KR20130111513A - 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및 프리모비스트?를 제조하기 위한 이의 용도 - Google Patents

결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및 프리모비스트?를 제조하기 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20130111513A KR1020137000174A KR20137000174A KR20130111513A KR 20130111513 A KR20130111513 A KR 20130111513A KR 1020137000174 A KR1020137000174 A KR 1020137000174A KR 20137000174 A KR20137000174 A KR 20137000174A KR 20130111513 A KR20130111513 A KR 20130111513A
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅱ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(tert-부톡시카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)-운데칸디오산 디-tert-부틸 에스테르의 비누화에 의한, 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및, 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 복합체[(Gd-EOB-DTPA) = 프리모비스트®]를 생성하기 위한, 화학식 Ⅰ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 용도에 관한 것이다:

Description

결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및 프리모비스트®를 제조하기 위한 이의 용도 {Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of Primovist®}
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(tert-부톡시카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)-운데칸디오산 디-tert-부틸 에스테르의 비누화에 의한:
Figure pct00001
Ⅱ
하기 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법; 및
Figure pct00002
Ⅰ
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산(Gd-EOB-DTPA=프리모비스트®)의 가돌리늄 복합체(gadolinium complex)의 생산을 위한, 화학식 Ⅰ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 용도에 관한 것이다.
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산 (EOB-DTPA)는 착화제(complexing agent) 또는 킬레이터(chelator)로서, 란타노이드(lanthanoids)와 함께 NMR 및 X-레이 진단용 발생제(producing agent) 및 방사선 치료에 사용되는 복합체이다(EP 405 704 B1).
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)-운데칸디오산(Gd-EOB-DTPA)의 가돌리늄 복합체는 Eovist 및 Primovist®(gadoxetic acid)라는 이름의 디소듐 염(disodium salt)으로 문헌에 알려져 있고 2004년부터는 핵스핀단층촬영(nuclear spin tomography)용 조영제, 그 중에서도 간조영제(liver-contrast agent)로 허가되었다:
Figure pct00003
Gd-EOB-DTPA
프리모비스트®는 비경구용 조영제로서 0.25몰 용액으로 제공 및 사용된다. 선행기술에 알려진, (정맥)주사 제제에서 사용될 수 있는 질을 갖는 순 물질의 합성은 매우 복잡하고 비쌀 뿐만 아니라, 화학식 Ⅱ의 펜타-tert-부틸 에스테르를 크로마토그래피 정제해야 하고, 이어 트리플루오로아세트산으로 에스테르를 비누화하고 이온 교환체로 반응혼합물을 산성화시켜야한다. 그 결과로 생성된 모노소듐 염은 결정성이 아니며, 동결건조에 의해 고체 형태로 얻을 수 있을 뿐이다. 상기 합성은 EP　0　405　704　B1 (실시예 8) 및 「Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem . 1999; 38(6): 1134 - 1144」에 기재되어 있다. 그러나, 그 방법은 생산에 적합하지 않다.
프리모비스트® 제제(시판 제품)의 실제 생산은 처음에 미리 동결건조된 디소듐염으로서의 가돌리늄 복합체를 물에 용해시키는 것으로 이루어지는데, 이때, 통상적인 시판되는 버퍼뿐만 아니라, 일반적으로 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 칼슘 복합체 형태의 EOB-DTPA를 과량으로 첨가한다. 과량의 착화제(과량의 리간드) 또는 칼슘(Ca)염의 사용은 특허 EP 0 270 483 B2에서 자세히 다루고 있다.
디소듐염으로서의 가돌리늄 복합체는 흡습성이 매우 강해, 이 과정을 이른바 "업스케일링(upscaling)"하는 것이 매우 어렵다. 이러한 목적으로 동결건조제를 대량으로 사용하면 제품의 물 함량이 상대적으로 가변적이 된다. 또한, 이어지는 약물의 포장 및 저장 또한 매우 어렵다. 가돌리늄 복합체가 리간드(EOB-DTPA) 및 가돌리늄 옥사이드로부터 직접 생성되는 공정이 가능하다면 더 유리할 것이다. 그러나, 이를 위해서는 고순도의 전하를 갖는 리간드(킬레이터 = 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산)를 얻는 것이 전제되어야 한다.
