JP4399163B2 - Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用 - Google Patents
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4399163B2 JP4399163B2 JP2002549650A JP2002549650A JP4399163B2 JP 4399163 B2 JP4399163 B2 JP 4399163B2 JP 2002549650 A JP2002549650 A JP 2002549650A JP 2002549650 A JP2002549650 A JP 2002549650A JP 4399163 B2 JP4399163 B2 JP 4399163B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetraazacyclododecane
- ethanol
- water
- triscarboxymethyl
- dihydroxypropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Description
【０００１】
本発明は特許請求の範囲に特徴付けられた対象、すなわちＮ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用に関する。
【０００２】
その造影診断薬、特にＭＲＩ診断薬としての意義の故に、金属錯体、特にガドリニウム錯体、Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン“ガドブトロール（GADBUTROL）”（ＤＥ４００９１１９号）の製法は種々の道筋で研究されている。本来の方法に対して獲得された発達にもかかわらず、更にとりわけ工業的規模で実施されるべき環境に優しくかつ費用的に廉価な合成可能性のための必要性がある。
【０００３】
前記課題は本発明によって解決される。
【０００４】
意想外にも本発明による一般式Ｉ
【０００５】
【化３】
【０００６】
［式中、
３つのＸは全体でｎ個のリチウムイオン及びｍ個の水素原子を表し、その際、ｎ及びｍはそれぞれ０〜３の数、有利には０．８〜２．２の数を意味し、かつｎとｍとの和は３であり、かつＹはクロリド及びブロミドの意味を有する］の晶質の錯形成剤、すなわちＮ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体は、手近な従来技術（Inorg. Chem. 1997, 36,6086-6093及びＤＥ１９７２４１８６．７号）に明らかに向けられる方法でガドリニウム錯体のガドブトロールを製造するために非常に良好に適当である。
【０００７】
有利にはＹはクロリドを表し、Ｘはリチウムイオンを表し、かつ残りの両者は水素原子を表す。
【０００８】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ＬｉＣｌもしくはＬｉＢｒ−錯体（ＤＥ１９７２４１８６．７号）から出発して本発明による化合物をクロロ酢酸又はブロモ酢酸、水酸化リチウム及び塩化水素酸又は臭化水素酸を使用して水中で製造し、かつエタノール−水−混合物中で結晶化させる。該晶質錯形成剤は水中でガドリニウムと錯形成し、かつその錯体は結晶化によって、イオン交換体を使用しないでエタノール／水から塩を含まずに単離される。
【０００９】
この方法の利点は：
前記の錯形成剤が晶質に単離され、かつその場合に非常に純粋な形で得られるということである。
【００１０】
この晶質の錯形成剤の製造方法は、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化リチウムを使用することによって（ＤＥ１９７２４１８６７号）装置を腐食させる塩化ナトリウムを強酸性のメタノール性水溶液から費用をかけて単離することを回避する。本発明による方法において塩化ナトリウムの代わりに生じる塩化リチウムもしくは臭化リチウムは錯形成剤の結晶化の際に弱酸性のエタノール性の水性母液中に残留する。リチウムはこの母液からイオン交換体での処理によって水酸化リチウムとして再生することができる。製造方法の量的関係は廃棄物に関して非常に有利である。
【００１１】
ガドリニウムはガドブトロールの製造のための錯形成において厳密に計量供給できる。それによってガドリニウムを含有する製造廃棄物量が低減する。
【００１２】
塩及び別の副生成物をガドリニウム錯体から除去するために従来の技術に対してイオン交換体を必要としない。それによって相応の工業的装置の作業が省かれ、かつそれと関連して廃棄生成物が排除される。
【００１３】
イオン交換体の水性溶出液のエネルギー集中的な蒸発が省かれる。
【００１４】
本発明による化合物は、Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＬｉＣｌもしくはＬｉＢｒ錯体を極性溶剤、例えば水、第一級及び第二級のアルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール、ＤＭＦ、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの溶剤のクロロ酢酸又はブロモ酢酸、有利にはクロロ酢酸及び水酸化リチウムとの混合物中で、有利には水中で４０℃〜１５０℃、有利には４０〜９０℃の温度において、８〜１４のｐＨ値、有利には９〜１３のｐＨ値で０．５〜２４、有利には１〜６時間以内に反応させることによって得られる。
【００１５】
該生成物の単離のために、塩化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸、有利には塩化水素酸によって３．５〜４．５のｐＨ値、有利には３．８〜４．２のｐＨ値に調整し、かつ水及びエタノールの混合物から結晶化させる。
