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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes des N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecans „Gadobutrol” und die Verwendung von Keramik-Membran-Module.
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Das MRT-Kontrastmittel Gadobutrol (Gadovist
® 1.0) zählt zu den neueren Entwicklungen im Bereich der Gadolinium-haltigen MR-Kontrastmittel (
EP 0448191 B1 ,
CA Patent 1341176 ). Es wird bei Untersuchungen eingesetzt, die eine hohe Kontrastmittelkonzentration erfordern – z. B. zur Diagnose des Schlaganfalls sowie zur Untersuchung von Gefäßen, z. B. in Tumoren. Die kontrastgebende Wirkung beruht auf Gadobutrol, einem nichtionischen Komplex bestehend aus Gadolinium(III) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Butrol) und führt u. a. bei den klinisch empfohlenen Dosierungen zu einer Verkürzung der Relaxationszeiten.
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Die Herstellung von Metallkomplexen, insbesondere von „Gadobutrol” (
DE 4009119 und
WO 98/56775 A1 ) erfolgt auf verschiedenen Wegen. Trotz erzielter Fortschritte gegenüber den ursprünglichen Verfahren besteht weiterhin ein Bedarf für vor allem im Betriebsmaßstab durchzuführende umweltfreundlichere und kostengünstigere Synthesemöglichkeiten. Vor allen ist ein hoher Bedarf an hohem Produkt-Durchsatz erwünscht, der zu einer optimalen Ausnutzung der Anlagen führt und somit eine kontinuierliche Produktion ermöglicht, die sich in hohem Maße kostengünstig auswirkt.
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In der
WO 98/56775 A1 wird ein Verfahren beschrieben, das jedoch den Nachteil hat, neue Verunreinigungen entstehen zu lassen, die sich bis in die Endstufe Gadobutrol durchschleppen, d. h. nicht abtrennen lassen. Dieses ist vom regulatorischen Aspekt der Synthese bedenklich, da kein spezifikationskonformes Material erhalten werden kann.
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Aufgabe der Erfindung ist die Bereitsstellung eines Verfahrens, worin Gadobutrol in hoher Ausbeute ohne Isolierung von Intermediaten und in sehr guter Reinheit (spezifikationskonform) hergestellt werden kann.
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Es wurde gefunden, dass überraschenderweise ausgehend vom literaturbekannten Lithiumkomplex (
DE 19724186.7 ) der Formel 1, spezifikationskonformes Gadobutrol in hoher Ausbeute ohne Zwischen-Isolierung von Intermediaten unter Verwendung der Keramik-Membran-Dialyse zur Endreinigung hergestellt werden kann
und somit den Verfahren, die mit Zwischenprodukt-Isolierung und -aufreinigung arbeiten, deutlich überlegen sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jenen Verfahren aus dem Stand der Technik (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086–6093,
DE 197241867 ,
EP 1343770 B1 ), bei dem der Butrol-Ligand als Lithium-Komplex isoliert wird, überlegen, da es durch Verwendung von Keramik-Membranen gelingt, alle Salze und niedermolekularen Verunreinigungen abzutrennen und anschließend direkt eine Kristallisation aus Alkoholen, zum Beispiel Ethanol durchzuführen.
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Da es sich bei Gadobutrol um einen elektrisch neutralen Stoff handelt, kann die Effizienz der Dialyse mittels Leitfähigkeits-Messung erfolgen. Hierzu wird erfahrungsgemäß die Leitfähigkeit einer 2%igen wässrigen Lösung des Produktes zugrunde gelegt. Ist der Wert der Leitfähigkeit < 100 μS, kann der Dialyse-Prozess in der Regel beendet werden. Die evtl. vorhandenen Rest-Spuren werden in der Folge-Kristallisation abgereichert. Die Leitfähigkeit wird mit den handelsüblichen Messgeräten bestimmt (im Technikum, bzw. in der Produktion sind ex-geschützte Geräte im Einsatz. In manchen Fällen wird die Elektrode stationär im Rührwerk, bzw. Dialyse-Modul mit eingebaut).