이제, 복잡한 크로마토그래피 및 이온교환체 처리 없이 높은 품질 및 수율로 결정형 리간드를 얻는 것이 가능해졌다. 그리하여 동결건조 후 즉시 분리할 필요가 없다.
본 발명의 목적은 가돌리늄 복합체가 리간드(EOB-DTPA) 및 가돌리늄 옥사이드로부터 직접 생산될 수 있는 방법을 제공함으로써 EOB-DTPA 질을 높이는 것이다. 그러나, 이를 위해서는, 고순도의 리간드를 충분한 양으로 얻고, 저장 안정성을 확보하는 것이 필수적이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
Ⅰ
여기서, 하기 화학식 Ⅱ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(tert-부톡시-카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산 디-tert-부틸 에스테르는 수성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액으로 가수분해되고, 농축되고, 잔류물이 물에서 용해되고, 그 결과로 생성된 용액이 산성화되거나,
또는 이와 달리, 저급 알코올에서 용해되고, 50 내지 90℃에서 5 내지 7 당량의 수성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액으로 가수분해되고, 그 결과로 생성된 반응혼합물이 농축되고, 잔류물이 물에서 용해되고, 그 결과로 생성된 용액이 수성 무기산의 느린 첨가에 의해 pH 2.1 내지 2.8, 바람직하게는 2.5 내지 2.7로 산성화되고, 그 침전물로부터 여과된다:
Figure pct00005
Ⅱ
상기 방법 하에서는 화학식 Ⅱ의 펜타-tert-부틸 에스테르를 정제할 필요가 없고, 또한 상기 방법은 제조 산물이 결정형태로 얻어지는 이점이 있다. 본 발명의 방법은 화학식 Ⅱ의 에스테르를 저급 알코올, 예를 들어, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 또는 바람직하게는 메탄올에 용해시키고; 5 내지 7 당량의 8 내지 12 몰의 알칼리 금속 하이드록사이드 용액(바람직하게는 소듐 하이드록사이드 용액)에 첨가 혼합시키고; 반응이 완료될 때까지 반응혼합물을 끓는점에서 가수분해하는 식으로 수행될 수 있다. 이때, 반응의 완료는 자체로 알려져 있는 얇은막 크로마토그래피(TLC) 또는 가스 크로마토그래피(GC) 분석에 의해 쉽게 판단할 수 있다.
가수분해가 완료된 후, 용매가 바람직하게는 진공증류에 실질적으로 제거되고, 그 잔류물이 물에서 용해되고, 그 결과 생성된 반응혼합물이 농축되고, 그 잔류물이 물에서 용해되고, 그 결과로 생성된 용액이 수성 무기산, 바람직하게는 12 내지 25%의 강한 황산의 느린 첨가에 의해 pH 2.1 내지 2.8, 바람직하게는 2.5 내지 2.7로 산성화된다. 첨가의 조절은 탁해지기 시작할 때 첨가를 중단하는 식으로 수행하고, 이후 결정화를 진행하기 시작한다. 조절된 pH가 2.1 내지 2.8, 바람직하게는 12시간 후 2.5 내지 2.7에서 고정적으로 유지되면, 결정을 여과한다. 이 결정은 재결정화에 의한 4 내지 8배량의 끓는 물에서 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있는데, 여기서 재결정화는 용액의 냉각 속도가 최대 시간당 10℃를 초과하지 않는 것으로 확인되어야 한다.
