JP2013082749A - テトラアザ大員環誘導体の金属錯体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】テトラアザ大員環誘導体およびこの中間体の二官能キレートを合成するための改良方法が、新規なテトラアザ大員環誘導体およびこの中間体と同時に開示される。本発明の1つの態様は、弱塩基の存在下で、テトラ−N−置換テトラアザ大員環(2)を生成するためにトリス−N−置換テトラアザ大員環(1)の遊離大員環窒素をアルキル化する方法である。本発明のその他の態様は、この反応で製造されてもよいある種のテトラ−N−置換テトラアザ大員環(2)である。これらの生成物は、罹患した組織の画像化および治療のための二官能キレートを生成するための有用な中間体である。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的に、テトラアザ大員環誘導体およびこの中間体の二官能キレートの合成に関する。
テトラアザ大員環は、金属イオンを配位するためのリガンド系を生成するためのよく知られた基本骨格であり、N−カルボキシアルキルおよびN−ホスホノアルキル誘導体は、幾つかの最も安定な金属錯体を形成するための無機化学ではよく知られている。この類のリガンドは、幾つかの工業および金属キレート化が求められる生物医学方法では重要な役割を演じる。例えば、1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)および1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1,4,7,10−テトラメチレン−リン酸(DOTP)等の誘導体は、工業において水およびその他の流体系の脱金属化で広い用途を有する。更に、金属錯体は、最近、さもなければ毒性の金属イオンをこれらのリガンドと錯体化することにより安全なものとする画像化および治療用途の両方での有用性が見出されている。例えば、非特許文献1を参照されたい。
cyclen、即ち、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンは、前述の金属錯体の形成のための重要なリガンドであるDOTAを生成するために通常使用される骨格である。cyclenは、トリスカルボキシメチル化DO3A、4,7,10−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン、即ち、それ自体でリガンドであり、また、その金属錯体が画像化および治療にとって有用である一連の二官能リガンドの形成のために遊離大員環窒素において様々に誘導体化することのできる重要な中間体を生成するために特に有用である。例えば、特許文献1(Bonnemainら)は、画像化/MRI用のDOTAのガドリニウム錯体を開示している。特許文献2(Tweedleら)は、同様に、DO3A−HPのガドリニウム錯体、即ち、遊離大員環Nが、画像化のために2−ヒドロキシプロピルでアルキル化されているDO3A−誘導体を開示している。同様に、特許文献3(Petrovら)は、MRI用のその他のガドリニウム錯体、即ち、遊離大員環Nにおけるアルキル置換基が2,3−ジヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピルであるGd−DO3A−ブトリオールを開示している。その他は、その他の目標となり得るDO3A−誘導体を開示している:例えば、Platzekらの特許文献4を参照されたい。
一般的に、二官能キレートの前駆体は、強塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩等において、DO3Aトリス(t−ブチルエステル)等のエステル化DO3Aのアルキル化により合成される。例えば、特許文献4(Platzekら)では、6N水酸化カリウム(KOH)中でのDO3Aのアルキル化が開示されている。特許文献2(Tweedleら)では、同様に、水酸化ナトリウム(NaOH)または炭酸カリウム(K2CO3)の過剰の下で、DO3AのN−アルキル化を開示している。PlatzekらおよびTweedleらは、次いで、濾過および/またはクロマトグラフィーで遊離塩基として大員環を単離し、低収率でかつ/またはその後の反応のための取り扱いが難しい油を得ている。あるいはまた、cyclenは、初めに、対象の独特の基、例えば、二官能標的基またはリンカーでモノアルキル化され、次いで、DO3A−型部分を生成するためにその他の3つの窒素原子において誘導体化されてもよい。例えば、非特許文献2を参照されたい。Kruperらにより記載されている方法では、モノアルキル化大員環のHBr塩が生成され、これはクロマトグラフィーでの更なる精製を必要とし、したがって、これらの収率を低下させている。
本発明の種々の態様の中に、テトラアザ大員環の容易な生成のための改良された合成経路が存在する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式1
のトリスアルキル化テトラアザ大員環の遊離大員環窒素をアルキル化して、式2
の化合物を生成する方法であって、該遊離大員環窒素を、アルキル化剤、R 4 Yで、有機溶媒中、弱塩基の存在下でアルキル化する工程を含み、
式中、Mは金属イオンであり、R 1 、R 2 およびR 3 は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、R 4 は、場合によって置換されたアルキルまたはアリールであり、Xは対イオンであり、Yは脱離基である、方法。
(項目2)
Mが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属およびランタニドから選択され、R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、R 4 が、場合によって置換されたアルキル、アリール、およびアシルであり、Xが、ハロゲン化物、ナイトレート、スルフェートまたはホスフェートを含み、Yが、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートまたはp−トルエン−スルホネートを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、ニトロ、またはこれらの組合せで場合によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、項目2に記載の方法。
(項目4)
R 1 、R 2 およびR 3 が同じである、項目3に記載の方法。
(項目5)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 、−CH 2 ArOR 5 、−CH 2 SR 5 、−CH 2 PO 3 H 2 、CH 2 SO 3 H、−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 5 )R 6 および−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 R 6 (ここで、R 5 およびR 6 は、独立に、H、t−Bu、Et、Me、ベンジルまたはメトキシベンジルである)からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目6)
R 1 、R 2 およびR 3 が同じである、項目5に記載の方法。
