩化水素を導入する。

その後短時間煮佛し、吸引濾過する。三基酸塩を無色の結晶の形で得る（　８．０４９　：理論値の８６ｑｂ）。

融点＝２５０℃（分解）分析：計算値：Ｃ４１，４５Ｈ６，９５Ｎ１３．１８０５．０２　ＣＬ　３３．３７測定値：Ｃ４１，３７Ｈ６，８９Ｎ１３．１．ｉ　　　　ＣＬ　３３．５１ｆ）　　３−アゾ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１゜３．５−）リートシル−ペンタン−１，５−ジアミ３−アゾ−１−（ｄ−ヒ「ロキシベンジル）−ペンタン−１，５−ジアミン（三基酸塩として）２４．０　、！ｉ＋（７５，３ｍモル）を無水ピリジン２５０ｍ１に装入し、０°Ｃで攪拌しながらピリジン１００ｍ１に溶解したトシルクロリド３７．９　ｇを１時間にわたって滴加する。４ ℃で一晩中放置し、ピリジンの大部分を真空中で蒸発させ、ジクロルメタン６００１に採取する。希塩酸、重炭酸塩水溶液および２回蒸留された水で数回洗浄することによシ、残シのピリジンおよび過剰のドルオールスルホン酸を除去する。

乾燥後シリカビルで酢酸エステル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかける。無色の結晶の形でトリトシレートを得る。収量３６．９９　（理論値の７６憾）。融点＝１４５〜１４６Ｃ分析：計算値：　Ｃ５７，２０Ｎ５．５５　Ｎ６．２５０１６．６６８１．！！、３１測定値：　Ｃ５７，１５Ｎ５．３２　Ｎ６．２４　　　　８１，４．２０ｇ）２−（！−ヒドロキシベンジル）−１，４，７゜１０−テトラ−トシル−ｉ、、ｉ、７．ｉｏ−テトラアゾシクロドデカン３−アザ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１゜３．５−）リートシル−ペンタン−１，５−ジアミン１０．９５　ｇ（１６，３ｍモル）をジメチルホルムアミド１００ｄに溶かし、水素化ナトリウム（２９７４７９８０幅）１．３５．！ｉ’（４，５ｍモル）を３０分間３５〜４０℃で攪拌させる。その後生々にＤＭ７１００　ｒＬｔ中の６−アデー１．３．５−）リートシル−１，５−ジヒドロキシペンタン９．５１９　（１６，３ｍモル）の溶液ヲ加える。１６０℃で４時間攪拌し、−晩中冷却させ、溶剤を留去する。残渣は少量のメタノールと擦した際に結晶する。希塩酸での洗浄およびアセトニトリルからの再結晶後融点１９２〜１９３°Ｃの無色の結晶７．４ｇ（理論値のＡ８係）を得る。

分析：計算値：　Ｃ５３，８４Ｎ５．２５　Ｎ５．８ａ　ｏ２１．６８　ｓ１３．３７測定値：　Ｃ５３，６６Ｎ５．１７　Ｎ５．８１　　　　　Ｓ１３．３０ｈ）２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７゜１０−テトラアゾシクロドデカン、三臭化水素２−（４−ヒドロキシベンジル−１，４，、７、１０−テトラ−トシル−ｊ、４．７．１０−テトラアゾシクロドデカン１２．０９　（１２，７ｍモル）　’ｒ：氷酢氷酢酸５巾エチルエーテル３００ゴに注ぎ、吸引？Ｉ／Ｉ過し、ジエチルエーテルそのつど３００ｄに２回再懸濁する。全ての操作は窒素保護雰曲気下［実施する。真空中での乾燥後無色の結晶５．１６ｇ（理論値の７８憾）が生じ、これは１１５〜１１７℃で分解下に溶融する。

分析：計算値：　Ｃ３４．５７　Ｎ５−６０　Ｎ１０．７５　０５．０７　Ｂｒ４５．９９測定値：　Ｃ３４．７５　Ｎ５．６１　Ｎ１０．７７　　　　Ｂｒｄ５．６４１）２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，、！，７。

１０−テトラキス−（ｔ．−ブトキシ−カルボニルメチル）−１　、／！，７．１０ーテトラアゾシクロドデカン三臭化水素として２−（４−ヒドロキシベンジル）−１．４．７．１０−テトラアゾシクロドデカン８．４９９　（　１　６．３ｍ％ル）ｉシメｆルホルム７ミ）’１　５０１１４１に懸濁し、炭酸水素ナトリウム９−６６９　（　１　１　５ｍモル）を加え、６０℃でＤＭＦｉＱＱｍ中のブロム酢酸−１．−ブチルエステル１２．７　９　（　６　５．２　ｍモル）の溶液を加える。この＠度で２時間攪拌後溶剤を除去し、油状残渣をシリカダルで、エーテル／ヘキサンに用いてクロマトグラフィーにかける。無色の粘性の油状物を得る。収量９．０　ｇ（　７　９％）分析：計算値：　Ｃ　１５３．７３　Ｈ　９．０５　Ｎ　７．６２　０　１９．５９測定値：　Ｃ　６３．７０　Ｈ　８．９７　Ｎ　７．５０ｊ）２−（４−ヒドロキシベンジル）−１．４，７。

１０−テトラキス−（カルボキシメチル）−１．４。

７、１０−テトラアゾシクロドデカン２−（４−ヒドロキシベンジル）−１．４，７。

１０−テトラキス−（ｔ．−ブトキシカルボニルメチル）−１．４，７．１０− テトラアゾシクロドデカン１．６６ｇ（　２．３　８　ｍモル）をトリフルオル酢酸５０ｄ中３５℃で２時間攪拌する。引続き無水エーテル２５ｏ１に注ぎ、吸引濾過し、エーテルで数回懸濁させ、真空中５０℃で２４時間乾燥させる。ジクロルメタン／テトラヒドロフランから再結晶後無色の結晶Ｌ１　５　ｇ（９３壬）を得る。

融点＝２３８℃（分解）分析：計に’ｆｉ　：　Ｃ５４，１０Ｈ６，７１Ｎ　１０．９７０２８．２０測定値：　Ｃ５’１．１７　Ｈ６，５２Ｎ　１０．９３錯形成剤を０．１Ｎ酢酸アンモニウム溶液２０ｖａｌに溶解し、０−９８５７　ｎ酢酸がトリニウム−溶液１２．５１１７を加える。拮アンモニア溶液でＦＪ（を７．５に高め、３０分間８０℃に加熱する。遠心分離後残渣を凍結乾燥させる。白色粉本として錯体８．１　＆　（９９％　）を特る。

分析：計算値：　Ｃ４１，５５Ｈ，１，７０Ｈ８，ｄ２０２１．６６　Ｇｄ２３．６５測定ｆｌｉ　：　ｃｄｌ、３５　Ｈ４，８３Ｈ８，５０Ｇｄ２３．５２錯体３．７８　ｇ（５，６９ｍモル）を水２５１に溶かし、１．０７３　ｎ−力性ソーダ溶液ｉｏ、６ｍｌを加え、凍結乾燥させる。白色の粉末４．０３　ｇ（定量的）が残留する。

分析：計算値：　Ｃ３８，９７Ｈ，４，１２Ｎ７．９００２０．３１　Ｇｄ２２．１８Ｎａ６．ｉｉ８測定値：　ｃ３８．８０　ａａ、２２　Ｎ７．８１　　　　　Ｇｄ２２．１錯体２．０９　ｇ（５−Ｏｍモル）をＮ−メチルグルカミン１．．１７　ｇ　（６，０ｍモル”）と−緒に水１００ｄに漕力・し、濾過し、凍結乾燥させる。無色の結晶３．１　ｇ（９８憾）が残留する。

分析：計算値：　Ｃ４２，１１’ｆ−１６．２　Ｎ７．９６０２Ｂ、８　（）ｃｌｌル、９測定値：　Ｃ４１，９８Ｈ６，３３Ｎ７．９２　　　０ｄ１５．０１そのつどの反対イオンが揮発性アンモニウム化合物を形成する場合、酢酸がドＩＪ　ニウムの代わシにがド１１ニウムの他の塩またＦｉ酸化がげリニウムも使用できる。

たとえば＋ａｎ　（ＩＩ）　：　Ｃ○（ＩＩＩ）　：　ｃｕ（ｉ）　：　Ｄｙ　；　Ｌａ　；　ｙ；Ｓｍ　；　Ｈａ　；　Ｙｂ　；　Ｂｉ　；　Ｐａ　（ｉｌｌ）またはｐｂのような他の金属の相当する塩または酸化物の使用によりその錯体シよび錯塩が得られる。

３−アず−１−（Ａ−ヒドロキシベンジル）−１゜３．５−トリトキンルーペンタンー１．５−ジアミン（例１ｆ）の代わυに、次の方法で製造できる相当する２−（４−ヒドロキシベンジル）一覧性体も使用できる： α）３−アゾ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソグルタル酸ジアミケ（方法Ａ）○−ベンジルチロシンアミド３．６２．９　（１３，３ｔｎモル）ヲエチルオキサメー）　２．７　ｇ（２３ｍモル）と１４時間ジメトキシエタン中還流で煮沸する。溶剤の除去後連続して水、エタノールおよびエーテルで洗浄する。乾燥後白色結晶２．７３．９　（理論値の６０壬）を得る。

融点：２７０°Ｃ分析：計算値：　ｃ　６３．３３　Ｈ５，６１Ｎ　１２．３００１８．７４測定値：　Ｃ６３，２ｄ　Ｈ５，５２Ｎ　１２．１４または方法ＢによシＣ１）３−アゾ−２−（ａ−ベンジルオキシベンジル）−４−、ｔ＝Ｉ−ゾグルタルＷ−５−エチルエステル−１−アミドＯ−ベンクルチロシンアミド３ｆ！（１１，１ｍモル）をジメトキシエタン３ｏＩＲ１ｉｃｓかし、トリエチルアミン１．．５＜５ｍを加え、０℃でシュウ酸エチルエステルクロリ）’１．５３ｇ（１１，１ｍモル）を滴加する。０℃で３０分後氷１００ゴ上に注ぎ、吸引濾過しかつ乾燥させる。収量Ｖｉ３．８７　ｊｊ　（理論値の９４係）である。融点：１６２℃ 分析：計算値：　Ｃ６Ａ、８５　Ｈ５，９８Ｎ　７．５６０２１．５９測定値：　Ｃ６４，７１Ｈ６，１１Ｎ　７．４６α２）６−アｆ−２−（４−ベンジルオキシペンゾル）−１−オｄＰ７ｆルタル酸−５−エチルエステル−１−アミド（例α１）３．６９（９−７２ｍモル）に１モルＮＨ，／　ｔメタノールの溶液ｄＱｄを注ぐ。１時間後沈殿した生成物を濾別する。乾燥後表記化合物を無色の結晶の形で得る。乾燥後表記化合物３．１３　ｇ（理論値の９５ｅｌｊ）ｔ−無色の結晶の形で得る。