【００１６】
一般式Ｉの錯形成剤を一般式ＩＩのガドリニウム錯体に変換するために、該錯形成剤を水中に溶解させ、塩化水素酸の添加によってｐＨ値を約３．６に調整し、計算された量の酸化ガドリニウムを添加し、５０〜１００℃、有利には７０〜１００℃で錯形成させ、かつガドリニウム錯体をエタノールの添加によって結晶化させる。
【００１７】
本発明を以下の実施例により詳説する：
例１
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体の製造：
３８．５ｇのクロロ酢酸を装入し、４０ｇの水中に溶解させ、かつ該溶液を０〜１０℃に冷却する。この溶液に１７．１ｇの水酸化リチウム一水和物を添加する。この溶液を約４５ｍｌの水中に溶解された４１．２５ｇ（１１４．９５ミリモル）のＮ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの塩化リチウム錯体の溶液に添加する。該混合物を約６５℃に加熱し、かつ前記温度で２時間以内に少しずつ全体で１４．６ｇの水酸化リチウム一水和物を添加する。次いで６５℃で１時間、後撹拌する。該溶液を次いで塩酸によってｐＨ４に酸性化する。６５〜７５℃の内部温度で、該溶液を７５分の経過において５００ｍｌのエタノールを添加する。リチウム錯体の結晶化はエタノールの添加が完了するころに自発的に開始する。エタノール添加が完了した後に２時間還流下に沸騰させ、次いで室温に冷却し、結晶化物を濾過除去し、２０ｍｌの８０％のエタノールで２回及び２０ｍｌの９０％のエタノールで２回洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００１８】
収量：理論値で８１．５％の含水率を考慮して５１．６ｇ＝９３．６７ミリモル
分析：
Ｄ２Ｏ中でのＨ−ＮＭＲ：
Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４×）、Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（３×）、Ｎ−ＣＨ（１×）、ＣＨ−ＯＨ（１×）及びＣＨ２−ＯＨ（２×）についての３．０〜３．９ｐｐｍの間の多重線
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ- １）：
３４４０，３３６０，３３００，１６７５，１６５０，１５９０，１４００
ＦＡＢ−ＭＳ（マトリックス ＮＢＡ−グリセリン−ＤＭＳＯ：４５１（Ｍ＋Ｈ）、４５（Ｍ＋Ｌｉ）、４７３（Ｍ＋Ｎａ）
ＦＡＢ−ＭＳ（マトリックス 魔法の弾丸（Magic Bullet））４５１（Ｍ＋Ｈ）、４５７（Ｍ＋７）
含水率 ９．４５％、エタノール含有率 ０．０％
前記の混合物について計算された元素分析：Ｌｉ錯体＋９．４５％＝２．８９モルの水：
【００１９】
【表１】
【００２０】
例２
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの５１．６ｇ（９．４５％の水を考慮して９３．６７ミリモル）の晶質のリチウム錯体（例１）を５１ｇの完全脱塩水中に溶解し、かつ該溶液を濃塩酸によって３．５のｐＨ値に調整する。該溶液に１６．９ｇのＧｄ２Ｏ３を添加し、かつ該懸濁液を１時間９０℃で撹拌する。その懸濁液は溶液になる。この溶液のｐＨ値を場合により固体の水酸化リチウム一水和物で７に調整する。約７８℃の温度で該溶液を２時間の経過において徐々に９６０ｍｌのエタノールと混合する。懸濁液が生じる。これをエタノール添加の完了後に５時間還流下に沸騰させる。該懸濁液を次いで室温に冷却し、結晶化物を濾過除去し、１００ｍｌのエタノールで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００２１】
収量：理論値で８５．７３％の含水率を考慮して５１．０２ｇ＝８０．３ミリモル
乾燥損失 １．０６％、含水率４．７４％
１．７モルの水＝４．８２％及び０．５３モルのＬｉＣｌを含有するガドブトロールの分析：
【００２２】
【表２】
【００２３】
完全な脱塩のための再結晶化
含水率を考慮して５１．０２ｇの粗製ガドブトロール＝８０．３ミリモルを４７ｍｌの水中に約７５℃で溶解させ、かつ該溶液を一時間の経過において４７０ｍｌのエタノールを徐々に添加する。懸濁液が生じる。これをエタノールの添加の完了後に２時間、還流下に沸騰させ、次いで２０℃に冷却し、前記の温度で１時間撹拌し、結晶化物を吸引濾過し、６６ｍｌのエタノールで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００２４】
収量：理論値で９３．２％の含水率を考慮して４７．０８ｇ＝７４．８４ミリモル
分析：含水率３．９２％、エタノール含有率０．１６％。
【００２５】
分析：含水率 ３．９２％、エタノール含有率 ０．１６％。
【００２６】
１．３５モルの水＝３．８６％、０．０２モルのＥｔＯＨ＝０．１５％及び０モルのＬｉＣｌを有するガドブトロールについての元素分析：
【００２７】
【表３】
本発明は特許請求の範囲に特徴付けられた対象、すなわちＮ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用に関する。
【０００２】
その造影診断薬、特にＭＲＩ診断薬としての意義の故に、金属錯体、特にガドリニウム錯体、Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン“ガドブトロール（GADBUTROL）”（ＤＥ４００９１１９号）の製法は種々の道筋で研究されている。本来の方法に対して獲得された発達にもかかわらず、更にとりわけ工業的規模で実施されるべき環境に優しくかつ費用的に廉価な合成可能性のための必要性がある。
【０００３】
前記課題は本発明によって解決される。
【０００４】
意想外にも本発明による一般式Ｉ