(項目7)
R 1 、R 2 およびR 3 が、それぞれ−CH 2 CO 2 −t−Buである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記アルキル化剤が、R 4 Y(ここで、R 4 は、場合によって置換されたアルキル、アリールであり、Yは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートからなる脱離基である)である、項目1に記載の方法。
(項目9)
R 4 が、−CH 2 ArOR 7 、−CH(R 8 )CO 2 R 7 、−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 7 )R 8 、または−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 R 8 (ここで、R 7 は、H、t−Bu、EtまたはMeであり、R 8 は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミン、組合せおよび誘導体からなる群より選択され、Arは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである)である、項目8に記載の方法。
(項目10)
Yが、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、p−トルエンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートイオンからなる群より選択される脱離基である、項目8に記載の方法。
(項目11)
Yが、臭化物、塩化物またはヨウ化物である、項目10に記載の方法。
(項目12)
Yが臭化物である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記弱塩基が、ビカーボネート、ビホスフェート、ビスルフェート、アセテートまたはシトレートの金属塩を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記弱塩基が金属ビカーボネート塩である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記金属が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属およびランタニド金属からなる群より選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記弱塩基がアルカリ金属ビカーボネートである、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記弱塩基が重炭酸ナトリウムである、項目16に記載の方法。
(項目18)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 、−CH 2 ArOR 5 、−CH 2 SR 5 、−CH 2 PO 3 H 2 、CH 2 SO 3 H、−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 5 )R 6 および−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 R 6 からなる群より選択され、
R 4 が、−CH 2 ArOR 7 、−CH(R 8 )CO 2 R 7 、−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 7 )R 8 、または−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 R 8 であり、
R 5 、R 6 およびR 7 が、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
R 8 が、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミン、組合せおよび誘導体からなる群より選択され、
Arが、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、
Yが、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートからなる脱離基である、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 であり、R 5 が、H、t−Bu、Et、Me、ベンジルまたはベンジルメトキシである、項目18に記載の方法。
(項目20)
R 5 がt−ブチルであり、Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目19に記載の方法。
(項目21)
R 1 、R 2 およびR 3 のそれぞれが、−CH 2 C(O)O−t−ブチルである、項目19に記載の方法。
(項目22)
Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目20に記載の方法。
(項目23)
R 4 が、−CH 2 Ar(OR 5 )NO 2 または−CH(CO 2 R 5 )−(CH 2 ) 4 NHCO 2 CH 2 Arである、項目18に記載の方法。
(項目24)
R 5 がt−ブチルであり、Arがフェニルある、項目23に記載の方法。
(項目25)
R 4 が、−CH 2 Ar(OR 5 )NO 2 または−CH(CO 2 R 5 )−(CH 2 ) 4 NHCO 2 CH 2 Arであり、R 5 がt−ブチルであり、R 7 およびR 8 が、独立に、水素または低級(C 1〜4 )アルキルである、項目23に記載の方法。
(項目26)
Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目25に記載の方法。
(項目27)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 であり、R 4 が、−CH 2 Ar(OR 5 )NO 2 または−CH(CO 2 R 5 )(CH 2 ) 4 NHCO 2 CH 2 Arである、項目18に記載の方法。
(項目28)
R 5 がt−ブチルであり、Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目27に記載の方法。
(項目29)
Mがアルカリ金属イオンであり、Yがハロゲン化物イオンである、項目27に記載の方法。
(項目30)
Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目29に記載の方法。
(項目31)
R 5 がt−ブチルであり、R 7 およびR 8 が、独立に、水素または低級(C 1〜4 )アルキルである、項目27に記載の方法。
(項目32)
Arがフェニルであり、Mがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、項目1に記載の方法。
(項目34)
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよび1,2−ジメトキシエタン(DME)からなる群より選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記有効溶媒がアセトニトリルである、項目34に記載の方法。
