JP4699693B2

JP4699693B2 - Ｃ−官能基化含窒素大環式化合物製造のための新規方法および得られる新規中間体

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Publication number: JP4699693B2
Application number: JP2003532478A
Authority: JP
Inventors: ボシェティ，フレデリック; デナ，フランク; ギュラール，ロジェ; レドン，アンリ; ショレ，エルベ; バブーオ，ジャン−ルイ
Original assignee: サントルナシオナルドゥラルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス）; コミサリアアラネルジアトミク
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2022-09-27
Also published as: US7312327B2; JP2005508930A; WO2003029228A1; EP1430036A1; FR2830253B1; US20040206940A1; CA2461344A1; FR2830253A1

Description

環状ポリアミン類、特にテトラアザシクロアルカン類（その主要な二つの代表は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン；cyclen）と１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム；cyclam）である）の化学はかなり発展してきている。これらのポリアザ大環式化合物誘導体は、液体の精製、触媒作用または医薬といった多様な分野に適用が見出せる。サイクレンは例えば医学的画像化における数多くの対照物質の基本単位である。これらの大環式化合物のＮ−官能基化と、そのようにして得られる新規リガンドの複雑な性質の研究は、数多くの研究の対象となっている。

与えられた基質に関する大環式化合物の選択性は、キレートアームの性質、数および相対位置に依存する。殆どの応用は、大環式化合物を固体支持体または抗体のいずれかに固定する必要がある。例えば適当なキレートアームを持つ含窒素大環式化合物のような複合体形成部位、および抗体または固体支持体との結合を可能にする反応性末端の両者を含む分子の合成は、この十年間にわたり数多くの刊行物と特許出願の主題となっている。しかしながら、このような二価キレート化剤（ＢＣＡまたはＢＦＣ）は、特に、異なる官能基を環上窒素原子と縮合させねばならない場合には製造が困難である。

テトラアザシクロアルカン類のＮ−官能基化のための比較的選択的な方法が多数記載されている。実際それらの殆どは、今なお比較的高価な大過剰の塩基大環式化合物の使用を必要とするか、または、冗長な反応部位の保護と脱保護の連続履行を必要とする。

別のアプローチは、大環式化合物のバックボーンの炭素原子上に結合を可能にするアームを導入し、次いでこのキレートアームを窒素原子上に導入することから成るものである。後者のアプローチはこれら二価キレート化剤の合成により適しているように思われる。何故ならこの事は一方で、その大環式化合物の性質に有害な影響を及ぼすことなく４個の第二級アミン官能基の保持を可能にし、他方では、完全なＮ−官能基化工程の間に４個のキレートアームの容易な結合を可能にするためである。このアプローチは数多くの二価キレート化剤の合成に応用されており、図１に示すそれらの幾つかは人間における治験に使用され、そして／または商業的に入手できる（ＢＡＴ、ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、ｐ−ＮＨ₂−Ｂｚ−ＤＯＴＡ）。しかしながらこれは、Ｃ−官能基化大環式化合物の不確定的合成によって依然として制限を受けている。

これは、大環式化合物に対するＣ−Ｃ結合の形成による合成を構想できないためである。それは、所望の官能基を持つシントンの利用、または、所望官能基へのアクセスを可能にする中間体の利用を必然的に含んでいる。幾つかの環化法が開発されている。一般的であり、且つサイクラム、サイクレンまたはその他の大環式化合物へのアクセスを無差別に可能にするものは無い。

サイクラム誘導体の場合、現在のところ最も広く用いられている方法は、直線状テトラアミンと官能基化マロン酸ジエチルの縮合に基づく、図式１に示したＴａｂｕｓｈｉらの方法である¹。これは、メチレン基の水素原子の酸性がジエステルの容易な官能基化を可能にするためである。得られたジアミドを、その後還元してＣ−官能基化サイクラムを得る。６位の炭素原子がＣ−置換された多数のサイクラムが、この方法で合成されている^2-11。このアプローチはさらに、炭素原子を介して連結したビスサイクラムの製造および１，４，７，１０−テトラアザトリデカン類（２２２３）の合成をも可能にした^3,15,16。最後に、有機ポリマーへの環状テトラアミン類の係留がこの反応式に従って行われた^17,18。この方法の主たる利点は、大環式化合物上に極めて多様な官能基を導入できることである。ところがこれには数多くの不都合がある：これはサイクレン系列には応用できず、大過剰のボランによって行う中間体ジアミドの還元工程を必要とし、そして、環化工程のための反応時間が長く、２０日間にもなる。さらに、環化条件を最適にしたとしても反応収率は依然として低い^19,20。