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Derartige eingesetzte Keramik-Membranen (bzw. Membranen mit entsprechender Cut off size) sind bekannt und sind kommerziell leicht erhältlich (mit unterschiedlichen Cut off Größen; Chemie Ingenieur Technik – CIT, Volume 77 Issue 5, Pages 572–582; Anbieter z. B. TAMI Deutschland GmbH, Heinrich-Hertz-Str. 2–4, 07629 Hermsdorf Deutschland). Informationen zu Ultrafiltration und Membranen findet sich in: Bungay P. M. et. Al. „Synthetic Membranes”, Science Engineering Application, D. Reidel, C181, 1986, sowie in
US 5,447,635 .
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Die Vorteile dieses Verfahrens sind hoher Durchsatz, ohne Zwischen-Isolierung und Zwischenreinigung von Intermediaten. Verwendung von milden Basen, wie Lithiumhydroxid und N-Methyl-Imidazol, deren Salze mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure bei weiten weniger korrosiv gegenüber Stahl sind wie z. B. Natriumchlorid, das in älteren Verfahren verwendet wird. Die Lithiumsalze, bzw. das N-Methyl-Imidazol kann im Prinzip zurück gewonnen werden und anschließend in den Produktions-Kreislauf wieder eingespeist werden. Die Abfall-Bilanz ist gegenüber der Stand der Technik Verfahren noch günstiger, da alles in einem „Topf” läuft, dadurch entfallen Mutterlaugenaufarbeitungen, Reinigung von Filterapparaten etc.. Durch eine genaue Gehaltsbestimmung des Liganden-Gehaltes vor Gadolinium-Komplexierung gelingt es, Gadoliniumhaltige Abwässer zu vermeiden, da die Gadolinium-Menge so dosiert werden kann, dass alles Metall vom Butrol-Liganden komplexiert wird. Das Verfahren erlaubt es mit einem Rührwerk, einer Keramik-Membran-Dialysestation und einem Filterapparat auszukommen. Eine Zwischenreinigung erfolgt lediglich mit Wasser, es braucht nicht getrocknet werden, sondern direkt der nächste Ansatz gefahren werden. Dieses gewährleistet eine optimale Geräte-Ausnutzung und ermöglicht eine kontinuierliche Fahrweise, da parallel geschaltete Keramik-Membran-Module rund um die Uhr eingesetzt werden können und nach beendeter Filtration gleich mit neuer Rohlösung bestückt werden können. Durch dieses neue erfinderische Verfahren ist es gelungen, die Ausbeute und damit den Herstellungspreis für Gadobutrol nochmals signifikant zu reduzieren.
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Die Erfindung beinhaltet im wesentlichen ein Verfahren zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes des N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetra-azacyclododecans „Gadobutrol”, wobei man N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-Lithiumchlorid- oder Lithiumbromid-Komplex in polaren Lösungsmitteln mit Halogenessigsäure und Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol umsetzt, anschließend ansäuert, eine Gehaltsbestimmung auf Butrol-Ligand durchführt und die stöchiometrische Menge eines Gadoliniumsalzes zusetzt, rührt und durch weitere Zugabe von Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol auf einen pH-Bereich von 4–8, gestellt, anschließend wird in einer Ultrafiltrations-Anlage über eine keramische Membran mit einem Cut off von M = 100–400 dialysiert, mit Wasser spült, nach Erreichung eines bestimmten Leitfähigkeitswertes mittels Dialyse konzentriert und umkristallisiert.
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Im Speziellen beinhaltet die Erfindung auch ein Verfahren, wobei man N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-Lithiumchlorid- oder Lithiumbromid-Komplex in Wasser, primären und sekundären Alkoholen, Dimethylformamid, DMA, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, mit Chlor- oder Bromessigsäure und Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol bei Temperaturen zwischen 40–150°C, einem pH-Wert zwischen 9–13, innerhalb von 0,5 bis 24 h umsetzt, anschließend mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure auf pH 1–4,5, 0,5 bis 24 h bei 20–100°C rührt, anschließend eine Gehaltsbestimmung auf Butrol-Ligand durchführt und dann die stöchiometrische Menge von Gadoliniumoxid, Gadoliniumcarbonat oder Gadoliniumchlorid zusetzt und anschließend 1 bis 12 h bei 50–100°C rührt, nach beendeter Komplexierung wird durch Zugabe von Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol auf pH 4–8 gestellt und anschließend mit einer Ultrafiltrations-Anlage über eine keramische Membran mit einem Cut off von M = 150–250 dialysiert, mit reinem Wasser spült, nach Erreichung eines bestimmten Leitfähigkeitswertes, bevorzugt < 100 μS (für eine 2%ige Lösung), wird via Dialyse aufkonzentriert und aus Alkohol umkristallisiert und anschließend getrocknet.