【０００５】
【化３】
［式中、
３つのＸは全体でｎ個のリチウムイオン及びｍ個の水素原子を表し、その際、ｎ及びｍはそれぞれ０〜３の数、有利には０．８〜２．２の数を意味し、かつｎとｍとの和は３であり、かつＹはクロリド及びブロミドの意味を有する］の晶質の錯形成剤、すなわちＮ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体は、手近な従来技術（Inorg. Chem. 1997, 36,6086-6093及びＤＥ１９７２４１８６．７号）に明らかに向けられる方法でガドリニウム錯体のガドブトロールを製造するために非常に良好に適当である。
【０００７】
有利にはＹはクロリドを表し、Ｘはリチウムイオンを表し、かつ残りの両者は水素原子を表す。
【０００８】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ＬｉＣｌもしくはＬｉＢｒ−錯体（ＤＥ１９７２４１８６．７号）から出発して本発明による化合物をクロロ酢酸又はブロモ酢酸、水酸化リチウム及び塩化水素酸又は臭化水素酸を使用して水中で製造し、かつエタノール−水−混合物中で結晶化させる。該晶質錯形成剤は水中でガドリニウムと錯形成し、かつその錯体は結晶化によって、イオン交換体を使用しないでエタノール／水から塩を含まずに単離される。
【０００９】
この方法の利点は：
前記の錯形成剤が晶質に単離され、かつその場合に非常に純粋な形で得られるということである。
【００１０】
この晶質の錯形成剤の製造方法は、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化リチウムを使用することによって（ＤＥ１９７２４１８６７号）装置を腐食させる塩化ナトリウムを強酸性のメタノール性水溶液から費用をかけて単離することを回避する。本発明による方法において塩化ナトリウムの代わりに生じる塩化リチウムもしくは臭化リチウムは錯形成剤の結晶化の際に弱酸性のエタノール性の水性母液中に残留する。リチウムはこの母液からイオン交換体での処理によって水酸化リチウムとして再生することができる。製造方法の量的関係は廃棄物に関して非常に有利である。
【００１１】
ガドリニウムはガドブトロールの製造のための錯形成において厳密に計量供給できる。それによってガドリニウムを含有する製造廃棄物量が低減する。
【００１２】
塩及び別の副生成物をガドリニウム錯体から除去するために従来の技術に対してイオン交換体を必要としない。それによって相応の工業的装置の作業が省かれ、かつそれと関連して廃棄生成物が排除される。
【００１３】
イオン交換体の水性溶出液のエネルギー集中的な蒸発が省かれる。
【００１４】
本発明による化合物は、Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのＬｉＣｌもしくはＬｉＢｒ錯体を極性溶剤、例えば水、第一級及び第二級のアルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール、ＤＭＦ、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの溶剤のクロロ酢酸又はブロモ酢酸、有利にはクロロ酢酸及び水酸化リチウムとの混合物中で、有利には水中で４０℃〜１５０℃、有利には４０〜９０℃の温度において、８〜１４のｐＨ値、有利には９〜１３のｐＨ値で０．５〜２４、有利には１〜６時間以内に反応させることによって得られる。
【００１５】
該生成物の単離のために、塩化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸、有利には塩化水素酸によって３．５〜４．５のｐＨ値、有利には３．８〜４．２のｐＨ値に調整し、かつ水及びエタノールの混合物から結晶化させる。
【００１６】
一般式Ｉの錯形成剤を一般式ＩＩのガドリニウム錯体に変換するために、該錯形成剤を水中に溶解させ、塩化水素酸の添加によってｐＨ値を約３．６に調整し、計算された量の酸化ガドリニウムを添加し、５０〜１００℃、有利には７０〜１００℃で錯形成させ、かつガドリニウム錯体をエタノールの添加によって結晶化させる。
【００１７】
本発明を以下の実施例により詳説する：
例１
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体の製造：
３８．５ｇのクロロ酢酸を装入し、４０ｇの水中に溶解させ、かつ該溶液を０〜１０℃に冷却する。この溶液に１７．１ｇの水酸化リチウム一水和物を添加する。この溶液を約４５ｍｌの水中に溶解された４１．２５ｇ（１１４．９５ミリモル）のＮ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの塩化リチウム錯体の溶液に添加する。該混合物を約６５℃に加熱し、かつ前記温度で２時間以内に少しずつ全体で１４．６ｇの水酸化リチウム一水和物を添加する。次いで６５℃で１時間、後撹拌する。該溶液を次いで塩酸によってｐＨ４に酸性化する。６５〜７５℃の内部温度で、該溶液を７５分の経過において５００ｍｌのエタノールを添加する。リチウム錯体の結晶化はエタノールの添加が完了するころに自発的に開始する。エタノール添加が完了した後に２時間還流下に沸騰させ、次いで室温に冷却し、結晶化物を濾過除去し、２０ｍｌの８０％のエタノールで２回及び２０ｍｌの９０％のエタノールで２回洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００１８】
収量：理論値で８１．５％の含水率を考慮して５１．６ｇ＝９３．６７ミリモル
分析：
Ｄ２Ｏ中でのＨ−ＮＭＲ：
Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４×）、Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（３×）、Ｎ−ＣＨ（１×）、ＣＨ−ＯＨ（１×）及びＣＨ２−ＯＨ（２×）についての３．０〜３．９ｐｐｍの間の多重線
