NO324864B1 - Litiumkomplekser av N-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Litiumkomplekser av N-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, samt deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO324864B1 NO324864B1 NO20032523A NO20032523A NO324864B1 NO 324864 B1 NO324864 B1 NO 324864B1 NO 20032523 A NO20032523 A NO 20032523A NO 20032523 A NO20032523 A NO 20032523A NO 324864 B1 NO324864 B1 NO 324864B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lithium
- complex
- tetraazacyclododecane
- ethanol
- dihydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 title description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 claims description 8
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NONMAFOOSQVPLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane-1,4,7-tricarboxylic acid Chemical compound CC1CN(C(O)=O)CCN(C(O)=O)CCN(C(CO)C(O)CO)CCN1C(O)=O NONMAFOOSQVPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Description
Oppfinnelsen angår de i patentkravene angitte litiumkomplekser av N-(l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-tris-karboksymetyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, samt deres fremstilling og anvendelse
På grunn av deres betydning som billedgivende diagnostika, spesielt MRI-diagnostika, er det langs flere veier gjort forsøk på å fremstille metallkomplekser, spesielt gadoliniumkomplekset, av N-(l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksy-metyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan "GADOBUTROL" (DE 4009119). Til tross for at det er oppnådd fremskritt sammenlignet med den opprinnelige fremgangsmåte, er det fortsatt et behov fremfor alt for miljøvennlige og kostnadsgunstige syntesemuligheter som lar seg gjennomføre i industriell målestokk.
Denne oppgave løses ved hjelp av den foreliggende oppfinn-else .
Det har nå overraskende vist seg at de krystallinske kompleksdannere ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I:
hvor de tre radikaler X til sammen står for n litiumioner og m hydrogenatomer, idet n og m betegner tall fra 0 til 3, fortrinnsvis fra 0,8 til 2,2, og summen av n og m er 3, og Y betegner klor og brom, dvs. litiumkomplekser av N-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-l,4,7,10-tetraaza-
syklododekan, er meget velegnede for fremstilling av gadoliniumkomplekset GADOBUTROL på en måte som er betydelig gunstigere enn med den nærmeste, kjente teknikk (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 og DE 19724186.7).
Fortrinnsvis vil Y betegne klor, mens X betegner et litiumion og de gjenværende to betegner hydrogenatomer.
Med utgangspunkt i N-(6-hydroksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-LiCl-komplekset eller -LiBr-komplekset (DE 19724186.7) fremstilles forbindelsen ifølge oppfinnelsen under anvendelse av klor- eller bromeddiksyre, litiumhydroksid og saltsyre eller bromsyre i vann, og den krystallis-eres fra en blanding av etanol og vann. Den krystallinske kompleksdanner omsettes med gadolinium i vann til et kompleks, og komplekset isoleres ved krystallisering fra etanol/vann i saltfri form uten bruk av noen ioneveksler.
Fordelene med denne fremgangsmåte er:
Kompleksdanneren isoleres i krystallinsk form og dermed i meget ren form.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av den krystallinske kompleksdanner unngås - ved bruk av litiumhydroksid istedenfor natriumhydroksid (DE 197241867) - den kostnadskrevende isolering av det overfor apparaturen korrosive natriumklorid fra en sterkt sur metanolisk-vandig oppløsning. Litiumkloridet, hhv. litium-bromidet, som dannes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen istedenfor natriumklorid, blir ved krystalliseringen av kompleksdanneren værende tilbake i den svakt sure etanolisk-vandige moderlut. Litiumet kan gjenvinnes som litiumhydroksid fra denne moderlut ved behandling med en anionveksler. Balansen i fremstil-lingsprosessen blir vesentlig gunstigere med hensyn til avfalls-stoffer.
Gadoliniumet lar seg ved kompleksdannelsen for fremstilling av GADOBUTROL dosere nøyaktig. Derved reduseres mengden av produksjonsavfallsstoffer som inneholder gadolinium.