クマリンまたはアクリル酸エチル誘導体への直線状テトラアミンのミカエル付加と、得られた環状アミドのボランによる還元から成る、図式２に示す他の方法は、フェノール、ニトロフェノール^21,22、ピリジン²³、イミダゾール²⁴、ヒドロキシピリジン²⁵またはトリフェニルホスフィン²⁶基により５位がＣ−官能基化されたサイクラムの製造を可能にした。この方法の不利な点はTabushiらの方法の不利な点と同じであり、環化工程がエタノール中での還流で３週間かかる事、環化収率が低い事（８〜４０％）、そしてその後に中間体アミドの還元が必要である事である。

２−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−サイクレン（ｐ−ＮＨ₂−Ｂｎ−ＤＯＴＡ）の前駆体である４−ニトロベンジル−サイクレン（ｐ−ＮＯ₂−Ｂｎ−サイクレン）の合成は、幾つかの刊行物および特許出願の主題となっている^5,27-30。図式３に示す合成はトシル型の基によりＮ−置換されたシントンを含んでおり、リッチマン（Richman）およびアトキンス（Atkins）によるサイクレン製造方法³¹に直接影響を受けている。

他のＣ−官能基化サイクレンもこの方法^32-36で得られている。環化収率は一般に良好であるものの、ここで再びリッチマンおよびアトキンスの方法の不利な点、即ち過酷な脱トシル化条件、スルホンアミド中間体および関与する原子の点であまり経済的ではない側面（非原子経済的）に遭遇することになり、それにＣ−官能基化シントン取得の難しさがさらに加わることになる。このアプローチは、６位^37,38または５位³⁹が官能基化されたサイクラムまたはより大きなＣ−置換テトラアザシクロアルカン^37,38,40の合成にも用いられている。

大環式化合物に至る他のアクセス経路は、シントンを環化反応に好都合なコンホメーションに導くための外部支持体、一般には金属カチオンの使用から成る。次に「鋳型効果」に言及する。サイクラムの効果的な合成^41,42を可能にするこのアプローチは、Ｃ−官能基化大環式化合物の製造のためにも提唱された。図式４に示す最も広く使用されている合成は、シフ塩基型の中間体を含んでいる⁴³。この環化は一般にニトロエタンまたはマロン酸ジエチルを用いて実施する。エステル官能基またはニトロ基でＣ−置換されている、サイクラム（２３２３）を基礎とする銅（ＩＩ）複合体のみならず、異なる大きさの大環式化合物（２２２３）、（２３３３）または（３３３３）を基礎とする銅（ＩＩ）複合体を、そのようにして取得した^43-46。酸またはアミン基でモノ−またはジ−Ｃ−官能基化された遊離のリガンドもまた、これらの複合体から出発して取得することができる^47-50。ビス大環式化合物もまたこのようにして合成された⁵¹。アミノ基を持つサイクラムのその後の官能基化は、例えば新たなＣ−置換大環式化合物へのアクセスを可能にする⁵²。環化反応中に観察される収率は、目的化合物に応じて１５〜７５％と変動する。この方法の不利な点は、導入する官能基の選択を限定する条件を必要とする金属イオンの除去、および、それをサイクレン系列に適合させ得ない事である。近年、支持体としての鉄（ＩＩＩ）の利用が、収率４０％〜７０％で幾つかのＣ−アリール化サイクレンの取得を可能にした^53,54。

最後に、幾人かの著者は、高希釈条件によるＣ−官能基化サイクレンの合成を記載している^28,55-58。大環式化合物化学の分野で広く利用されているこの高希釈技術は一般に良好な環化収率をもたらすが、高希釈は該大環式化合物の大規模製造に対して大きな障害を構成する。

