DE102010023890A1 - Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist - Google Patents

Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist Download PDF

Info

Publication number
DE102010023890A1
DE102010023890A1 DE201010023890 DE102010023890A DE102010023890A1 DE 102010023890 A1 DE102010023890 A1 DE 102010023890A1 DE 201010023890 DE201010023890 DE 201010023890 DE 102010023890 A DE102010023890 A DE 102010023890A DE 102010023890 A1 DE102010023890 A1 DE 102010023890A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tris
ethoxybenzyl
triaza
carboxymethyl
undecanedioic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE201010023890
Other languages
English (en)
Inventor
wird später genannt werden Erfinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to DE201010023890 priority Critical patent/DE102010023890A1/de
Priority to MA35444A priority patent/MA34304B1/fr
Priority to EP11724612.4A priority patent/EP2580184A2/de
Priority to JP2013513641A priority patent/JP2013531643A/ja
Priority to PE2012002300A priority patent/PE20130458A1/es
Priority to AU2011263890A priority patent/AU2011263890A1/en
Priority to SG2012090684A priority patent/SG186259A1/en
Priority to US13/703,579 priority patent/US20130158241A1/en
Priority to CN2011800388543A priority patent/CN103068790A/zh
Priority to PCT/EP2011/059243 priority patent/WO2011154333A2/de
Priority to RU2012157539/04A priority patent/RU2012157539A/ru
Priority to CA2801968A priority patent/CA2801968A1/en
Priority to KR1020137000174A priority patent/KR20130111513A/ko
Priority to MX2012014490A priority patent/MX2012014490A/es
Priority to BR112012031577A priority patent/BR112012031577A2/pt
Priority to UY33442A priority patent/UY33442A/es
Priority to ARP110102017 priority patent/AR082843A1/es
Priority to TW100120431A priority patent/TW201206876A/zh
Publication of DE102010023890A1 publication Critical patent/DE102010023890A1/de
Priority to TNP2012000585A priority patent/TN2012000585A1/en
Priority to ECSP12012335 priority patent/ECSP12012335A/es
Priority to CR20120627A priority patent/CR20120627A/es
Priority to IL223553A priority patent/IL223553A0/en
Priority to CO12224294A priority patent/CO6650345A2/es
Priority to DO2012000309A priority patent/DOP2012000309A/es
Priority to CL2012003497A priority patent/CL2012003497A1/es
Priority to CU2012000168A priority patent/CU20120168A7/es
Priority to GT201200335A priority patent/GT201200335A/es
Priority to ZA2013/00256A priority patent/ZA201300256B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel Idurch Verseifung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung und die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA)=Primovist®).