그러므로, 본 발명에 따른 방법에 의하여 제조된 리간드(EOB-DTPA)는 흡습성을 갖지 않고, HPLC(100% 방법)에 따른 매우 고순도(＞98.75%, ＞99.0%)에 의해 구별된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 제품의 잔류 메탄올 용매 함량, ＜0.01%는 규격한계(0.1%)보다 훨씬 낮다. 또한, 결정화의 결과로서, 거울상 초과량(enantiomeric excess)이 개선되어 ＞99% e.e.이라는 것이 밝혀졌다. 상기 물질은 저장 안정성이 매우 높고 필요하다면 후에 추가로 가공될 수 있다. 그러므로, 전체 공정이 매우 단순화되어, 고비용의 크로마토그래피 단계 및 이온 교환 탈염 단계가 더 이상 필요하지 않으므로 비용이 절감된다. 기술적으로 어려운 동결건조 물질을 취급하는 것이 생략될 수 있다.
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 복합체(Gd-EOB-DTPA)를 생산하기 위한, 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 용도는 DE39 22 005 A1에 기재된 바와 같이, 물에서 디가돌리늄 트리옥사이드를 반응시킨 후, 동결건조할 수도 있고, 진단 목적, 특히 MR 단층촬영을 위한 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 복합체(Gd-EOB-DTPA)의 갈레닉 제제를 생산하기 위해 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산을 사용할 수도 있다.
실시예
실시예 1
결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산:
200L의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(tert-부톡시카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산-디-tert-부틸 에스테르(예비단계로부터의 195 몰 조 에스테르(crude ester), 크로마토그래피 정제 안 함, 「Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem . 1999; 38(6)」에 따라 제조)를 200L의 메탄올에 추가 혼합하였다. 그 결과로 생성된 용액을 45.1kg(1130몰)의 소듐 하이드록사이드 및 121L의 물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키면서 2.5시간 동안 가열하고, 그 후, 감압 하에서 증발시켜 약 200L로 농축하였다. 잔류 오일을 물로 희석하여 중량이 397kg이 되도록 하였다. 182L의 25% 세기의 황산을 서서히 한 방울씩 그 용액에 첨가하였다(용액의 pH: 2.63). 결정화가 시작된 후, 황산을 추가로 첨가하여 혼합물의 pH를 다시 2.6으로 조정하였다. 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 그 결과로 생성된 결정을 여과하고, 물로부터 재여과하였다. 이때, 냉각 속도를 최대 10℃/h로 유지할 필요가 있다. 진공에서 건조한 후(50℃), 74.7kg의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산을 무색 결정으로 수득하였다.
수율: 이론의 68%
녹는점: 125℃ (분해)
[a]D 20 = +8.2 (EtOH)
분석 = C23H33N3O11·4 H2O
C N H
이론 46.07 7.01 6.89
실제 45.89 6.75 6.78
순도 (100% 방법, HPLC): ＞99%
방법 설명(HPLC 100% 방법)
시약
· 크로마토그래피용 아세토니트릴
· 황산, 97% 초과
· 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트
· 물
· EOB-DTPA, 워킹 스탠다드(working standard)
테스트 방법
테스트 방법인 '연관 물질/분해 산물(Related Substances/Degradation Products)'을 테스트 방법 '함량(Content)'과 결합하였다. 테스트 및 대조군 용액은 동일한 온도에서 제조하고 분주하여야 한다.
테스트 용액 P1 및 P2
1.00mg/ml(0.95 ~ 1.05mg/ml)의 테스트 물질을 갖는 용액을 이동상 A에서 테스트 물질을 가열하지 않고 용해시켜 제조하였다, cP1/P2.
실시예 :
10.00mg의 테스트 물질을 이동상 A에서 10ml의 메스플라스크에서 가열하지 않고 용해시키고, 표시한 곳까지 제조하였다.
대조 용액 Ⅴ
1.00mg/ml(0.95 ~ 1.05mg/ml에 해당)의 EOB-DTPA를 갖는 용액은 적어도 10mg의 EOB-DTPA, 워킹 스탠다드인 m을, 부피 V[V]를 갖는 메스플라스크에서 이동상 A에서 용해시켜 제조하였다.
실시예
10.00mg의 EOB-DTPA, 워킹 스탠다드를 10ml 메스플라스크에서 가열하지 않고 이동상 A에서 용해시키고, 표시한 곳까지 제조하였다.