したがって本発明者らは、Ｃ−官能基化テトラアザシクロアルカンの新規製造法を開発しようとした。

本発明の主題は、式（Ｉ）：

［式中、
基ＡまたはＢの一方は−ＣＨ₂−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ₂−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎおよびＲ₁′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂′基［式中、Ｒ₂′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、

または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎおよびＲ₁″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂″基［式中、Ｒ₂″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、

そして基Ｄは−（ＣＨ₂）_m−基［式中、ｍは０または１に等しい］である］
で示される化合物の製造方法であって、
以下の連続反応工程：
工程（ａ）：式（ＩＩ）：

［式中、基Ｄは前記と同意義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中、ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるか、またはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基であり、好ましくは水素原子またはメチル基である］

で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）：

［式中、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：

［式中、ＡおよびＢは前記と同意義であり、Ｘはブロモ、ヨード、クロロまたはトシラート基から選ばれる基である］

で示される化合物と反応させて式（ＶＩ）：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物を形成させる工程；および、
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理に付して前記式（Ｉ）の化合物を形成させる工程、を含む方法である。

「１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基」という語は、上記のＲ′、Ｒ″、Ｒ₁′およびＲ₁″の定義において、特にアルキル基およびアルケニル基を意味する。

アルキル基の中でもＲ′、Ｒ″、Ｒ₁′およびＲ₁″に対して以下のものがより具体的に示される：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピルまたは１，２−ジメチルプロピル基。

アルケニル基の中でもＲ′、Ｒ″、Ｒ₁′およびＲ₁″に対して以下のものがより具体的に示される：ビニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，１−ジメチル−１−プロペニル、２，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、２−ペンテニルまたは２−メチル−２−ブテニル基。

下記の実施例に例示するように、上に定義した方法は、付加価値の高い大環状分子であるＣ−官能基化テトラアザシクロアルカンの直接合成を可能にする。それは市販の化合物から出発してわずか３工程で実施するものである。現在までに記載されている全ての合成とは対照的に、この３つの工程のいずれも、特別な条件：高希釈、不活性雰囲気、長い反応時間などを必要としない。これは一般的なものであり、Ｃ−官能基化サイクラムおよびサイクレンのみならず１，４，７，１０−テトラアザトリデカン（２２２３）の製造をも可能にする。このような化合物についての収率は非常に高い（サイクラム系列で７１−８７％）。特に最終「脱保護」工程の間の穏和な条件は、還元、脱トシル化または脱金属工程を含む方法とは対照的に極めて多彩な有機官能基の導入を可能にする。したがって、本明細書に記載の実施例が市販化合物に限定されているとしても、多くのビス親電子性エタンまたはプロパン誘導体を使用することができる。適当な基によるＮ−官能基化の後、環上炭素原子に導入された多様な官能基が、与えられた適応に従った抗体または固体支持体上への該大環式化合物の固定化方法への適合を可能にする。最後に、サイクラムまたはサイクレンを基礎とする新規なＣ−官能基化大環式化合物が本方法に従って製造できる。この理由により、本発明の他の主題は、上に定義した式（ＶＩ）の化合物である。式（ＶＩ）の化合物もまた、当業者の範囲内にある適当な処理により、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］
で示される化合物へのアクセスを可能にする。
この式（ＶＩＩ）の化合物は本発明の他の主題を構成する。
具体的な態様によれば、本発明の他の主題は、式（Ｉａ）：

で示される化合物、即ち、Ａが−ＣＨ₂−基でありＢが−ＣＨ（Ｒ″）−基であり、そしてＤの定義においてｍが０に等しい式（Ｉ）の２種類の化合物であるが、式（Ｉａ）においてＲ″がヒドロキシメチル基でない事は明らかである。

本発明方法の工程（ｃ）で得られる式（Ｉ）の化合物（そして特に上記定義による式（Ｉａ）［式中、Ｒ″はヒドロキシメチル基を意味することもあればそうでない場合もある］の化合物）を、テトラアザシクロアルカン環上の１またはそれ以上の窒素原子の官能基化を構成する後の工程（ｄ）に付し、それによって以下の式（Ｉ′）：