融点＝２６９℃ 分析：計算値：　Ｃ６５，３３Ｈ５，６１Ｎ　１２．３００１８．７４測定値：　Ｃ６３，２５Ｈ５，６５に１２．１７β）３−アゾ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−４−オキソグルタル酸ジアミＶ３−ア−ｆ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソグルタル酸ジアミド（例α）　１　ｇ（２，９ｍモル）’！１−１０４パラジウムー活性炭１００〜および濃塩酸数滴とメタノール２［１ｄ［懸濁し、水素吸収の終了まで水素化する。触媒の濾別後無色の結晶６９０■（理論値の９３％）を得る。

融点＝２４５〜２５０℃（分解）分析：計算値：　Ｃ５２，５８Ｈ５，２１Ｎ　１（５，７２０２５，４７測定値：　Ｃ５２，８３Ｈ５，１９Ｎ　１６．８．１γ）３−アｆ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−ペンダン−１，５−ジアミン、三基酸塩６−アｆ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−４−オキソグルタル酸ジアミド（例β）　１９　（４，０ｍモル）を例１ｅに記載の処方により反らさせる。得られた無色の結晶＃−１１，１９ｇ（理論値の９３．７係）である。

融点：２３８°Ｃ分析：計算値：　ｃｌｌ、ｄ５　Ｈ６，９５Ｎ１３．１８０５．０２　Ｃ２３３，３７測定値：　Ｃｄ１．ｄＯＨ６，９８Ｎ１３．０７　　　　Ｃｔ３３．３３ δ）３−アず−２−（６−ヒげ口Φジベンジル）−１゜３．５−）リートシルペンタン−１，５−ジアミン１ｆＫ記載の処方と同様に、ｒ）によシ製造された抽出物２．１６ｇから出発して、表記化合物３．６４　、！ｉ＋（理論値の８０憾）を得る。

融点：１７５〜１７７°Ｃ分析：計算値：　Ｃ５７，２Ｈ５，５５Ｎ６．２５０１６．６５　Ｓ１４．３１測定値：　Ｃ５７，１３Ｈ５，６１Ｎ６．２０　　　１ｓ１４．１５例　　２ａ）２−［４−（３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノプロボキシ）−ベンジル］−１．Ａ、、７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）− １，４，７，１０−テトラアずシクロドデカン２−（４−ヒドロキシベンジル） −１，４，７゜１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−ｊ、４，７．１０−テトラアゾシクロドデカン（例１　ｉ　）　９．５　、！？　（１５−６ｍモル）を水素化ナトリウム２６１■（パラフィン油中８０壬、１３．６　ｍモル）とドルオール１００１に溶かし、３０°Ｃで徐々にドルオール２０＋１）ｃ７）Ｎ−（３−ブロムプロピル）−力ルパミン酸ベンジルエステル３− ８４　ｇ（１ｄ、９　ｒｎモル）の溶液を加える。２時間後Ｓ縮し、シリカビルカラムを介してパラフィンを除去する。無色の油状物１　Ｌｌ　５ｇ（理論値の８８．５壬）を得る。

分析：計’Ｈ，＠　：　Ｃ６，ｉ、８３　Ｈ８，５９Ｎ　７．５６０１９．０測定値：　Ｃ６４，８１Ｈ８，６５Ｎ　７．６０ｂ）２−Ｃ４−（３−アミノプロポキシ）−ベンジルコ−１，４，フ、１０−テトラキス（１，−ブトキシカルビニルメチル）−１、ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン２−［４−（３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノプロボキシ）−ベンジル）１，４９７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１，４゜７．１０−テトラアゾシクロドデカン１０．５２　＆（１１，３６ｍモル）をメタノール５５ｍ中１０壬パラジウム−活性炭１ｇで、水素吸収をもはや行わなくなるまで水素添加する。触媒の濾別および濃縮後無色の油状物８．５５　ｇ（理論値の９５係）が残留する。

分析：計算値：　Ｃ６６，６８Ｈ９，２８Ｎ　８．８４０１８．１７測定値：　Ｃ６３，５Ｄ　Ｈ９，３！１　Ｎ　８．７２ｃ）　　２−　Ｃｄ　−（３−アミノプロポキシ）−ベンジル］−１，，！！、７．１０−テトラキス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン処方１５に相当してトリフルオル酢酸を用いる、２−Ｃ４−Ｃ５−アミノプロポキシ）−ベンジル〕−１゜、ｉ、７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカンがらのｔ、−ジチルエステルの分離は８６憾の収率で成功する。

融点：１９５℃（分解）分析：計算値：　Ｃ５５，０１Ｈ７，２８Ｎ　１２．３３０２５．３６測定値：　ｃ　５５．２０　Ｈ７，３１賢１２．３３がトリニウム錯体ならびにその塩を例１ｊに記載のように、定量的に得る。

（）ｄ−錯体計算値：　Ｃ４３，２６Ｈ５，３Ｎ　９．７０１９．９４　Ｇ６２７．７８測定値：　ｃ　４３．２１　Ｈ５，２１Ｎ　９．７７　　　　ｃｄ２８．１１１（）ｃｌ−錯体のＮａ−塩計Ｘ値：　Ｃ４１，９８Ｈ５，０１Ｎ　９．４．１０１９．３５　Ｎａ　３．０９ｃｄ　２１．１４測定値：　Ｃｄｌ、９７　Ｈ４，８７Ｎ　９−５４　　　　　Ｎａ　３．１１Ｃ）ｄ、　　２１．０１Ｃ）ｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　ｃ　ａ３．２２　Ｈ６，０４Ｎ　９．１６０２４．４２　Ｇａ　１７．１４測定値：　Ｃｄ３．２１　Ｈ６，１５Ｎ　９．０８　　　　　（）ｄ　１７．２５例　　３ａ）　　２−　（ｄ　−３−（マレイミド）−プロポキシベンジル］−１，４，７，１０−テトラキス−（１，−ブトキシカルビニルメチル）−１，ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカンジクロルメタン２００ｄ中の２−１：４−（３−アミノプロポキシ）−ベンシル１１．４，７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルざニルメチル）−１。

ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカンＣ例２　ｂ　）７．９２　＆　（１００１モル）を無水マレイン酸９８０■（１０ｍモル）と４０℃で一晩中攪拌し、引続き室温でドーヒｒロキシベンｒトリアゾール１．３５ｇ（１０ｍモル）オよびジシクロへキシルカルボジイミド２．２６．９（１１ｍモル）を加える。２日後瀘別し、生成物をクロマトグラフィー（ジクロルメタン／エーテル；シリカビル）Ｋよシ精製する。無色の油状物が得られる。

収量：　６．６３　ｇ（理論値の７３係）。

分析：計算値二Ｃ６３，３５Ｈ８，、！３　Ｎ　８．０３０２０．１８測定値：　ｃ　６５．２７　Ｈ８，４０Ｎ　８．１３ｂ）２−１：４．−３−（マレイミド）−プロポキシベンジル］　−１、４，、７、１０−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン２−　（４，−３−（マレイミド）−プロポキシベンジル］−ｉ　、４，７．１０−テトラキス−（ｔｅｒ、−ブトキシカルざニルメチル）　−１＋　４ｅ　７　＊　１ｏ　−テ）　ラアデシクロドデカン６．６９　（７，５６ｍモル）をトリフルオル酢酸５０ｍ１に溶かし、３０℃で３時間攪拌させる。１０倍量の無水ジエチルエーテルに注ぎ、吸引濾過しかつ真空中で乾燥させる。無色の結晶４．３３　ｇ（理論値の８８．５％）を得る。

融点：１７５℃よシ上（分解）分解：計算値：　ｃ　５５．６３　Ｈ６，５８Ｎ　１０．８１０２７．１７測定値：　Ｃ５５，６３Ｈ６，２５Ｎ　１０．７２Ｚ−錯体２−（４−３−（マレイミｒ）−プロポキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラキス−（カルブキシメチル）−１，ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン８．１６　＆　（１２，６ｍモル）を０．１ｎ酢醗アンモニウム溶液１００− に溶かし、０．９８５７　ｎ−酢酸がトリニウム溶液１２．８１１ｊを加える。

ｐＪ（ｔ−希アンモニア溶液で７．５に調節し、８０℃に２０分間加熱し、遠心分離させる。凍結乾燥後残渣が無色の結晶１０．０９　（理論値の９９壬）を生じる。

分析二計算値：Ｃ４ル、９３　Ｈｌｈ、７７　Ｎ８．７３０２１．９７０ｄ１９．６測定値：　Ｃ４Ａ、８７　Ｈｄ、８１　Ｎ８．７０　　　　０ｄ１９．５８錯体２．１６　、！９　（２−６９ｍモル）ヲ水２０ｍに溶かし、１−０７３　ｎ−力性ソーダ溶液２．５ｍ１ｋ加える。凍結乾燥後１．．７７ｇ（理論値の９９係）が存在する。

分析：計算値：　（Ｊ３．７３　ＨＣ５２Ｎ８．５０２１．３６　Ｎａ２．７９Ｇ１９．０８測定値：　Ｃ４３，６３ＨＣ７３Ｎ８．５２　　　　Ｎａ２．７１（）ｃｉ１８．８３水５０縦に溶解した錯体３．２５９　（Ａ、ＣＪ　５　ｍモル）に４０〜４５° Ｃで少量宛Ｎ−メチルグルカミン７９１叫（ｉｉ、Ｑ　５０モル）を加える。塩基の完全な溶解後凍結乾燥させる。無色の結晶４．０５　ｇ（９量）を得る。

分析二計算値：　ｃ４４．．９３　Ｈ５，８４Ｎ８．３９０２５．５９　Ｇ１５．７２測定恒：Ｃ乙４．８７　Ｈ５，８３Ｎ８．３０　　　　　（）ｄ１５．７１例　　４ａ）２−Ｃ４−（オキシラニルメトキシ）−ベンジル〕−１、４，、７、１０− テトラキス−（１，−シトキシカルビニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアずシクロドデカン２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，、！！、７゜１０−テトラキス−（ｔ、 −シトキシカルビニルメチル）−１，ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン（例１ｉ）１２．７２．！９（１８−２ｍモル）をドルオール２５０ｖＪに溶かし、水素化ナトリウム３５０■（パラフィン中８０壬、ｉ　８．３　ｍモル）ヲ加える。８０〜１００°Ｃに加熱し、ドルオール５１Ｍ中のエビクロルヒＹ　ＩＪ　ｙＬ７４９（１８，２ｎモル）の溶液を輝加する。遣淀温斐に２時間加熱した後＠縮し、シリカビルうラム上で精製する。無色の油状物を得る。