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I
    Figure 00010001
    durch Verseifung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II,
    Figure 00010002
    und die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA=Primovist®).
  • 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure ist eine Verbindung, Chelator, deren Komplexe mit Lanthanoiden zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Röntgen-Diagnostik sowie in der Strahlentherapie Anwendung finden ( EP 405 704 B1 ). Der Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) ist als Di-Natrium-Salz unter dem Namen Eovist bzw. Primovist® (gadoxetic acid) in der Literatur bekannt
    Figure 00020001
    Gd-EOB-DTPA und ist seit 2004 als Kontrastmittel für die Kernspintomographie als Leber-Kontrast-Mittel zugelassen.
  • Primovist® wird als 0,25 molare Lösung angeboten und in der Klinik eingesetzt. Es stellt somit ein Kontrastmittel für die parenterale Anwendung da. Die notwendige Reindarstellung dieser Substanz auf eine Qualität, die in i. v.-Präparaten verwendet werden kann, ist nach dem bekannten Stand der Technik sehr aufwendig, teuer und erfordert eine chromatographische Reinigung des als Ausgangsmaterials verwendeten Penta-tert.-butylesters der Formel II, Verseifung des Esters mit Trifluoressigsäure und Ansäuern der Reaktionsmischung mit Ionentauscher. Das so erhaltene Mono-Natriumsalz ist nicht kristallin und kann lediglich durch Gefriertrocknung in fester Form gewonnen werden. Die Synthese ist in EP 0 405 704 B1 (Beispiel 8) und in Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134–1144 ausführlich beschrieben. Leider aber als Verfahren in der Produktion ungeeignet. Die eigentliche Herstellung der Primovist®-Formulierung (Handelsprodukt) bestand zu Anfang im Lösen des zuvor gefriergetrockneten Gd-Komplexes als Di-Natrium-Salz in Wasser für Injektion geeignet, unter Zusatz von handelsüblichen Puffern, sowie unter Zusatz eines Überschuss-Liganden in Form des Kalzium-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecan-disäure als tri-Natrium-Salz. Die Verwendung und Sinn von Überschuss-Liganden als Kalzium(Ca)-Salz, oder aber auch Kalzium(Ca)-frei ist im Patent EP 0 270 483 82 ausführlich dargestellt. Da der Gadolinium-Komplex als Di-Natriumsalz sehr hygroskopisch ist, ist das Up-Scaling dieses Prozesses sehr kritisch. Es wurden großtechnische Gefriertrockner eingesetzt, die das Produkt in relativ schwankender Wasser-Gehalts-Qualität liefern, das Abfüllen und Lagern der Drug-Substanz gestaltet sich als relativ schwierig. Besser wäre es, wenn man einen Prozess hätte, bei der man direkt in der Galenik den Gadolinium-Komplex aus dem Liganden und Gadoliniumoxid herstellen könnte. Dazu ist aber die Verfügbarkeit von hochreinem Liganden (Chelator = 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure) essentiell. Es ist nun gelungen, den Liganden kristallin in sehr hoher Qualität und Ausbeute in die Hand zu bekommen, ohne aufwendige Chromatographie-Techniken und Ionenaustauscher-Behandlungen verwenden zu müssen. Die Zwischen-Isolierung mittels Gefriertrocknung entfällt somit.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess bereit zu stellen, bei der man direkt in der Galenik den Gadolinium-Komplex aus dem Liganden und Gadoliniumoxid herstellen kann. Dazu ist aber die Verfügbarkeit von hochreinem Liganden (=3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure) essentiell.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I, worin man
    Figure 00030001
    3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
    Figure 00040001
    mit einer einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung hydrolysiert, einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung ansäuert oder alternativ in einem niederen Alkohol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei 50°C bis 90°C hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand erforderlichenfalls in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert und vom Niederschlag filtriert. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich den Penta-tert.-butylester der Formel II aufzureinigen; zudem hat dieses Verfahren den Vorzug, daß das erfindungsgemäße Verfahrensprodukt in kristalliner Form anfällt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man den Ester der Formel II in einem niederen Alkohol, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder vorzugsweise Methanol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer vorzugsweisen 8 bis 12 molaren Alkalimetallhydroxid-Lösung (vorzugsweise Natriumhydroxid-Lösung) versetzt und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung bis zur Beendigung der Umsetzung hydrolysiert, welche durch Dünnschichtchromatographie (DC)- oder Gaschromatographie(GC)-Analyse in an sich bekannter Weise leicht ermittelt werden kann. Nach erfolgter Hydrolyse wird das Lösungsmittel vorzugsweise mittels Vakuumdestillation weitgehend entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure, vorzugsweise 12 bis 25 gewichtsprozentige Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert. Die Dosierung erfolgt so, daß die Zugabe bei beginnender Trübung unterbrochen und dann bei fortschreitender Kristallisation fortgesetzt wird. Wenn der eingestellte pH-Wert nach 12 Stunden immer noch konstant bei 2,5 – 2,7 liegt, filtriert man das Kristallisat ab. Dies kann durch Umkristallisation aus der 4–6fachen Menge siedendem Wasser umkristallisiert werden, wobei man darauf achten muß, daß die Abkühlungsrate maximal 10°C pro Stunde nicht überschreitet.
  • Der so hergestellte Ligand ist nicht hygroskopisch und zeichnet sich durch eine sehr hohe Reinheit (> 99%, HPLC) aus. Die Substanz ist sehr gut lagerstabil und kann je nach Bedarf formuliert werden. Der Gesamt-Prozess ist stark vereinfacht worden, was sich insgesamt sehr kostengünstig darstellt. Teure Chromatographie-Schritte, sowie Ionenaustauscher-Entsalzungen sind nicht mehr nötig. Die technische schwierig Handhabung von gefriergetrocknetem Material entfällt.
  • Die Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) erfolgt durch Umsetzung von Di-Gadolinium-tri-oxid in Wasser und anschließender Gefriertrocknung, wie in der DE 39 22 005 A1 beschrieben und die Verwendung von kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung einer galenischen Formulierung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA) für diagnostische Zwecke, besonders für die MR-NMR-Tomographie.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Kristalline 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecan-disäure:
  • 200 L einer methanolischen Lösung 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (195 Mol Rohester aus Vorstufe, ohne chromatographische Aufreinigung, hergestellt nach: Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6)) werden mit 280 L Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung aus 45,1 kg (1130 Mol) Natriumhydroxid und 121 L Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck auf ca. 200 L eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser bis auf ein Gewicht von 397 kg verdünnt. Zu der Lösung werden 182 L einer 25%igen Schwefelsäure langsam zugetropft (pH der Lösung: 2,63). Nach beginnender Kristallisation wird durch weitere Zugabe von Schwefelsäure erneut auf einen pH-Wert von 2,6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch rührt 12 Stunden bei 20°C nach. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus 5fach Wasser umkristallisiert (Volumen Wasser bezogen auf Feuchtgewicht). Dabei ist die Einhaltung einer Abkühlrate von maximal 10°C/h notwendig. Nach Trocknung im Vakuum (50°C) werden 74,7 kg der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure in Form von farblosen Kristallen erhalten. Ausbeute: 68% der Theorie Schmelzpunkt 125°C (Zersetzung). [a]D 20 = + 8,2 (EtOH)
    Reinheit (100% Methode, HPLC): > 99%
    Analyse: C23H33N3O11 × 4H2O
    C N H
    Ber. 46,07 7,01 6,89
    Gef. 45,89 6,75 6,78
  • Beispiel 2
  • Herstellung einer 0,25 M Primovist-Formulierung unter Verwendung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Tris-HCl-Puffer plus Ca-Komplex-Überschuss)
  • 56,0 g Calciumcarbonat werden in 1,344 kg 3,6%iger aqu. Salzsäure gelöst und diese Lösung zu einer vorlegten Suspension bestehend aus 33,06 kg kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, 14,944 kg einer 25%igen aqu. Natronlauge und 11,26 kg Gadoliniumoxid zugegeben in 160 L Wasser (für i. V. Anwendung) gegeben. Man erhitzt auf 90°C für ca. 2 h. Dabei löst sich das Gadoliniumoxid bis zur klaren Lösung auf. Man setzt anschließend 301,66 g Trometamol (Tris-Puffer) zu und lässt auf 30°C abkühlen. Der pH-Wert wird auf pH 7,2 eingestellt (wahlweise entweder 5% aqu. HCl oder 5% aqu. NaOH). Das Gesamt-Volumen der Lösung wird durch Zugabe von Wasser auf 250,8 L eingestellt. Die Lösung wird über eine 0,2 um Membran filtriert (Stickstoff-Druck) und kann anschließend in handelsüblichen Vials abgefüllt und sterilisiert werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 405704 B1 [0002]
    • EP 0405704 B1 [0003]
    • EP 027048382 [0003]
    • DE 3922005 A1 [0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134–1144 [0003]
    • Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6) [0008]

