BRPI1002466A2 - processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-u ndecánico cristalino e seu uso para preparação de primovist« - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAçãO DE DIáCIDO 3,6,9-TRIAZA-3,6,9-TRIS(CARBOXIMETIL)-4-(4-ETOXIBENZIL)-U NDECáNICO CRISTALINO E SEU USO PARA PREPARAçãO DE PRIMOVIST<32>. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de diácido 3,6 ,9-triaza-3,6, 9-trís(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino da fórmula I por saponificação de di-3,6,9-triaza-3,6, 9-tris(terc. butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanoato de terc.-butila da fórmula II em uma solução de hidróxido de metal alcalino aquosa e ao emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico da fórmula I para preparação do complexo de gadolínio do diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico (Gd-EOB-DTPA) Primovist<32>).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DIÁCIDO 3,6,9-TRIAZA-3,6,9- TRIS(CARBOXIMETIL)-4-(4-ETOXIBENZIL)-UNDECÂNICO CRISTALINO E SEU USO PARA PREPARAÇÃO DE PRIMOVIST®".
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de diácidos 3)6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalinos de fórmula I
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por saponificação de éster di-3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc.butoxicarbonilmetil)- 4-(4-etoxibenzil)-undecanoato de terc.-butila de fórmula II,
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e ao emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4- etoxibenzil)-undecânico de fórmula I para preparação do complexo de gadolínio do diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecânico (Gd-EOB-DTPA=Primovist®).
Diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecânico é um composto, quelador, cujos complexos com lantanídeos têm emprego para preparação de agentes para o diagnóstico por RNM e raio X assim como na terapia por radiação (EP 405 704 B1).
O complexo de gadolínio do diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico (Gd-EOB-DTPA) é conhecido na literatura como sal de di-sódio sob os nomes Eovist ou Primovist® (ácido gadoxético)
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e é desde 2004 permitido como meio de contraste para a tomografia de spin nuclear como agente de contraste para fígado.
Primovist® é oferecido como uma solução 0,25 molar e é empregado no exame clínico. Ele representa assim um agente de contraste para o uso parenteral. A apresentação necessariamente pura dessa substância em uma qualidade que pode ser empregada em preparados i.v., segundo o estado da técnica conhecido, é muito dispendiosa, cara e exige uma purificação cromatográfica do penta-terc-butil éster de fórmula Il como material de partida, saponificação do éster com ácido trifluoracético e acidificação da mistura de reação com trocadores iônicos. O sal de monossódio assim obtido não é cristalino e pode ser obtido apenas por secagem por congelamento na forma sólida. A síntese é minuciosamente descrita na EP 0 405 704 B1 (exemplo 8) e em Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., MuIIer-FahrnowA., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134-1144. Infelizmente porém é não apropriada como processo na produção.
A própria preparação da formulação Primovist® (produto comercial) consistiu inicialmente na dissolução do complexo de Gd previamente secado por congelamento como sal de di-sódio em água apropriado para injeção, com adição de soluções tampão comercialmente usuais, assim como sob adição de um ligante em excesso na forma de complexo de cálcio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4- etoxibenzil)-undecânico como sal de tri-sódio. O emprego e sentido de ligantes em excesso como sal de cálcio (Ca), ou porém também livre de cálcio (Ca), é apresentado na sua totalidade na patente EP 0 270 483 B2.
Já que o complexo de gadolínio, como sal de di-sódio, é muito higroscópico, o aumento desse processo é muito crítico. Foram empregados secadores por congelamento em escala industrial, que deixaram o produto em qualidade-teor-água com variabilidade, e o preenchimento e armazenamento da substância do medicamento mostrou-se relativamente difícil. Melhor seria se tivéssemos um processo no qual pudesse ser preparado diretamente na galênica o complexo de gadolínio a partir do ligante e óxido de gadolínio. Para tanto porém a disponibilidade de ligante altamente puro é essencial (quelador = diácido 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico).
Conseguiu-se então ter em mãos os ligantes cristalinos em qualidade e rendimento muito elevados, sem ter que empregar técnicas de cromatografia, e tratamentos de troca iônica dispendiosos. O isolamento intermediário por meio da secagem por congelamento deixa de existir.