収量：１１．５３ｇ（理論値の７９．７壬）分析：計算値：　Ｃ６３，ｄ４　Ｈ９，３８Ｎ　７．ＯＡ　Ｏ２０，１２測定値：　Ｃ６３，３４Ｈ９，１５Ｎ　７．１２ｂ）２−［４−（オキシラニルメトキシ）−ベンジルコ−１，４，フ、１０−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン例１ｊｌＣ記載のよう［２−［４−（オキシラニルメトキシ）−ベンジル）−１，ｄ、７．１０−テトラキス−（１，−シトキシカルビニルメチル）−１，４，７゜１０−テトラアゾシクロドデカン５．０９　（６，３ｍモル）から無色の結晶として遊離酸３，５　、ｌｉ’　（理論値の９７係）を得る。

融点＝１６０°Ｃよりよ（分解）分析：計算値：　ｃ　５５．１１　Ｈ６，７５Ｎ　９．８８０２８．２３測定値：　Ｃ５５，１７Ｈ６，７６を丁９．７２Ｇｄ−錯体例１ｊｌＣ紀載のように定量的にＧｄ−錯体を得る。

分析：計算値：　Ｃ４３，３２Ｈ４，８９Ｈ７，７７０２２，１９Ｇｄ２１．８１測定値：　ｃ４３．１７　Ｈ４，９１Ｈ７，８３ｏｄ２１．５３同様に錯体のす）　ＩＪウム塩卦よびＮ−メチルグルカミン塩を得る。

分析：計算値二Ｃｄ２．０４　Ｈ４，６１Ｈ７，５１０２１，５３Ｎａ３．０９ＣＭ２１．１６測定値：　Ｃ４２，１ｄ　ＨＡ、７２　Ｈ７，５２Ｎａ３．１１Ｇｄ２１．１５Ｇｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩分析：　計’に値：　Ｃ４５，２６Ｈ５，７２Ｈ７，６４０２６，１９ｏｄ１７．１６測定値：　Ｃ４３，１１Ｈ５，７３Ｎ７．５１　　　　０ｄ１７．３１例　　５ａ）２−Ｃｉｌ−（ｄ−アゾ−２−ヒドロキシ−１４−（２−ｔ、−ブトキシカルボニル）−ヒドラジノカルボニル）−テトラデシルオキシ）−ベンジル）　− １゜４．７．１０−テトラキス−（１，−ブトキシカルざ二Ａ、メチル）−１，４，７，１０−テトラアずシクロドデカン例４ａによる化合物１１．７　ｇ　（１６，７＋ｎモル）をジエチルエーテル１５０ｄに溶かし、テトラヒドロフラン１００１１ｕ中の１１−アミノウンデカン酸−２−（ｔ。

−ブトキシカルボニル）−ヒドラジド４．６３９　（１４，８ｍモル）を滴加する。還流で２時間煮沸し、溶剤を蒸留によシ除去しかつクロマトグラフィーにかける。無色の油状物を得る。

収量：　１３．４　ｇ（理論値の８１壬）分析：計算値：　Ｃ６４，２４Ｈ８，９２Ｎ　８．５９０１８．２３測定値：　ｃ　６５．２２　Ｈ８，８５０００１Ｎ　８．７１ｂ）２−１：４．−（４−ア＋ｒ−２−ヒドロキシーＩＡ−ヒｒラジノカルポニルーテトラデシルオキシ）−ベンジル］−ｉ、、！、７．１０−テトラキス−（カルピキシメチル）−１，４，７ｔ１０−テトラアゾシクロドデカン例１ｊに記載の実施方法によりｔ、−ブチル基をトリフルオル酢酸で分離する。

化合物５　ａ　２．６６９　Ｃ２，５６ｍモル）からこのようにして表紀化合物ｉ、５９．９（理論値の８８係）ｔ−得る。

融点：１３６℃よシ上分析：計算値：　ｃ　５６．８５　Ｈ８，１２Ｎ　１２．５３０２２−５測定値：　Ｃ５７，７７Ｈ８，２１Ｎ　１２．６３０２２．４１がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

侶−錯体分析：計算値：　ｃ４７．ａ７　ｐ６．４５　Ｎ１０．４７０１８．７９　ａａ１６．７９測定値：Ｃ乙６．７１　Ｈ６，Ａ７　Ｎ１０．５３　　　　　ｏａ１６．９９分析：計算値：　（Ｊ６．３８　Ｈ６，２Ｎ１０．２３０１Ｂ、３６　Ｎａ２．３９Ｇｄ１６．４１測定値：　Ｃｌ１６．９７　Ｈ６，１６Ｎ１０−３６Ｎａ２．１２分析：計葺値：　（Ｊ７．１３　Ｈ６，０２Ｈ９，９９０２２，８２０ｄ１４．０２測定（［：　Ｃ，！１６．３９　Ｈ５，９５Ｎ１０．０７　　　　Ｇｃｌ１４．１４例　　６ａ）２−［４−（２−プロピニルオキシ）−ベンジルコ−１，，ｄ、フ、１０− テトラキス−（１＋−ブトキシカルざニルメチル）−１，ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカンドルオール２５０酩に溶解した、２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラキス−（１，−ブトキシカルビニルメチル）−１，ｄ、７゜１０ −テトラアゾシクロドデカン（例１　ｉ　）　１１−４９（１６，３ｍモル）に水素化す）　ＩＩウム（パラフィン中の８０憾懸濁液として）３４４η（１７，９０モル）を加えかつ引続き還流温度でドルオール５０が中の３−デＯムプロビ７１．９３ｇ（１７５，５ｍモル）の溶液ｆｃ滴加する。りＵマドグラフィー後無色の油状物９．５８９（理論値の７６係）が存在する。

分析：計算値：　Ｃ６５，２５Ｈ８，８６Ｎ　７．２／１０１８．６２測定値：　Ｃ６５，１９Ｈ８，８１Ｎ　７．２［］ｂ）２−〔４−（２−プロピニルオキシ）−ベンジルコ−１，４，フ、１０−テトラキス−（カルボキシメチル）−ｊ、ｉｉ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン例１ｊに記載のように、前記のｔ、−ブチルエステル全トリフルオル酢酸で処理することにより遊離酸を得る。収率Ｆｉ１０．６　ｍモルバッチで８８．７　％である。

融点：１７６℃よりよ（分解）分析：計算［：　Ｃ５６，９２Ｈ６，６１Ｎ１０．２１０２６．２．ＩＩ測定値：　Ｃ５６，９［］　Ｈ６，７０Ｎ１０．１．１がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊＫ記載のように得る。

Ｇｄ−錯体分析：計算値：　Ｃ４１１，４３Ｈ４，７３Ｎ７．９７０２０．、！１８　Ｇｄ２２．３７測定値：　ＣＡ１．５８　Ｈ４，８０Ｈ８，０３Ｇ（！２２．３３Ｇｃｉ−錯体のナトリウム塩分析：計算値：　Ｃ４３，０８ＨＡ、４５　Ｎ７．７２０１９．８７Ｓ　Ｎａ３．１７Ｇｄ２１．６９測定値：　Ｃ４２，９３Ｈｄ、４１　Ｎ７．６６　　　　　Ｎａ３．１６Ｇｄ２１．６．１Ｇｄ−ｆｉ体のＮ−メチルグルカミン塩分析：計算値：　Ｃ４４，１３Ｈ５，６１Ｎ７．７９０２４．９４０ｄ１７．５１測定＠　：　ＣＡＡ、１ｄ　Ｈ５，７０Ｎ７．７５　　　　　ｏｄ１７．２６例　　７ａ）１．６−ビス−（ｄ−［２，５，８，１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−２゜５．８．１１−テトラアゾシクロドデシルクーベンジルオキシ）−２，４−へキサジイン例６ａの化合物４゜９　Ｅ！　（６−３５ｍモル）全ピリジン２００−に溶かし、塩化鋼（Ｉ）　１．２６９　（１２，７ｍモル）を加える。溶液を酸素で飽和し、引続き室温で２日間攪拌し、その除電に酸素−雰囲気を保持する。濃Ｂ後シリカｒル上で濾過し、引続きクロマトグラフィーにかける。無色の油状物を得る（２．７５Ｆ；理論値の５６．２憾）分析：計算値：　ｃ　６５．３４Ｈ８，７４Ｎ　７．２５　ｏ　１８．６５測定値：　Ｃ６５，３８Ｈ８，７１Ｎ　７．３０ｂ）１．６−ビス−（４−〔２，５，８，１１−テトラキス−（カルボキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアゾシクロｖデシル〕−ベンジルオキシ）−２，４−へキサジイン表記化合物６Ｌ）　２．０５　ｇ（１，３３ｍモル）から例１ｊに記載の方法によシ遊離錯体１．３４．９　（理論値の９２測定値：　ｃ　５７．１２　Ｈ６，３５Ｎ　ＩＣ１，１９がドＩＪ　ニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

Ｇｄ−錯体分析二計算値：　（Ｊｄ、４９　Ｈ４，５９Ｎ７．９８０２０．５１　（）Ａ２２．４測定値：　（Ｊｄ、３６　Ｈｌ、３９　Ｎ７．８８　　　　　Ｇｄ２２．１５Ｇｄ−錯体のナトリウム塩分析：計算値：　Ｃ４３，１４Ｈ４−３１Ｎ７．７４０１９．８９　Ｎａ３．１７ｏａ２１．７２測定値：　Ｃ４３−１５ＩＣ３６Ｎ７．７０　　　　　Ｎａ３．１９分析：計算値：　Ｃｄ４．１８　Ｈ５，５Ｎ７．８　０２４．９７　（）６１７．５３測定値：　Ｃ４Ａ、３１Ｈ５，４６Ｎ７．７３　　　　０ｄ１７．７５例　　８ａ）　　Ｎ−カルボベンズオキシセリン−（２−カルボベンズオキシアミノエチレン）−アミドＮ　−力ｋ　ＴＸＸベンミオキシセリ　７．３４９　（３０，７ｍモル）を例１ｂｉｃ記載の処方によシ相当する当モル量のクロルデ酸エチルエステル、トリエチルアミンジよびＮ　、−（２−アミノエチル）−力ルバミン酸ベンジルエステル−塩酸塩と反応させかつ後処理する。無色の結晶、１０．３３ｇ（理論値の８１４）を得る。

融点：１６７９Ｃ分析：計算値：　ｃ　６０．７ｔ　Ｈ６，０６Ｎ　１０．１１０２５．１０測定値：　ｃ　６０．７５　Ｈ５，９８Ｎ　１０．１５ｂ）（２−アミノエチル）− 七リンアミドＮ−カルざベンズオキシセリン−（２−カルボベンズオキシアミノエチレン）−アミド１３．ｉｌ　６　ｇ（３２，４ｍモル）全メタノール２００ゴ中１０憾パラジウム／活性炭の存在で、水素がもはや吸収されなくなるまで水素添加する。触媒を濾別し、全ての揮発性分を油ポンプで除去する。粘性の、部分的に結晶性の油状物が残留する。