［式中、
●基Ａ、ＢおよびＤは式（Ｉ）の化合物に関して上に述べた意義を有し；そして、
●基Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄（これらは同じであっても異なっていてもよい）の各々は個別に、
−水素原子；または、
−１〜１５の炭素原子を含む直線状もしくは分枝アルキル基または７〜１２の炭素原子を含む［ヘテロ（アリール）］アルキル基；または、
−−（ＣＨ₂）_w−Ｙ基［式中、
□ ｗは０より大きく６以下、より具体的には３以下の数で
あり；そして、
□ Ｙは、
−［−Ｃ（＝Ｏ）］_y−Ｖ基［式中、
●ｙは０または１に等しく；そして、
●ＶはＯＨ基もしくはＯＲ₃基［式中、Ｒ₃は、所望により１またはそれ以上のＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂またはＣＯ（ＮＨ₂）基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子、より具体的には１〜３の炭素原子を含むアルキル基である］、または
ＮＨ₂、ＮＨＲ₄もしくはＮ（Ｒ₄）（Ｒ₅）基［式中、Ｒ₄およびＲ₅は１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］である］；または、
−−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ₆）（ＯＲ₇）基［式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々個別
に水素原子または１〜４の炭素原子を含むアルキルラジカルである］；または、
−−ＳＯ₃Ｈ基、である］を表す］
を有する化合物が得られる。
工程（ｄ）の官能基化は当業者の範囲内にある適当な処理によって達成できる。
別の態様によれば、本発明の他の主題は、上に定義したさらなる工程（ｄ）を含む式（Ｉ′）の化合物の製造方法である。

より具体的には、本発明の他の主題は、式（Ｉａ）の化合物を上記定義による官能基化工程（ｄ）に付すことにより得ることのできる化合物、即ち以下の式（Ｉａ′）：

［式中、Ｒ″およびＺ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は前記の意義を有する］
で示される化合物である。
以下の実施例は本発明を例示するものであるがこれを限定するものではない。

実施例Ａ：メチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの合成（化合物５）
（ａ）９ａ，９ｂ−ジメチルオクタヒドロ−１，３ａ，６ａ，９−テトラアザフェナレンの製造（化合物１）

アセトニトリル３０ｍｌに入れたブタンジオン５．３７ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１００ｍｌに入れた市販のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１０．００ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で徐々に滴下する。混合物を２時間この温度に維持する。溶媒を蒸発させた後、化合物１を黄色固体の形状で定量的に単離し、その後精製せずに次の工程に使用する。

¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ 、δ ｐｐｍ）：
１０．７、１８．３、２３．３、３９．２、４２．０、４５．６、４６．６、４９．０、５１．１、６８．１、７３．３。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２１０Ｍ^+●。
（ｂ）メチル１０ｂ，１０ｃ−ジメチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの製造（化合物３）

アセトニトリル２０ｍｌに入れたメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノアート４．９５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１００ｍｌに入れた前工程で製造した化合物１４．００ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）１３．１５ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）の溶液に還流下で徐々に滴下する。溶液を激しく攪拌し還流を４８時間維持する。セライトによる濾過および蒸発の後、橙色油状物の形状の化合物３が得られる（５．５８ｇ、収率＝９５％）。

¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ 、δ ｐｐｍ）：
９．９、１０．６、１７．９、３５．４、４４．７、４６．３、４６．４、４６．６、４７．９、４８．９、５０．２、５０．４、５２．１、７３．２、７３．８、１７４．６。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝３０８Ｍ^+●。
（ｃ）メチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの製造（化合物５）

無水メタノール５０ｍｌに入れた前工程で製造した化合物３５．００ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液３０ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿を濾去し、その後氷冷メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のメタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。化合物５・４ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（４．５５ｇ、収率＝７６％）。

テトラアミンから出発した通算収率：７２％。
¹ ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２．２２（ｑｔ，２Ｈ）、３．１０−３．８０（ｍ，１７Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。

¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２１．９、３８．３、４１．７、４２．４、４４．５、４６．９、５６．５、１７３．５。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）^+●。
実施例Ｂ：１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボン酸の合成（化合物６）

無水エタノール２０ｍｌに入れた実施例Ａ、工程（ｂ）で製造した化合物３０．５０ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液３ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿を濾去し、氷冷エタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のエタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷エタノールで洗浄する。化合物６・３ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（０．５７ｇ、収率＝９２％）。