테스트 조건
테스트 용액 P의 주입: 10㎕
대조군 용액 V의 주입: 10㎕
주입 구조 (injection scheme): 예를 들어, V, 최대 3·P1 및 P2, V
디텍터(detector): UV 디텍터
디텍터 파장: 225nm
컬럼: 스틸, 길이 12.5cm, 내부 d = 4.6mm
정지상: Hypersil ODS, 3㎛ 또는 동등
이동상 A: 2g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 900ml의 크로마토그래피용 물에 용해시켰다. 이 용액에 100ml의 크로마토그래피용 아세토니트릴을 첨가하였다. pH는 97% 황산을 사용하여 1.4로 조정하였다. 이동상은 크로마토그래피용 5%의 물 또는 2%의 아세토니트릴로 적응시켰다. 일정한 농도를 갖는 상이한 부피의 이동상을 제조할 수 있다.
이동상 B: 크로마토그래피용 아세토니트릴
그래디언트 프로그램(gradient programme)
Figure pct00006
온도: 상온
데이터 기록 시간: 50분
시스템 적합도 테스트: 적어도 6회의 대조군 용액 V 주입으로부터 변동계수(variation coefficient: VC)는 ≤1.0%이어야 한다. 모든 피크는 통합(integration)될 수 있어야 한다.
실시예 2
결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산을 이용한 0.25M의 프리모비스트 제제의 생성 (트리스-HCl 버퍼 + Ca 복합체 과량)
56.0g의 칼슘 카보네이트를 1.344kg의 3.6% 세기의 염산 수용액에 용해시키고, 이 용액을 33.06kg의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산, 14.944kg의 25% 세기의 수성 소듐 하이드록사이드 용액 및 11.26kg의 가돌리늄 옥사이드로 구성된, 미리 제조된 서스펜션에 첨가하고, 160L의 물에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 이때, 투명한 용액이 형성될 때까지 가돌리늄 옥사이드를 용해시켰다. 이후, 301.66g의 트로메타몰(Tris 버퍼)를 첨가하고, 이 혼합물이 30℃가 되도록 냉각하였다. pH를 7.2로 조정하였다(5% 수성 HCl 또는 5% 수성 소듐 하이드록사이드 용액 중 하나를 선택). 용액의 총 부피가 250.8L가 되도록 물을 첨가하였다. 용액을 막을 통해 여과시킨 후(질소 압력), 통상의 시판가능한 바이알에 충전 및 멸균할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 Ⅱ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(tert-부톡시-카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산 디-tert-부틸 에스테르를 수성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액으로 가수분해시키고, 농축하고, 잔류물을 물에서 용해시키고, 그 결과로 생성된 용액을 산성화시키고, 침전물로부터 여과하는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법:
    Figure pct00007
    Ⅰ
    Figure pct00008
    Ⅱ
  2. 하기 화학식 Ⅱ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(tert-부톡시카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산 디-tert-부틸 에스테르를 저급 알코올에 용해시키고, 수성 알칼리 금속 하이드록사이드 용액으로 가수분해시키고, 그 결과로 생성된 반응혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 그 결과로 생성된 용액을 수성 무기산의 느린 첨가에 의해 산성화시키고, 침전물로부터 여과하는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법:
    Figure pct00009
    Ⅰ
    Figure pct00010
    Ⅱ
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생성된 조 결정(crude crystal)을 4 내지 6배량의 끓는 물에 용해시키고, 1시간당 최대 10℃의 냉각 속도로 냉각하는 것을 특징으로 하는 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법.
  4. 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 복합체(Gd-EOB-DTPA)의 생성을 위한, 화학식 Ⅰ의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 용도.
  5. 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 복합체(Gd-EOB-DTPA)의 갈레닉 제제(galenical formulation)의 생산을 위한, 화학식 Ⅰ의 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)-운데칸디오산의 용도.
  6. 순도 99% 초과의 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산.

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