For å fjerne salter og andre biprodukter fra gadoliniumkomplekset, er det ikke nødvendig med noen ioneveksler, i motset-ning til hva som er tilfellet ved de kjente fremgangsmåter. Dermed bortfaller drift av et tilsvarende teknisk anlegg og de dermed forbundne avfallsprodukter.
Den energikrevende inndampning av de vandige eluater fra ioneveksleren bortfaller.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fås ved at LiCl- eller LiBr-komplekset av N-(6-hydroksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksepan-5-yl)-1.4, 7,10-tetraazasyklododekan i polare oppløsningsmidler som f.eks. vann, primære og sekundære alkoholer, f.eks. etanol eller isopropanol, DMF, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter eller blandinger av disse oppløsningsmidler, fortrinnsvis i vann, omsettes med kloreddiksyre eller bromeddiksyre, fortrinnsvis med kloreddiksyre, og med litiumhydroksid ved temperaturer mellom 40 °C og 150 °C, fortrinnsvis ved fra 40 °C til 90 °C, ved en pH-verdi på mellom 8 og 14, fortrinnsvis ved pH 9-13, i et tidsrom av fra 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis i 1-6 timer.
For isolering av produktet innstilles pH-verdien på 3,5-4.5, fortrinnsvis på 3,8-4,2, med saltsyre, bromsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis med saltsyre, og det foretas krystallisering med en blanding av vann og etanol.
For overføring av kompleksdanneren med den generelle formel I til gadoliniumkomplekset med den generelle formel II oppløses kompleksdanneren i vann, hvoretter pH-verdien innstilles på ca. 3,6 gjennom tilsetning av saltsyre, den beregnede mengde gadolin-iumoksid tilsettes, kompleksdannelsen utføres ved fra 50 °C til 100 °C, fortrinnsvis ved 70-100 °C, og gadoliniumkomplekset krys-talliseres ved tilsetning av etanol.
Oppfinnelsen illustreres i det etterfølgende eksempel.
Eksempel 1
Fremstilling av litiumkomplekset av ( N-( l- hydroksymetyl- 2, 3-dihydroksypropyl)- 1, 4, 7- triskarboksymetyl- l, 4, 7, 10- tetraazasyklo-dodekan
38,5 g kloreddiksyre oppløses i 40 g vann, og oppløsningen kjøles til 0-10 °C. Til denne oppløsning tilsettes 17,1 g litiumhydroksid- monohydr at . Denne oppløsning tilsettes til en oppløs-ning av 41,25 g (114,95 mmol) av litiumkloridkomplekset av N-(6-hydroksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazasyklo-dodekan, oppløst i ca. 4 5 ml vann. Blandingen oppvarmes til ca. 65 °C, og ved denne temperatur blir det i løpet av 2 timer tilsatt porsjonsvis totalt 14,6 g litiumhydroksid-monohydrat. Det foretas deretter etteromrøring i 1 time ved 65 °C. Oppløsningen surgjøres så med saltsyre til pH 4. Ved en innsidetemperatur på
65-75 °C blir oppløsningen over et tidsrom av 75 minutter tilsatt 500 ml etanol. Mot slutten av etanoltilsetningen inntreffer krys-tallisasjonen av litiumkomplekset spontant. Etter endt etanoltil-setning kokes blandingen i 2 timer med tilbakeløpskjøling, hvoretter den avkjøles til romtemperatur, og krystallisatet frafil-treres, vaskes med 2 x 20 ml 80%-ig og 2 x 20 ml 90%-ig etanol og tørkes ved 50 °C.
Utbytte: 51,.6 g = 93,67 mmol under hensyntagen til vanninnholdet = 81,5%-av det teoretiske.
Analysedata:
H-NMR i D20: multiplett mellom 3,0 og 3,9 ppm for N-CH2-CH2-N (4x) , N-CH2-COOH (3x) , N-CH (lx) , CH-OH (lx) og CH2-0H (2x) .