収量：　４．６７．９　（理論値の９８係）分析：計算＠　：　ｃ　ｄＯ，８０Ｈ８，８９Ｎ　２８．５５　ｏ　２１．７４測定値：　ｃ　４０．７１　Ｈ８，８５Ｎ　２８．３０ｃ）　　１−ヒドロキシメチル−１，３，５−）リアザペンタン・二塩酸塩例１ｅの処方と同様に表記化合物を６７壬の収率で前記のアミドから白色の、結晶性粉末として得る。

融点＝２３６℃（分解）分析：計算値：　Ｃ２ｄ、７５　Ｎ７．４７　Ｎ１７．３２０６．５９　Ｃ１ｄ５．Ｂ４測定値：　Ｃ２４，７１Ｎ７．４０　Ｎ１７．４１　　　　ｃｔ４５．７５ｄ）　　３−アゾ−１−ヒＦロキシメチルー１．３．５−トリートシル−ペンタン−ジアミン例１ｆの処方と同様に表記化合物を７３％の収率で６−アデー１−ヒｒロキシメチルーペンタン−１，５−ジアミンから得る。

融点：１３８〜１４０°Ｃ分析：計算値：　Ｃ５２，４１Ｎ５．５８　Ｎ７．０５０１８．７９　Ｓｉ６．１４測定値：　ｃ５０．３６　Ｎ５．８２　Ｎ７．１７　　　　　ｓｊ６．９１ｅ）　　２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラ−トシル−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン例１ｇの処方と同様に、表記化合物を３８憾の収率で３−アゾ−１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリートシルペンタン−１，５−ジアミン卦よび３−アゾ −１，３，５−トＩＪ　）シル−１，５−ヅヒドロキシーベンタンから得る。無色の結晶。

融点＝１７２°Ｃ分析：　ｉｔ！［：　Ｃ５４，２５Ｎ５．６６　Ｎ６．８４０１７．５８　Ｓ１５．６５測定値：　Ｃ５４，０３Ｎ５．６８　Ｎ６．８ＯＳ１５．６２ｆ）　　２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラアゾ−シクロドデカン例１ｈの処方と同様に表記化合物を７６係の収率で２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラ−トシル−１，、ｌ！、７．１０−テトラアゾシクロドデカンから得る。融点９７°Ｃ（分解）の微細結晶性粉末を得る。

分析：計算値：　Ｃ５５，ｄ３　Ｈ１０，９６Ｎ　２７．６９０７．９０測定値：　Ｃａ５．６３　Ｈ１０，８１Ｎ　２７．３７ｇ）　　２−ヒドロキシメチル −１，４，７，１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１。

４．７．１０−テトラアゾシクロドデカン例１１の処方と同時に表記化合物を８１壬の収率で２−とｒロキシメチル−１，４，７，１０−テトラアずシクロドデカンシよびブロム酢酸ｔ、−デチルエステルから無色の油状物として得る。

分析：計算値：　Ｃ６０，ｉ５　Ｈ９，４８Ｎ　８．５００２１．８５測定値：　ｃ　６０．３７　Ｈ９，３６Ｎ　８．３６ｈ）　　２−　ヒ）’　ｏ　＊　シメｆ　ｙｖ　−１，４ｔ　７　＋　１０−　テ）ラキスー（カルざキシメチル） −１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン例１ｊの処方と同様に、表記化合物を７８係の収率で２−ヒげロキシメチル−１、４，、７、１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１０−テトラアゾシクロドデカンから白色の結晶性粉末として得る。

融点＝１７０℃よシ上（分解）分析：計算値：　ｃ　ｄ６．９９　Ｈ６，９６Ｎ　１２．８９０３３．１４測定値：　Ｃ４６，７７Ｈ６，８２Ｎ　１２．９６がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊＫ記載のように得る。

Ｇｄ−錯体計算値：　Ｃ３４，６８Ｈ１，６２Ｎ　９．５１０２＆、Ａ６　Ｇｃｌ　１２６．７１測定値：ｔｒｊＥ償：　Ｃ３３−４３Ｈ４，２９Ｎ　９．１７０２３．５８　Ｈａ　３．７６（）ｄ　２５．７５測定値：　Ｃ３３，４１Ｈ４，１３Ｎ　９．２５　　　　　Ｎａ　３．５９Ｇｄ　２５．６０Ｇｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　Ｃ３６，７７Ｈ５，６５Ｎ　８．９５０２８．５７　Ｇｄ　２０．０６測定値：　Ｃ３６，６１Ｈ５，７０Ｎ　８．８１　　　　　　Ｇｄ２Ｏ，１７例　　９ａ）２−Ｃ（３−ベンジルオキシカルがニルアミノプロポキシ）−メチル）−１，４，７，１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１，４゜７．１０−テトラアゾシクロドデカン例２ａの処方と同様に表記化合物を８２憾の収率で２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラキス−（１，−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７゜１０−テトラアずシクロドデカン（例８ｇ）から得る。

これは無色の油状物である。

分析：計算値：　Ｃ６２，１６Ｈ８，８９Ｎ　８．２３０２０．７測定値：　Ｃ６２，３１Ｈ８，９０Ｎ　８．１５ｂ）２−（３−アミノプロポキシメチル）− １，４゜７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）、−１，！、７．１０−テトラアゾシクロＹデカン例２ｂの処方と同様に表記化合物を９５４の収率で表記化合＊９ａから得る。これは無色の油状物である。

分析：計算値：　Ｃ６０，３９Ｈ９，７１Ｎ　９．７８０２０．１１測定値：　ｃ　６０．３１　Ｈ９，６６ｗ　９．９０Ｃ）２−（３−アミノプロポキシ−メチル）−１，４゜７．１０−テトラキス−（カルボキシメチル）　−１゜４．７ｉ０−テトラアゾシクロドデカン例２Ｃの処方と同様に表記化合物を７６係の収率で、表記化合物９ｂから白色結晶性粉末として得る。

分析：計算値：　Ｃ４８，８７Ｈ７，５８Ｎ　１ｄ、２４０２９．２９測定値二ｃ　ｄ８．９１　Ｈ７，５６Ｎ　１４．１０がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

Ｇ６−錯体計算値：　ｃ　３７．１９　Ｈ５，３０Ｎ　１０．８．ｉ　ｏ　２２−２９　Ｇｄ２４．３５測定値：　ｃ　３７．１８　Ｈ５，５２Ｎ　１０．８１　　　　　Ｇｄ２４．３３Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計Ｋ（Ｆｉ　：　Ｃ３８，５６Ｈ６，１１Ｎ　９．９９０２６．６３　Ｎａ　３．４４０ｄ　１８．６９測定値：　Ｃ３８，５１Ｈ６，１２Ｎ　１０．ＯＮａ　３．３９ｏａ１８ゆ７２計算値：　Ｃ３５，９７Ｈ４，９８Ｎ　１０．４８０２１，５６Ｇｄ　２５．５４測定値：　ｃ　３５．７３　Ｈ４，９９Ｎ　１０．２７　　　　　Ｇ６２３．５５例１０ａ）２−［：３−（マレイミド）−プロポキシメチル］−１，４，７，１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアずシクロドデカン例３ａの処方と同様に表記化合物を６２壬の収率で例９ｂの表記化合物から無色の油状物として得る。

分析；計算値：　Ｃ６０，３５Ｈ８，７２Ｎ　Ｂ、７９０２２．１０測定［：　Ｃ６０，３１Ｈ８，７７Ｎ　８．８７ｂ）２−４３−（マレイミｒ）−プロポキシメチル〕特表乎’−’−５０３：）１０　（１９）−１、４，、７、１０−テトラキス−（カルぜキシメチル）−ｉ、ｉｉ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン例６ｂの処方と同様に表記化合物全６２憾の収率で表記化合物１０ａから無色の粉末として得る。

融点：１７５°Ｃ（分解）分析：計算値：　ｃ　５０．４３　Ｈ６，５２Ｎ　１２．２５　ｏ　３０．７９測定値：　Ｃ５０，ｄ４　Ｈ６，７０Ｎ　１２．３３がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

ａａ−錯体計′Ｘ値：　Ｃ３９，７１Ｈ４，７２Ｎ　９．６６０２４．２４Ｇｄ　２１．６＋５測定値：　Ｃ３９，５７Ｈ４，６３Ｎ　９．７０　　　　　Ｇｄ　２１．５０Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計″ｘ値：　ｃ　３８．５ｄ　Ｈａ、４４　Ｎ　９．３５０２３．５３　Ｎａ　３．０７Ｇ（３２ＬＤ２６Ｊｊ定イｉ［：　　Ｃ３８−５５ＨＣ５０Ｎ　　９．３６　　　　　　　　　　Ｎａ　　３．０７Ｇ４２０．７９計算値：　ｃ　ｄＯ，２９Ｈ５，８９Ｎ　９゜０９　ｏ　２７．７０　Ｇａ　１７．０１測定値二ｃ　４０．３３　Ｈ５，７１Ｎ　９．１８　　　　　Ｇｄ１７．１２例１１ａ）２−［（オキシラニルメトキシ）−メチル：］　−Ｇ１ｄ、７．１０−テトラキス−（１，−ブトキシカルざニルメチル）−ｉ、４，７．ｉｏ−テトラアずシクロドデカン例８ｇの表記化合物１１．０ｇ（１７，２ｍモル）をドルオール２５０ＩＩｌｌに溶かし、水素化ナトリウム３３０臂９（パラフィン中３［］１％１７．２１ｆ１モル）を加える。

８０〜１００℃に加熱し、ドルオール５０ｄ中のエピクロルヒドリン１．６２９　（１７，２ｍモル）の溶液を滴加する。還流温度に２時間加熱後濃縮し、シリカゾルカラム上で精製する。無色の油状物を得る。収量：８．９９　（理論値の７２憾）分析：計Ｘ値：　Ｃ６０，ＡＡ　Ｈ９，３０Ｎ　７．８３０２２．３７測定値：　Ｃ６０，１４Ｈ９，８９Ｎ　７．５２ｂ）２−（：（オキシラニルメトキシ） −メチル）　−１゜４．７．１０−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアデシクｃｉｒデカン例１ｊに記載のように１１＆の表記化合物４．３４　ｇ（６，１Ｉｎモル）から無色の結晶として遊離酸２．６０　ｇ（理論値の８７壬）を得る。

融点＝１７７℃より上（分解）分析：計算値：　Ｃｄ８．９７　Ｈ６，９８Ｎ　１１．ｉｉ２０３２．６１測定値：　Ｃ４Ｂ、８６　Ｈ６，９１Ｎ　１１．５０がトリニウム錯体ならびにその塩を例１ｊに記載のように定量的に得る。