テトラアミンから出発した通算収率：８７％。
¹ ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
１．５５（ｑｔ，２Ｈ）、２．６４（ｑｔ，１Ｈ）、２．７０−３．００（ｍ，１６Ｈ）。

¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２２．３、３８．６、４２．３、４２．７、４４．８、４６．９、１７５．７。
元素分析（Ｃ ₁₁ Ｈ ₂₄ Ｎ ₄ Ｏ ₂ ・３ＨＣｌ・３Ｈ ₂ Ｏとして）：
理論値：Ｃ３２．４０％；Ｈ８．１６％；Ｎ１３．７４％
実測値：Ｃ３２．６６％；Ｈ８．０３％；Ｎ１３．８１％

実施例Ｃ：１，４，８，１１−テトラアザシクロデカン−６−オールの合成（化合物７）
（ａ）１０ｂ，１０ｃ−ジメチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−オールの製造（化合物４）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１８．００ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン−２−オール８．３６ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ ２６．３２ｇ（１９０．５ｍｍｏｌ）から得る。２つの異性体で構成された化合物４が橙色油状物の形状で単離できる（９．００ｇ、収率＝９０％）。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）^+●。
（ｂ）１，４，８，１１−テトラアザシクロデカン−６−オールの製造（化合物７）

この生成物を、実施例Ｂに記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物４１．１５ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）から得る。化合物７・４ＨＣｌがオフホワイトの粉末の形状で単離できる（１．２３ｇ、収率＝７９％）。

テトラアミンから出発した通算収率：７１％。
¹ ＨＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２．１１（ｑｔ，２Ｈ）、２．８−３．８（ｍ，１７Ｈ）。
¹³ ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２３．８、４３．８、４５．３（×２）、４６．１（×２）、４６．７、５０．３、５９．５、６１．７。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）^+●。

実施例Ｄ：１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イルメタノールの合成（化合物９）
（ａ）９ｂ，９ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，７ａ，９ａ−テトラアザシクロペンタ［ｃｄ］フェナレン−１−イルメタノールの製造（化合物８）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１１．００ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパン−１−オール１．０５ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ ３．２７ｇ（２３．６５ｍｍｏｌ）から得る。幾つかの異性体で構成された化合物８が橙色油状物の形状で単離できる（１．２０ｇ、収率＝９５％）。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）^+●。
（ｂ）１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル−メタノールの製造（化合物９）

この生成物を、実施例ｄに記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物８１．２０ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）から得る。化合物９がオフホワイトの粉末の形状で単離できる（０．９３ｇ、収率＝５４％）。

テトラアミンから出発した通算収率：５２％。
¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
２９．０、４６．４、４７．９、４９．１、４９．３、５０．１、５０．１、５０．４、５８．５、６３．４。

実施例Ｅ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２−イルメタノールの合成（化合物１１）
（ａ）５ａ，８ｂ−ジメチルオクタヒドロ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの製造（化合物２）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ａ）に記載の方法と同一の方法に従い、トリエチレンテトラアミン１０．００ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）およびブタンジオン５．８８ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）から得る。琥珀色固体の形状の化合物２が定量的に得られ、これをさらに精製することなく次工程に使用する。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）^+●。
（ｂ）８ｂ，８ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの製造（化合物１０）

アセトニトリル２０ｍｌに入れた２，３−ジブロモプロパン−１−オール５．５８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル１２５ｍｌに入れた前工程で製造した化合物２５．００ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ １７．５４ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の溶液に還流下で徐々に滴下する。溶液を激しく攪拌し還流を４８時間維持する。セライトによる濾過、蒸発および得られた油状物のアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３／１００）の後、幾つかの異性体で構成される橙色油状物の形状の化合物１０が得られる（３．１０ｇ、収率＝４８％）。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）^+●。
（ｃ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２−イルメタノールの製造（化合物１１）

無水エタノール５０ｍｌに入れた前工程で得られた化合物１０１．００ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を還流させる。３５％水性塩酸溶液１０ｍｌを少量ずつ加える。還流を４８時間維持する。溶媒を蒸発させた後、残留物を最少量の氷冷エタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いで残留物を最少量のメタノールに溶解する。生成した沈殿を濾去し、氷冷メタノールで洗浄する。化合物１１・４ＨＣｌが白色粉末の形状で単離できる（０．８０ｇ、収率＝５７％）。