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Im Besonderen beinhaltet die Erfindung auch ein Verfahren, indem man N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-Lithiumchlorid- oder Lithiumbromid-Komplex in Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Dimethylformamid, DMA, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, mit Chlor- oder Bromessigsäure und LiOH oder N-Methyl-Imidazol, bevorzugt Lithiumhydroxid bei Temperaturen zwischen 40–150°C, bevorzugt bei 40–90°C, einem pH-Wert zwischen 8–14, bevorzugt bei pH-Wert 9–13, innerhalb von 0,5 bis 24 h, bevorzugt 1 bis 6 Stunden umsetzt und anschließend mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure auf pH 1–4,5, bevorzugt 2,0–4,0 stellt, 0,5 bis 24 h, bevorzugt 0,5–5 h bei 20–100°C, bevorzugt bei 30–70°C rührt, anschließend eine Gehaltsbestimmung auf Butrol-Ligand durchführt und dann die stöchiometrische Menge eines Gadoliniumsalzes, wie Gadoliniumoxid, Gadoliniumcarbonat, Gadoliniumchlorid, bevorzugt aber Gadoliniumoxid zusetzt und anschließend 1 bis 12 h, bevorzugt 1–5 h bei 50–100°C, bevorzugt bei 70–100°C rührt, nach beendeter Komplexierung wird durch Zugabe von Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol auf pH 4–8, bevorzugt aber auf 6–7,5 gestellt und anschließend wird in einer Ultrafiltrations-Anlage über eine keramische Membran mit einem Cut off von M = 100–400, bevorzugt aber mit einem Cut off von M = 150–250 dialysiert, indem man mit reinem Wasser spült und nach Erreichung eines bestimmten Leitfähigkeitswertes, bevorzugt < 100 μS (für eine 2%ige Lösung), wird via Dialyse aufkonzentriert und final aus Ethanol umkristallisiert, das Wasser azeotrop weitgehend entfernt, wobei das Produkt in der Siedehitze ausfällt, auf 0 bis 20°C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit kaltem Ethanol wäscht und anschließend getrocknet
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Die folgende Verfahrensvariante ist möglich:
Ausgehend von N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-LiCl oder LiBr-Komplex (
DE 19724186.7 ) wird mit Chlor- oder Bromessigsäure umgesetzt, wobei als Basenfänger Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol dienen, anschließend im selben Topf mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure sauer gestellt und dann mit Gadolinium komplexiert. Nach beendeter Komplexierung wird mit Lithiumhydroxid oder N-Methyl-Imidazol auf Neutral-pH gestellt und die Lösung an einer Keramik-Membran (Cut off von ca. M = 200) dialysiert. Dabei werden die gesamten niedermolekularen Anteile entfernt. Es wird mehrmals frisches Wasser zugesetzt und solange dialysiert, bis ein Leitwert von < 100 uS (für 2%ige Lösung) erreicht ist. Man konzentriert anschließend auf und führt eine finale Kristallisation aus Ethanol durch. Das Verfahren verwendet keine Ionenaustauscher und vermeidet auch die Zwischen-Isolierung vom Butrol-Liganden in freier oder auch in als Li-Komplex vorliegender Form, wie in
EP 1343770 B1 beschrieben ist.