１Ｍ−錯体計算値：　Ｃ３７，３５Ｉ（４，８４Ｎ　８．６８０２４．８１　Ｇ（１２４，３８測定値：　ｃ　３７．２１　Ｈ４，７２Ｎ　８．６９　　　　　Ｇｄ２４．２９Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計に＠　：　Ｃ３６，０３Ｈｄ、５３　Ｎ　８−３９０２３．９９　Ｎａ　３．４４ｏｄ２３．５８測定値：　Ｃ３６，１４Ｆ（４，７１Ｎ　８．３４　　　　　Ｎａ　３．４６ＣＭ　２３．６６Ｇｄ−９体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　ｃ　３８．６Ｄ　Ｈ５，７５Ｎ　Ｂ、３３０２８．５７０ａ　１８．７２測定値：　Ｃ’　３８．６＜Ｓ　Ｈ５，７０Ｎ　８．５２　　　　　Ｃ）ｄ　１Ｂ、９＜５例１２ａ）２−（ＩＩ（４−アず−２−ヒドロキシ−１４−（２−（１，−ブトキシカルビニル）−ヒｒラジノヵルざニル）−テトラデシルオキシ）−メチル）−１，１゜７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニル１＋ル）−１，４，７，１０−テトラアデシクロドジエチルエーテル１５０ｇに溶かし、テトラヒレロアラン１００１中の１１−アミノ−ウンデカン酸−２−（ｔ、−ブトキシカルざニル）−ヒｒラジド４．４７　ｇ（１４，！１ｍモル）を滴加する。還流で１時間煮沸し、溶剤を蒸留によシ除去しかつクロマトグラフィーにかける。無色の油状物を得る。収量：１１．５６ｇ（理論値の７７憾）分析：計算値：　Ｃ６２，０６Ｈ９，１８Ｎ　９．２１０１９．５４測定値：　Ｃ’　６２．２１　Ｈ９，２１Ｎ　９．１４ｂ）２−Ｃ（ｄ−アブ−２−ヒドロキシ−１４−ヒドラジノカルボニル−テトラデシルオキシ）−メチル〕−１．４，７ｉ０−テトラキス−（カルボキシメチル）−ｊ、４，７．１０−テトラアゾシクロドデカン例１３に記載の処方によ＃）ｔ、−ブチル基をトリフルオル酢酸で分離する。表記化合物１２　ａ　２．５　、ｌｉ’　（２，３６ｍモル）からそのようにして表記化合物１．３９９　（理論値の８５壬）を得る。

融点：１６３°Ｃよシ上（分解）計算値：　ｃ　５２．７５　Ｈ８，４２Ｎ　１３．８９　ｏ　２ａ、９３測定値：　Ｃ５３，７１Ｈ８，４５Ｎ　１．ｉ、１６がトリニウム−錯体ならびにその塩を例１ｊに記載のように定量的に得る。

Ｇｄ−錯体計算値二〇Ａろ、２９　Ｉ（６，５６Ｎ　１１．３９０２０．４６０ｄ　１８．２８測定値：　ｃ　４３．６Ｄ　Ｈ６，４５Ｎ　１１．４８　　　　　ｏｄ１８．［］３計算値：　０４２．２１　Ｈ６，２８Ｎ　１１．１１０１９．９５　Ｎａ　２．６００ｄ１７．８２測定値：　Ｃ４，２，５９Ｈ６，３７Ｎ　１１．０（Ｓ　　　　　Ｎａ　２．６５計算値：　Ｃ４３，６（５Ｈ６，０７Ｎ　１０．７２０２４．４９　（）ｃｌ　１５．０４測定値：　Ｃ、！１３．８３　Ｈ６，１３Ｎ　１０．５２　　　　０ｄ　１５．２３例１３ａ）２−［（２−プロピニルオキシ）−メチル〕−１゜４．７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカントルオール２５０就に溶解した、例８ｇの表記化合物１０．４．　Ｆ　（１６，３ｔｏモル）に水素化ナトリウム５４０■（パラフィン中の８０係懸濁液として、１８ｍモルを加え２よび引続き還流温度でドルオール５ＱｍＪ中の３−ブロムプロピン２．０１９　（１６，９ｍモル）の溶液を滴加する。クロマトグラフィー後無色の油状物９．８６ｇ（理論値の８７壬）が生じる。

分析二計算［：　Ｃ７１，７７Ｈ６，８８Ｎ　５．９７０１５．３６測定値：　Ｃ７２，８９Ｈ６，９２Ｎ　６．０３ｂ）２−（（２−プロピニルオキシ）−メチル〕−１゜４、　、７　、１０−テトラキス−（カルボキシメチル）−ｉ、１１ｉ、７．ｉｏ−テトラアゾシクロドデカン例１ｊに記載のように前記のｔ、− デチルエステルｆトリフルオル酢酸で処理することによ）遊離酸を得る。

収率は１０ｍモルのバッチで８０壬である。

融点：１７６°Ｃよシ上（分解）分析：計算値：　Ｃ５０，８ｄ　Ｈ６，８２Ｎ　１１．８５０３０．４７測定値：　Ｃ５１，１８Ｈ６，７４Ｎ　１１．９７がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

（Ｍ−錯体計算値：　ｃ　３８．３２　Ｈ４，６６Ｎ　Ｂ、９３　ｏ　２２．９ｙ　Ｏａ　２５．０９測定イｌｉＩ　　：　　Ｃ３７，６７Ｆ（４，６３Ｎ　　８．９０　　　　　　　　　　Ｇｄ　　２５．５２Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計算値：　Ｃ３７，０３Ｈ４−３５Ｎ　８．６３０２２．１９　Ｎａ　３．５４Ｇｄ　２４．２４測定値：　Ｃ３７−６５Ｈ４，３３Ｎ　Ｂ、４６　　　　　Ｎａ　３．ａ７計算値：　Ｃ３９，４５Ｈ５，６４Ｎ　８．５２０２７．２５　（）ｄ　１９．１３測定値：　Ｃ３９，８９Ｈ５，６２Ｎ　８．６０　　　　　Ｇｃｌ　１９．１３例１４ａ）１．６−ビス−（［：２，５，８．．１１−テトラキス−〔ｔ、−ブトキシカルざニルメチル）−２，５゜８．１１−テトラアゾシクロドデシル〕−メトキシ）−２，４−へキサジイン例１３ａＬ７）表記化合物Ａ−３８９（６，３ｍモル）をピリジン２００１に溶かし、塩化鋼（１）　１．２５　ｇ＜１２．６ｍモル）を加える。溶液を酸素で飽和し、引続き室温で２日間攪拌し、その陣営に酸素雰囲気が保持される。

濃縮後シリカビルを介して濾過し、引続きクロマトグラフィーにかける。無色の油状物を得る（　２．６２９−理論値の６１係）。

分析：計算値：　Ｃ６２，１３Ｈ９，１２Ｎ　８．０５０２０．６９測定値：　Ｃ６３，２４Ｈ９，０２Ｎ　７．９８ｂ）１．６−ビス−（［２，５，８，１１ −テトラキス−（カルざキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアゾシクロドデシル〕メトキシ１−２．４−ヘキサジイン例１４ａの表記化合物３−３　、！ｉ’　（２−３７ｍモル）から例１ｊに記載の方法によシ遊離錯形成剤１．６５９　（理論値の７４壬）を無色の結晶性物質として得る。

融点：１４０℃より上（分解）分析：計算値：　ｃ　５０．９４）（６，６２Ｎ　１１．８８０３０．５４測定値：　Ｃ５０，４Ｄ　Ｈ６，５６Ｎ　１２．０３がトリニウム錯体ならびにその塩を例１ｊに記載のように定量的に得る。

Ｇｄ−錯体計算イ［：　　Ｃ３８，３９Ｈ４，５１Ｎ　　８．９５　０　２３．０１　　（）ｄ　　２５．１３測定値：　Ｃ３８，１１Ｈ４，５２Ｎ　９．０１　　　　　Ｇｄ　２４．８１計算値：　Ｃ３７，０８Ｈｄ−２０Ｎ　８．６５０２２．２３Ｎａ　３−５４Ｇｃｌ　２４．２７測定値：　Ｃ５７，２５Ｂ　４．２２　Ｎ　８．５ｉｉ　　　　　Ｎａ　３．５０Ｇｄ　２４．６４Ｇｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計３Ｅ値：　Ｃ３９，５Ｄ　Ｈ５，５２Ｎ　８．５３０２７．２８　ＣＭ　１９．１５測定値：　Ｃ３９，３３Ｈ５，４４Ｎ　８．４３　　　　０ｄ　１９．３３例１５２−〔３−（マレイミｐ）−プロポキシメチル〕−１、、！！、７．１０−テトラキスー（カルボキシメチル）−１１４，７１１０−テトラアゾシクロタデカンとモノクローン抗体７Ｂ１０Ｄ１１のＦａｂ−７ラグメントとの接合体ａ）Ｆ（ａｂ’）２−フラグメントの製造：抗体７Ｂ１０Ｄ１１　１６ｍｇ（１００ｎモル）を０．１ｍ−酢酸塩緩衝液（ＦＪ（４，５）および０．１Ｍ食塩溶液の混合ｖｌＩｉ＊に溶かし、ペプシン０．３〜の添加後３７℃で２０時間恒温保持する。−７，０でのウルトラデルＡＣＡ　（Ｆｉｒｍａ　ＬＫＢ　）を介しての精製および凍結乾燥後所望の７ラグメント６．６■（理論値の６３憾）をａ）により得られた断片１５”９（１５０ｎモル）を０．１Ｍ−リン酸塩緩衝液（ｐＨ６，０）　１４．ｓｗに溶かし、エチレンジアミンテトラ酢酸１５ｍモルの添加下に０．１　Ｍ−メルカプトエチルアミン溶液ｏ、ｉｓｙと共に、０．１　Ｍ−リン酸塩緩衝液Ｃｐ）４６．０　）に溶かす。３７°Ｃで２時間の恒温保持後アルゴン保護下にセファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）　Ｇ２５−カラムを介して分離する。

スルフヒドリル基の確定は反応バツオ中Ｋ　ＳＨ−基２３８ｎモルを生じる。

例１０ｂに記載された錯形成剤１．２３’！＆（２，１５μ）の溶液を加え、− 晩中軽く振とうしながらＬｅ高乙°Ｃで）反応させる。その後陽イオン交換器を介して溶離し、　　０．１　ｍ−酢酸アンモニウム溶液に対して透析し、凍結乾燥させる。白色粉末１４．１ダが得られる。

１１１ＩｎＣＡ３−溶液（ｐＨ５，５，８３ｍ　Ｃｉ／ｉｌＺ　”）　１　ｍｌ：緩衝液（酢酸ナトリウム２０ｍモル、塩化ナトリウム１５０ｍモル）２５ゴに与え、４時間恒温保持する。