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I.
    Figure 00070001
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.butoxy-carbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
    Figure 00070002
    mit einer einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung hydrolysiert, einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung ansäuert und vom Niederschlag filtriert.
  2. Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I.
    Figure 00080001
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
    Figure 00080002
    in einem niederen Alkohol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei 50°C bis 90°C hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert und vom Niederschlag filtriert.
  3. Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltenen Rohkristallisat in der 4- bis 6-fachen Menge siedenem Wasser löst und dieses mit einer Abkühlrate von maximal 10°C pro Stunde erkalten läßt.
  4. Verwendung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA).
  5. Verwendung von kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I zur Herstellung einer galenischen Formulierung des Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (Gd-EOB-DTPA).
  6. 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure in einer Reinheit von größer 99%.
DE201010023890 2010-06-11 2010-06-11 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist Withdrawn DE102010023890A1 (de)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010023890 DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2010-06-11 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
MX2012014490A MX2012014490A (es) 2010-06-11 2011-06-06 Procedimiento para la preparacion de diacido 3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion de primovist(r).
AU2011263890A AU2011263890A1 (en) 2010-06-11 2011-06-06 Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
KR1020137000174A KR20130111513A (ko) 2010-06-11 2011-06-06 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및 프리모비스트?를 제조하기 위한 이의 용도
PE2012002300A PE20130458A1 (es) 2010-06-11 2011-06-06 Procedimiento para la preparacion de diacido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y su empleo en la preparacion de acido gadoxetico
EP11724612.4A EP2580184A2 (de) 2010-06-11 2011-06-06 Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist®
SG2012090684A SG186259A1 (en) 2010-06-11 2011-06-06 Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
US13/703,579 US20130158241A1 (en) 2010-06-11 2011-06-06 Process for Preparing Crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic Acid and Use for Production of Primovist®
CN2011800388543A CN103068790A (zh) 2010-06-11 2011-06-06 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途
PCT/EP2011/059243 WO2011154333A2 (de) 2010-06-11 2011-06-06 Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist®
RU2012157539/04A RU2012157539A (ru) 2010-06-11 2011-06-06 Способ получения кристаллической 3,6,9- триаза-3,6.9- трис-( карбоксиметил) -4-(4-этоксибензил) ундекановой дикислоты и ее применение для получения примовиста®
CA2801968A CA2801968A1 (en) 2010-06-11 2011-06-06 Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
JP2013513641A JP2013531643A (ja) 2010-06-11 2011-06-06 結晶質３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４−エトキシベンジル）ウンデカン二酸を調製する方法及びプリモビスト（Ｐｒｉｍｏｖｉｓｔ）（登録商標）を製造するための方法
MA35444A MA34304B1 (fr) 2010-06-11 2011-06-06 Procédé de préparation d'acide 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxyméthyl)-4-(4-éthoxybenzyl)-undécandioïque cristallin et son utilisation pour la préparation de primovist®
BR112012031577A BR112012031577A2 (pt) 2010-06-11 2011-06-06 processo para a preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibenzil undecanoico)-cristalino e o uso para a produção de primovist®
UY33442A UY33442A (es) 2010-06-11 2011-06-09 Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparación de primovisto
TW100120431A TW201206876A (en) 2010-06-11 2011-06-10 Method for producing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and the use for producing primovistr ®
ARP110102017 AR082843A1 (es) 2010-06-11 2011-06-10 Procedimiento para la preparacion de diacido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion de primovist
TNP2012000585A TN2012000585A1 (en) 2010-06-11 2012-12-10 Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
IL223553A IL223553A0 (en) 2010-06-11 2012-12-11 Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and the use for production of primovist?«
ECSP12012335 ECSP12012335A (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparación de primovist®
CR20120627A CR20120627A (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparación de primovist ®
GT201200335A GT201200335A (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparacion de diàcido 3,6.9- triaza-3,6,9-tris(carboximetil) -4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristitalino y el uso para la preparacion de promovisto
CO12224294A CO6650345A2 (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparacion de diacido 3.6.9-triaza-3.6.9-tris (carboximetil)-4-(4-etoxibencil) -undecanoico cristlaino y el uso para la preparacion de primovist
DO2012000309A DOP2012000309A (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparacion de diacido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparacion del complejo de gadolinio del diacido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico"
CL2012003497A CL2012003497A1 (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para preparar el compuesto diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico cristalino; su uso para preparar una formulación galénica del complejo de gadolinio de diacido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibencil)-undecanoico; y el compuesto con una pureza superior al 99%.
CU2012000168A CU20120168A7 (es) 2010-06-11 2012-12-11 Procedimiento para la preparación de diácido 3,6,9-tris(carboximetil)-4-(etoxibencil)-undecanoico cristalino y el uso para la preparación de primovist®
ZA2013/00256A ZA201300256B (en) 2010-06-11 2013-01-10 Process for preparing crystalline 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010023890 DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2010-06-11 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010023890A1 true DE102010023890A1 (de) 2011-12-15