テトラアミンから出発した通算収率：２７％。
¹³ ＣＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、Ｄ ₂ Ｏ、δ ｐｐｍ）：
４２．１、４３．３、４３．９、４４．０、４４．５、４４．９、４６．９、５６．０、５９．５。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）^+●。

実施例Ｆ：メチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの合成（化合物１３）
（ａ）オクタヒドロ−１，３ａ，６ａ，９−テトラアザフェナレンの製造（化合物１２）

４０％（重量）グリオキサル水溶液９．０４ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）を、水３０ｍｌに入れたＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１０．００ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下する。混合物をこの温度に１時間維持し、次いで周囲温度で１０時間攪拌する。水を蒸発させた後、淡黄色固体の形状の化合物１２が定量的に単離でき、これをさらに精製することなく次工程に使用する。

¹³ ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ 、δ ｐｐｍ）：
１９．８、５４．０−５５．５（ブロード）、６７．３、７７．３。
（ｂ）メチルデカヒドロ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−テトラアザピレン−２−カルボキシラートの製造（化合物１３）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物１２１ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノアート１．４２ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ ３．８０ｇ（２７．４５ｍｍｏｌ）から得る。２つの異性体で構成された化合物１３が橙色油状物の形状で単離できる（１．４６ｇ、収率＝９５％）。

実施例Ｇ：デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの合成（化合物１５）
（ａ）オクタヒドロ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの製造（化合物１４）

この生成物を、実施例Ｆ、工程（ａ）に記載の方法と同一の方法に従い、トリエチレンテトラアミン５．００ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）およびグリオキサル溶液４．９５ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）（Ｈ₂Ｏ中４０％）から得る。黄色油状物の形状の化合物１４（４異性体）が定量的に単離でき、これをその後精製することなく次工程に使用する。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）^+●。
（ｂ）デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン−１−イルメタノールの製造（化合物１５）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、前工程で製造した化合物１４３．００ｇ（１７．８７ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパン−１−オール３．９２ｇ（１７．８７ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ １２．３４ｇ（８９．３ｍｍｏｌ）から得る。赤色油状物の形状の化合物１５が単離できる。

実施例Ｈ：１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの合成（化合物１８）
（ａ）３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオールジトシラートの製造（化合物１６）

ピリジン３００ｍｌに入れたｐ−ＴｓＣｌ２１６．７ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却する。３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオール５０ｇ（０．３８ｍｏｌ）の溶液を徐々に加える。添加終了時にこの混合物を周囲温度に維持し、１２時間攪拌する。生成した沈殿を次いで濾去し、濾液を蒸発させる。得られた油状物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、０．５ＭＨＣｌ溶液２００ｍｌ、次に１ＭＮａ₂ＣＯ₃溶液２００ｍｌで洗浄する。橙色相を蒸発させた後、黄色油状物の形状の化合物１６が単離できる（１４２．３９ｇ、収率＝８５％）。

¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．４４（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）。

¹³ ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
２１．７（×２）、６７．５、６７．７、７２．３、７７．０、１１７．５、１２７．９（×３）、１２９．９（×２）、１３３．８（×２）、１４５．３（×２）。

（ｂ）１−（９ｂ，９ｃ−ジメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，７ａ，９ａ−テトラアザシクロペンタ［ｃｄ］フェナレン−１−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物１７）

この生成物を、実施例Ａ、工程（ｂ）に記載の方法と同一の方法に従い、化合物１２６．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）、化合物１６５４．９ｇ（０．１２ｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃ ８６ｇ（０．６２ｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂溶離液）で精製する。２つの異性体で構成された化合物１７が黄色油状物の形状で得られる（８．６ｇ、収率＝２２％）。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ^+●）。
（ｃ）１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物１８）

この生成物を、実施例Ｂに記載の方法と同一の方法に従い、化合物１７０．８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）から得る。オフホワイトの粉末の形状の化合物１８・４ＨＣｌが単離できる。この粉末を最少量の水に溶解し、ＮａＯＨペレットの添加によりこの溶液を塩基性ｐＨとする。３×１００ｍｌのクロロホルムによる抽出とＭｇＳＯ₄による乾燥の後、溶媒を蒸発させる。黄色油状物の形状の化合物１８が得られる（０．５ｇ、収率＝７５％）。

¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．５５（ｍ，１４Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．５Ｈｚ）、５．５５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１５．５Ｈｚ）。

¹³ ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
（ＣＨ₂−β）２９．１、（ＣＨ₂−α）４６．２、４７．８、４８．９、４９．２、４９．９、４９．８、５０．４、（ＣＨ−）５６．８、（ＣＨ₂−Ｏ）７２．１、７２．４、（ＣＨ₂＝Ｃ）１１６．８、（ＣＨ＝）１３４．８。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝２５６．８９（Ｍ^+●）。
元素分析（Ｃ ₁₃ Ｈ ₂₈ Ｎ ₄ Ｏ・Ｈ ₂ Ｏとして）：
理論値：Ｃ５６．８９；Ｈ１１．０３；Ｎ２０．４２
実測値：Ｃ５７．３９；Ｈ１０．９８；Ｎ１９．９４

実施例Ｉ：メチル１，４，８，１１−テトラエトキシカルボニルメチル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−６−カルボキシラートの製造（化合物１９）

アセトニトリル５００ｍｌに入れた実施例Ａ、工程（ｃ）で製造した化合物５・４ＨＣｌ１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃ ６．８ｇ（０．５０ｍｏｌ）の溶液を還流させる。次に２−ブロモ酢酸エチル１．６５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加える。還流を６日間維持する。溶媒を濾過、蒸発させた後、得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製する（ＣＨ₂Ｃｌ₂溶離液）。黄色油状物の形状の化合物１９が得られる（０．９ｇ、収率＝６０％）。

¹³ ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
１４．８（×４）、２５．７、４５．２、５１．５（×２）、５２．１（×２）、５２．２、５５．６（×２）、５５．７（×２）、５６．０（×２）、５６．７（×２）、６０．７（×４）、１７２．２（×４）、１７６．１。

実施例Ｊ：（１，４，７，１０−テトラ（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）メタノールの製造（化合物２０）

この生成物を、実施例Ｉに記載の方法と同一の方法に従い、化合物９７．７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２１．６６ｇ（１７６．２ｍｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８／２）で精製する。黄色油状物の形状の化合物２０が得られる（５．５ｇ、収率＝２８％）。

¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
１．５６（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−３．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．６（ｍ，１１Ｈ）。

¹³ ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
（ＣＨ₂−β）２４．２、（ＣＨ₃−Ｎ）３５．８（×３）、３６．１、３６．８、３７．１、３７．４（×２）、（ＣＨ₂−α、ＣＨ−α）５０．８（×２）、５０．９、５１．５、５２．１（×２）、５４．７、５４．８、（ＣＨ₂−ＣＯ）５７．４（×２）、５８．０、６０．２、（ＣＨ₂−ＯＨ）６２．５、（Ｃ＝Ｏ）１７０．９、１７１．０、１７１．０、１７２．８。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝５５７．７１（Ｍ^+●）。

実施例Ｋ：（１，４，７，１０−テトラ（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカ−５−イル）アリルオキシメタンの製造（化合物２１）

この生成物を、実施例Ｉに記載の方法と同一の方法に従い、化合物１８４．９ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９．３ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）から得る。得られた赤色油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９／１）で精製する。黄色油状物の形状の化合物２１が得られる（４．１５ｇ、収率＝３６％）。

¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３−３．５（ｍ，４９Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１７Ｈｚ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）。

¹³ ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）：
（ＣＨ₂−β）２３．４、（ＣＨ₃−Ｎ）３５．６（×２）、３５．７、３５．９、３７．１、３７．２、３７．３、３７．５、（ＣＨ₂−α、ＣＨ−α）４９．８、５０．９、５１．９、５２．２（×２）、５３．２、（×２）、５５．４、（ＣＨ₂−ＣＯ）５７．３、５７．６、５７．５、５８．２、（ＣＨ₂−Ｏ）６９．７、７２．２、（ＣＨ₂＝）１１６．５、（ＣＨ＝）１３５．２、（Ｃ＝Ｏ）１７０．５、１７０．８、（×２）、１７１．１。