その後さらに０．１　ｍ−酢酸ナトリウム溶液５ｄｉ加え、透析し、凍結乾燥させる。５　ｍ　Ｃｉ　／〜の比放射！！ヲ有する白色粉末１３．８２ＩＭｉが得られる。

例１６２−Ｃ４−（ｄ−アゾ−２−ヒげロキシー１４−ヒＶラジノカルざニル−テトラデシルオキシ）−ベンジル）−１，ｄ、７．１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアずシクロ「デカンとモノクローン抗体７Ｂ１０Ｄ１１との接合体の１１１インジウム−錯体抗体３０ｎモルを予め０．１ｍ−酢酸ナトリウム緩衝１（ｐＨ５’）で均衡されかつアルミニウムシートにヨシ光侵入前に保護されたカラム中に存在する、粗大孔性の、強酸性陽イオン交換器と結合させる。その後酢酸塩緩衝液中の０．０３　ｍ過ヨウ素酸す）　ＩＪウムで、溶離液中に過ヨウ素酸が現われるまですすぐ。３０分間にわたるすすぎを中断し、その後酢酸塩緩衝液で洗浄し、その後上記のヒドラジｒ（例５）０−０３ｍｂよびシアノホウ水素化ナトリウム０．１　ｍである溶液が生じる。

２時間後カップリングされていない錯形成剤を酢酸塩緩衝液で溶離し：接合体を食塩勾配液で溶離する。脱塩後凍結乾燥させる。１１１インジウム−錯体に移行される、例１５で記載されたように接合体４．５■が得らａ）３−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン４−ヒドロキシベンジルマロン酸ジエチルエステル（Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　　Ｆ’ｒ、　　３８　（ｄ）、３７ｉ３〜５２）２７．６９　（０，１モル）ヲトリエチレンテトラアミン１Ａ、６９（０，１モル）とエタノール１２００−中で５日間還流に加熱する。真空中で蒸発乾個させ、残渣を数回ドルオールから結晶させる。白色粉末７９（理論値の２２憾）が得られる。

分析：計算値：　Ｃ６０，１７Ｈ７，２６Ｎ　１７．５４測定値：　Ｃ６０，０＜Ｓ　Ｈ７，５０Ｎ　１７．３８ｔ））３−（４−ヒドロキシベンジル）−１，５，８゜１１−テトラアゾシクロトリデカン−四基酸塩ａ）で得られた化合物３２　ｇ（０−１モル）をテトラヒドロ７ラン３５［］ｒＬｔ中５時間ジポラン１モルと還流に加熱する。その後冷却しながらメタノール５００！Ｉ！！を滴加し、溶液を塩化水素で飽和し、３０分間還流に加熱する。蒸発乾個し、残渣をエタノールから再結晶させる。白色粉末２６．３９　（理論値の６０係）が得られる。

ｃ）３−（４−ヒドロキシベンジル）−１，５，８゜１１−テトラキス＝（ｔ、 −ブトキシカルざニルメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカンｂ）で得られた化合物２１．９Ｊ９（５０ｍモル）か上び炭酸水素力ｌＪウム５５．Ｏｇ（５５０ｍモル）をジメチルホルムアミド３５　ＱＷＬｔ（水素化ナトリウム上で乾燥）に装入し、３５℃でジメチルホルムアミｒ７５１中のブロム酢酸−ｔ、−ブチルエステル５８．４　Ｆ　（２００ｍモル）の溶液を滴加する。

３５℃で６時間の攪拌後吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、゛未反応のブロム酢酸−ｔ、−デチルエステルをシリカカラムラムを介して分離する。

エーテル溶液の濃縮後無色の油状物３２．５９　（理論値の８７憾）を得る。

分析：計算値：　ｃ　６４．ＩＡＨ９，１５Ｎ　７．４８　ｏ　１９．２２測定値：　ｃ　６４．２２　Ｈ９，３２Ｎ　７．２９ａ）３−（：４−ヒドロキシベンシル〕−１，Ｓ、ａ。

１１−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，５゜８．１１−テトラアゾシクロトリデカン例１ｊに記載のように、自由な配位子を前記のテトラエステルから８８憾の収率で得る。

分析：　ｔｔｉｔ値：　Ｃ’　５４．９５　Ｈ６，９１Ｎ　ｉＯ，６８０２７，４４測定値：　Ｃ５５，６１Ｈ６，８５Ｎ　１０．５９がトリニウム−錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

Ｇｄ−錯体計算値：　ＣＡ２．Ａ６　Ｈ４，９０Ｎ　８．２５０２１．２１　Ｇｃｌ、　２３．Ｌ６測定値：　ｃ　４２．９０　Ｈａ、ｓｉ　Ｎ　８．３７　　　　　ｃｄ２２．７２Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計Ｎ＠：　Ｃ３９，８８Ｈ４，５２Ｎ　７．７５０１９．９２　Ｎａ　６．３６ｏａ２１．７５測定Ｍ　：　Ｃｄｏ、１５　ＨＡ、２６　Ｎ　７．８２　　　　　Ｎａ　（Ｓ− ４３計算値＝　ｃ　Ａ２．６８　Ｈ６，３１Ｎ　７．８５０２８．４３０ｄ１４．７０測定値：　Ｃ４２，９９Ｈ６，５９Ｎ　７．７６　　　　　（Ｍ　１４．９１例１８ａ）ｓ−ｃ４−ｃ３−ベンジルオキシヵルビニルアミノブロボキシ）−ベンジル］ｌ、５，８．１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン１７ｃ）Ｉｃより得られた化合粋７．４９１１０ｍモル）にテトラヒドロフラン８０ｄ中の水素化ナトリウム５００ ■を加え、テトラヒドロフラン１ｏ１１７中のＮ−（３−ブロムプロビル）〜カルバミン酸ベンジルエステル３．６ｇの溶液を滴加する。室温で１晩中攪拌した後！ａｔ、、残渣をジエチルエーテル１００ｄにトシ、溶液を活性炭を通して濾過する。シリカビルカラムを介するクロマトグラフィーにより（系酢酸エステル／ジエチルエーテル−２：１）真空中での濃縮後無色の油状物３．８９　（理論値の４０壬）を得る。

分析：計算値：　ｃ　６５．０７　Ｈ８゜７８　Ｎ　７．ａ／ｉｏ　１８．７０測定値：　Ｃ６５，１５Ｈ８，９１Ｎ　７．２５ｂ）　　３−　Ｃａ　−（３− アミノプロポキシ）−ベンジル〕−１，５，８，１１−テトラキス−（１，−ブトキシカルビニルメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカンａ）によシ得られた化合物５．６ｇをエタノール中、水素吸収がもはや確定されなくなるまで、１０憾パラジウム活性炭ｏ、ｓ　、９で水素添加する。触媒の濾別および溶剤の蒸発後物質は分析値の合うように純粋に定量の収率で無色の油状物として生じる。

分析：計算値：　Ｃ６４，０７Ｈ９，３７Ｎ　８．６８０１７．８６測定値：　Ｃ６Ａ、３５　Ｈ９，１ｌｌＯＮ　８．７２ｃ）　　３−　Ｃ４−（３−アミノプロポキシ）−ベンジル〕−１，５，８，１１−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン例１Ｊに記載のように、表記化合物を３−［：４−（３−アミノプロポキシ）− ベンジル］−１，５’、８゜１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルざニルメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン（７，３ｍモル）から７３係の収率で白色粉末として得る。

融点：１９２℃ 分析二計算値：　Ｃ５４，９５Ｈ＜５．９１　Ｎ　１０．６８０２７．４４測定値：　Ｃ５Ａ、、Ｃｌ３　Ｈ６，８４Ｎ　１０．７ガにリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１Ｊに記載のように得る。

Ｏｄ−錯体計算値：　ｃ　Ａ２．Ａ６　Ｈ４，９０Ｎ　Ｂ、２５０２１．２１０ａ　２３．１６測定値：　ＣＡ２．９４Ｈ、ｉ、８８　Ｎ　８．３３　　　　　Ｇｄ　２３．１７計Ｘ値：　Ｃ３９，８８Ｈ４，３２Ｎ　７．７５０１９．９２　Ｎａ　６．３６Ｇ（１２１，７５測定値：　Ｃ３９，８５Ｈ６，５２Ｎ　７．６１　　　　　ｔＪａ　６．２５Ｇｄ　２１．９Ｂ計算値：　Ｃ１１２，６８Ｈ６，３１Ｎ　７．８５０２８．６５　Ｇｄ　１４．７０測定値：　ＣＡ３．４７　Ｈ６，２１Ｎ　７．８３　　　　０ｄ１１．５２例１９ａ）３−［４−（３−マレイミドプロポキシ）−ベンジル：ｌ−１，５，８，１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルざニルメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン例３　ａ）と同様に１８＆）で動量された化合物から７２憾の収率で表記化合ｖｌｊを無色の油状物として得る。

分析：計算値：　Ｃ６３，７Ｄ　Ｈ８，５３Ｎ　７．９００１９．８６測定値：　ｃ　６４．００　Ｈ８，３７Ｎ　７．９３ｂ）　　３−　Ｃ、ｉ　−（３−マレイミドプロポキシ）−ベンジル）−１，５，８，１１−テトラキス−（カルざキシメチル）−１，５，８，１１−テトラアゾシクロトリデカン例３ｂに記載の処方によりａ）で製造されたテトラエステルから８０憾の収率で錯形成剤を白色粉末として得る。

融点：１１０℃よシ上（分解）分析：計算値：　Ｃ５６，２６Ｈ６，５４Ｎ　１０．５８０２６．５９測定値：　ｃ　５６．３１　Ｈ６，５０Ｎ　１０．３７がトリニウム−錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

閃−錯体計算値：　Ｃ４５，６３Ｈ４，９４Ｎ　８．５８０２１．５６０ｄ　１９．２７測定値：　Ｃ４５，６６Ｈ４，８４Ｎ　８．７２　　　　　　（）６１９．５１Ｇ（ｉ−錯体のＮａ−塩計算値：　Ｃ４４，４３ＰＩ　Ｃ６９Ｎ　Ｂ、３５０２１．００　Ｎａ　２．７４ｏａ　１８．７６測定値：　Ｃ４Ａ、５６　ＨＡ、６Ａ　Ｎ　８．２４　　　　　Ｎａ　２．７８Ｇ（１１８，７２Ｏｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　Ｃ４５，００Ｈ５，９６Ｎ　８．２り　Ｏ２５，２ｄ　（）ｄ　１５．５０測定値：　Ｃ４５，ｄＩ　Ｈ５，８！　Ｎ　８．Ａ３　　　　　（）ｄ　１５．３０例２０ａ）ｉ、６−ビス−（ｉｌ−［２，５，８，１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）−２゜５．８．１１−テトラアザシクロＶデシル〕−ベンジルオキシ）−ヘキサン例７　ａ）　ｉｃよる化合物３．３３１９　（２，１６ｍモル）をメタノール中、水素飽和まで５壬白金／炭素５００Ｒｇで水素添加する。水素２０５１１Ｌｔを吸収する。触媒の濾別後物質は分析値に合うほど純粋に生じる。溶剤の除去後無色の油状物３−ｉ　９９　（理論値の９５壬）が残留する。