(項目36)
温度が約25℃〜約40℃であり、反応が一晩中撹拌される、項目1に記載の方法。
(項目37)
前記温度が約30℃〜約35℃である、項目36に記載の方法。
(項目38)
式3:
の化合物であって、式中、
Tは、(+1)または(+2)電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、
R 11 、R 22 およびR 33 は、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 、−CH 2 ArOR 5 、−CH 2 SR 5 、−CH 2 PO 3 H 2 、CH 2 SO 3 H、−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 5 )R 6 および−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 R 6 からなる群より選択され、
R 44 は、−CH 2 ArOR 7 、−CH(R 8 )CO 2 R 7 、−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 7 )R 8 、または−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 R 8 であり、
R 5 、R 6 およびR 7 は、独立に、H、アルキルまたは置換アルキルであり、
R 8 は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、ジスルフィド、炭水化物、ビタミン、組合せおよび誘導体からなる群より選択され、
Arは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、
Yは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートからなる群より選択される対イオンである、化合物。
(項目39)
R 11 、R 22 およびR 33 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 、−CH 2 ArOR 5 、−CH 2 SR 5 、−CH 2 PO 3 H 2 、CH 2 SO 3 H、−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 5 )R 6 および−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 R 6 (ここで、R 5 およびR 6 は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、Arは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである)からなる群より選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
R 5 およびR 6 が、独立に、H、t−Bu、EtまたはMeである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 11 、R 22 およびR 33 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 であり、R 5 が水素またはアルキルである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 11 、R 22 およびR 33 のそれぞれが、−CH 2 C(O)O−t−ブチルである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 44 が、−CH 2 ArOR 7 、−CH(R 8 )CO 2 R 7 、−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 7 )R 8 、または−CH 2 Ar(OR 7 ) 2 R 8 であり、
R 7 が水素またはアルキルであり、
R 8 が、カルボン酸、エーテル、アルコール、フッ化物、アリール、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、ビタミン、チオール、ジスルフィド、アミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、1つまたは複数の組合せ、および保護基を持つ誘導体からなる群より選択され、
Arが、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである、項目38に記載の化合物。
(項目44)
R 44 が、−CH 2 Ar(OR 5 )NO 2 または−CH(CO 2 R 5 )(CH 2 ) 4 NH(CO 2 )CH 2 Arであり、その他の基が定義されている通りである、項目38に記載の化合物。
(項目45)
R 5 がt−ブチルであり、R 7 およびR 8 が、独立に、水素または低級(C 1〜4 )アルキルである、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Yが、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、p−トルエンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートイオンからなる群より選択される、項目38に記載の化合物。
(項目47)
Yが、臭化物、塩化物またはヨウ化物である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
Yが臭化物である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Tがアルカリまたはアルカリ土類金属である、項目38に記載の化合物。
(項目50)
Tがナトリウムである、項目49に記載の化合物。
(項目51)
Tがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目38に記載の化合物。
(項目52)
Tがナトリウムであり、
R 11 、R 22 およびR 33 が同じであって、−CH 2 CO 2 R 5 、−CH 2 ArOR 5 、−CH 2 SR 5 、−CH 2 PO 3 H 2 、CH 2 SO 3 H、−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 、−CH 2 Ar(OR 5 )R 6 および−CH 2 Ar(OR 5 ) 2 R 6 からなる群より選択され、
Yが臭化物である、項目38に記載の化合物。
(項目53)
R 11 、R 22 およびR 33 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 であり、R 5 が水素またはアルキルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R 11 、R 22 およびR 33 のそれぞれが、−CH 2 C(O)O−t−ブチルである、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 11 、R 22 およびR 33 が、独立に、−CH 2 CO 2 R 5 であり、R 44 が、−CH 2 Ar(OR 5 )NO 2 または−CH(CO 2 R 5 )−(CH 2 ) 4 NHCO 2 CH 2 Arである、項目38に記載の化合物。
(項目56)
Tがアルカリ金属イオンであり、R 5 がt−ブチルであり、R 7 およびR 8 が、独立に、水素または低級(C 1〜4 )アルキルであり、Yがハロゲン化物イオンである、項目55に記載の化合物。
(項目57)
Arがフェニルであり、Tがナトリウムであり、Yが臭化物である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R 5 がt−ブチルであり、R 7 およびR 8 が、独立に、水素または低級(C 1〜4 )アルキルである、項目57に記載の化合物。
(項目59)
構造:
に相当する化合物。
(項目60)
構造:
に相当する化合物。
1つの実施形態では、本発明は、4置換生成物2を生成するための3置換テトラアザ大員環1のアルキル化方法に関する。この方法は、大員環1の遊離大員環窒素原子をアルキル化剤、R4Yで、有機溶媒中、弱塩基の存在下でアルキル化する工程を含み、3置換大員環1および4置換生成物2は、一般構造:
Tは、(+1)または(+2)電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、R11、R22およびR33は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、R44は、場合によって置換されたアルキルまたはアリール、あるいはこれらの組合せであり、Yは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートイオンからなる群より選択される対イオンである)に相当する。
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「アシル」と言う用語は、有機カルボン酸の−COOH基からヒドロキシル基の除去により形成される部分、例えば、RC(O)−(ここで、Rは、R1、R1O−、R1R2N−、またはR1S−であり、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、R2は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)を表す。
(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸,10−[(2−t−ブトキシ−5−ニトロフェニル)メチル],トリ−t−ブチルエステル、化合物IIIの調製)
t−ブチルトリクロロアセトイミデート(TBTA):69mL(0.069モル)のカリウムt−ブトキシド(t−ブタノール中の1M)を、69mLのジエチルエーテルに溶解した。この溶液を、30分にわたって、0℃に冷却した、69mLのジエチルエーテル中の100g(0.69モル)のトリクロロアセトニトリルの溶液へ滴下した。混合物を1時間掛けて室温まで温め、次いで、還流で加熱しながら更に1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて油を得た。この油を140mLのヘキサンに溶解し、カリウム塩を除去するために濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を真空蒸留した。2.4mmHgおよび40℃で蒸留した画分を集めた。収率は105gで、トリクロロアセトニトリルを基準にして69%であった。
(2−{[2’,2’’,2’’’−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸]−10−イル}−6−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸,テトラ−t−ブチルエステル,臭化ナトリウム錯体、化合物VIの合成)
(S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ブロモヘキサン酸、化合物IV、t−ブチル6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ブロモヘキサノエート、化合物V、および2−{[2’,2’’,2’’’−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸]−10−イル}−6−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸,テトラ−t−ブチルエステル,臭化ナトリウム錯体、化合物VIの合成は図5で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIの合成)
ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIの合成は図6で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2,6−ジクロロベンジル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIIの合成)
ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2,6−ジクロロベンジル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIIの合成は図7で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(シアノメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物IXの合成)
図10は、ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(シアノメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物IXの合成反応の例示を与える。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物Xの合成)
図11は、ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物Xの合成反応の例示を与える。
(ナトリウム(5−ベンジル1−t−ブチル2−(4,7,10−トリス(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタンジオエートブロミド、化合物XIVの合成)
図14は、2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタン酸、化合物XI;5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5−オキソペンタン酸、化合物XII;5−ベンジル1−t−ブチル2−ブロモペンタンジオエート、化合物XIII;およびナトリウム(5−ベンジル1−t−ブチル2−(4,7,10−トリス(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタンジオエートブロミド、化合物XIVの合成反応の例示を与える。
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