質量分析：（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ＝５９７．４１（Ｍ^+●）。

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（６４） Herve, G.； Bernard, H.； Le Bris, N.； Le Baccon, M.； Yaouanc, J.J.； Handel, H.； Tetrahedron Lett., １９９９, ４０, ２５１７-２５２０。

（６５） Platzek, J.； Hoyer, K.； Graske, K.-D.； Raduechel, B., ＷＯ００/３２５８１, ２０００。
（６６） Argese, M.； Manfredi, G.； Rebasti, F.； Ripa, G., ＷＯ００/５３５８８, ２０００。
（６７） Ferrari, M.； Giovenzana, G.B.； Palmisano, G.； Sisti, M.； Synth. Commun., ２０００, ３０, １５-２１。

（６８） Herve, G.； Bernard, H.； Toupet, L.； Handel, H.； Eur. J. Org. Chem., ２０００, ３３-３５。
（６９） Weisman, G.R.； Wong, E.H.； Hill, D.C.； Rogers, M.E.； Reed, D.P.； Calabrese, J.C.； Chem. Commun., １９９６, ９４７-９４８。
（７０） Hubin, T.J.； McCormick, J.M.； Collinson, S.R.； Alcock, N.W.； Busch, D.H.； Chem. Commun., １９９８, １６７５-１６７６。

（７１） Hubin, T.J.； McCormick, J.M.； Collinson, S.R.； Buchalova, M.； Perkins, C.M.； Alcock, N.W.； Kahol, P.K.； Raghunathan, A.； Busch, D.H.； J. Am. Chem. Soc., ２０００, １２２, ２５１２-２５２２。
（７２） Wong, E.H.； Weisman, G.R.； Hill, D.C.； Reed, D.P.； Rogers, M.E.； Condon, J.S.； Fagan, M.A.； Calabrese, J.C.； Lam, K.C.； Guzei, I.A.； Rheingold, A.L.； J. Am. Chem. Soc., ２０００, １２２, １０５６１-１０５７２。
（７３） Hiler, G.D.； Perkins, C.M., ＷＯ００/３２６０１, ２０００。

（原文記載なし）

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
基ＡまたはＢの一方は−（ＣＨ₂）−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ₂−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎおよびＲ₁′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂′基［式中、Ｒ₂′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎおよびＲ₁″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂″基［式中、Ｒ₂″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
そして基Ｄは−（ＣＨ₂）_m−基［式中、ｍは０または１に等しい］である］で示される化合物の製造方法であって、以下の連続反応工程：工程（ａ）：式（ＩＩ）：

［式中、基Ｄは前記と同意義である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中、ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるか、またはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基である］で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）：

［式中、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］で示される化合物を形成させる工程；工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：

［式中、ＡおよびＢは前記と同意義であり、Ｘはブロモ、ヨード、クロロまたはトシラート基から選ばれる基である］で示される化合物と反応させて式（ＶＩ）：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲおよびＲ１は前記と同意義である］で示される化合物を形成させる工程；および、工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を酸処理に付して前記式（Ｉ）の化合物を形成させる工程、を含む方法。
前記工程（ａ）で使用される式（ＩＩＩ）の化合物において、ＲおよびＲ１が、互いに独立に、水素原子またはメチル基である請求項１の方法。
式（ＶＩ）：

［式中、
基ＡまたはＢの一方は−（ＣＨ₂）−基であり、他方の基は、−ＣＨ（Ｒ′）−ＣＨ₂−基［式中、Ｒ′は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁′は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁′基［式中、ｎおよびＲ₁′は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂′基［式中、Ｒ₂′は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であるか、
または、−ＣＨ（Ｒ″）−基［式中、Ｒ″は、１〜１２の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎは０および４の間の整数であり、Ｒ₁″は水素原子または１〜８の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪族基である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₁″基［式中、ｎおよびＲ₁″は前記と同意義である］であるか、または−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂″基［式中、Ｒ₂″は非置換フェニル基であるか、またはアミノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシもしくはヒドロキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基である］である］であり、
そして基Ｄは−（ＣＨ₂）_m−基［式中、ｍは０または１に等しい］であり、そして、
ＲおよびＲ１は、同じであっても異なっていてもよく、個別に水素原子であるかまたはメチル、エチル、直線状もしくは分枝プロピルまたは直線状もしくは分枝ブチル基から選ばれる基である］で示される化合物。