IR (KBr, cm"1) : 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400
FAB-MS (matriks NBA-glyserol-DMSO: 451 (M+H), 45 (M+Li), 473
(M+Na)
FAB-MS (matriks "Magic Bullet") 451 (M+H), 457 (M+7)
Vanninnhold 9,45%, etanolinnhold 0,0%.
Elementanalyse beregnet for blandingen: Li-kompleks + 9,45% = 2,89 mol vann:
Eksempel 2
Fremstilling av gadoliniumkomplekset av ( N-( l- hydroksymetyl- 2, 3-dihydroksypropyl)- 1, 4, 7- triskarboksymetyl- l, 4, 7, 10- tetraazasyklo-dodekan ( GADOBUTROL)
51,6 g (93,67 mmol under hensyntagen til et vanninnhold på 9,45%) krystallinsk litiumkompleks av N-(l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-l,4,7,10-tetraazasyklo-dodekan (eksempel 1) oppløses i 51 g fullsaltet vann, og oppløs-ningen innstilles på pH 3,5 med konsentrert saltsyre. Til oppløs-ningen tilsettes 16,9 g Gd203, og suspensjonen omrøres i 1 time
ved 90 °C. Suspensjonen går over til å bli en oppløsning. Denne oppløsnings pH-verdi innstilles på 7 med eventuelt fast litiumhydroksid-monohydrat. Ved en temperatur på ca. 78 °C tilsettes det litt etter litt til oppløsningen, over et tidsrom av 2 timer, 960 ml etanol. Det dannes en suspensjon. Etter endt tilsetning av etanolen kokes denne i 5 timer med tilbakeløpskjøling. Suspensjonen avkjøles deretter til romtemperatur, hvoretter krystallisatet f raf Utreres, vaskes med 100 ml etanol og tørkes ved 50 °C.
Utbytte: 51,02 g = 80,3 mmol under hensyntagen til vanninnholdet = 85,73% av det teoretiske.
Tørketap 1,06%; vanninnhold 4,74%.
Analyse for GADOBUTROL med 1,7 mol vann = 4,82% og 0,53 mol LiCl:
Omkrystallisering for å oppnå fullstendig avsalting:
51,02 g GADOBUTROL (råprodukt) = 80,3 mmol under hensyntagen til vanninnholdet oppløses i 47 ml vann ved ca. 75 °C, og det tilsettes litt etter litt til oppløsningen, over et tidsrom av 1 time, 470 ml etanol. Det dannes en suspensjon. Etter endt tilsetning av etanolen kokes denne i 2 timer med tilbakeløps-kjøling, hvoretter blandingen avkjøles til 2 0 °C og omrøres i 1 time ved denne temperatur. Krystallisatet fraskilles ved avsug-ing, vaskes med 66 ml etanol og tørkes ved 50 °C.
Utbytte: 47,08 g = 74,84 mmol under hensyntagen til vanninnholdet = 93,2% av det teoretiske.
Analysedata: vanninnhold 3,92%, etanolinnhold 0,16%. Elementanalyse for: GADOBUTROL med 1,35 mol vann = 3,86%; 0,02 mol EtOH = 0,15% og 0 mol LiCl:
Claims (4)
1. Forbindelser med den generelle formel I:
hvor de tre radikaler X til sammen står for n litiumioner og m hydrogenatomer, idet n og m betegner tall fra 0 til 3, fortrinnsvis fra 0,8 til 2,2, og summen av n og m er 3, og Y betegner klor og brom.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at N-(6-hydroksy-2,2-dimetyl-1,3-dioksepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan eller dets kompleks med litiumklorid eller litriumbromid omsettes med klor-eller bromeddiksyre og litiumhydroksid i polare oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 40 °C og 150 °C og en pH-verdi på mellom 8 og 14.
3. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 for fremstilling av GADOBUTROL med formel II:
4. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y betegner klor, én X betegner et litiumion, og de to øvrige X betegner hydrogenatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032523L NO20032523L (no) | 2003-06-04 |
| NO20032523D0 NO20032523D0 (no) | 2003-06-04 |
| NO324864B1 true NO324864B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032523A NO324864B1 (no) | 2000-12-15 | 2003-06-04 | Litiumkomplekser av N-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, samt deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (no) |
| EP (1) | EP1343770B1 (no) |
| JP (1) | JP4399163B2 (no) |
| KR (1) | KR100869627B1 (no) |
| CN (1) | CN1229357C (no) |
| AR (1) | AR035609A1 (no) |
| AT (1) | ATE430737T1 (no) |
| AU (2) | AU3165902A (no) |
| BG (1) | BG66117B1 (no) |
| BR (1) | BR0116219A (no) |
| CA (1) | CA2431976C (no) |
| CY (1) | CY1109280T1 (no) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (no) |
| DE (2) | DE10064467C2 (no) |
| DK (1) | DK1343770T3 (no) |
| EC (1) | ECSP034676A (no) |
| EE (1) | EE05245B1 (no) |
| ES (1) | ES2325982T3 (no) |
| HK (1) | HK1064098A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (no) |
| HU (1) | HU229657B1 (no) |
| IL (1) | IL156432A0 (no) |
| ME (1) | ME00157B (no) |
| MX (1) | MXPA03005240A (no) |
| NO (1) | NO324864B1 (no) |
| NZ (1) | NZ526478A (no) |
| PL (1) | PL204181B1 (no) |
| PT (1) | PT1343770E (no) |
| RS (1) | RS51862B (no) |
| RU (1) | RU2003120513A (no) |
| SK (1) | SK287424B6 (no) |
| TW (1) | TWI302531B (no) |
| UY (1) | UY27056A1 (no) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200305421B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060239913A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-10-26 | Marc Port | Peptide conjugate for magnetic resonance imaging |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| CN1993357B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-10-19 | 伯拉考成像股份公司 | 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂 |
| JP5518465B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2014-06-11 | マリンクロッド エルエルシー | テトラアザ大員環誘導体の金属錯体 |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| RS60001B1 (sr) | 2011-04-21 | 2020-04-30 | Bayer Ip Gmbh | Pripremanje gadobutrola visoke čistoće |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
- 2003-07-15 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-10 HK HK04106890A patent/HK1064098A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324864B1 (no) | Litiumkomplekser av N-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-triskarboksymetyl-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, samt deres fremstilling og anvendelse | |
| CN103382160B (zh) | 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备 | |
| JPS59227870A (ja) | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 | |
| KR101161458B1 (ko) | β-설파토에틸설포닐아닐린-2-설폰산의 처리 방법 | |
| WO2009094956A1 (en) | A method for preparing 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzoic acid | |
| JP6967143B2 (ja) | ガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法 | |
| JPH01110678A (ja) | ２、４、６−トリナトリウムメルカルカプト−ｓ−トリアジン−９水和物の３ナトリウム塩およびその製造方法 | |
| EP1244612B1 (en) | Process for preparing alkylene diamine triacetic acid | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| JP2001002668A (ja) | ホモセリンラクトンの製造方法 | |
| RU2605556C1 (ru) | 4-n-[(дигидроксифосфорил)метил]-6-(хлорметил)-1,4,2-оксазафосфоринан и способ его получения | |
| JP4913589B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
| SU753360A3 (ru) | Способ получени 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина | |
| SU188975A1 (ru) | Способ получения 5-сульфокислот-8-меркаптохинолинов | |
| RU1473300C (ru) | Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена | |
| SU554813A3 (ru) | Способ получени производных тетразола или их солей | |
| SU1587039A1 (ru) | Способ очистки @ -( @ )-3-гептафторбутирилкамфоры | |
| JPS59155315A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| Jacobs et al. | AROMATIC ARSENIC COMPOUNDS. VII. SUBSTITUTED BENZYL, PHENOXYETHYL, AND PHENACYLARSANILIC ACIDS. | |
| HU187412B (en) | Process for preparing cu-8-hydroxy-quinolate | |
| WO2007062675A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| JPS6141332B2 (no) | ||
| JPH0853409A (ja) | ５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |