JP5518465B2 - テトラアザ大員環誘導体の金属錯体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、テトラアザ大員環誘導体およびこの中間体の二官能キレートの合成に関する。
テトラアザ大員環は、金属イオンを配位するためのリガンド系を生成するためのよく知られた基本骨格であり、N−カルボキシアルキルおよびN−ホスホノアルキル誘導体は、幾つかの最も安定な金属錯体を形成するための無機化学ではよく知られている。この類のリガンドは、幾つかの工業および金属キレート化が求められる生物医学方法では重要な役割を演じる。例えば、1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)および1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1,4,7,10−テトラメチレン−リン酸(DOTP)等の誘導体は、工業において水およびその他の流体系の脱金属化で広い用途を有する。更に、金属錯体は、最近、さもなければ毒性の金属イオンをこれらのリガンドと錯体化することにより安全なものとする画像化および治療用途の両方での有用性が見出されている。例えば、非特許文献1を参照されたい。
本発明の種々の態様の中に、テトラアザ大員環の容易な生成のための改良された合成経路が存在する。
1つの実施形態では、本発明は、4置換生成物2を生成するための3置換テトラアザ大員環1のアルキル化方法に関する。この方法は、大員環1の遊離大員環窒素原子をアルキル化剤、R4Yで、有機溶媒中、弱塩基の存在下でアルキル化する工程を含み、3置換大員環1および4置換生成物2は、一般構造:
Tは、(+1)または(+2)電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、R11、R22およびR33は、独立に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、R44は、場合によって置換されたアルキルまたはアリール、あるいはこれらの組合せであり、Yは、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートイオンからなる群より選択される対イオンである)に相当する。
本明細書で単独で、またはその他の基の一部として使用される「アシル」と言う用語は、有機カルボン酸の−COOH基からヒドロキシル基の除去により形成される部分、例えば、RC(O)−(ここで、Rは、R1、R1O−、R1R2N−、またはR1S−であり、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、R2は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)を表す。
(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸,10−[(2−t−ブトキシ−5−ニトロフェニル)メチル],トリ−t−ブチルエステル、化合物IIIの調製)
t−ブチルトリクロロアセトイミデート(TBTA):69mL(0.069モル)のカリウムt−ブトキシド(t−ブタノール中の1M)を、69mLのジエチルエーテルに溶解した。この溶液を、30分にわたって、0℃に冷却した、69mLのジエチルエーテル中の100g(0.69モル)のトリクロロアセトニトリルの溶液へ滴下した。混合物を1時間掛けて室温まで温め、次いで、還流で加熱しながら更に1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて油を得た。この油を140mLのヘキサンに溶解し、カリウム塩を除去するために濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を真空蒸留した。2.4mmHgおよび40℃で蒸留した画分を集めた。収率は105gで、トリクロロアセトニトリルを基準にして69%であった。
(2−{[2’,2’’,2’’’−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸]−10−イル}−6−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸,テトラ−t−ブチルエステル,臭化ナトリウム錯体、化合物VIの合成)
(S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ブロモヘキサン酸、化合物IV、t−ブチル6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ブロモヘキサノエート、化合物V、および2−{[2’,2’’,2’’’−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸]−10−イル}−6−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸,テトラ−t−ブチルエステル,臭化ナトリウム錯体、化合物VIの合成は図5で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIの合成)
ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIの合成は図6で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2,6−ジクロロベンジル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIIの合成)
ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2,6−ジクロロベンジル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物VIIIの合成は図7で例示される。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(シアノメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物IXの合成)
図10は、ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(シアノメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物IXの合成反応の例示を与える。
(ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物Xの合成)
図11は、ナトリウムt−ブチル2,2’,2’’−(10−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテートブロミド、化合物Xの合成反応の例示を与える。
(ナトリウム(5−ベンジル1−t−ブチル2−(4,7,10−トリス(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタンジオエートブロミド、化合物XIVの合成)
図14は、2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタン酸、化合物XI;5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5−オキソペンタン酸、化合物XII;5−ベンジル1−t−ブチル2−ブロモペンタンジオエート、化合物XIII;およびナトリウム(5−ベンジル1−t−ブチル2−(4,7,10−トリス(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタンジオエートブロミド、化合物XIVの合成反応の例示を与える。