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Das neue erfinderische Verfahren wird wie folgt angewendet:
Gadobutrol wird hergestellt, indem man N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-LiCl oder LiBr-Komplex (
DE 19724186.7 ) in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, primären und sekundären Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, DMF, DMA, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, mit Chlor- oder Bromessigsäure, bevorzugt Chloressigsäure und LiOH oder N-Methyl-Imidazol, bevorzugt LiOH bei Temperaturen zwischen 40–150°C, bevorzugt bei 40–90°C, einem pH-Wert zwischen 8–14, bevorzugt bei pH-Wert 9–13, innerhalb von 0,5 bis 24 h, bevorzugt 1 bis 6 Stunden umsetzt. Anschließend mit Salzsäure oder HBr auf pH 1–4,5, bevorzugt 2,0–4,0 stellt, 0,5 bis 24 h, bevorzugt 0,5–5 h bei 20–100°C, bevorzugt bei 30–70°C rührt, anschließend eine Gehaltsbestimmung auf Butrol-Ligand durchführt und dann die stöchiometrische Menge eines Gadoliniumsalzes, wie Gadoliniumoxid, Gadoliniumcarbonat, Gadoliniumchlorid, bevorzugt aber Gadoliniumoxid zusetzt und anschließend 1 bis 12 h, bevorzugt 1–5 h bei 50–100°C, bevorzugt bei 70–100°C rührt. Nach beendeter Komplexierung wird durch Zugabe von LiOH (fest oder als aqu. Lösung) oder N-Methyl-Imidazol auf pH 4–8, bevorzugt aber auf 6–7,5 gestellt. Anschließend wird in einer Ultrafiltrations-Anlage über eine keramische Membran mit einem Cut off von M = 100–400, bevorzugt aber mit einem Cut off von M = 150–250 dialysiert, indem man mit reinem Wasser spült. Nach Erreichung eines bestimmten Leitfähigkeitswertes, bevorzugt < 100 μS (für eine 2%ige Lösung), wird via Dialyse aufkonzentriert und final aus Ethanol umkristallisiert. Hierzu wird das Wasser azeotrop weitgehend entfernt, wobei das Produkt in der Siedehitze ausfällt. Es wird auf 0 bis 20°C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit wenig kaltem Ethanol (bevorzugt 0 bis 20°C) nachgewaschen und anschließend getrocknet.
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Ein so erhaltenes Produkt zeichnet sich durch hohe Qualität und Reinheit aus und entspricht den geforderten Ansprüchen der Spezifikation.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert:
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Beispiel 1
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46,66 kg (493,83 mol) Chloressigsäure werden in 50 kg Wasser gelöst und auf 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 20,73 kg (494,1 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat zu. Anschließend wird die so hergestellte Lösung zu einer Lösung, bestehend aus 50,0 kg (139,34 mol) des Lithiumkomplexes von N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (
DE 19724186.7 ) gelöst in 50 kg Wasser, zugeben.
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Das Gemisch wird auf ca. 65°C Innentemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur innerhalb von 2 h insgesamt 18,0 kg (429,1 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat (ca. 5–6 Portionen) zugesetzt. Danach wird 1 h bei 65°C nachgerührt. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 und rührt 30 Minuten bei 65°C. Man kühlt auf 20°C ab, stellt mit Lithiumhydroxid-monohydrat auf pH 3,5 und führt anschließend eine Gehaltsbestimmung des Butrol-Liganden (= N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetra-azacyclododecan) per HPLC gegen externen Standard durch. Es ergibt sich umgerechnet ein Gehalt von 94,7%. Anschließend gibt man 23,92 kg (65,97 mol) Gadoliniumoxid zu und rührt 1 h bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung (aus der ursprünglichen Suspension wird eine klare Lösung) wird durch Zugabe von Lithiumhydroxid-monohydrat auf pH 7,0 gestellt. Man gibt die auf 20°C abgekühlte Lösung zur Dialyse über eine Keramik-Membran (Cut off M = 200) und dialysiert durch Zugabe von Frischwasser solange, bis eine Leitfähigkeit von < 100 μS (für 2%ige Lösung; hierzu Probe nehmen und entsprechend mit Wasser verdünnen) erreicht ist. Dann wird auf ca. 130 l Gesamtvolumen aufkonzentriert. Zu dieser Lösung gibt man in der Hitze (ca. 80°C) 1350 l Ethanol kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt auf 10°C ab und filtriert die ausgefallene Kristall-Suspension ab, wäscht 2 mal mit 100 l Ethanol nach. Der noch Ethanol-feuchte Filterkuchen wird auf dem Filter in 75 l Wasser gelöst und die Lösung über eine Filterkerze filtriert. Anschließend wird 750 l Ethanol zugegeben und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 10°C ab und filtriert die ausgefallene Kristall-Suspension ab, wäscht 2 mal mit 75 l Ethanol nach und trocknet im Vakuum bei 60°C
Ausbeute: 74,99 kg = 124,01 mol, dieses entspricht 89,0% der Theorie, bezogen auf eingesetztes N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-LiCl (auf Wasser und Restlösungsmittel korrigiert) farbloses Kristallpulver.
Wassergehalt (Karl-Fischer): 4,01%
Trockenverlust: 1,19% Elementaranalyse (auf Wasser korrigiert):
| Element | C | H | N | O | Gd |
| berechnet | 35,75 | 5,17 | 9,26 | 23,81 | 26,00 |
| gefunden | 35,85 | 5,24 | 9,15 | 23,71 | 25,92 |
HPLC (100%-Methode): > 99%
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Beispiel 2
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46,66 kg (493,83 mol) Chloressigsäure werden in 50 kg Wasser gelöst und auf 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 40,57 kg (494,1 mol) N-Methyl-Imidazol zu. Anschließend wird die so hergestellte Lösung zu einer Lösung, bestehend aus 50,0 kg (139,34 mol) des Lithiumkomplexes von N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan (
DE 19724186.7 ) gelöst in 50 kg Wasser, zugeben.
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Das Gemisch wird auf ca. 65°C Innentemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur innerhalb von 2 h insgesamt 35,23 kg (429,1 mol) N-Methyl-Imidazol (ca. 5–6 Portionen) zugesetzt. Danach wird 1 h bei 65°C nachgerührt. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 und rührt 30 Minuten bei 65°C. Man kühlt auf 20°C ab, stellt mit N-Methyl-Imidazol auf pH 3,5 und führt anschließend eine Gehaltsbestimmung des Butrol-Liganden (= N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetra-azacyclododecan) per HPLC gegen externen Standard durch. Es ergibt sich umgerechnet ein Gehalt von 94,6%. Anschließen gibt man 23,89 kg (65,91 mol) Gadoliniumoxid zu und rührt 1 h bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung (aus der ursprünglichen Suspension wird eine klare Lösung) wird durch Zugabe von N-Methyl-Imidazol auf pH 7,0 gestellt. Man gibt die auf 20°C abgekühlte Lösung zur Dialyse über eine Keramik-Membran (Cut off M = 200) und dialysiert durch Zugabe von Frischwasser solange, bis eine Leitfähigkeit von < 100 μS (für 2%ige Lösung, Probe nehmen und verdünnen) erreicht ist. Dann wird auf ca. 130 l Gesamtvolumen aufkonzentriert. Zu dieser Lösung gibt man in der Hitze (ca. 80°C) 1350 l Ethanol kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt auf 10°C ab und filtriert die ausgefallene Kristall-Suspension ab, wäscht 2 mal mit 100 l Ethanol nach.
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Der noch Ethanol-feuchte Filterkuchen wird auf dem Filter in 75 l Wasser gelöst und die Lösung über eine Filterkerze filtriert. Anschließend wird 750 l Ethanol zugegeben und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 10°C ab und filtriert die ausgefallene Kristall-Suspension ab, wäscht 2 mal mit 75 l Ethanol nach und trocknet im Vakuum bei 60°C
Ausbeute: 74,32 kg = 122,89 mol, dieses entspricht 88,2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes N-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-LiCl (auf Wasser und Restlösungsmittel korrigiert) farbloses Kristallpulver.
Wassergehalt (Karl-Fischer): 4,06%
Trockenverlust: 1,13% Elementaranalyse (auf Wasser korrigiert):
| Element | C | H | N | O | Gd |
| berechnet | 35,75 | 5,17 | 9,26 | 23,81 | 26,00 |
| gefunden | 35,81 | 5,22 | 9,20 | 23,70 | 25,90 |
HPLC (100%-Methode): > 99%