分析：計算値：　Ｃ６５，ＯＤ　Ｈ９，２２Ｎ　７．２１０１８．５５測定値：　Ｃ６Ｌ７９　Ｈ９，２３Ｎ　７．Ｌ６ｂ）１．６−ビス−（、ｉ−［２，５，８，１１−テトラキス−（カルざキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアゾシクロドデシル］−ベンジルオキシ）−ヘキサン例７ｂの処方と同様に表記化合物を９１ｅ６の収率で化合物ａ）から無色の結晶として得る。

融点＝１６２〜１６５°Ｃ分析：計算値：　Ｃ５６，６１Ｈ７，１２Ｎ　１０．１５０２６．１０測定値：　Ｃ５６，５７Ｈ７，０３Ｎ　１０．２１がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１０に記載のように得る。

Ｇｄ−錯体計算値：　Ｃ４４，２４Ｈ５，１ルＮ　７．９３０２０．４　Ｇ（１２２，２７測定値：　Ｃ４４，３５Ｈ５，１７Ｎ　７．９０　　　　　Ｇｄ　２２．２６０ｄ−錯体のＮａ−塩計算値二〇　４２．９Ｄ　Ｈ４，８４Ｎ　７．６９０１９．７８　’Ｎａ　３．１５（）（１２１，６測定俺：　Ｃ４２−８１ＨＣ８０Ｎ　７．７７　　　　　Ｈａ　３．１１ｏａ２１．８０Ｇｄ−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　ＣＡ３．９８　Ｈ５，９２Ｎ　７．７７０２．！１．８５　Ｃ）ｄ　１７．４５創定値：　Ｃ４３，９７Ｈ５，７８Ｎ　７．３９　　　　　　Ｃ）６１７．３０例２１ａ）１．６−ビス−（−［２，５，８，１１−テトラキス−（Ａ２−シトキシカルビニルメチル）−２、５゜８．１１−テトラアゾシクロドデシル〕−メトキ釣例１４２Ｌによる化合物４．１　ｇ（２，９５ｍモル）をメタノール中５憾白金／炭素５００号で水素飽和まで水素添加する。水素２６ＢＲ１を吸収する。触媒の濾別後物５Ｋが分析値に合うように純粋に生じる。溶剤の除去後無色の油状物３．８８９　（理論値の９４壬）が残留する。

分析：計算値：　ｃ　６１．７７　Ｈ９，６４Ｎ　Ｂ、００　ｏ　２０．５７測定値：　ｃ　６２．１４　Ｈ９，５７Ｎ　Ｂ、（Ｍｂ）１．６−ビス−（［２，５，８，１１−テトラキス−（カルボキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアゾシクロドデシル〕−メトキシ）−ヘキサン処方と同様に表記化合物を７６係の収率で化合物ａ）から無色の結晶として得る。

融点；１１０〜１１２℃ 分析：計算値：　ｃ　５０．５１　Ｈ７，ｄＩ　Ｎ　１１．７８　ｏ　３０．２８測足値：　Ｃ５０，２６）（７，３４Ｎ　１１．５８がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１Ｊに記載のように得る。

（）ｄ−錯体計算値：　Ｃ３８，１！　Ｈ５，１２Ｎ　Ｂ、８９０２２．８６　Ｃ）ｄ２Ｉｉ、９７測定値：　Ｃ３Ｂ、７８　Ｈ５，１０Ｎ　８．７２　　　　　　Ｇｄ２４．４９Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計算値：　ｃ　３６．８５　Ｈ４，７９Ｎ　８．５９０２２．０９　Ｈａ　３．５２（）ｄ　２ｉ１．１２測定［：　Ｃ３７，３８Ｈｄ、８６　Ｎ　Ｂ、５７　　　　　　Ｎａ　３．５２Ｇｄ　２３．７６計ｆ値：　ｃ　３９．３１　Ｈ５，９８Ｎ　８．Ａ８　ｏ　２７．１５０ｄ１９．０６測定値：　Ｃ３Ｂ、８ｄ　Ｈ５，９８Ｎ　８．５Ｄ　　　　　Ｃ）ｄ　１８．７１例２２ａ）１．２−ビス−（４−［：２．５，８．１１−テトラキス−（ｔ、−シトキシカルビニルメチル）−２゜５．８．１１−テトラアゾシクロｒデシル〕−ベンジルオキシｌ−エタン例１１の化合物１５．０９　（２１，４６ｍモル）をアセ）ン２ＱＱｍＡ中ジプロムエタ７２．３１９　（１０，７ｍモル）、炭酸カリウム１−５２ｇ（１１，０ｍモル）およびヨウ化カリウム０．２ｇと還流で１０時間保ち、その後濃縮しかつ酢酸エステル／食塩溶液で洗浄する。有機相の乾燥およびシリカビル（エーテル／ヘキサン）でのクロマトグラフィー後分析値の合うように純粋な生成物１２．３６　、ｉｉ’が無色の油状物として生じる（理論値の７７ｑｂ）。

分析：計算値二Ｃ６４，２５Ｈ９，０２Ｎ　７．４９０１９．２５測定値：　Ｃ６５，５６ＨＢ、９Ａ　Ｎ　７．５３ｂ）１．２−ビス−（４−４２，５，８，１１−テトラキス−（カルざキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアずシクロＦデシル〕−ベンジルオ命シ）−エタンａ）による化合物７．７６　ｇ（５，１９１１１モル）を例１ｊＫ記載のように反応させかつ後処理させる。白色の結晶性材料４゜５０ｇ（理論値の８３チ）が得られる。

分析：計算［：　Ｃ５５，０５Ｈ６，７３Ｎ　１０．７００２７．５測定値：　Ｃ５５，３Ｄ　Ｈ６，７７Ｎ　１０．５７がトリニウム錯体ならびにその塩を定量的に例１ｊに記載のように得る。

Ｇ４−錯体計算値：　ＣＡ２．５３　Ｈ４，７５Ｎ　Ｂ、２６０２１．２４　Ｇｄ　２３．２０測定値：　ＣＡ２．５Ａ　Ｅ　Ａ、６８　Ｎ　８．３１　　　　０ｃｍ　２３．４１Ｇｄ−錯体のＮａ−塩計算値：　Ｃ４１，１９Ｈ４，Ａ６　Ｎ　８．０００２０．５７　Ｎａ　３．２８Ｇｄ　　２２．Ａ７測足値：　Ｃ４１，４３Ｈ４，ｉｉ４　Ｎ　８．０６Ｎａ　３．３ｄＣ）（ｉ　　２２．０９Ｇ（１−錯体のＮ−メチルグルカミン塩計算値：　ｃ　Ａ２．６５　Ｈ５，６５Ｎ　８．０２０２５．６５　ＣＭ　１８．０１測定値：　ＣＡ１．９１　Ｈ５，５８Ｎ　８．１４　　　　　Ｇｄ１８．１５例２３ａ）１．１２−ビス−（［２，５，８，１１−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルボニルメチル）　−２、５゜８．１１−テトラアザシクロドデシル〕−メトキシ）−４，９−シアデー５，８−ジオキソ−ドデカ−メチレン例９ｂによる化合物１２．３５９　（１７，２５ｍモル）をドルオール２０ｍ１．に溶かし、等モル量のトリエチルアミンを加える。０℃でその後コハク酸ゾクロリＹ１．３３．ｌｉ’（８，６ｍモル）の溶液を滴加し、その際良好な冷却および効果的な撹拌に注意する。飽和の終了の３０分後短時間煮沸し、冷却し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾過する。水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、エーテル／ヘキサンでクロマトクラフィーにかける。１１．２３９（理論値の８６憾）のｖ３量で無色の油状物を得る（理論値の８６憾）。

分析：計算値：　Ｃ６０，２９Ｈ９，３２Ｎ　９．２５０２１．１３測定値：　Ｃ６０，１１Ｈ９，２８Ｎ　９．２４ｂ）１．１２−（［：２，５，８．１１− テトラキス−１（カルざキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアゾシクロｖデシル〕−メトキシｌ−１，９−ジアザ−５，８−ジオキソ−ｒデカメチレン例１Ｊに記載のように８０係の収率で遊離錯形成剤を得る。

分析：計算値：　Ｃ４９，６１Ｈへ１９　Ｎ　１３．１５０３０．０４測定値：　ＣＡ９．３８　Ｈ７，２６Ｎ　１３．３５が）−”　ＩＪ　ニウム−錯体シよびその塩を例１ｊに記載のように得る。

がトリニウム−錯体計算値：　Ｃ３８，、！１７　Ｈ５，１３Ｎ　１０．１９０２３．２９０ａ　２２．８９測定値：　Ｃ’　３８．５７Ｓ　Ｈ５，０６Ｎ　１０．３７　　　　　Ｃ）ｄ　２２．８８計算値：　Ｃ３７，２８Ｈ、ｉ、８３　Ｎ　９．８８０２２．５７　Ｎａ　３．２４Ｇｄ　２２．１８測定値：　Ｃ３７，３５Ｈ４，９２Ｎ　９．８５　　　　　Ｎａ　３．２３ｏａ　２２．３２計′Ｘ値：　ｃ　３９．４９　Ｈ５，９６Ｎ　９．５２　ｏ　２７．２　ｏａ　１７．８２測定値：　Ｃ３９，８９Ｈ６，０３Ｎ　９．４０　　　　０ｄ　１７．６０例２４２−ヒドロキシメチル−１，１，７，１０−テトラキス−（カルボかジメチル） −１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカンのインジウム−１１１−錯体のナトリウム塩の溶液１５０ｍモル食塩−および１５０ｍモル酢酸す）　ＩＪウム溶液（ｐＨ５，８）から成る混合物５ｄ中の例８ｈに記載された化合物１００μ９の溶液にｎ−塩酸ｉ　ｓａｌを有スルインジウムー１１１−クロリド５ｍＣ１の溶液を加える。１０カ性ソーダ溶液の添加により−６にし、酢酸すｌ−ＩＪウム溶液に対しおよびその後食塩溶液に対し透析する。その後０．１ｎ力性ソーダ溶液の６加によ！ｌ）　ｐＨ７，２にし、滅菌濾過された溶液をマルチバイアス中に充填する。

Ｐｉの方法で錯形成剤５■およびイツ）　１１ウムー９０−クロリド５　Ｑ　Ｑ　ｍｃｉの無菌の、発熱物質不含の溶液から放射線治療に好適な調剤が得られる。

例２５５ｋ）２−（ｄ−（３−［５−＜２−オキソ−２，３゜５ａ、ｄ、６．６ａ−ヘキサヒｒロー１Ｈ−チェノ（：３．ｄ−ｄ〕−イミダゾール−４−イル〉−バレリルアミノコ−プロポキシ）−ベンジル）−１，ｄ。

７．１０−テトラキス−（ｔ、−ブトキシカルビニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカンＮ−ヒドロキシスクシンイミドピオチン（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍ、　Ｃａｍｐ、）　３４１．４　’ＩＱ　（１ｒｎモル）に、Ｄｌ、Ｇ？　１０１中の２−Ｃ４ −Ｃ３−アミノプロポキシ）−ベンクルＥｌ　、、！！、７．１０−テトラキス（１，−ブトキシカルビニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン（例２ｂ）７９２．１１ｎ９（１ｍモル）ｆｔ：加え、−晩中攪拌させる。引続き反応溶液を蒸発濃縮し、シリカビルでクロマトグラフィーにかける（ドルオール／　氷６　酸／酢酸エチル／メタノール−６：４：４：６）。薄層クロマトグラフィーで純粋な両分を１つにし、溶液を真空中で蒸発ｍ縮し、ＫＯＨ上で乾燥させる。

収量＝７２３■（理論値の７１憾）分析：計算値：　Ｃ６１，３３Ｈ８，６１Ｈ９，６３０１７，２８Ｓ３．１５測定値：　Ｃ６１，Ａ７　Ｈ８，５６Ｈ９，７２８３，４１ｂ）２−（ｄ−（３− ［：５−＜２−オキソ−２，３゜３ａ＠４ｙ６，６ａ−ヘキサヒＰローｉＨ−チェノ［：３．４−ｄ］−イミダゾール−４−イル〉バレリルアミノコ−プロポキシ）−ベンジル）−１，４゜７．１０−テトラキス−（カルぎキシメチル）−ｉ。

ｄ、７．１０−テトラアゾシクロドデカン化合物２５ａ５０９．２９（０−５ｍモル）にトリフルオル酢酸３Ｗ１ｔｔ−加え、３０分間攪拌させる。引続き無水ジエチルエーテルで沈殿させ、沈殿をジエチル２−チルで洗浄し乾燥させる。

収量：３５７■（理論値の９Ｃ１）分析：計算値：　Ｃ５Ａ、ｌｉ６　Ｈ６，９８Ｎ１２．３５０２２．１７　ｓ４．０４測定値：　Ｃ５４，５９Ｈ７，０４Ｎ１２．３ＯＳ３．９１がトリニウム −錯体を例１３に２載の実施方法により製造する。

分析：計算値：　Ｃ４，５，６０Ｎ５．５３　Ｎ１０．３４０１８．５６８３．３８０ｄ１６．５８測定＠　：　ＣＡ５．４９　Ｆ（５，５１Ｎ１０．ｄｌ　　　　　Ｓ３．４９０ｄ１６．３９国際調査報告国際調査報告ＤＥ　８８００２００ＳＡ　　２］４３５頁の続き）Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　　　庁内整理番号明　者　　グリース、ハイフン　　　　　　　ドイツ連邦共和国　Ｄシュトラーセ　１９：　明　者　　コンラード、ユルゲン　　　　　　　ドイツ連邦共和国　Ｄ：間者　　　ヴアインマン、ハンスーヨアヒ　　　ドイツ連邦共和国　Ｄム　　　　　　　　　　　　　　　　−　ヴエーク　２３特表千’２−５０３Ｆ１ｉ０　（２６））　−１０００ベルリン　３１　　ヘルムシュテラター）　−１０００ベルリン　４４　　ゾネンアレ−７０）　−１０００ベルリン　３８　　ヴエストホーフエナ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中ｑは数字０、１、２又は３を表わし、Ａは基：Ｒ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わし、との際ｍは数字１、２、３、４又は５を表わし、ｅは数字０、１、２、３、４又は５を表わし、Ｒ１は場合によりイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミ−、アミド−、ヒドラジド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を含有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ− 、チオキソ−及び／又はアミノ基によつて置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ａ１は基：（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わす）の環官能基又はこの官能基を介して結合した生体−又は高分子を有するＣ０〜Ｃ２０−アルキレン基を表わし、Ｂ、Ｄ及びＥは同じ又は異なつていて、各々基：Ｒ２−（ＣＨ２）ｋ −（ＣＨ）ｎ（ＣＨ２）ｅを表わし、この際Ｒ２は水素原子又はＲ１を表わし、ｋは数字０、１、２、３、４又は５を表わし、ｎは数字０又は１を表わし、Ｚは水素原子又はＣＨ２Ｘを表わし、この際、Ｘは基−ＣＯＯＹ又は−Ｐ０３ＨＹを表わし、この際、Ｙは水素原子及び／又は原子番号２１、２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４又は５７〜８３の元素の金属イオン当量を表わすが、Ｂ、Ｅ及びＤは各々少なくとも２個及び最高５個の炭素原子を有しかつ少なくとも２個のＺはＣＨ２Ｘを表わすという条件を伴う〕の化合物並びに無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸とのその塩。
２．Ｙが水素原子を表わす請求項１記載の化合物。
３．置換基Ｙの少なくとも２個は原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の少なくとも１個の光素又は原子番号２７、２９、３１、３２、３８、３９、４３、４９、６２、６４、７０又は７７の元素の少なくとも１個の放射性核粒種の金属イオン当量である、請求項１記載の化合物。
４．Ｒ１は場合によりイミノ−、フエニレンオキシ、フエニレンイミノ−、アミド−、ヒドラジノ−、エステル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を含有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ− 、チオキソ−及び／又はアミノ基によつて置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に官能基として−ＮＨ２−、−ＮＨＲ、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼ （この際Ｒ及びＲ′は同じ又は異なつていて、各々水素原子、飽和又は不飽和の場合によりフエニル基によつて置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルキル基又はフエニル基を表わす）を有するＣ０〜Ｃ２０−アルキレン基を表わす、請求項１記載の化合物。
５．Ｒ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 基を介して結合した一般式ＩＩの環を表わす、請求項１記載の化合物。
６．Ｒ１は場合によりイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミノ−、アミド−、ヒドラジド−、エステル−基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素原子を含有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキシ −、チオキソ−及び／又はアミノ基によつて置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に官能基を介して結合した生体−又は高分子を有するＣ０〜Ｃ２０−アルキレン基を表わす、請求項１記載の化合物。
７．Ｒ１中に含有される生体−又は高分子は、抗体、抗体−フラグメント、アビジン−ビオチン−抗体又はアビジン−ビオチン−抗体−フラグメントである、請求項１記載の化合物。
８．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ′は基：（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わし、Ｂ′、Ｄ′及びＥ′は同じ又は異なつていて、各々基：Ｒ２′−（ＣＨ２）ｋ（ＣＨ）ｎ（ＯＨ２）ｅを表わし、ｎ、ｍ、ｋ、ｅ、ｑ、Ｚ及びＸは請求項１に記載したものであり、Ｒ１′はＲ１と同じものであるが、生体−又は高分子がＣ０〜Ｃ２０−アルキレン基の末端基における官能基に結合していてはいけないという条件を伴い、Ｒ２′は水素原子又はＲ１′を表わすが、Ｂ′、Ｄ′及びＥ′は各々少なくとも１個かつ最高５個の炭素原子を有しかつ置換基Ｙの少なくとも２個は、請求項１に記載した原子番号の少なくとも１個の元素の金属イオン当量であるという条件を伴う〕の化合物並びに無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸とのその塩。
９．請求項１から８までのいずれか１項記載の少なくとも１種の生理学的に認容性の化合物を場合によりガレーヌス学で常用の添加剤と共に含有する製薬学的制剤。
１０．請求項３記載の少なくとも１種の生理学的に認容性の化合物をＮＭＲ−、レントゲン−、放射性診断剤又は放射性−治療剤の製造に使用すること。
１１．請求項８記載の少なくとも１種の生理学的に認容性の一般式Ｉ′の化合物を抗体の製造のためのハプテンとして使用すること。
１２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｑは数字０、１、２又は３を表わし、Ａは基：Ｒ■１（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わし、この際ｍは数字１、２、３、４又は５を表わし、ｅは数字０、１、２、３、４又は５を表わし、Ｒ１は場合によりイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミノ−、アミド−、ヒドラジド− 、エステル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を含有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チオキソ−及び／又はアミノ基によつて場合により置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位で一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ａ１は基：（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わす）の環、官能基又はこの官能基を介して結合した生体−又は高分子を有するＣｏ〜Ｃ２０−アルキレン基を表わし、Ｂ、Ｄ及びＥは同一又は異なつていて、各々基：▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、この際Ｒ２は水素原子又はＲ１を表わし、ｋは数字０、１、２、３、４又は５を表わし、Ｚは水素原子又はＣＨ２Ｘを表わし、この際Ｘは基 −ＣＯＯＹ又ｆ−Ｐ０３ＨＹを表わし、この際Ｙは水素原子及び／又は原子番号２１〜２９、３１、３２、３８、３９、４２、〜４４又は５７〜８３の元素の金属イオン当量を表わすが、Ｂ、Ｄ及びＥは各々少なくとも１個かつ最高５個の炭素原子を含有しかつ少なくとも２個のＺはＣＨ２Ｘを表わすという条件を伴う〕の化合物並びに無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸とのその塩を製造するに当り、自体公知の方法で、一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ａ′は基：（ＣＨ２）ｍ− ＣＨ−（ＣＨ２）ｅを表わし、この際Ｒ１は場合によりイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミノ−、アミド−、ヒドラジド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素原子を含有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チオキソ−及び／又はアミノ基によつて場合により置換された直鎖、分枝鎖、飽和文は不飽和の、末端位に一般式ＩＩ′：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ′）の環又は官能基を有するＣｏ〜Ｃ２０−アルキレン基を表わし、Ｂ′、Ｄ′及びＥ′は同じ又は異なつていて、各々基：▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、この際Ｒ２′は水素原子又はＲ１′を表わし、Ｚ′は水素原子又はＸ′を表わし、この際Ｘ′は基−ＣＯＯＹ ′又は−ＰＯ３Ｙ′２を表わし、この際Ｙ′は酸保護−基を表わす〕の化合物中の保護基Ｙ′を離脱し、かつそうして得られる、式中Ｙ′が水素原子を表わす式ＩＩＩ′の酸を、所望の場合には、ａ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９又は５７〜８３の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続き、所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによつて置換するか又はｂ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９、３１、３２、３７、３９、４２、４４、４９又は５７、８５の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続きそうして得られる金属錯体を自体公知の方法でＲ１′中に含有される官能基を介して生体−又は高分子に結合させかつ、所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによつて置換するか又はｃ）自体公知の方法で、Ｒ１′中に含有される官能基を介して生体−又は高分子に結合させかつ引続いて自体公知の方法で原子番号２１、２９、３１、３２、３７、３９、４２、４４、４９又は５７、８３の元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続いて、所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによつて置換することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
１３．官能化された錯体又は配位子への生体−又は高分子のカツプリング並びに、配位子へのカツプリングの場合には、次に続く１個又は数個の所望の金属イオンとの錯化を固定相で実施する、請求項１２記載の方法。
１４．水又は生理的食塩溶液中に溶解又は懸濁させた錯化合物を、場合によりガレーヌス学で常用の添加剤と共に、腸管内又は腸管外投与に適当な形にする、請求項９記載の製薬学的製剤の製法。