É tarefa da presente invenção preparar um processo, com o qual pode ser preparado o complexo de gadolínio diretamente na medicina galênica a partir dos ligantes e óxido de gadolínio. Além disso, porém, a disponibilidade de ligantes altamente puros (=diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico) é essencial.
A invenção refere-se a um processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecãnico cristalino da fórmula I, na qual <formula>formula see original document page 5</formula>
o éster di-3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc. butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecanoato de terc.-butila da fórmula II
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é hidrolisada com uma solução de hidróxido de metal alcalino aquosa, é concentrado, o resíduo é dissolvido em água e a solução obtida é acidificada ou alternativamente dissolvida em um álcool baixo, com 5 até 7 equivalentes de uma solução de hidróxido de metal alcalino aquosa a 50°C até 90°C, a mistura de reação obtida é concentrada, o resíduo caso necessário é diluído em água e a solução obtida é filtrada por adição lenta de um ácido inorgânico aquoso, e é acidificada a um valor de pH de 2,5 até 2,7 e filtrada do precipitado.
Segundo o processo de acordo com a invenção não é necessário purificar o éster de penta-terc.-butila de fórmula II; além disso este processo possui a vantagem de que o produto do processo de acordo com a invenção precipita na forma cristalina. O processo de acordo com a invenção pode ser facilmente realizado dissolvendo-se o éster da fórmula II em um álcool baixo, tal como etanol, n-propanol, isopropanol ou de preferência metanol, com 5 até 7 equivalentes de uma solução de hidróxido de metal alcalino (de preferência solução de hidróxido de sódio) de preferência 8 até 12 molar, e hidrolisa-se a mistura de reação na temperatura de ebulição até o término da reação, que pode ser facilmente verificada por cromatografia de camadas finas (DC) ou análise de cromatografia gasosa GC de maneira propriamente conhecida.
Após uma hidrólise com êxito o solvente é de preferência amplamente removido por meio de destilação a vácuo, o resíduo é dissolvido em água e a mistura de reação obtida é concentrada, o resíduo é dissolvido em água e a solução obtida é acidificada por adição lenta de um ácido inorgânico aquoso, de preferência ácido sulfúrico 12 até 25% em peso até um valor de pH de 2,5 até 2,7. A dosagem ocorre de tal modo que a adição é interrompida no início da turvação e depois na cristalização avançada é continuada. Quando o valor do pH ajustado após 12 horas ainda é constante e situa-se a 2,5 - 2,7, filtra-se o produto cristalizado. Este pode ser recristalizado por recristalização a partir da quantidade de água 4 vezes - 6 vezes a quantidade da água em ebulição, onde deve-se prestar atenção para que a taxa máxima de resfriamento de 10°C por hora não seja ultrapassada.
O ligante assim preparado não é higroscópico e se distingue por uma pureza muito elevada (> 99%, HPLC). A substância é muito bem estável a armazenamento e pode ser formulada de acordo com a necessidade. O processo como um todo foi muito fortemente simplificado, o que no total se apresenta muito atrativo economicamente. Etapas caras de cromatografia, assim como dessalinização por troca iônica, não são mais necessárias. O manuseio técnico difícil do material secado por congelamento não é mais necessário.
O emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4- etoxibenzil)-undecânico para preparação do complexo de gadolínio do diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico (Gd- EOB-DTPA) ocorre por reação de tri-óxido de di-gadolínio em água e em seguida secagem por congelamento, como descrito na DE 39 22 005 A1 e do emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecânico cristalino de fórmula I para preparação de uma formulação galênica do complexo de gadolínio do 3 diácido,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico (Gd-EOB-DTPA) para propósitos diagnósticos, especialmente para a tomografia MR-RMN.