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ- １）：
３４４０，３３６０，３３００，１６７５，１６５０，１５９０，１４００
ＦＡＢ−ＭＳ（マトリックス ＮＢＡ−グリセリン−ＤＭＳＯ：４５１（Ｍ＋Ｈ）、４５（Ｍ＋Ｌｉ）、４７３（Ｍ＋Ｎａ）
ＦＡＢ−ＭＳ（マトリックス 魔法の弾丸（Magic Bullet））４５１（Ｍ＋Ｈ）、４５７（Ｍ＋７）
含水率 ９．４５％、エタノール含有率 ０．０％
前記の混合物について計算された元素分析：Ｌｉ錯体＋９．４５％＝２．８９モルの水：
【００１９】
【表１】
例２
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの５１．６ｇ（９．４５％の水を考慮して９３．６７ミリモル）の晶質のリチウム錯体（例１）を５１ｇの完全脱塩水中に溶解し、かつ該溶液を濃塩酸によって３．５のｐＨ値に調整する。該溶液に１６．９ｇのＧｄ２Ｏ３を添加し、かつ該懸濁液を１時間９０℃で撹拌する。その懸濁液は溶液になる。この溶液のｐＨ値を場合により固体の水酸化リチウム一水和物で７に調整する。約７８℃の温度で該溶液を２時間の経過において徐々に９６０ｍｌのエタノールと混合する。懸濁液が生じる。これをエタノール添加の完了後に５時間還流下に沸騰させる。該懸濁液を次いで室温に冷却し、結晶化物を濾過除去し、１００ｍｌのエタノールで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００２１】
収量：理論値で８５．７３％の含水率を考慮して５１．０２ｇ＝８０．３ミリモル
乾燥損失 １．０６％、含水率４．７４％
１．７モルの水＝４．８２％及び０．５３モルのＬｉＣｌを含有するガドブトロールの分析：
【００２２】
【表２】
完全な脱塩のための再結晶化
含水率を考慮して５１．０２ｇの粗製ガドブトロール＝８０．３ミリモルを４７ｍｌの水中に約７５℃で溶解させ、かつ該溶液を一時間の経過において４７０ｍｌのエタノールを徐々に添加する。懸濁液が生じる。これをエタノールの添加の完了後に２時間、還流下に沸騰させ、次いで２０℃に冷却し、前記の温度で１時間撹拌し、結晶化物を吸引濾過し、６６ｍｌのエタノールで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させる。
【００２４】
収量：理論値で９３．２％の含水率を考慮して４７．０８ｇ＝７４．８４ミリモル
分析：含水率３．９２％、エタノール含有率０．１６％。
【００２５】
分析：含水率 ３．９２％、エタノール含有率 ０．１６％。
【００２６】
１．３５モルの水＝３．８６％、０．０２モルのＥｔＯＨ＝０．１５％及び０モルのＬｉＣｌを有するガドブトロールについての元素分析：
【００２７】
【表３】
Claims (3)
- 一般式Ｉ
- Ｙがクロリドを表し、１つのＸがリチウムイオンを表し、かつ残りの２つのＸは水素原子を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
- 化合物が晶質である、請求項１又は２記載の一般式Ｉの化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004515545A JP2004515545A (ja) | 2004-05-27 |
| JP4399163B2 true JP4399163B2 (ja) | 2010-01-13 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002549650A Expired - Lifetime JP4399163B2 (ja) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (ja) |
| EP (1) | EP1343770B1 (ja) |
| JP (1) | JP4399163B2 (ja) |
| KR (1) | KR100869627B1 (ja) |
| CN (1) | CN1229357C (ja) |
| AR (1) | AR035609A1 (ja) |
| AT (1) | ATE430737T1 (ja) |
| AU (2) | AU3165902A (ja) |
| BG (1) | BG66117B1 (ja) |
| BR (1) | BR0116219A (ja) |
| CA (1) | CA2431976C (ja) |
| CY (1) | CY1109280T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (ja) |
| DE (2) | DE10064467C2 (ja) |
| DK (1) | DK1343770T3 (ja) |
| EC (1) | ECSP034676A (ja) |
| EE (1) | EE05245B1 (ja) |
| ES (1) | ES2325982T3 (ja) |
| HK (1) | HK1064098A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (ja) |
| HU (1) | HU229657B1 (ja) |
| IL (1) | IL156432A0 (ja) |
| ME (1) | ME00157B (ja) |
| MX (1) | MXPA03005240A (ja) |
| NO (1) | NO324864B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ526478A (ja) |
| PL (1) | PL204181B1 (ja) |
| PT (1) | PT1343770E (ja) |