Family

ID=44512793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE201010023890 Withdrawn DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2010-06-11 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist

Country Status (3)

Country Link
AR (1) AR082843A1 (de)
BR (1) BR112012031577A2 (de)
DE (1) DE102010023890A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104761461A (zh) * 2014-09-09 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270483A2 (de) 1986-11-28 1988-06-08 Schering Aktiengesellschaft Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270483A2 (de) 1986-11-28 1988-06-08 Schering Aktiengesellschaft Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
EP0405704B1 (de) 1989-06-30 1994-12-14 Schering Aktiengesellschaft Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6)
Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C. L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzte D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134-1144

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104761461A (zh) * 2014-09-09 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR082843A1 (es) 2013-01-16
BR112012031577A2 (pt) 2016-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2580184A2 (de) Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist®
EP2162456B1 (de) Stabile kristalline (6S) -N (5) -Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure, deren Herstellung und Verwendung
DE60104421T2 (de) Prochelators von radiometall markierten molekülen
DE1670536B2 (de) Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne
DE10064467C2 (de) Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung
DE102010023105A1 (de) Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol
DE2629228C2 (de) Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
EP0810989B1 (de) Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel
DE2229360A1 (de) Neues roentgenkontrastmittel und verfahren zu seiner herstellung
DE102010023890A1 (de) Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
DE69837219T2 (de) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure
DE2852094A1 (de) Neue roentgenkontrastmittel
DE2528795C3 (de) 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Salz dieser Säure enthaltendes Röntgenkontrastmittel
DE1241832B (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen
DE2065698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
DE19712012A1 (de) Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure
DE69703373T2 (de) Chelierende Verbindungen, ihre Chelate mit paramagnetischen Metallen, ihre Herstellung und Verwendung
DE2525848C3 (de) Substituierte Amide der 3-Methyl-4phenyl-3-butensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
AT215417B (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy- bzw. -aralkoxyalkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-β-hydroxyäthylamine und deren Salze
DE19507819A1 (de) DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE920546C (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-(4'-Oxyphenyl)-3-(4"-oxy-3"-aminomethyl-phenyl)-oxindols
DE2250856C3 (de) N hoch 1-p-Chlorphenyl-N hoch 5-(1-alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanide
DE1922606C3 (de) Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilide) und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE224491C (de)
CH398613A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen

Legal Events

Date Code Title Description
R016 Response to examination communication
R081 Change of applicant/patentee

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, 13353 BERLIN, DE

Effective date: 20130410

R120 Application withdrawn or ip right abandoned

Effective date: 20140611