Claims (12)
- 式3:
Tは、(+1)または(+2)電荷を持つアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属からなる群より選択される金属イオンであり、
R11、R22およびR33は、独立に、−CH2CO2R5、−CH2ArOR5、−CH2SR5、−CH2PO3H2、−CH2SO3H、−CH2Ar(OR5)2、−CH2Ar(OR5)R6および−CH2Ar(OR5)2R6からなる群より選択され、
R44は、−CH2ArOR7、−CH(R8)CO2R7、−CH2Ar(OR7)2、−CH2Ar(OR7)R88、−CH2Ar(OR7)2R8、または−CH(CO2R7)(CH2)4NHCO2CH2Arであり、
R5、およびR6は、独立に、H、アルキルまたは置換アルキルであり、
R7は、Et、またはt−Buであり、
R8は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
R88は、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
ここで、アシルは、RC(O)−の式を有する部分を意味し、ここでRは、R 1 、R 1 O−、R 1 R 2 N−、またはR 1 S−であり、R 1 は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、R 2 は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
アリールは、フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され;
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクロは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され;
ヒドロカルビルは、場合によってアルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;
置換されたヒドロカルビルは、ハロ、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルからなる群より選択される置換基で置換されたヒドロカルビルであり;
Arは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、
Yは、ハロゲン化物、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートからなる群より選択される対イオンであるか、あるいは、
ナトリウム(5−ベンジル1−t−ブチル2−(4,7,10−トリス(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタンジオエートブロミドであり、
ただし、R11、R22およびR33が、−CH2CO2−t−Buである場合、R44は、以下:
のいずれでもない、化合物。 - R11、R22およびR33が、独立に、−CH2CO2R5、−CH2ArOR5、−CH2SR5、−CH2PO3H2、−CH2SO3H、−CH2Ar(OR5)2、−CH2Ar(OR5)R6および−CH2Ar(OR5)2R6(ここで、R5およびR6は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、Arは、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである)からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R11、R22およびR33のそれぞれが、−CH2C(O)O−t−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
- Tがナトリウムであり、
R11、R22およびR33が同じであって、−CH2CO2R5、−CH2ArOR5、−CH2SR5、−CH2PO3H2、−CH2SO3H、−CH2Ar(OR5)2、−CH2Ar(OR5)R6および−CH2Ar(OR5)2R6からなる群より選択され、
Yが臭化物である、請求項1に記載の化合物。 - R11、R22およびR33のそれぞれが、−CH2C(O)O−t−ブチルであり、R44が、−CH(CO2R7)−(CH2)4NHCO2CH2Arである、請求項1に記載の化合物。
- Arがフェニルであり、Tがナトリウムであり、Yが臭化物である、請求項5に記載の化合物。
- R5およびR6が、独立に、H、t−ブチル、Et、またはMeである、請求項2に記載の化合物。
- R11、R22およびR33が、独立に、−CH2CO2R5であり、R5が水素またはアルキルである、請求項1、2または8に記載の化合物。
- R44が、−CH2ArOR7、−CH(R8)CO2R7、−CH2Ar(OR7)2、−CH2Ar(OR7)R88、または−CH2Ar(OR7)2R8であり、
R7がEt、またはt−Buであり、
R8が、アシル、アルコキシル、ヒドロキシル、フルオロ、アリール、チオール、ジスルフィド、アミノ、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびトリアゾリルからなる群より選択され、
R88が、場合によって置換されたアシル、アリールおよびヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、チオールならびにジスルフィドからなる群より選択され、
ここで、アシルは、RC(O)−の式を有する部分を意味し、ここでRは、R 1 、R 1 O−、R 1 R 2 N−、またはR 1 S−であり、R 1 は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、R 2 は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
アリールは、フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群より選択され;
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクロは、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され;
ヒドロカルビルは、場合によってアルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;
置換されたヒドロカルビルは、ハロ、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルからなる群より選択される置換基で置換されたヒドロカルビルであり;
Arが、場合によって置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項1に記載の化合物。 - R44が、−CH(CO2R7)(CH2)4NHCO2CH2Arである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、臭化物、塩化物またはヨウ化物である、請求項1に記載の化合物。
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