Exemplos
Exemplo 1
Diácido3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino:
200 I de uma solução metanólica de di-3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc. butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanoato de di-terc.-butila (195 mois de éster cru como pré-etapa, sem purificação cromatográfica, preparada segundo: Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6)) são reagidos com 280 litros de metanol. A solução obtida é adicionada a uma solução de 45,1 kg (1130 mois) de hidróxido de sódio e 121 L de água. A mistura de reação é aquecida por 2,5 horas sob refluxo e depois vaporizada sob pressão reduzida a cerca de 200 I. O óleo remanescente é diluído com água até um peso de 397 kg. Goteja-se na solução lentamente 182 I de ácido sulfúrico 25% (pH da solução: 2,63). Após o início da cristalização ajusta-se novamente através de uma maior adição de ácido sulfúrico a um valor de pH de 2,6. A mistura de reação é agitada por 12 horas a 20°C. Os cristais originados são filtrados e recristalizados 5 vezes com água (volume de água relativo ao peso úmido). Aqui é necessária a manutenção de uma taxa de resfriamento de no máximo 10°C / h. Após a secagem a vácuo (50°C) obtem-se 74,7 kg do diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico na forma de cristais incolores.
Rendimento: 68% do teórico
Ponto de fusão 125°C (decomposição) [a]o20= + 8,2 (EtOH)
Pureza (100% Processo, HPLC): > 99% <table>table see original document page 8</column></row><table>
Exemplo 2
Preparação de uma formulação de Primovist a 0,25 M com o emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino (solução tampão de tris-HCI mais excesso de complexo de Ca) 56,0 g de carbonato de cálcio são diluídos em 1.344 kg de solução 3,6% aquosa de ácido clorídrico e essa solução é adicionada a uma suspensão existente consistindo de 33,06 kg de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino, 14.944 kg de uma solução 25% aquosa de lixívia de sódio e 11,26 kg de óxido de gadolínio em 160 litros de água (para empregos i.v.). Aquece-se a 90°C por cerca de 2 h. Depois dissolve-se o óxido de gadolínio até obter-se uma solução clara. Adiciona-se em seguida 301,66 g de trometamol (tris-tampão) e deixa-se resfriar a 30°C. O valor do pH é ajustado ao pH 7,2 (à escolha ou HCI 5% aquoso ou NaOH 5% aquoso). O volume total da solução é ajustado por adição de água a 250,8 litros. A solução é filtrada sobre uma membrana de 0,2 um (pressão de nitrogênio) e em seguida pode ser preenchida em frascos comercialmente disponíveis e esterilizadas.
Claims (6)
1. Processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino da fórmula I. <formula>formula see original document page 9</formula> caracterizado pelo fato de concentrar-se di-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc.butoxi- carbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanoato de terc.-butila da fórmula II <formula>formula see original document page 9</formula> com uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino hidrolisada, dissolver-se o resíduo em água e acidificar-se a solução obtida e filtrar-se a partir do precipitado.
2. Processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino da fórmula I. <formula>formula see original document page 10</formula> caracterizado pelo fato de dissolver-se di-3,6,9-triaza-3,6,9- tris(terc.butoxicarbonilmetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecanoato de terc.-butila da fórmula II <formula>formula see original document page 10</formula> em um álcool baixo, hidrolisar-se com 5 a 7 equivalentes de uma solução de hidróxido de metal alcalino aquosa a 50°C até 90°C, concentrar-se a mistura de reação obtida, dissolver-se o resíduo em água e acidificar-se a solução obtida por adição lenta de um ácido inorgânico aquoso a um valor de pH de -2,5 até 2,7 e filtrar-se do precipitado.
3. Processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico cristalino de acordo com a reinvindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de dissolver-se o cristalizado cru obtido em água em ebulição na quantidade 4 a 6 vezes maior e deixar-se resfriar o mesmo a uma taxa de resfriamento de no máximo 10°C por hora.
4. Emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4- etoxibenzil)-undecânico de fórmula I para preparação do complexo de gadolínio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecânico (Gd-EOB-DTPA).
5. Emprego de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4- etoxibenzil)-undecânico cristalino da fórmula I para preparação de uma formulação galênica do complexo de gadolínio de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9- tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-undecânico (Gd-EOB-DTPA).
6. Diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-triaza(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)- undecânico em uma pureza maior do que 99%.
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