| RS (1) | RS51862B (ja) |
| RU (1) | RU2003120513A (ja) |
| SK (1) | SK287424B6 (ja) |
| TW (1) | TWI302531B (ja) |
| UY (1) | UY27056A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200305421B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060239913A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-10-26 | Marc Port | Peptide conjugate for magnetic resonance imaging |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| CN1993357B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-10-19 | 伯拉考成像股份公司 | 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂 |
| JP5518465B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2014-06-11 | マリンクロッド エルエルシー | テトラアザ大員環誘導体の金属錯体 |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| RS60001B1 (sr) | 2011-04-21 | 2020-04-30 | Bayer Ip Gmbh | Pripremanje gadobutrola visoke čistoće |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
- 2003-07-15 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-10 HK HK04106890A patent/HK1064098A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4399163B2 (ja) | Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのリチウム錯体、その製造及び使用 | |
| KR100269081B1 (ko) | N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 | |
| JP2013527212A (ja) | Ｄｍｆアセタールおよびｎ−メチルイミダゾールによる、ワンポット法でのガドブトロール製造 | |
| EP4083026A1 (en) | Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes | |
| JP7071760B2 (ja) | カルコブトロールの製造方法 | |
| JP2002503644A (ja) | キレート化剤としての１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体 | |
| JPS6053027B2 (ja) | テトラゾ−ル誘導体 | |
| JP2023506447A (ja) | 保護されたｄｏ３ａの製造 | |
| JP4842475B2 (ja) | 胆汁酸誘導体の製造方法 | |
| JP6967143B2 (ja) | ガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法 | |
| JP4460766B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸 | |
| JP2003201281A (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JP4320060B2 (ja) | テトラアザ大環状体の製造方法 | |
| MX2007015426A (es) | Hidratos de sales de tierra alcalina de irbesartan y su preparacion. | |
| JPH11189588A (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041202 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080417 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080416 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080714 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080722 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081016 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091009 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091026 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4399163 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |